Posaconazol beta 100 mg magensaftresistente Tabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Posaconazol 100 mg
Posaconazol beta ist angezeigt zur Behandlung der folgenden invasiven Pilzerkrankungen bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren, die mehr als 40 kg wiegen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1):
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Invasive Aspergillose;
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Fusariose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Amphotericin B ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B haben;
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Chromoblastomykose und Myzetom bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Itraconazol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Itraconazol haben;
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Kokzidioidomykose bei Patienten, deren Erkrankung therapierefraktär gegenüber Amphotericin B, Itraconazol oder Fluconazol ist, bzw. bei Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen diese Arzneimittel haben.
Ein Nichtansprechen auf die Therapie ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben einer Besserung nach mindestens 7 Tagen unter einer vorangegangenen wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.
Posaconazol beta ist bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren, die mehr als 40 kg wiegen, auch zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen angezeigt (siehe Abschnitt 5.1):
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Patienten, die eine Remissions-induzierende Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischen Syndromen (MDS) erhalten, die erwartungsgemäß zu einer längerfristigen Neutropenie führt, und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen besteht;
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Empfänger einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT), die eine Hochdosis-Immunsuppressions-Therapie bei einem Graft-versus-Host-Syndrom (GVHD) erhalten und bei denen ein hohes Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen besteht.
Bitte beachten Sie die Fachinformationen von Posaconazol Suspensionen zum Einnehmen zur Anwendung bei oropharyngealer Candidiasis.
Die Behandlung ist von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder bei der Anwendung supportiver Behandlungsmaßnahmen bei Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, einzuleiten.
Keine Austauschbarkeit zwischen Posaconazol-Tabletten und Posaconazol-Suspension zum Einnehmen
Die Tablette ist nicht mit der Suspension zum Einnehmen austauschbar aufgrund der Unterschiede der beiden Darreichungsformen hinsichtlich Häufigkeit der Anwendung, Einnahme mit Nahrung und erreichter Plasmakonzentration des Arzneimittels. Daher sind die speziellen Dosierungshinweise jeder Darreichungsform zu beachten.
Dosierung
Andere Darreichungsformen sind für die orale und intravenöse Anwendung verfügbar. Posaconazol-Tabletten erreichen im Allgemeinen höhere Plasmaspiegel des Wirkstoffs als Posaconazol-Suspension zum Einnehmen, unabhängig von der Nahrungsaufnahme. Um die Plasmakonzentrationen zu optimieren, werden Posaconazol-Tabletten gegenüber der Suspension zum Einnehmen bevorzugt.
Die empfohlenen Dosierungen für pädiatrische Patienten ab 2 Jahren, die mehr als 40 kg wiegen, und für Erwachsene sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Posaconazol magensaftresistentes Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wird für die orale Anwendung bei pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren und älter mit einem Körpergewicht bis 40 kg oder weniger empfohlen. Für weitere Informationen zur Dosierung, ziehen Sie bitte die Fachinformation des magensaftresistenten Pulvers und Lösungsmittels zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen heran.
Tabelle 1. Empfohlene Dosierung für pädiatrische Patienten ab 2 Jahren, die mehr als 40 kg wiegen, und für Erwachsene
| Anwendungsgebiet | Dosis und Therapiedauer |
| Behandlung der invasiven Aspergillose | Initialdosis von 300 mg (drei 100 mg-Tabletten) zweimal täglich am ersten Tag, danach 300 mg (drei 100 mg-Tabletten) einmal täglich.Jede Dosis kann unabhängig von der Nahrungseinnahme eingenommen werden.Empfohlene Gesamtdauer der Therapie ist 6 - 12 Wochen.Der Wechsel zwischen intravenöser und oraler Anwendung ist angemessen, wenn klinisch angezeigt. |
| Therapierefraktäre invasive Pilzerkrankungen (IFI)/Patienten mit IFI und Unverträglichkeit gegen eine First-Line-Therapie | Initialdosis von 300 mg (drei 100 mg-Tabletten) zweimal täglich am ersten Tag, danach 300 mg (drei 100 mg-Tabletten) einmal täglich.Jede Dosis kann unabhängig von der Nahrungseinnahme eingenommen werden. Die Dauer der Behandlung sollte auf dem Schweregrad der zugrundeliegenden Erkrankung, der Erholung voneiner Immunsuppression und dem klinischen Ansprechen basieren. |
| Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen | Initialdosis von 300 mg (drei 100 mg-Tabletten) zweimal täglich am ersten Tag, danach 300 mg (drei 100 mg-Tabletten) einmal täglich.Jede Dosis kann unabhängig von der Nahrungseinnahme eingenommen werden. Die Dauer der Behandlung basiert auf der Erholung von einer Neutropenie oder Immunsuppression. Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom sollte die Prophylaxe mehrere Tage vor dem erwarteten Auftreten einer Neutropenie starten und über 7 Tage fortgesetzt werden, nachdem die Neutrophilenzahl über 500Zellen pro mm3 angestiegen ist. |
Vergessene Dosis
Wenn ein Patient eine Dosis vergisst, sollte der Patient angewiesen werden, die Dosis so bald wie möglich einzunehmen, es sei denn es ist fast Zeit für die nächste Dosis. Eine doppelte Dosis Posaconazol sollte nicht eingenommen werden, um eine vergessene Dosis nachzuholen.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Nierenfunktionsstörung
Im Falle einer Nierenfunktionsstörung ist keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zu erwarten und es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Die begrenzt vorliegenden Daten zur Auswirkung einer Leberfunktionsstörung (einschließlich einer chronischen Lebererkrankung mit Child-Pugh-C-Klassifikation) auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zeigen zwar einen Anstieg der Plasmaexposition im Vergleich zu Patienten mit einer normalen Leberfunktion, sie weisen jedoch nicht auf die Notwendigkeit einer Dosisanpassung hin (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2). Aufgrund der möglicherweise höheren Plasmaexposition ist Vorsicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Posaconazol bei Kindern unter 2 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine klinischen Daten vor.
Art der Anwendung Zum Einnehmen
Die magensaftresistenten Tabletten können zusammen mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Tabletten sind im Ganzen mit Wasser zu schlucken und sollten nicht zerkleinert, zerkaut oder zerbrochen werden.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit den CYP3A4-Substraten Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin, da dies zu erhöhten Plasmaspiegeln dieser Arzneimittel führen kann, was wiederum zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls und selten zum Auftreten von Torsade de Pointes führen kann (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit den HMG-CoA-Reduktase-Hemmern Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin (siehe Abschnitt 4.5).
Gleichzeitige Anwendung mit Venetoclax während des Therapiebeginns und der Aufdosierungsphase bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Überempfindlichkeit
Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzempfindlichkeit von Posaconazol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verordnung von Posaconazol an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.
Leber- und Gallenerkrankungen
Hepatische Reaktionen (z. B. ein leichter bis mäßiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) wurden unter der Therapie mit
Posaconazol beschrieben. Erhöhte Leberfunktionswerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwerere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Überwachung der Leberfunktion
Leberfunktionstests sind vor Beginn und während der Posaconazol-Therapie durchzuführen. Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Posaconazol zu einer Veränderung der Leberfunktionswerte kommt, müssen routinemäßig hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung überwacht werden. Ein Absetzen von Posaconazol ist zu erwägen, wenn klinische Anzeichen und Symptome auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweisen.
Posaconazol ist bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung aufgrund der Möglichkeit erhöhter Plasmaspiegel mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt 5.2).
QTc-Verlängerung
Unter der Behandlung mit einigen Azol-Antimykotika kam es zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls. Posaconazol darf nicht zusammen mit Arzneimitteln angewendet werden, die CYP3A4-Substrate sind und von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Posaconazol darf bei Patienten mit proarrhythmischen Faktoren wie den Folgenden nur mit Vorsicht angewendet werden:
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angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung
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Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz
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Sinusbradykardie
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bestehende symptomatische Arrhythmien
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gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern (andere als die in Abschnitt 4.3 Genannten).
