Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Enzyme, ATC Code: B01AD13 Wirkmechanismus

rADAMTS13 ist eine rekombinante Form des körpereigenen ADAMTS13. ADAMTS13 ist eine Zink-Metalloprotease im Plasma, die die Aktivität des von Willebrand-Faktors (VWF) reguliert, indem sie große und ultragroße VWF-Multimere in kleinere Einheiten spaltet und dadurch die Bindungseigenschaften von VWF an Thrombozyten und seine Neigung zur Bildung von Mikrothromben reduziert. rADAMTS13 soll die spontane Bildung von Mikrothromben aus VWF-Multimeren und Thrombozyten, die zu einem Thrombozytenschwund und einer Thrombozytopenie bei Patienten mit cTTP führt, reduzieren oder eliminieren.

Pharmakodynamische Wirkungen

Immunogenität

Anti-Drug-Antikörper (ADA) wurden sehr häufig nachgewiesen. Es gab keine Hinweise auf eine Auswirkung von ADAs auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit. Allerdings liegen weiterhin nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit wurden in zwei noch laufenden Studien (Studie 281102 und Studie 3002) untersucht.

Studie 281102

ADZYNMA wurde in einer weltweiten, prospektiven, randomisierten, kontrollierten, offenen, multizentrischen, aus zwei Abschnitten bestehenden Crossover-Studie der Phase III, gefolgt von einer einarmigen Fortsetzungsphase (Studie 281102) untersucht, um die Wirksamkeit und Sicherheit der prophylaktischen und bedarfsorientierten EET mit ADZYNMA im Vergleich zu plasmabasierten Therapien bei Patienten mit schwerer cTTP (ADAMTS13-Aktivität < 10 %) zu beurteilen.

Prophylaktische Enzymersatztherapie bei Patienten mit cTTP

Die Wirksamkeit von ADZYNMA zur prophylaktischen Behandlung von Patienten mit cTTP wurde bei 46 Patienten in der Prophylaxe-Kohorte beurteilt, die randomisiert dem Erhalt einer 6-monatigen prophylaktischen Behandlung mit entweder 40 I.E./kg (± 4 I.E./kg) ADZYNMA oder plasmabasierten Therapien (Abschnitt 1) einmal wöchentlich (für Patienten, die vor der Teilnahme an der Studie einmal wöchentlich mit plasmabasierten Therapien behandelt wurden) oder alle zwei Wochen zugeteilt wurden, und dann für 6 Monate zur anderen Behandlung wechselten (Abschnitt 2). Nach den Abschnitten 1 und 2 nahmen alle Patienten an einer 6-monatigen einarmigen Behandlungsphase mit ADZYNMA teil (Abschnitt 3). Die anfängliche Häufigkeit der prophylaktischen Behandlung mit ADZYNMA betrug bei 35 Patienten (76,1 %) alle zwei Wochen und bei 9 Patienten (19,6 %) einmal wöchentlich.

Das Durchschnittsalter (SD) betrug 30,5 (16,0) Jahre (Bereich: 3 bis 58 Jahre). Von den 46 Patienten

waren 4 (8,7 %) < 6 Jahre alt, 4 (8,7 %) waren ≥ 6 bis < 12 Jahre alt, 4 (8,7 %) waren ≥ 12 bis

< 18 Jahre alt und 34 (73,9 %) waren ≥ 18 Jahre alt. Das Durchschnittsgewicht (SD) betrug

65,9 kg (21,8) (Bereich: 18,5 bis 102,4 kg), und die Mehrheit der Patienten war weiß (65,2 %) und weiblich (58,7 %). 74,1 % der Frauen waren im gebärfähigen Alter.

Vor der Teilnahme an der Studie erhielt die Mehrheit der Patienten (69,6 %) eine FFP-Behandlung, 21,7 % erhielten Solvent/Detergent (SD)-Plasma und 6,5 % ein FVIII-VWF-Konzentrat.

