Hepatect CP 50 I.E./ml kohlpharma Infusionslösung, 10ml

Prävention einer Hepatitis-B-Reinfektion nach einer Lebertransplantation, aufgrund eines Hepatitis-B-bedingten Leberversagens.

Immunprophylaxe der Hepatitis B

• nach versehentlicher Exposition von nicht-immunisierten Personen (einschließ-lich von Personen mit unvollständigem Impfschutz oder unbekanntem Impfstatus),

• bei Hämodialysepatienten bis zum Eintritt des Impfschutzes,

• bei Neugeborenen von mit dem Hepati-tis-B-Virus infizierten Müttern,

• bei Personen, die nach der Impfung keine Immunantwort gezeigt haben (kein mess-barer Hepatitis-B-Antikörpertiter) und bei denen aufgrund eines anhaltenden Hepa-titis-B-Infektionsrisikos weiterhin eine Prä-vention erforderlich ist.

Dosierung

Prävention einer Hepatitis-B-Reinfektion nach einer Lebertransplantation, auf-grund eines Hepatitis-B-bedingten Le-berversagens:

Bei Erwachsenen:

10.000 I.E. am Tag der Operation, postope-rativ 2.000 – 10.000 I.E. (40 – 200 ml)

täglich über 7 Tage sowie nach Bedarf zur Aufrechterhaltung eines Antikörperspie-gels über 100 – 150 I.E./l bei HBV-DNA-ne-gativen Patienten und über 500 I.E./l bei HBV-DNA-positiven Patienten.

Bei Kindern:

Die Anpassung der Dosierung erfolgt nach der Körperoberfläche auf der Basis von

10.000 I.E./1,73 m².

Immunprophylaxe der Hepatitis B:

• Hepatitis-B-Prophylaxe nach versehentli-cher Exposition von nicht-immunisierten Personen:

  In Abhängigkeit von der Intensität der Expo-sition werden mindestens 500 I.E. (10 ml) verabreicht; die Applikation soll so rasch wie möglich nach der Exposition erfolgen, nach Möglichkeit innerhalb von 24 – 72 Stunden.

• Hepatitis-B-Prophylaxe bei Hämodialyse-patienten:

  8 – 12 I.E. (0,16 – 0,24 ml)/kg, maximal 500

  I.E. (10 ml), alle zwei Monate bis zur Sero-konversion nach erfolgter Schutzimpfung.

• Hepatitis-B- Prophylaxe bei Neugeborenen von Müttern, welche Hepatitis-B-Virusträ-ger sind:

Bei der Geburt bzw. möglichst frühzei-tig nach der Geburt werden 30-100 I.E. (0,6-2 ml)/kg verabreicht. Die Gabe von Hepatitis-B-Immunglobulinen kann nach erfolgter Schutzimpfung bis zum Eintritt einer Serokonversion wiederholt werden.

In allen diesen Situationen wird eine Hepa-titis-B-Schutzimpfung dringend empfohlen. Die erste Impfdosis kann am selben Tag wie Hepatitis-B-Immunglobulin vom Menschen verabreicht werden, jedoch an unterschied-lichen Injektionsstellen.

Bei Personen, die nach der Impfung keine Immunantwort gezeigt haben (kein mess-barer Hepatitis-B-Antikörpertiter) und bei denen aufgrund eines anhaltenden Hepa-titis-B-Infektionsrisikos weiterhin eine Prä-vention erforderlich ist, kann die Gabe von 500 I.E. (10 ml) bei Erwachsenen und 8 I.E. (0,16 ml)/kg bei Kindern alle 2 Monate in Betracht gezogen werden; als minimaler protektiver Antikörpertiter gilt 10 mI.E./ml.

Leberfunktionsstörung

Es liegen keine Nachweise vor, die eine Do-sisanpassung erforderlich machen.

Nierenfunktionsstörung

Keine Dosisanpassung, sofern nicht klinisch gerechtfertigt, siehe Abschnitt 4.4.

Ältere Patienten

Keine Dosisanpassung, sofern nicht klinisch gerechtfertigt, siehe Abschnitt 4.4.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung

Bei der intravenösen Infusion von Hepatect CP sollte die Initialdosis in den ersten 10 Minuten 0,1 ml/kg Körpergewicht (KG) pro Stunde betragen. Siehe Abschnitt 4.4. Beim Auftreten von Nebenwirkungen ist entwe-der die Infusionsgeschwindigkeit zu verrin-gern oder die Infusion abzubrechen. Wird das Präparat gut vertragen, kann die Infusi-onsgeschwindigkeit allmählich auf maximal 1 ml/kg KG pro Stunde erhöht werden.