Vor und während der Therapie mit Posaconazol sind Elektrolytstörungen – insbesondere wenn Kalium-, Magnesium- oder Calciumspiegel betroffen sind – zu überwachen und gegebenenfalls zu korrigieren.
Arzneimittelwechselwirkungen
Posaconazol hemmt CYP3A4 und ist nur unter bestimmten Umständen während der Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, anzuwenden (siehe Abschnitt 4.5).
Midazolam und andere Benzodiazepine
Aufgrund des Risikos einer länger anhaltenden Sedierung und einer möglichen Atemdepression ist eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit einem Benzodiazepin, das über CYP3A4 (z. B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam) metabolisiert wird, nur in Betracht zu ziehen, wenn es unbedingt notwendig ist. Eine Dosisanpassung für Benzodiazepine, die über CYP3A4 metabolisiert werden, ist in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.5).
Vincristin-Toxizität
Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, mit Vincristin wurde mit Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Krampfanfällen, peripherer Neuropathie, Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion und paralytischem Ileus in Verbindung gebracht. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vincristin, den Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alternative Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht (siehe Abschnitt 4.5).
Venetoclax-Toxizität
Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren, einschließlich Posaconazol, mit dem CYP3A4-Substrat Venetoclax kann die Toxizität von Venetoclax erhöhen, einschließlich des Risikos für Tumorlysesyndrom (TLS) und Neutropenie (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Für detaillierte Empfehlungen ziehen Sie bitte die Fachinformation von Venetoclax heran.
Rifamycin-Antibiotika (Rifampicin, Rifabutin), Flucloxacillin, bestimmte Antiepileptika (Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) und Efavirenz
Die Posaconazol-Konzentrationen können bei einer Kombination erheblich vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.5).
Gastrointestinale Dysfunktion
Für Patienten mit schwerer gastrointestinaler Dysfunktion (wie z. B. schwerem Durchfall) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerem Durchfall oder Erbrechen sollten bezüglich Durchbruch-Pilzinfektionen engmaschig überwacht werden.
Lichtempfindlichkeitsreaktion
Posaconazol kann das Risiko einer Lichtempfindlichkeitsreaktion erhöhen. Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung Sonneneinstrahlung ohne ausreichenden Schutz durch Schutzkleidung und Sonnenschutzmittel mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) zu vermeiden.
Posaconazol beta enthält Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Posaconazol
Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase-2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (Pgp). Daher können Inhibitoren (z. B. Verapamil, Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin etc.) oder Induktoren (z. B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentrationen von Posaconazol erhöhen bzw. vermindern.
Flucloxacillin
Flucloxacillin (ein CYP450-Induktor) kann die Konzentrationen von Posaconazol im Plasma verringern. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Flucloxacillin sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe Abschnitt 4.4).
Rifabutin
Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol auf 57 % bzw. 51 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z. B. Rifampicin) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko. Zum Einfluss von Posaconazol auf die Rifabutin-Plasmaspiegel siehe auch Informationen weiter unten.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 45 % bzw. 50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.
Fosamprenavir
Die Kombination von Fosamprenavir mit Posaconazol kann zu einer verminderten Posaconazol-Plasmakonzentration führen. Sofern eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Durchbruch-Pilzinfektionen empfohlen. Eine wiederholte Dosisgabe von Fosamprenavir (700 mg zweimal täglich über 10 Tage) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich am ersten Tag, 200 mg zweimal täglich am zweiten Tag und danach 400 mg zweimal täglich über 8 Tage) um 21 % bzw.
23 %. Der Effekt von Posaconazol auf die Fosamprenavir-Spiegel ist bei der Gabe von Fosamprenavir mit Ritonavir nicht bekannt.
Phenytoin
Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax und die AUC von Posaconazol um 41 % bzw. 50 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin sowie ähnlichen Induktoren
(z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko.
H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer
Es wurden keine klinisch relevanten Wirkungen beobachtet, wenn Posaconazol-Tabletten gleichzeitig mit Antazida, H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmern angewendet wurden. Es ist keine Dosisanpassung der Posaconazol-Tabletten erforderlich, wenn Posaconazol-Tabletten zusammen mit Antazida, H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmern angewendet werden.
Wirkungen von Posaconazol auf andere Arzneimittel
Posaconazol ist ein potenter CYP3A4-Inhibitor. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit CYP3A4-Substraten kann zu stark erhöhten Expositionen gegenüber CYP3A4-Substraten führen, wie durch die Wirkungen auf Tacrolimus, Sirolimus, Atazanavir und Midazolam nachfolgend beispielhaft beschrieben. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol mit CYP3A4-Substraten, die intravenös angewendet werden, und die Dosis des CYP3A4-Substrats ist unter Umständen zu reduzieren. Wird Posaconazol gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten angewendet, bei denen ein Anstieg der Plasmakonzentrationen mit inakzeptablen Nebenwirkungen verbunden sein kann, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder die Nebenwirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis ist nach Bedarf anzupassen. Mehrere der Interaktionsstudien wurden mit gesunden Probanden durchgeführt, bei denen eine höhere Exposition gegenüber Posaconazol auftritt, verglichen mit Patienten, die dieselbe Dosis erhielten. Die Auswirkung von Posaconazol auf CYP3A4-Substrate könnte bei Patienten etwas geringer sein als bei gesunden Probanden beobachtet, und es sind Unterschiede zwischen den Patienten aufgrund der unterschiedlichen Posaconazolexposition bei Patienten zu erwarten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol kann die Wirkung auf die Plasmaspiegel der CYP3A4-Substrate auch bei einem einzigen Patienten variieren.
Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin und Chinidin (CYP3A4-Substrate)
Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin ist kontraindiziert. Eine gleichzeitige Anwendung kann zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsade de Pointes führen (siehe Abschnitt 4.3).
Mutterkornalkaloide
Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin)
Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die Behandlung mit diesen HMG-CoA-Reduktasehemmern sollte während der Behandlung mit Posaconazol unterbrochen werden, da erhöhte Spiegel mit einer Rhabdomyolyse in Zusammenhang gebracht wurden (siehe Abschnitt 4.3).
Venetoclax
Im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Venetoclax 400 mg erhöhte die gleichzeitige Anwendung von 300 mg Posaconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) mit Venetoclax 50 mg bzw. 100 mg über
7 Tage bei 12 Patienten die Cmax von Venetoclax um den Faktor 1,6 bzw. 1,9 sowie die AUC um den Faktor 1,9 bzw. 2,4 (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Midazolam und andere durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine
In einer Studie mit gesunden Probanden erhöhte Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg einmal täglich für 10 Tage) die Exposition (AUC) gegenüber intravenösem Midazolam (0,05 mg/kg) um 83 %. In einer weiteren Studie bei gesunden Probanden erhöhte die wiederholte Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich über 7 Tage) die Cmax und die
AUC von intravenösem Midazolam (0,4-mg-Einzeldosis) um durchschnittlich das 1,3- bzw. 4,6-Fache (Bereich 1,7- bis 6,4-fach); Posaconazol-Suspension zum Einnehmen 400 mg zweimal täglich über
7 Tage erhöhte die Cmax und die AUC von intravenösem Midazolam um das 1,6- bzw. 6,2-Fache (Bereich 1,6- bis 7,6-fach). Beide Posaconazol-Dosierungen steigerten die Cmax und die AUC von oralem Midazolam (2 mg orale Einzeldosis) um das 2,2- bzw. 4,5-Fache. Zusätzlich verlängerte Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg oder 400 mg) die mittlere terminale Halbwertszeit von Midazolam von etwa 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden während der gleichzeitigen Anwendung.