Die Wirksamkeit der prophylaktischen Behandlung mit ADZYNMA bei Patienten mit cTTP wurde basierend auf der Häufigkeit akuter TTP-Ereignisse (definiert durch einen Abfall der Thrombozytenzahl [um ≥ 50 % des Ausgangswertes oder eine Thrombozytenzahl von < 100 x 10⁹/l] und einen Anstieg der Laktatdehydrogenase [LDH] [um > 2-fache des Ausgangswertes oder > 2-fache des oberen Grenzwertes (ULN)]), subakuter TTP-Ereignisse (definiert durch ein Thrombozytopenie-Ereignis oder ein Ereignis einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie und anhand von organspezifischen Anzeichen und Symptomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nierenfunktionsstörungen, neurologische Symptome, Fieber, Ermüdung/Lethargie und/oder abdominale Schmerzen) und TTP-Manifestationen (wie Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie, neurologische Symptome, Nierenfunktionsstörungen und abdominale Schmerzen) sowie anhand der Häufigkeit zusätzlicher Dosen, die durch subakute TTP-Ereignisse erforderlich wurden, bewertet (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Ergebnisse der Kohorte zur prophylaktischen Wirksamkeit bei cTTP-Patienten (Abschnitte 1 und 2)

LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate (least square means); SE = Standardfehler (standard error); TTP = thrombotisch-thrombozytopenische Purpura.

a Abfall der Thrombozytenzahl um ≥ 25 % des Ausgangswertes oder eine Thrombozytenzahl von < 150 x 109/l.

b Aus einem Negativ-Binomialmodell mit gemischten Effekten

c Erhöhung der LDH um > 1,5-fache des Ausgangswertes oder um > 1,5-fache des ULN.

d Störungen des Nervensystems (z. B. Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Reizbarkeit, Parästhesie, Dysarthrie, Dysphonie, Sehstörungen, fokale oder generalisierte motorische Symptome einschließlich Krampfanfälle).

e Ein Anstieg des Serumkreatinins um > 1,5-fache des Ausgangswertes.

Insgesamt waren die Wirksamkeitsergebnisse von ADZYNMA während der gesamten Studie, einschließlich des Behandlungsabschnitts 3, und über alle Altersgruppen hinweg konsistent.

Bedarfsorientierte Enzymersatztherapie für akute TTP-Episoden

Die Wirksamkeit der bedarfsorientierten Enzymersatztherapie für akute TTP-Episoden wurde während der gesamten Dauer der Studie anhand des Anteils der akuten TTP-Ereignisse, die auf ADZYNMA ansprachen, beurteilt, und zwar sowohl in der prophylaktischen als auch in der bedarfsorientierten Kohorte.

Ein akutes TTP-Ereignis, das auf ADZYNMA ansprach, wurde als abgeklungenes TTP-Ereignis definiert, wenn die Thrombozytenzahl ≥ 150 x 10⁹/l betrug oder die Thrombozytenzahl innerhalb von 25 % des Ausgangswertes lag, je nachdem, was zuerst eintrat, und die LDH ≤ 1,5-fache des Ausgangswertes oder ≤ 1,5-fache des ULN betrug, ohne dass ein anderer ADAMTS13-haltiger Wirkstoff eingesetzt werden musste.

Die bedarfsorientierte Kohorte umfasste 5 erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) und 1 pädiatrischen Patienten (< 6 Jahre). Bei den in diese Kohorte aufgenommenen Patienten traten insgesamt 7 akute TTP-Ereignisse auf. Von diesen 6 Patienten wurden 2 Patienten randomisiert dem Erhalt einer bedarfsorientierten Behandlung mit ADZYNMA zugeteilt, und 4 Patienten wurden randomisiert dem Erhalt von plasmabasierten Therapien zugeteilt. Alle 7 akuten TTP-Ereignisse klangen nach der Behandlung mit ADZYNMA oder plasmabasierten Therapien innerhalb von 5 Tagen ab.

Die meisten Patienten (66,7 %) waren männlich, weiß (50 %) mit einem medianen (min., max.) Alter von 20 (5, 36) Jahren, einem mittleren Gewicht (SD) von 56,4 (18,6) kg und einem medianen (min., max.) Gewicht von 64,3 (23,0, 74,0) kg.