Klinische Erfahrungen bei Neugeborenen

von mit dem Hepatitis-B-Virus infizierten Müttern haben gezeigt, dass intravenös ver-abreichtes Hepatect CP bei einer Infusions-rate von 2 ml innerhalb von 5 bis 15 Minu-ten gut vertragen wurde.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genann-ten sonstigen Bestandteile oder gegen humane Immunglobuline.

• Patienten mit selektivem IgA-Mangel, die Antikörper gegen IgA entwickelt haben, da die Verabreichung eines Präparats, das IgA enthält, zu einer Anaphylaxie füh-ren kann.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln zu verbessern, sollten der Han-delsname und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig doku-mentiert werden.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Untersuchung des Anti-HBs Antikörpertiters: Bei den Patienten sollte der Serum Anti-HBs-Titer regelmäßig untersucht werden. Die Dosierung sollte angepasst werden, um den therapeutischen Antikörpertiter zu er-halten und um eine Unterdosierung zu ver-meiden (siehe Abschnitt 4.2).

Mögliche Komplikationen können oftmals vermieden werden, wenn sichergestellt wird, dass die Patienten:

• nicht überempfindlich gegen Immunglobu-lin vom Menschen sind, indem Hepatect CP anfangs langsam (0,1 ml/kg/Stunde) verabreicht wird,

• während der gesamten Dauer der Infu-sion sorgfältig auf Symptome von Neben-wirkungen überwacht werden. Insbeson-dere Patienten, welche erstmals humane Immunglobulin-Produkte erhalten, bei welchen die Immunglobuline umgestellt wurden oder welche eine längere Behand-lungspause hatten. Diese Patienten sollten während der gesamten Dauer der ersten Infusion sowie eine Stunde nach der ers-ten Infusion im Krankenhaus überwacht

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  werden, um mögliche Nebenwirkungen zu erkennen. Alle anderen Patienten sollten nach der Verabreichung für mindestens 20 Minuten beobachten werden.

  Insbesondere bei Hochdosisanwendung er-fordert die intravenöse Behandlung mit hu-manen Immunglobulinen:

• eine adäquate Hydratation vor Beginn der Immunglobulininfusion,

• die Überwachung der Urinausscheidung,

• die Überwachung des Serumkreatinin-spiegels,

• die Vermeidung der gleichzeitigen Gabe von Schleifendiuretika (siehe Abschnitt 4.5).

  Bei Auftreten einer Nebenwirkung muss ent-weder die Infusionsgeschwindigkeit vermin-dert oder die Infusion abgesetzt werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und Schwere der Nebenwirkung ab.

  Infusionsreaktion

  Bestimmte Nebenwirkungen (z. B. Kopf-schmerzen, Hitzegefühl, Schüttelfrost, Myal-gie, Pfeifatmung, Tachykardie, Schmerzen im unteren Rücken, Übelkeit, Hypotonie) können im Zusammenhang mit der Infusi-onsgeschwindigkeit stehen. Die empfohlene Infusionsgeschwindigkeit, beschrieben in Abschnitt 4.2 „Art der Anwendung“, muss streng befolgt werden Die Patienten müssen während der gesamten Dauer der Infusion kontrolliert und auf Symptome unerwünsch-ter Wirkungen beobachtet werden.

  Nebenwirkungen können häufiger auftreten:

• bei einer hohen Infusionsgeschwindigkeit,

• bei Patienten mit Hypo- oder Agammaglo-bulinämie mit oder ohne IgA-Mangel,

• bei Patienten, welche erstmals humane Immunglobuline erhalten, oder in selte-nen Fällen, wenn das humane Immunglo-bulin-Präparat umgestellt wurde oder nach längerer Behandlungspause seit der letz-ten Infusion,

• bei Patienten mit einer unbehandelten Infektion oder einer zugrundeliegenden chronischen Entzündung.

Überempfindlichkeit Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten.

Hepatect CP enthält eine geringe Menge an IgA. Bei Personen mit IgA-Mangel besteht das Risiko einer Bildung von Antikörpern gegen IgA. Bei diesen Personen können nach Verab-reichung von IgA-haltigen Blutprodukten ana-phylaktische Reaktionen auftreten. Der Arzt muss daher die Vorteile einer Behandlung mit Hepatect CP gegen das potentielle Risiko von Überempfindlichkeitsreaktionen abwägen.