Wegen des Risikos einer länger anhaltenden Sedierung wird empfohlen, Dosisanpassungen von Benzodiazepinen, welche durch CYP3A4 (z. B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam) metabolisiert werden, in Betracht zu ziehen, wenn Posaconazol begleitend verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.4) und auch die Fachinformation der entsprechenden Benzodiazepinen, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, zu beachten.
Vinca-Alkaloide
Die meisten Vinca-Alkaloide (z. B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Die gleichzeitige Anwendung von Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, mit Vincristin wurde mit schwerwiegenden Nebenwirkungen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.4). Posaconazol kann die Plasmakonzentrationen von Vinca-Alkaloiden erhöhen, was zu Neurotoxizität und anderen schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kann. Daher sollten Azol-Antimykotika, einschließlich Posaconazol, bei gleichzeitiger Anwendung von Vinca-Alkaloiden, einschließlich Vincristin, den Patienten vorbehalten bleiben, für die keine alternative Antimykotika-Therapie zur Verfügung steht.
Rifabutin
Posaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Rifabutin um 31 % bzw. 72 %. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, außer der Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko (siehe auch weiter oben die Informationen zum Einfluss von Rifabutin auf die Posaconazol-Plasmaspiegel). Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des Gesamtblutbilds und der Nebenwirkungen in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinwerten (z. B. Uveitis) empfohlen.
Sirolimus
Die wiederholte Einnahme von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich für 16 Tage) erhöhte die Cmax und die AUC von Sirolimus (2-mg-Einzeldosis) bei gesunden Probanden durchschnittlich um das 6,7-Fache bzw. 8,9-Fache (Bereich 3,1- bis 17,5-fach). Die Wirkung von Posaconazol auf Sirolimus bei Patienten ist unbekannt, aber es wird erwartet, dass sie aufgrund der variablen Posaconazolexposition bei Patienten unterschiedlich ist. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol mit Sirolimus wird nicht empfohlen und sollte, wann immer möglich, vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung als unumgänglich angesehen wird, ist die Dosis von Sirolimus bei Beginn der Therapie mit Posaconazol stark zu reduzieren und eine sehr häufige Kontrolle der Talspiegel von Sirolimus im Vollblut durchzuführen. Die Sirolimuskonzentrationen sollten bei Beginn, während der gleichzeitigen Anwendung und bei Beendigung der Posaconazolbehandlung gemessen werden, mit entsprechender Anpassung der Sirolimus-Dosierung. Es ist zu beachten, dass sich das Verhältnis zwischen Talspiegel und AUC von Sirolimus während der gleichzeitigen Anwendung mit Posaconazol verändert. Demzufolge können Sirolimus-Talspiegel, die innerhalb des üblichen therapeutischen Bereichs liegen, zu subtherapeutischer Exposition führen. Daher sollten Talspiegel angestrebt werden, die in den oberen Teil des üblichen therapeutischen Bereichs fallen, und klinischen Anzeichen und Symptomen, Laborparametern und Gewebebiopsien sollte besondere Beachtung geschenkt werden.
Ciclosporin
Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte die einmal tägliche Gabe von 200 mg Posaconazol-Suspension zum Einnehmen die Ciclosporin-Konzentrationen und machte Dosisreduktionen erforderlich. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Spiegel, die zu schwerwiegenden Nebenwirkungen, einschließlich Nephrotoxizität, führten sowie über einen tödlich verlaufenen Fall einer Leukoenzephalopathie berichtet. Bei der Einleitung der Therapie mit Posaconazol bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, ist die Dosis von Ciclosporin zu reduzieren (z. B. auf etwa drei
Viertel der aktuellen Dosis). Danach sollten die Ciclosporin-Spiegel im Blut bei gleichzeitiger Anwendung und beim Absetzen der Therapie mit Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Ciclosporin-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.
Tacrolimus
Posaconazol erhöhte die Cmax und die AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121 % bzw. 358 %. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch signifikante Wechselwirkungen, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten, beobachtet. Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie, ist die Dosis von Tacrolimus zu reduzieren (z. B. auf etwa ein Drittel der aktuellen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.
HIV-Proteaseinhibitoren
Da HIV-Proteaseinhibitoren CYP3A4-Substrate sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmakonzentrationen dieser antiretroviralen Wirkstoffe erhöhen wird. Nach gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Atazanavir (300 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die Cmax und die AUC von Atazanavir durchschnittlich um das 2,6-Fache bzw. 3,7-Fache (Bereich 1,2- bis 26-fach). Nach gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich) mit Atazanavir und Ritonavir (300/100 mg einmal täglich) für 7 Tage bei gesunden Probanden stiegen die Cmax und die AUC von Atazanavir durchschnittlich um das 1,5-Fache bzw. 2,5-Fache (Bereich 0,9-bis 4,1-fach). Die zusätzliche Gabe von Posaconazol zu einer Therapie mit Atazanavir oder mit Atazanavir und Ritonavir ging mit einem Anstieg der Bilirubinwerte im Plasma einher. Eine häufige Kontrolle auf Nebenwirkungen und Toxizität in Verbindung mit antiretroviralen Wirkstoffen, welche Substrate von CYP3A4 sind, wird während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol empfohlen.
Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin)
Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf Nebenwirkungen und Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung von Calciumantagonisten kann erforderlich sein.
Digoxin
Die Anwendung anderer Azol-Antimykotika ging mit einem Anstieg der Digoxin-Spiegel einher. Daher kann Posaconazol die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen und die Digoxin-Spiegel müssen bei der Einleitung oder dem Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden.
Sulfonylharnstoffe
Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Bei Diabetikern wird eine Überwachung der Blutzuckerspiegel empfohlen.
Tretinoin (Synonyme: all-trans-Retinsäure oder ATRA)
Da ATRA über hepatische CYP450-Enzyme, insbesondere CYP3A4, metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol, das ein starker Inhibitor von CYP3A4 ist, zu einer erhöhten Exposition gegenüber Tretinoin führen, was in einer erhöhten Toxizität (insbesondere Hyperkalzämie) resultiert. Der Serum-Kalziumspiegel sollte überwacht werden und, sofern notwendig, sollten entsprechende Dosisanpassungen von Tretinoin während der Behandlung mit Posaconazol und für die darauffolgenden Tage nach der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Posaconazol in der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Posaconazol darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer der Nutzen für die Mutter überwiegt eindeutig das potenzielle Risiko für den Fetus.
Stillzeit
Posaconazol wird in die Milch säugender Ratten ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.
Fertilität
Posaconazol hatte keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen Ratten bei Dosen bis zu
180 mg/kg (3,4-Faches einer 300 mg-Tablette basierend auf Steady-State-Plasmakonzentrationen bei Patienten) oder weiblichen Ratten bei einer Dosis bis zu 45 mg/kg (2,6-Faches einer 300 mg-Tablette basierend auf Steady-State-Plasmakonzentrationen bei Patienten). Es liegen keine klinischen Erfahrungen in Bezug auf den Einfluss von Posaconazol auf die Fertilität beim Menschen vor.
Da unter Posaconazol-Anwendung über bestimmte Nebenwirkungen (z. B. Schwindel, Schläfrigkeit etc.) berichtet wurde, die möglicherweise die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen, ist Vorsicht angebracht.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Daten zur Sicherheit stammen aus klinischen Studien bei Erwachsenen mit der Suspension zum Einnehmen, der intravenösen Formulierung und der Tablette und bei pädiatrischen Teilnehmern mit der intravenösen Formulierung, der Tablette und dem Pulver zur Herstellung einer Suspension zur Einnahme.
Die am häufigsten berichteten, mit der Behandlung in Verbindung stehenden Nebenwirkungen (5 %) mit Posaconazol-Tabletten waren Übelkeit und Durchfall.
Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die zum Therapieabbruch von Posaconazol-Tabletten führte, war Übelkeit.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Innerhalb der Systemorganklassen sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit in folgende Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 2. Nebenwirkungen *
| Systemorganklasse | Nebenwirkungen | Häufigkeit |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Neutropenie | Häufig |
| Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie,Eosinophilie, | Gelegentlich: |
| Systemorganklasse | Nebenwirkungen | Häufigkeit |
| Lymphadenopathie,Milzinfarkt | ||
| hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie,Koagulopathie, Blutung | Selten: | |
| Erkrankungen desImmunsystems | allergische Reaktion | Gelegentlich |
| Überempfindlichkeitsreaktion | Selten | |
| Endokrine Erkrankungen | Nebenniereninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall im Blut,Pseudoaldosteronismus | Selten |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Störung des Elektrolythaushalts, Anorexie, Appetitverlust, Hypokaliämie,Hypomagnesiämie | Häufig |
| Hyperglykämie, Hypoglykämie | Gelegentlich | |
| Psychiatrische Erkrankungen | abnorme Träume, Verwirrtheitszustand,Schlafstörung | Gelegentlich |
| Psychose, Depression | Selten | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Parästhesien, Schwindel, Somnolenz, Kopfschmerzen,Geschmacksstörung | Häufig |
| Konvulsionen, Neuropathie, Hypästhesie, Tremor, Aphasie,Schlaflosigkeit | Gelegentlich | |
| zerebrovaskuläres Ereignis, Enzephalopathie, periphereNeuropathie, Synkope | Selten | |
| Augenerkrankungen | verschwommenes Sehen, Photophobie, verminderteSehschärfe | Gelegentlich |
| Doppeltsehen,Gesichtsfeldausfall (Skotom) | Selten | |
| Erkrankungen des Ohrsund des Labyrinths | vermindertes Hörvermögen | Selten |
| Herzerkrankungen | langes QT-Syndrom§, abnormes Elektrokardiogramm§, Palpitationen, Bradykardie, supraventrikuläreExtrasystolen, Tachykardie | Gelegentlich |
| Torsade de Pointes, plötzlicher Herztod, ventrikuläre Tachykardie, Herz- und Atemstillstand,Herzinsuffizienz, Herzinfarkt | Selten |
| Systemorganklasse | Nebenwirkungen | Häufigkeit |
| Gefäßerkrankungen | Hypertonie | Häufig |
| Hypotonie, Vaskulitis | Gelegentlich | |
| Lungenembolie, tiefeVenenthrombose | Selten | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Husten, Nasenbluten, Schluckauf, Nasensekretstauung,Pleuraschmerz, Tachypnoe | Gelegentlich |
| pulmonale Hypertonie, interstitielle Pneumonie,Pneumonitis | Selten | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit | Sehr häufig |
| Erbrechen, Abdominalschmerzen, Durchfall, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Flatulenz, Verstopfung, anorektaleBeschwerden | Häufig | |
| Pankreatitis, aufgetriebener Bauch, Enteritis, epigastrische Beschwerden, Aufstoßen, gastroösophageale Refluxerkrankung, Ödem desMundes | Gelegentlich | |
| Magen-Darm-Blutung, Ileus | Selten | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | erhöhte Leberfunktionswerte (ALT erhöht, AST erhöht, Bilirubin erhöht, alkalische Phosphatase erhöht, GGTerhöht) | Häufig |
| Leberzellschädigung, Hepatitis, Gelbsucht, Hepatomegalie, Cholestase, hepatische Toxizität,Leberfunktionsstörung | Gelegentlich | |
| Leberversagen§, cholestatische Hepatitis, Hepatosplenomegalie, Druckschmerz der Leber,Flattertremor | Selten | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Ausschlag, Pruritus | Häufig |
| Mundulzera, Alopezie, Dermatitis, Erythema,Petechien | Gelegentlich | |
| Stevens-Johnson-Syndrom,vesikulärer Ausschlag | Selten | |
| Lichtempfindlichkeitsreaktion§ | Nicht bekannt |
| Systemorganklasse | Nebenwirkungen | Häufigkeit |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Rückenschmerzen, Nackenschmerzen, Schmerzen der Skelettmuskulatur, Schmerz ineiner Extremität | Gelegentlich |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Kreatininim Blut erhöht | Gelegentlich |
| renal-tubuläre Azidose,interstitielle Nephritis | Selten | |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane undder Brustdrüse | Menstruationsstörungen | Gelegentlich |
| Schmerzen in der Brustdrüse | Selten | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Pyrexie (Fieber), Asthenie,Müdigkeit | Häufig |
| Ödem, Schmerz, Schüttelfrost, Unwohlsein, Brustkorbbeschwerden, Arzneimittelunverträglichkeit, Gefühl der Zerfahrenheit,Schleimhautentzündung | Gelegentlich | |
| Zungenödem, Gesichtsödem | Selten | |
| Untersuchungen | veränderter Arzneimittelspiegel, niedrige Phosphorspiegel im Blut, auffälliges Röntgenbild desThorax | Gelegentlich |
* Basierend auf Nebenwirkungen, die bei der Suspension zum Einnehmen, den magensaftresistenten Tabletten, dem Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und dem magensaftresistenten Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen beobachtet wurden.
§ Siehe Abschnitt 4.4.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Leber- und Gallenerkrankungen
In Beobachtungen nach Markteinführung der Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde über schwere Leberschädigung mit letalem Ausgang berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
QTc-Verlängerung
QTc-Verlängerung wurde bei der Anwendung von Posaconazol berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit der Posaconazol-Tabletten, des Posaconazol-Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung und des magensaftresistenten Posaconazol-Pulvers und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen wurde an 31 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis unter
18 Jahren mit der Diagnose einer möglichen, wahrscheinlichen oder nachgewiesenen invasiven Aspergillose bewertet. Das Sicherheitsprofil von Posaconazol bei pädiatrischen Patienten mit invasiver Aspergillose entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Posaconazol.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Zu Posaconazol-Tabletten liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung vor.
In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in Dosierungen von bis zu 1.600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1.200 mg Posaconazol-Suspension zum Einnehmen einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet.
Posaconazol wird durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert. Es existiert keine spezielle Therapie im Falle einer Überdosierung mit Posaconazol. Supportive Maßnahmen sind in Betracht zu ziehen.
Pharmakologische Eigenschaften - Posaconazol 100 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung, Triazol-Derivate, ATC-Code: J02AC04.
Wirkmechanismus
Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51), das eine wichtige Reaktion bei der Ergosterolbiosynthese katalysiert.
Mikrobiologie
Posaconazol ist in vitro wirksam gegen die folgenden Mikroorganismen: Aspergillus-Spezies (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), Candida-Spezies (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi und Spezies von Fusarium, Rhizomucor, Mucor und Rhizopus. Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus wirksam ist, jedoch sind die klinischen Daten derzeit zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger bewerten zu können.
Die nachfolgenden In-vitro-Daten liegen vor, ihre klinische Signifikanz ist jedoch unbekannt. In einer Überwachungsstudie an > 3.000 klinischen Schimmelpilz-Isolaten von 2010 – 2018 zeigten 90 % der nicht-Aspergillus Pilze folgende minimale Hemmkonzentration (MIC) in vitro: Mucorales spp. (n = 81) MIC von 2 mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n = 65) MIC von 2 mg/l; Exophiala dermatitidis (n = 15) MIC von 0,5 mg/l, und Purpureocillium lilacinum (n = 21) MIC von 1 mg/l.
Resistenz
Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein CYP51.
Auswertung des Elektrokardiogramms
Von 173 gesunden männlichen und weiblichen Probanden zwischen 18 und 85 Jahren wurden über einen Zeitraum von 12 Stunden vor und während der Anwendung von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (400 mg zweimal täglich mit stark fetthaltigen Mahlzeiten) zeitlich festgelegt mehrere EKGs abgeleitet. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen des mittleren QTc-Intervalls (Fridericia) gegenüber Baseline festgestellt.
Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung
Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Posaconazol festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Studie PN069 (Behandlung der primär invasiven Aspergillose)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von intravenösem oder oralem (Tablette) Posaconazol zur Behandlung von Patienten mit invasiver Aspergillose wurde in einer randomisierten, dopppelblinden, Voriconazol-kontrollierten Studie (Studie PN069) bei 575 Patienten mit gemäß EORTC/MSG-Kriterien nachgewiesenen, wahrscheinlichen oder möglichen invasiven Pilzinfektionen untersucht.
Die Patienten wurden mit Posaconazol (n = 288) Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder Tabletten behandelt, angewendet in einer Dosierung von 300 mg einmal täglich (zweimal täglich an Tag 1). Die Patienten aus der Vergleichsgruppe wurden mit Voriconazol (n = 287) behandelt, das entweder i. v. in einer Dosierung von 6 mg/kg zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von 4 mg/kg zweimal täglich, oder oral in einer Dosierung von 300 mg zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von 200 mg zweimal täglich, angewendet wurde. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 67 Tage (Posaconazol) bzw. 64 Tage (Voriconazol). In der Intent-to-treat-(ITT-)Population (alle Studienteilnehmer, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten haben) erhielten 288 Patienten Posaconazol und 287 Patienten Voriconazol. Die Full-Analysis-Set-(FAS-)Population ist die Subgruppe aller Studienteilnehmer in der ITT-Population, die nach unabhängiger Beurteilung als Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Aspergillose klassifiziert wurden: 163 Studienteilnehmer aus der Posaconazol-Gruppe und 171 Studienteilnehmer aus der Voriconazol-Gruppe. Die Gesamtmortalität sowie das klinische Gesamtansprechen in diesen beiden Populationen sind in Tabelle 3 bzw. Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 3. Posaconazol Studie 1 zur Behandlung der invasiven Aspergillose: Gesamtmortalität an Tag 42 und Tag 84 in der ITT- und FAS-Population
| Posaconazol | Voriconazol | ||||
| Population | N | n (%) | N | n (%) | Unterschied* (95 % KI) |
| Mortalität in derITT an Tag 42 | 288 | 44 (15,3) | 287 | 59 (20,6) | -5,3 % (-11,6; 1,0) |
| Mortalität in der ITT an Tag 84 | 288 | 81 (28,1) | 287 | 88 (30,7) | -2,5 % (-9,9; 4,9) |
| Mortalität in derFAS an Tag 42 | 163 | 31 (19,0) | 171 | 32 (18,7) | 0,3 % (-8,2; 8,8) |
| Mortalität in der FAS an Tag 84 | 163 | 56 (34,4) | 171 | 53 (31,0) | 3,1 % (-6,9; 13,1) |
| * Angepasster Unterschied zwischen den Behandlungen basierend auf der Methode nach Miettinenund Nurminen, stratifiziert nach Randomisierungsfaktor (Mortalitätsrisiko/ schlechte Prognose) mittels Cochran-Mantel-Haenszel Gewichtungsschema. | |||||
Tabelle 4. Posaconazol Studie 1 zur Behandlung der invasiven Aspergillose: klinisches Gesamtansprechen in Woche 6 und Woche 12 in der FAS-Population
| Posaconazol | Voriconazol | ||||
| Population | N | Erfolg (%) | N | Erfolg (%) | Unterschied* (95 % KI) |
| Gesamtansprechen in der FAS nach 6Wochen | 163 | 73 (44,8) | 171 | 78 (45,6) | -0,6 % (-11,2; 10,1) |
| Gesamtansprechen inder FAS nach 12 Wochen | 163 | 69 (42,3) | 171 | 79 (46,2) | -3,4 % (-13,9; 7,1) |
| * Erfolgreiches klinisches Gesamtansprechen war definiert als Überleben mit teilweisem oder vollständigem Ansprechen.Angepasster Unterschied zwischen den Behandlungen basierend auf der Methode nach Miettinen und Nurminen, stratifiziert nach Randomisierungsfaktor (Mortalitätsrisiko/ schlechte Prognose) mittels Cochran-Mantel-Haenszel Gewichtungsschema. | |||||
Studie 5615 (Ergänzungsstudie zur Posaconazol-Tablette)
Diese war eine nicht-vergleichende multizentrische Studie, die durchgeführt wurde, um die Pharmakokinetik, die Sicherheit und die Verträglichkeit der Posaconazol-Tablette zu untersuchen. Die Studie 5615 wurde an einer ähnlichen Patientenpopulation durchgeführt, wie sie zuvor im klinischen Programm der Pivotal-Studie zur Posaconazol-Suspension zum Einnehmen untersucht wurde. Die Daten zur Pharmakokinetik und Sicherheit aus Studie 5615 wurden mit den bereits existierenden Daten zur Suspension zum Einnehmen verknüpft (einschließlich der Wirksamkeitsdaten).
Die Studienpopulation umfasste: 1) Patienten mit AML oder MDS, die kurz zuvor eine Chemotherapie erhalten und eine signifikante Neutropenie entwickelt hatten oder prädisponiert hierfür waren oder 2) Patienten, die sich einer HSZT unterzogen hatten und dann zur Prävention oder Behandlung eines GVHD-Syndroms eine immunsuppressive Therapie erhielten. Zwei unterschiedliche Dosierungsgruppen wurden untersucht: 200 mg zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von 200 mg einmal täglich (Teil 1A) und 300 mg zweimal täglich an Tag 1, gefolgt von 300 mg einmal täglich (Teil 1B und Teil 2).
Serielle Pharmakokinetik(PK)-Proben wurden an Tag 1 sowie zum Zeitpunkt des Steady-State an Tag 8 bei allen Patienten aus Teil 1 sowie einer Teilmenge von Patienten aus Teil 2 entnommen. Darüber hinaus wurden einige PK-Proben an mehreren Tagen im Steady-State vor Gabe der nächsten Dosis (Cmin) bei einer größeren Patientenpopulation entnommen. Basierend auf den durchschnittlichen Cmin-Konzentrationen konnte für 186 Patienten, die eine Dosis von 300 mg erhielten, eine vorhergesagte Durchschnittskonzentration (Cavg) berechnet werden. Die PK-Analyse bei Patienten zur Cavg zeigte, dass 81 % der Patienten, die mit 300 mg einmal täglich behandelt wurden, eine vorhergesagte Steady-State Cavg zwischen 500-2.500 ng/ml erreichten. Ein Patient (<1 %) hatte eine vorhergesagte Cavg unter 500 ng/ml und 19 % der Patienten hatten eine vorhergesagte Cavg über 2.500 ng/ml. Die Patienten erreichten eine vorhergesagte mittlere Cavg im Steady-State von 1.970 ng/ml.
Tabelle 5 zeigt die Spiegel (Cavg) bei Patienten nach Anwendung der Posaconazol-Tablette und der Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in therapeutischen Dosen, dargestellt als Quartilenbestimmung. Die Spiegel nach Anwendung der Tablette sind im Allgemeinen höher als die Spiegel nach Anwendung der Posaconazol-Suspension zum Einnehmen, wobei sie sich jedoch auch überschneiden.