Studie 3002 (Fortsetzungsstudie)

Patienten, die die Phase-III-Studie (Studie 281102) abgeschlossen hatten, konnten in die Langzeit-Fortsetzungsstudie (Studie 3002) aufgenommen werden. Die Prophylaxe-Kohorte umfasste

65 Patienten, von denen 40 bereits an der Studie 281102 teilgenommen hatten (Rollover-Patienten), und bei 25 Patienten handelte sich um behandlungsnaive Patienten. Von den 40 Rollover-Patienten waren 7 (17,5 %) ≥ 12 bis < 18 Jahre alt, und 33 (82,5 %) waren ≥ 18 Jahre alt. Von den

25 behandlungsnaiven Patienten waren 3 (12 %) < 6 Jahre alt, 3 (12 %) waren ≥ 6 bis < 12 Jahre alt,

3 (12 %) waren ≥ 12 bis < 18 Jahre alt und 16 (64 %) waren ≥ 18 Jahre alt. Zur bedarfsorientierten Kohorte gehörte 1 Patient im Alter von ≥ 6 bis < 12 Jahren. Alle Patienten wurden mit ADZYNMA behandelt. Die mittlere und maximale Dauer der prophylaktischen Behandlung betrug 0,98 Jahre bzw. 2,17 Jahre. Die Inzidenzraten von akuten und subakuten TPP-Ereignissen und TPP-Manifestationen waren mit den Ergebnissen der Studie 281102 konsistent.

Kinder und Jugendliche

Insgesamt war die Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit der, die bei der erwachsenen Population beobachtet wurde.

Außergewöhnliche Umstände

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Das pharmakokinetische (PK) Profil von ADZYNMA wurde anhand von Analysen der ADAMTS13-Aktivitätsdaten aus klinischen Studien ermittelt.

Nach intravenöser Verabreichung von ADZYNMA in Einzeldosen von 5 I.E./kg, 20 I.E./kg und 40 I.E./kg an Erwachsene und Jugendliche wurden dosisabhängige Anstiege der individuellen ADAMTS13-Aktivität beobachtet, die etwa 1 Stunde nach der Verabreichung oder früher das

Maximum erreichten. Bei einer klinischen Dosis von 40 I.E./kg lagen die mittlere (SD) Halbwertszeit und die mittlere Verweildauer (mean residence time, MRT) bei Erwachsenen und Jugendlichen bei 47,8 (13,7) Stunden bzw. 63,8 (16,0) Stunden.

Die Populations-PK-Parameter der ADAMTS13-Aktivität nach intravenöser Verabreichung von ADZYNMA in einer Dosis von 40 I.E./kg bei Erwachsenen, Jugendlichen und jüngeren Kindern sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter der ADAMTS13-Aktivität nach intravenöser Verabreichung von ADZYNMA an cTTP-Patienten

AUC = Fläche unter der ADAMTS13-Aktivitäts-Zeit-Kurve; Cmax = maximale ADAMTS13-Aktivität

Hinweis: 1 I.E./ml ADAMTS13-Aktivität entspricht einer normalen durchschnittlichen Aktivität von 100 %.

Die intravenöse Verabreichung von ADZYNMA mit 40 I.E./kg führte im Vergleich zu plasmabasierten Therapien zu einer mehr als 5-fach höheren Exposition gegenüber der ADAMTS13-Aktivität (Cmax, AUC und Dauer der ADAMTS13-Aktivität über 10 %) und zu einer geringeren Variabilität.

Besondere Populationen

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und andere intrinsische Faktoren

Neben der Dosierung nach Körpergewicht wurden keine intrinsischen Faktoren wie Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und Bilirubin-Ausgangswert als Kovariaten identifiziert, die die PK von ADAMTS13 beeinflussen.

Die PK-Eigenschaften der ADAMTS13-Aktivität (MRT, Verteilungsvolumen im Steady State [Vss] und Clearance [CL]) waren bei Patienten mit cTTP in allen Altersgruppen vergleichbar. Die auf dem Körpergewicht basierende ADZYNMA-Dosierung liefert in den verschiedenen Altersgruppen, einschließlich bei Kindern unter 12 Jahren, vergleichbare PK-Parameter der ADAMTS13-Aktivität (Cmax und durchschnittliche ADAMTS13-Aktivität [Cave]).

Bei Säuglingen mit einem Körpergewicht von < 10 kg wurde die mittlere Dauer der ADAMTS13-Aktivität über 10 % im Vergleich zu Erwachsenen (ca. 10 Tage) als kürzer eingeschätzt (ca. 5-6Tage).