Selten kann es nach Verabreichung von menschlichen Hepatitis-B-Immunglobulinen zu Blutdruckabfall und zu einer anaphylakti-schen Reaktion kommen, selbst bei Patien-ten, die bei früheren Immunglobulingaben keine Überempfindlichkeitsreaktionen ge-zeigt haben.

Bei Verdacht auf eine allergische oder ana-phylaktische Reaktion muss die Injektion so-fort abgebrochen werden. Bei einem Schock sind die aktuellen medizinischen Standard-maßnahmen für eine Schockbehandlung an-zuwenden.

Auswirkungen auf serologische Untersu-chungen

Nach Gabe von Immunglobulinen kann der vorübergehende Anstieg verschiedener pas-siv übertragener Antikörper im Blut des Pati-enten zu irreführenden positiven Ergebnissen serologischer Tests führen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene, z. B. A, B und D, kann einige serologische Tests auf Erythro-zyten-Antikörper verfälschen, beispielsweise den direkten Antiglobulintest (DAT, direkter Coombs-Test).

Übertragbare Erreger

Standardmaßnahmen zur Verhütung von In-fektionen durch die Verabreichung von Me-dikamenten, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, beinhalten Spen-derauswahl, Testung jeder Einzelspende und jedes Plasmapools auf spezifische Infektions-marker und Einführung effektiver Herstel-lungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren. Dennoch kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der Verabrei-chung von Medikamenten, die aus mensch-lichem Blut oder Plasma hergestellt worden sind, nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies trifft auch für bisher unbekannte oder neu auftretende Viren oder Erreger zu.

Die ergriffenen Maßnahmen werden als wirk-sam gegenüber umhüllten Viren wie dem hu-manen Immundefizienz-Virus (HIV), dem He-patitis-B-Virus (HBV) und dem Hepatitis-C-Vi-rus (HCV) angesehen. Die Viruseliminierung/

-inaktivierung ist möglicherweise bei nicht umhüllten Viren wie dem Hepatitis-A-Virus (HAV) und/oder Parvovirus B19 von begrenz-tem Wert.

Die klinische Erfahrung hat bestätigt, dass Hepatitis-A-Viren oder Parvoviren B19 nicht durch Immunglobuline übertragen werden, weiterhin wird angenommen, dass der Gehalt an Antikörpern einen wichtigen Beitrag zur Virussicherheit leistet.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden mit der Anwendung von normalem Immunglobu-lin vom Menschen zur intravenösen Anwen-dung (IVIg) in Verbindung gebracht:

Thromboembolie

Es gibt klinische Hinweise auf einen Zusam-menhang zwischen der Verabreichung von intravenösen Immunglobulinen (IVIg) und thromboembolischen Ereignissen wie Myo-kardinfarkt, apoplektischer Insult (Schlagan-fall), Lungenembolie und tiefen Venenthrom-bosen. Es wird angenommen, dass bei Risi-kopatienten die hohe Zufuhr von Immunglo-

bulinen zu einer relativen Zunahme der Blut-viskosität führt. Vorsicht ist angebracht bei der Verschreibung und Infusion von Immun-globulinen bei folgenden Personen: adipöse Patienten sowie Patienten mit vorbestehen-den Risikofaktoren für thrombotische Ereig-nisse wie fortgeschrittenes Alter, Hypertonie, Diabetes mellitus, bekannter Gefäßerkran-kung oder thrombotischen Episoden, Pati-enten mit erworbenen oder ererbten throm-bophilen Störungen, Patienten mit längerer körperlicher Immobilisation, Patienten mit schwerer Hypovolämie sowie Patienten mit Erkrankungen, welche die Viskosität des Blu-tes erhöhen.

IVIg-Präparate sollten bei Patienten, bei denen ein Risiko für thromboembolische Nebenwirkungen besteht, mit möglichst ge-ringer Infusionsgeschwindigkeit und in mög-lichst niedriger Dosierung verabreicht wer-den.

Akutes Nierenversagen

Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Patienten beschrieben, die eine Therapie mit IVIg erhielten. In den meisten Fällen wurden Risikofaktoren erkannt, z.B. vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypo-volämie, Übergewicht, nephrotoxische Be-gleitmedikation oder Alter über 65.