Tabelle 5. Cavg-Quartilenbestimmungen pivotaler Patientenstudien mit Posaconazol-Tabletten und Suspension zum Einnehmen
| Posaconazol-Tablette | Posaconazol-Suspension zum Einnehmen | |||
| Prophylaxe bei AML und HSZT Studie 5615 | Prophylaxe bei GVHD Studie 316 | Prophylaxe bei Neutropenie Studie 1899 | Therapie – Invasive Aspergillose Studie 0041 | |
| 300 mg einmal täglich (Tag 1300 mg zweimal täglich)* | 200 mg dreimal täglich | 200 mg dreimal täglich | 200 mg viermal täglich (hospitalisiert) dann 400 mg zweimal täglich | |
| Quartile | pCavg-Bereich (ng/ml) | Cavg-Bereich (ng/ml) | Cavg-Bereich (ng/ml) | Cavg-Bereich (ng/ml) |
| Q1 | 442 – 1.223 | 22 – 557 | 90 – 322 | 55 – 277 |
| Q2 | 1.240 – 1.710 | 557 – 915 | 322 – 490 | 290 – 544 |
| Q3 | 1.719 – 2.291 | 915 – 1.563 | 490 – 734 | 550 – 861 |
| Q4 | 2.304 – 9.523 | 1.563 – 3.650 | 734 – 2.200 | 877 – 2.010 |
| pCavg: vorhergesagte CavgCavg = im Steady-State gemessene Durchschnittskonzentration*20 Patienten erhielten 200 mg einmal täglich (an Tag 1 200 mg zweimal täglich) | ||||
Frühere Studien mit Posaconazol-Suspension zum Einnehmen Invasive Aspergillose
Im Rahmen einer nichtvergleichenden Salvage-Therapiestudie (Studie 0041) wurde Posaconazol-Suspension zum Einnehmen mit 800 mg/Tag in geteilten Dosen zur Behandlung bei Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschließlich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktärer invasiver Aspergillose oder bei Patienten mit Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit denen einer externen Kontrollgruppe verglichen, die aus einer retrospektiven Auswertung von Krankenakten stammten. Die externe Kontrollgruppe bestand aus 86 Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe eine der zur Verfügung stehenden Therapien (siehe oben) erhielten. In den meisten Fällen handelte es sich sowohl in der Posaconazol-Behandlungsgruppe (88 %) als auch in der externen Kontrollgruppe (79 %) um eine zur vorherigen Therapie refraktär eingestuften Aspergillose.
Wie in Tabelle 6 dargestellt, ermittelte man bei 42 % der Patienten unter Posaconazol im Vergleich zu 26 % in der externen Behandlungsgruppe am Therapieende ein erfolgreiches Ansprechen (komplette oder partielle Remission). Es handelte sich hier allerdings um keine prospektive, randomisierte kontrollierte Studie; alle Vergleiche mit der externen Kontrollgruppe sollten daher mit Vorbehalt betrachtet werden.
Tabelle 6. Gesamtwirksamkeit von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen am Ende der Behandlung einer invasiven Aspergillose im Vergleich zu einer externen Kontrollgruppe
| Posaconazol-Suspension zum Einnehmen | Externe Kontrollgruppe | |||
| Gesamtansprechen | 45/107 (42 %) | 22/86 (26 %) | ||
| Erfolg nach SpeziesAlle mykologisch gesichertenAspergillus spp.2 | 34/76 | (45 %) | 19/74 | (26 %) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41 %) | 12/34 | (35 %) |
| A. flavus | 10/19 | (53 %) | 3/16 | (19 %) |
| A. terreus | 4/14 | (29 %) | 2/13 | (15 %) |
| A. niger | 3/5 | (60 %) | 2/7 | (29 %) |
2 Einschließlich weniger bekannter oder unbekannter Spezies
Fusarium spp.
Elf von 24 Patienten, die sicher oder wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage behandelt. Unter 18 Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B oder Itraconazol oder eine gegen Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre Infektion hatten, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.
Chromoblastomykose/Myzetom
Neun von 11 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.
Kokzidioidomykose
Elf von 16 Patienten wurden erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage behandelt (am Ende der Behandlung komplette oder partielle Rückbildung der bei Therapiebeginn vorliegenden Zeichen und Symptome).
Studien C/I98-316 und P01899 (Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen [IFIs])
Zwei randomisierte, kontrollierte Studien zur Prophylaxe wurden bei Patienten mit einem hohen Risiko für die Entwicklung invasiver Pilzerkrankungen durchgeführt.
Bei Studie 316 handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde Studie mit Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Fluconazol Kapseln (400 mg einmal täglich) bei allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantat-Empfängern mit Graft-versus-Host-Syndrom (GVHD). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs in Woche 16 nach Randomisierung, die durch ein unabhängiges, verblindetes externes Expertengremium bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs während des Therapie-Zeitraums (erste bis letzte Dosis der Studienmedikation + 7 Tage). Die Mehrheit der eingeschlossenen Patienten (377/600, [63 %]) hatte bei Studienbeginn eine akute GVHD vom Schweregrad 2 oder 3 oder eine chronische extensive (195/600, [32,5 %]) GVHD. Die mittlere Therapiedauer betrug 80 Tage für Posaconazol und 77 Tage für Fluconazol.
Bei Studie 1899 handelte es sich um eine randomisierte, Gutachter-verblindete Studie mit Posaconazol-Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) versus Fluconazol Suspension (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol Lösung zum Einnehmen (200 mg zweimal täglich) bei neutropenischen Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen Syndromen erhielten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs, die durch ein unabhängiges, verblindetes externes Expertengremium während der Therapie bestimmt wurde. Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Inzidenz bewiesener/wahrscheinlicher IFIs 100 Tage nach Randomisierung. Eine neu diagnostizierte akute myeloische Leukämie war die häufigste Grunderkrankung (435/602, [72 %]). Die mittlere Therapiedauer betrug 29 Tage für Posaconazol und 25 Tage für Fluconazol/Itraconazol.
In beiden Studien war Aspergillose die häufigste Durchbruchsinfektion. Zu Ergebnissen beider Studien siehe Tabellen 7 und 8. Es gab weniger Aspergillus-Durchbruchsinfektionen bei Patienten, die prophylaktisch Posaconazol erhielten im Vergleich zu Patienten der Kontrollgruppen.
Tabelle 7. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen
| Studie | Posaconazol-Suspension zum Einnehmen | Kontrollea | P-Wert |
| Anteil (%) der Patienten mit bewiesenen/wahrscheinlichen IFIs | |||
| Therapie-Zeitraumb | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Festgesetzter Zeitraumc | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = Fluconazol; ITZ = Itraconazol; POS = Posaconazol. a: FLU/ITZ (Studie 1899); FLU (Studie 316).
b: Bei Studie 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage; bei Studie 316 war dies der Zeitraum von der ersten bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage.
c: Bei Studie 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis 100 Tage nach Randomisierung; bei Studie 316 war dies der Zeitraum ab Baseline bis 111 Tage nach Baseline.
d: alle Randomisierten e: alle Behandelten
Tabelle 8. Ergebnisse klinischer Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzerkrankungen
| Studie | Posaconazol-Suspension zum Einnehmen | Kontrollea |
| Anteil (%) der Patienten mit bewiesener/wahrscheinlicher Aspergillose | ||
| Therapie-Zeitraumb | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Festgesetzter Zeitraumc | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = Fluconazol; ITZ = Itraconazol; POS = Posaconazol. a: FLU/ITZ (Studie 1899); FLU (Studie 316).
b: Bei Studie 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage; bei Studie 316 war dies der Zeitraum von der ersten bis zur letzten Dosis der Studienmedikation plus 7 Tage.
c: Bei Studie 1899 war dies der Zeitraum von der Randomisierung bis 100 Tage nach Randomisierung; bei Studie 316 war dies der Zeitraum ab Baseline bis 111 Tage nach Baseline.
d: alle Randomisierten e: alle Behandelten
In der Studie 1899 wurde ein signifikanter Abfall der Sterblichkeit jeglicher Ursache zugunsten von Posaconazol beobachtet (POS 49/304 [16 %] vs. FLU/ITZ 67/298 [22 %], P = 0,048). Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen war die Überlebenswahrscheinlichkeit bis zu Tag 100 nach Randomisierung signifikant höher für Patienten, die Posaconazol erhielten; dieser Überlebensvorteil zeigte sich bei der Auswertung aller Todesursachen (P = 0,0354) sowie IFI-bedingter Todesfälle (P = 0,0209).
In Studie 316 war die Gesamtsterblichkeit ähnlich (POS, 25 %; FLU, 28 %); der Anteil an IFI-bedingten Todesfällen war jedoch in der POS-Gruppe (4/301) signifikant geringer als in der FLU-Gruppe (12/299; P = 0,0413).