Pulver

Natriumchlorid Calciumchlorid-Dihydrat L-Histidin

Mannitol Saccharose

Polysorbat 80 (E 433) Lösungsmittel

Wasser für Injektionszwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre

Nach Rekonstitution

Die chemische und physikalische Stabilität bei der Verwendung wurde für 6 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode zum Öffnen/Rekonstituieren/Verdünnen schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wird es nicht sofort verwendet, liegt die Verantwortung für die Lagerungszeiten und -bedingungen während der Verwendung beim Anwender.

Pulver

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C). Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

ADZYNMA kann in lyophilisierter Form bei einer Raumtemperatur von bis zu 30 °C für einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten aufbewahrt werden, jedoch nicht über das Verfalldatum hinaus.

Nach der Lagerung bei Raumtemperatur darf ADZYNMA nicht wieder im Kühlschrank aufbewahrt werden.

Vermerken Sie auf der Packung das Datum, an dem ADZYNMA aus dem Kühlschrank genommen wurde.

Nach Rekonstitution

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

ADZYNMA 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Jede Packung enthält:

• Pulver in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas), mit einem Butylgummistopfen

• 5 ml Lösungsmittel in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas), mit einem Butylgummistopfen

• eine Rekonstitutionshilfe (BAXJECT II Hi-Flow)

• eine 10-ml-Einwegspritze

• ein 25-Gauge-Infusionsset

• zwei Alkoholtupfer

  ADZYNMA 1 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

  Jede Packung enthält:

• Pulver in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas), mit einem Butylgummistopfen

• 5 ml Lösungsmittel in einer Durchstechflasche (Typ-I-Glas), mit einem Butylgummistopfen

• eine Rekonstitutionshilfe (BAXJECT II Hi-Flow)

• eine 20-ml-Einwegspritze

• ein 25-Gauge-Infusionsset

• zwei Alkoholtupfer

und sonstige Hinweise zur Handhabung

ADZYNMA wird intravenös verabreicht, nachdem das Pulver mit dem mitgelieferten Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wurde.

Allgemeine Hinweise

• Berechnen Sie die zu verabreichende Dosis und die Menge auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten.

• Wenden Sie während des gesamten Verfahrens eine aseptische Technik an.

• Überprüfen Sie vor der Anwendung das Verfalldatum des Produkts.

• Verwenden Sie ADZYNMA nicht mehr, wenn das Verfalldatum überschritten ist.

• Wenn der Patient mehr als eine Durchstechflasche ADZYNMA pro Injektion benötigt, rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche gemäß den Anweisungen unter „Rekonstitution“. Bitte beachten Sie, dass das BAXJECT II Hi-Flow-System nur für die Verwendung mit einer einzigen Durchstechflasche ADZYNMA und Wasser für Injektionszwecke vorgesehen ist. Daher ist für die Rekonstitution und Entnahme aus einer zweiten Durchstechflasche in die Spritze ein zweites BAXJECT II Hi-Flow-System erforderlich.

• Parenterale Arzneimittel müssen vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbungen unterzogen werden, sofern Lösung und Behältnis dies zulassen. Die rekonstituierte ADZYNMA-Lösung muss klar und farblos sein.

• Verabreichen Sie die Lösung nicht, wenn Partikel oder Verfärbungen erkennbar sind.

• Verabreichen Sie ADZYNMA innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution, wenn es bei Raumtemperatur aufbewahrt wird.

• Verabreichen Sie ADZYNMA nicht gleichzeitig mit anderen Infusionspräparaten über denselben Infusionsschlauch oder -behälter.

Rekonstitution

1. Bereiten Sie eine saubere, ebene Fläche vor, und legen Sie alle Materialien bereit, die Sie für die Rekonstitution und Verabreichung benötigen (Abbildung A).

   Materialien für die Rekonstitution

   Materialien für die Verabreichung

   Abbildung A

2. Lassen Sie die Durchstechflaschen mit ADZYNMA bzw. dem Lösungsmittel vor Gebrauch Raumtemperatur annehmen.

3. Waschen und trocknen Sie Ihre Hände gründlich.

4. Entfernen Sie die Kunststoffkappen von den Durchstechflaschen mit ADZYNMA bzw. dem Lösungsmittel, und stellen Sie die Durchstechflaschen auf eine ebene Fläche (Abbildung B).

   Abbildung B

5. Wischen Sie die Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer ab, und lassen Sie sie vor dem Gebrauch trocknen (Abbildung C).