Vor und in angemessenen Intervallen nach der Infusion von IVIg, sollten die Nierenpara-meter überprüft werden. Dies gilt insbeson-dere für Patienten, bei welchen von einem po-tenziell erhöhten Risiko für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens ausgegangen wird. Bei bestehendem Risiko für akutes Nie-renversagen sollten IVIg-Präparate in der ge-ringstmöglichen Infusionsgeschwindigkeit und -dosis verabreicht werden. Im Falle einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion sollte ein Absetzen des Immunglobulin-Präparates erwogen werden.

Berichte über Nierenfunktionsstörungen und akutes Nierenversagen wurden zwar mit der Anwendung vieler zugelassener IVIg-Präpa-rate mit verschiedenen sonstigen Bestandtei-len wie Saccharose, Glucose und Maltose in Verbindung gebracht, jedoch war der Anteil der Präparate mit Saccharose als Stabilisa-tor unverhältnismäßig hoch. Bei Risikopati-enten kann die Anwendung von Immunglobu-lin-Präparaten ohne diese sonstigen Bestand-teile erwogen werden. Hepatect CP enthält keine Saccharose, Maltose oder Glucose.

Aseptisches Meningitis-Syndrom (AMS)

Fälle von aseptischer Meningitis (AMS) wur-den im Zusammenhang mit der Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen (IVIg-Prä-parate) berichtet. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach Beginn der IVIg-Behandlung auf. Li-quoruntersuchungen sind mit einer Pleo-zytose von bis zu mehreren tausend Zellen

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pro mm³, überwiegend der granulozytären Reihe, und erhöhten Proteinspiegeln bis zu mehreren Hundert mg/dl häufig positiv. AMS kann bei einer hochdosierten IVIg-Behand-lung (2 g/kg) häufiger auftreten.

Bei Patienten, die diese Anzeichen und Symp-tome aufweisen, sollte eine sorgfältige neuro-logische Untersuchung, einschließlich Liquor-diagnostik, durchgeführt werden, um andere Ursachen der Meningitis auszuschließen.

Der Abbruch der IVIg-Behandlung führte zu einer Remission der AMS innerhalb weniger Tage ohne Folgeschäden.

Hämolytische Anämie

IVIg-Präparate können Blutgruppenantikör-per enthalten, die als Hämolysine wirken und in vivo eine Beladung der Erythrozyten mit Immunglobulin bewirken können, wodurch eine positive direkte Antiglobulin-Reaktion (Coombs-Test) und selten eine Hämolyse hervorgerufen wird. Eine hämolytische Anä-mie kann sich infolge einer IVIg-Therapie aufgrund einer vermehrten Erythrozytense-questrierung entwickeln. Mit IVIg Behandelte sollten auf klinische Anzeichen und Symp-tome einer Hämolyse überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Neutropenie/Leukopenie

Nach der Behandlung mit IVIgs wurden Fälle mit einem vorübergehenden Abfall der Neu-trophilenzahl und/oder Episoden mit Neutro-penie, manchmal mit schwerer Ausprägung, berichtet. Diese Symptomatik tritt in der Regel innerhalb von Stunden oder Tagen nach der Verabreichung von IVIg ein und bildet sich in-nerhalb von 7 bis 14 Tagen spontan zurück.

Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffi-zienz (TRALI)

Einige Meldungen berichten über akute nicht kardiogene Lungenödeme, TRALI, bei IVIg behandelten Patienten. TRALI ist gekenn-zeichnet durch schwere Hypoxie, Dyspnoe, Tachypnoe, Zyanose, Fieber und Hypotonie. Die Symptome der TRALI entwickeln sich in der Regel während oder innerhalb von 6 Stunden nach der Transfusion, häufig inner-halb von 1-2 Stunden. Aus diesem Grund sind mit IVIg behandelte Patienten auf diese Symptome zu überwachen und die IVIg-In-

nimpfstoffen beeinträchtigen. Nach der Gabe dieses Präparates ist vor der Verab-reichung von attenuierten Lebendimpfstof-fen eine Wartezeit von 3 Monaten einzuhal-ten. Bei Masernimpfung kann diese Beein-trächtigung bis zu einem Jahr fortbestehen. Daher sollte bei Patienten, die Masernimpf-stoff erhalten, der Antikörperstatus über-prüft werden.

Schleifendiuretika

Vermeidung der gleichzeitigen Gabe von Schleifendiuretika.

Kinder

Die aufgeführten Interaktionen gelten für Er-wachsene und Kinder.