Kinder und Jugendliche
Die Studie PN104 war eine Open-Label-Studie, in der 31 pädiatrische Patienten mit möglicher, wahrscheinlicher oder nachgewiesener invasiver Aspergillose (basierend auf EORTC/MSG-Definitionen)
eingeschlossen wurden, von denen 9 eine wahrscheinliche oder nachgewiesene invasive Aspergillose hatten. Die Studienteilnehmer wurden in zwei Altersgruppen aufgeteilt; das mediane Alter betrug für die Alterskohorte 1 (n=14) 8,0 Jahre (2 bis 11 Jahre) und für die Alterskohorte 2 (n=17) 14,0 Jahre (12
bis 17 Jahre).
Alle Teilnehmer erhielten initial die intravenöse Darreichungsform mit einer Dosierung von 6 mg/kg zweimal täglich am ersten Tag und anschließend einmal täglich. Nach 7 Tagen nach kontinuierlicher einmal täglicher Behandlung, konnten die Teilnehmer auf die Tablette (wenn das Körpergewicht
> 40 kg, 300 mg einmal täglich) oder auf das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen (gewichtsbasierte Dosierung für Patienten mit einem Körpergewicht ≤ 40 kg) für eine Behandlungsdauer bis zu 12 Wochen umgestellt werden. Zwölf Patienten wurden auf Posaconazol-Tabletten und 10 Patienten wurden auf magensaftresistentes Posaconazol-Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen umgestellt. Die mediane Gesamtdauer der Behandlung (Spanne) betrug 49 Tage (2 bis 88 Tage).
Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das klinische Gesamtansprechen (teilweises oder vollständiges Ansprechen) bis Woche 6 und Woche 12 (Full Analysis Set, n=31) und das Rezidiv der invasiven Aspergillose bis 28 Tage nach der Behandlung (Responder Population, n=25). Der Prozentsatz an Patienten, die ein positives klinisches Gesamtansprechen bis Woche 6 und Woche 12 hatten, war 67,7 %, 95-%-KI [48,6; 83,3] und 77,4 % 95-%-KI [58,9; 90,4]. Es gab keine Rezidive in der Responder Population innerhalb 28 Tage nach der Behandlung.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat die Verpflichtung ausgesetzt, die Ergebnisse von Studien mit Posaconazol 100 mg magensaftresistente Tabletten in einer oder mehr Untergruppen der pädiatrischen Population zur Behandlung und Prävention invasiver Pilzinfektionen vorzulegen. Für Informationen zur pädiatrischen Anwendung siehe Abschnitt 4.2.
Resorption
Posaconazol-Tabletten werden mit einer mittleren Tmax von 4 bis 5 Stunden resorbiert; die Pharmakokinetik ist nach Einmal- und Mehrfachgabe von bis zu 300 mg dosisproportional.
Nach einer Einmaldosis von 300 mg Posaconazol-Tabletten im Anschluss an eine stark fetthaltige Mahlzeit waren die AUC0-72 Stunden und die Cmax bei gesunden Probanden höher als bei Einnahme im Nüchternzustand (AUC0-72 Stunden 51 % bzw. Cmax 16 %). Basierend auf einem populationspharmakokinetischen Modell ist die Cavg von Posaconazol um 20 % erhöht, wenn es in Kombination mit einer Mahlzeit angewendet wird, verglichen mit dem nüchternem Zustand.
Nach Einnahme von Posaconazol-Tabletten können die Posaconazol-Plasmakonzentrationen bei einigen Patienten über die Zeit ansteigen. Der Grund für diese zeitliche Abhängigkeit ist nicht vollständig geklärt.
Verteilung
Nach Einnahme der Tablette hat Posaconazol ein mittleres apparentes Verteilungsvolumen von 394 l (42 %), das in den Studien an gesunden Probanden zwischen 294 und 583 l lag.
Posaconazol ist stark proteingebunden (> 98 %), vorwiegend an Serumalbumin. Biotransformation
Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol und seine Konzentrationen werden
wahrscheinlich nicht durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen verändert. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten bestehen aus Glucuronidkonjugaten von Posaconazol, es wurden nur
geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet. Die im Urin und mit den Fäzes ausgeschiedenen Metaboliten machen ungefähr 17 % der verabreichten radiomarkierten Dosis aus.
Elimination
Nach Einnahme der Tablette wird Posaconazol langsam eliminiert mit einer mittleren Halbwertszeit (t½) von 29 Stunden (Bereich 26 bis 31 Stunden) und einer mittleren apparenten Clearance zwischen 7,5 und 11 l/Stunde. Nach Gabe von 14C-markiertem Posaconazol wurde die Radioaktivität hauptsächlich im Stuhl nachgewiesen (77 % der radiomarkierten Dosis), wovon der Hauptbestandteil die Muttersubstanz war (66 % der radiomarkierten Dosis). Die renale Clearance spielt bei der Elimination nur eine untergeordnete Rolle, 14 % der radiomarkierten Dosis werden im Urin ausgeschieden (< 0,2 % der radiomarkierten Dosis ist Muttersubstanz). Die Steady-State-Plasmakonzentrationen werden bei einer 300 mg-Dosis (einmal täglich nach zweimal täglicher Belastungsdosis an Tag 1) an Tag 6 erreicht.
Pharmakokinetische Eigenschaften bei bestimmten Bevölkerungsgruppen
Basierend auf einem populationspharmakokinetischen Modell, welches die Pharmakokinetik von Posaconazol untersucht, wurden Steady-State Konzentrationen von Posaconazol für Patienten, die 300 mg Posaconazol-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder Tabletten einmal täglich nach zweimal täglicher Anwendung an Tag 1 zur Behandlung von invasiver Aspergillose und zur Prophylaxe von invasiven Pilzinfektionen erhielten, vorhergesagt.
Tabelle 9. Für die Population vorhergesagte mediane (10. Perzentil, 90. Perzentil) Steady-State Plasmakonzentrationen von Posaconazol nach Gabe von 300 mg Posaconazol-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung oder Tabletten einmal täglich (zweimal täglich an Tag 1)
| Therapieschema | Population | Cavg (ng/ml) | Cmin (ng/ml) |
| Prophylaxe | 1.550 | 1.330 | |
| Tablette | (874; 2.690) | (667; 2.400) | |
| (nüchtern) | Behandlung von | 1.780 | 1.490 |
| invasiver Aspergillose | (879; 3.540) | (663; 3.230) | |
| Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung | Prophylaxe | 1.890(1.100; 3.150) | 1.500(745; 2.660) |
| Behandlung von invasiver Aspergillose | 2.240(1.230; 4.160) | 1.780(874; 3.620) |
Die populationspharmakokinetische Analyse von Posaconazol bei den Patienten legt nahe, dass ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht, Nierenfunktionsstörungen sowie die Erkrankung (Prophylaxe oder Behandlung) keinen klinisch bedeutsamen Effekt auf die Pharmakokinetik von Posaconazol haben.
Geschlecht
Die Pharmakokinetik von Posaconazol-Tabletten ist bei Männern und Frauen vergleichbar.
Ältere Patienten
Es wurden keine wesentlichen Unterschiede in der Sicherheit bei älteren und jüngeren Patienten beobachtet.
Das populationspharmakokinetische Modell für Posaconazol-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und Tabletten zeigt, dass die Clearance von Posaconazol mit dem Alter zusammenhängt. Generell ist die Cavg von Posaconazol bei jungen und älteren (≥ 65 Jahre alten) Patienten vergleichbar; allerdings ist die Cavg bei Hochbetagten (≥ 80 Jahre) um 11 % erhöht. Daher ist angeraten, hochbetagte Patienten (≥ 80 Jahre) eng auf Nebenwirkungen zu überwachen.
Die Pharmakokinetik von Posaconazol-Tabletten ist bei jungen und älteren (≥ 65 Jahre alten) Patienten vergleichbar.
Die altersbedingten Unterschiede in der Pharmakokinetik werden nicht als klinisch relevant erachtet; daher ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Ethnie
Es liegen nur unzureichende Daten zu unterschiedlichen Ethnien für Posaconazol-Tabletten vor.
Im Vergleich zu Patienten mit weißer Hautfarbe lagen die AUC und Cmax von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe etwas niedriger (16 %). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weißer Hautfarbe jedoch ähnlich.
Gewicht
Das populationspharmakokinetische Modell für Posaconazol-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und Tabletten zeigt, dass die Clearance von Posaconazol mit dem Gewicht zusammenhängt. Bei Patienten > 120 kg ist die Cavg um 25 % verringert und bei Patienten < 50 kg ist die Cavg um 19 % erhöht. Daher wird empfohlen, Patienten mit einem Gewicht von über 120 kg hinsichtlich Durchbruch-Pilzinfektionen engmaschig zu überwachen.
Nierenfunktionsstörung
Nach Einmalgabe von Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n = 18, ClCr ≥ 20 ml/min/1,73 m2) keine Wirkung auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt; deshalb ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (n = 6, ClCr < 20 ml/min/1,73 m2) variierte die AUC von Posaconazol stark (> 96 % VK [Variationskoeffizient]) im Vergleich zu Patientengruppen mit anderen Nierenfunktionsstörungen (< 40 % VK). Da die renale Elimination von Posaconazol jedoch nicht signifikant ist, wird keine Auswirkung einer schweren Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Posaconazol erwartet und es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Posaconazol kann durch Hämodialyse nicht aus dem Organismus eliminiert werden.
Ähnliche Empfehlungen gelten für Posaconazol-Tabletten; eine spezielle Studie wurde jedoch mit Posaconazol-Tabletten nicht durchgeführt.
Leberfunktionsstörung
Nach einer oralen Einmalgabe von 400 mg Posaconazol-Suspension zum Einnehmen bei Patienten mit leichter (Child-Pugh Class A), mäßig schwerer (Child-Pugh Class B) oder schwerer (Child-Pugh Class C) Leberfunktionsstörung (6 pro Gruppe) war die mittlere AUC 1,3 bis 1,6-fach höher im Vergleich zu entsprechenden Kontrollpersonen mit normaler Leberfunktion. Ungebundene Konzentrationen wurden nicht bestimmt und es ist nicht auszuschließen, dass es einen größeren Anstieg an ungebundenem Posaconazol gibt als den beobachteten 60 %igen Anstieg der Gesamt-AUC. Die Eliminationshalbwertszeit (t½) war in den entsprechenden Gruppen von ca. 27 Stunden auf bis zu
~43 Stunden verlängert. Für Patienten mit leichter bis schwerer Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen, jedoch wird aufgrund möglicher höherer Plasmaspiegel zur Vorsicht geraten.
Ähnliche Empfehlungen gelten für Posaconazol-Tabletten; eine spezielle Studie wurde jedoch mit Posaconazol-Tabletten nicht durchgeführt.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik der Posaconazol-Suspension zum Einnehmen wurde bei pädiatrischen Patienten untersucht. Nach der Applikation von 800 mg/Tag Posaconazol-Suspension zum Einnehmen in geteilten Dosen zur Behandlung invasiver Pilzerkrankungen entsprachen die mittleren Plasma-Talspiegel von 12 Patienten zwischen 8 – 17 Jahren (776 ng/ml) in etwa denen von 194 Patienten zwischen 18 -64 Jahren (817 ng/ml). Zur Anwendung bei Patienten unter 8 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor. Ähnlich war in den Studien zur Prophylaxe der mittlere Steady State der durchschnittlichen Posaconazol-Konzentration (Cavg) unter zehn Jugendlichen (im Alter von 13 – 17 Jahren) vergleichbar zur Cavg, die bei Erwachsenen (im Alter von ≥ 18 Jahren) erreicht wurde.
In der Studie 104 wurden die gemittelten populationspharmakokinetischen Modellparameter nach Anwendung von Mehrfachdosen von Posaconazol-Tabletten, Posaconazol-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung und magensaftresistentem Posaconazol-Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen bei pädiatrischen Patienten von 2 bis unter 18 Jahren, die Posaconazol zur Behandlung der invasiven Aspergillose erhalten haben, bestimmt und sind in Tabelle 10 dargestellt. Die Patienten wurden in 2 Altersgruppen eingeteilt (2 bis unter 12 Jahre; 12 Jahre bis unter 18 Jahre). Siehe Abschnitt 5.1.
Tabelle 10: Geometrische Mittelwerte (% geometrischer VK) der pharmakokinetischen Parameter* im Steady State
| Altersgruppe | Dar-reich-ungsform | N† | AUC 0-24 Stunden(ng·h/mL) | Cavg (ng/mL) | Cmax (ng/mL) | Cmin (ng/mL) | T max§(h) | CL/F¶ (L/h) |
| 2 bis < 12 Jahre und ≤ 40 kg | IV | 9 | 61 900 (49.8) | 2 580(49.8) | 3 630(30.8) | 1 710(82.2) | 1.50(1.25-1.77) | 2.56(47.8) |
| PFS | 6 | 45 200 (30.2) | 1 880(30.2) | 2 220(26.5) | 1 370(41.8) | 7.00(6.40-7.20) | 3.25(34.6) | |
| 12 bis < 18 Jahre und > 40 kg | IV | 13 | 60 800 (35.6) | 2 530(35.6) | 3 510(26.8) | 1 740(48.5) | 1.50(1.30-1.63) | 4.41(41.8) |
| Tablette | 10 | 47 800 (52.7) | 1 990(52.7) | 2 250(48.3) | 1 580(62.6) | 7.15(6.70-7.30) | 6.27(52.7) | |
| IV = Posaconazol-Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; PFS= magensaftresistentes Posaconazol-Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen; Tablette = Posaconazol magensaftresistente Tabletten; AUC0-24 Stunden = Bereich unterhalb der Plasmakonzentration-Zeitkurve vom Zeitpunkt 0 bis 24 Std.; Cavg = zeitlich gemittelte Konzentrationen (d.h. AUC0-24 Stunden/24 h); Cmax = maximale beobachtete Konzentration; Cmin = minimale beobachtete Plasmakonzentration; Tmax = Zeitpunkt der maximalen beobachteten Konzentration; CL/F = scheinbare Clearance im ganzen Körper*Geschätzte Parameter werden nur für N > 2 berichtet (schließt einen Patienten ≥ 2 bis < 12, der Tabletten erhielt und 2 Patienten ≥ 12 bis < 18 Jahre, die PFS erhielten, aus)† Einige Patienten hatten 2 Werte (1 für IV Darreichungsform und 1 für orale Darreichungsform)§ Median (Minimum-Maximum)¶Clearance (CL für IV und CL/F für PFS oder Tablette) | ||||||||
Pharmazeutische Angaben - Posaconazol 100 mg
Tablettenkern
Methacrylsäure-Ethylacrylat-Copolymer (1:1) (Ph.Eur.) (Typ B) Triethylcitrat
Xylitol Hyprolose
Propylgallat (Ph.Eur.) Mikrokristalline Cellulose Hochdisperses Siliciumdioxid Croscarmellose-Natrium Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.)
Tablettenüberzug Poly(vinylalkohol)
Titandioxid (E171) Macrogol 3350 Talkum
Eisen (III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
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Alu/Alu-Blisterpackungen mit 24, 48 oder 96 magensaftresistenten Tabletten in nicht-perforierten Blisterpackungen oder in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen mit 24 x 1 oder 96 x 1 Tabletten.
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weiß-opaken PVC/PCTFE/Alu-Blisterpackungen mit 24, 48 oder 96 magensaftresistenten Tabletten in nicht-perforierten Blisterpackungen oder in perforierten Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen mit 24 x 1 oder 96 x 1 Tabletten.
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