Attenuierte Lebendimpfstoffe:

Die Gabe von Immunglobulin kann für eine Dauer von mindestens 6 Wochen bis zu 3 Monaten die Wirksamkeit von abge-schwächten Lebendimpfstoffen wie Ma-sern-, Röteln-, Mumps- und Windpocke-

Nebenwirkungen aus Erfahrungen nach Markteinführung und aus nicht-interventionellen Stu-

dien (Häufigkeiten nicht bekannt - Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab-schätzbar):

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Information zur Sicherheit in Bezug auf übertragbare Krankheitserreger: siehe Ab-schnitt 4.4.

Kinder

Es wird davon ausgegangen, dass die bei Kindern auftretenden Nebenwirkungen den bei Erwachsenen beobachteten Nebenwir-kungen entsprechen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir-kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung an-zuzeigen über:

Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel Paul-Ehrlich-Institut

Paul-Ehrlich-Str. 51-59

63225 Langen

Tel.: +49 6103 77 0

Fax: +49 6103 77 1234

Website: www.pei.de

Schwangerschaft

Es liegen keine kontrollierten klinischen Stu-dien zur Sicherheit einer Anwendung dieses Arzneimittels in der Schwangerschaft vor, darum darf es schwangeren und stillenden Müttern nur mit Vorsicht verabreicht werden. Intravenös verabreichte Immunglobulin G-Prä-parate sind nachweislich plazentagängig, ver-mehrt im dritten Trimenon. Die lange klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt erken-nen, dass keine schädlichen Auswirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft, den Fötus oder das Neugeborene zu erwarten sind.

Stillzeit

Immunglobuline gehen in die Muttermilch über. Es werden keine negativen Auswirkun-gen auf gestillte Neugeborene/Säuglinge er-wartet.

Fertilität

Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität erwarten.

Hepatect CP hat einen geringfügigen Ein-fluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Pa-tienten, bei welchen während der Behand-lung Nebenwirkungen auftreten, sollten warten, bis diese wieder abgeklungen sind,

bevor sie sich ans Steuer eines Fahrzeugs setzen oder Maschinen bedienen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Durch normale Immunglobuline vom Men-schen verursachte Nebenwirkungen (Auflis-tung nach abnehmender Häufigkeit) umfas-sen (siehe auch Abschnitt 4.4):

• Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindelge-fühl, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktio-nen, Übelkeit, Gelenkschmerzen, Hypotonie und moderate Schmerzen im unteren Rücken

• reversible hämolytische Reaktionen; insbe-sondere bei Patienten mit den Blutgruppen A, B und AB und (in seltenen Fällen) hämoly-tische Anämie mit Transfusionspflicht

• (in seltenen Fällen) plötzlicher Blutdruck-abfall und in Einzelfällen anaphylakti-scher Schock, sogar wenn bei vorheriger Anwendung keine Überempfindlichkeit aufgetreten ist

• (in seltenen Fällen) vorübergehende Haut-reaktionen (einschließlich kutanem Lupus erythematodes – Häufigkeit unbekannt)

• (in sehr seltenen Fällen) thromboemboli-sche Reaktionen wie zum Beispiel Myo-kardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie, tiefe Venenthrombosen

• Fälle reversibler aseptischer Meningitis

• Fälle eines Serum-Kreatininspiegelan-stiegs und/oder akutes Nierenversagen

• Fälle transfusionsassoziierter akuter Lun-geninsuffizienz (TRALI)

  Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen Die nachfolgende tabellarische Zusammen-fassung entspricht der MedDRA-Systemor-ganklassifizierung (SOC und bevorzugter Begriff). Die Häufigkeiten wurden gemäß der folgenden Konvention bestimmt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100); sel-ten (≥1/10.000 bis <1/1.000); sehr sel-ten (<1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der vorliegenden Daten nicht ab-schätzbar).

  Nebenwirkungen aus klinischen Studien:

  In vier klinischen Studien wurden keine Ne-benwirkungen mit Hepatect CP identifiziert.

  fusion ist beim Auftreten von pulmonalen Nebenwirkungen sofort abzubrechen. Eine TRALI ist ein potenziell lebensbedrohlicher Zustand, der eine sofortige intensivmedizini-sche Behandlung erfordert.

Eine Überdosis von Immunglobulinen kann zu einer Flüssigkeitsüberbelastung und Hy-perviskosität führen, insbesondere bei Risi-kopatienten, einschließlich älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Herz-oder Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4).