   Abbildung C

6. Öffnen Sie die Verpackung des BAXJECT II Hi-Flow-Systems, indem Sie den Deckel abziehen, ohne die darunter liegende Fläche zu berühren (Abbildung D).

   • Nehmen Sie das BAXJECT II Hi-Flow-System nicht aus der Verpackung.

   • Berühren Sie nicht den durchsichtigen Kunststoffdorn.

     Abbildung D

7. Drehen Sie die Packung mit dem BAXJECT II Hi-Flow-System auf den Kopf, und setzen Sie sie auf den Stopfen der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel. Drücken Sie gerade nach unten, bis der durchsichtige Kunststoffdorn den Stopfen der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel durchstößt (Abbildung E).

   Durchsichtiger

   Kunststoff

   Lösungsmittel

   Abbildung E

8. Greifen Sie die Verpackung des BAXJECT II Hi-Flow-Systems am Rand, und ziehen Sie sie vom System ab (Abbildung F).

   • Entfernen Sie nicht die blaue Kappe vom BAXJECT II Hi-Flow-System.

   • Berühren Sie nicht den freiliegenden violetten Kunststoffdorn.

     Abbildung F

9. Drehen Sie das ganze System um, sodass sich die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel nun oben befindet. Drücken Sie das BAXJECT II Hi-Flow-System gerade nach unten, bis der violette Kunststoffdorn den Stopfen der Durchstechflasche mit dem ADZYNMA-Pulver durchstößt (Abbildung G). Das Vakuum wird das Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit dem ADZYNMA-Pulver ziehen.

   • Eventuell bemerken Sie ein paar Bläschen oder Schaumbildung – das ist normal und sollte rasch wieder verschwinden.

     Violetter Kunststoff

     Pulver

     Abbildung G

10. Schwenken Sie die verbundenen Durchstechflaschen vorsichtig und gleichmäßig, bis das Pulver vollständig aufgelöst ist (Abbildung H).

    • Schütteln Sie die Durchstechflaschen nicht.

      Abbildung H

11. Unterziehen Sie die rekonstituierte Lösung vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel.

    • Verwenden Sie das Produkt nicht, wenn Sie Partikel oder Verfärbungen erkennen.

12. Wenn die Dosis mehr als eine Durchstechflasche ADZYNMA erfordert, rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche wie oben beschrieben.

    • Verwenden Sie jedes Mal ein neues BAXJECT II HiFlow-System, um jede Durchstechflasche ADZYNMA mit Lösungsmittel zu rekonstituieren.

      Anweisungen zur Verabreichung

13. Ziehen Sie die blaue Kappe vom BAXJECT II Hi-Flow-System ab (Abbildung I). Setzen Sie eine Luerlock-Spritze auf (Abbildung J).

    • Injizieren Sie keine Luft in das System.

      Abbildung I Abbildung J

14. Drehen Sie das System auf den Kopf (die ADZYNMA-Durchstechflasche befindet sich nun oben). Ziehen Sie die rekonstituierte Lösung in die Spritze auf, indem Sie den Kolben langsam zurückziehen (Abbildung K).

    Abbildung K

15. Wenn ein Patient mehr als eine Durchstechflasche ADZYNMA erhalten soll, kann der Inhalt mehrerer Durchstechflaschen in dieselbe Spritze aufgezogen werden. Wiederholen Sie diesen Vorgang für alle rekonstituierten Durchstechflaschen mit ADZYNMA, bis die zu verabreichende Gesamtmenge erreicht ist.

16. Ziehen Sie die Spritze ab, und schließen Sie eine geeignete Injektionsnadel oder ein Infusionsset an.

17. Halten Sie die Nadel so, dass sie nach oben zeigt, und entfernen Sie eventuell vorhandene Luftblasen durch leichtes Antippen der Spritze mit dem Finger. Drücken Sie dabei die Luft langsam und vorsichtig aus Spritze und Nadel.

18. Legen Sie eine Staubinde an, und reinigen Sie die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer (Abbildung L).

    Abbildung L

19. Führen Sie die Nadel in die Vene ein, und nehmen Sie die Staubinde ab.

20. Infundieren Sie das rekonstituierte ADZYNMA langsam, mit einer Rate von 2 bis 4 ml pro Minute (Abbildung M).

    • Sie können eine Spritzenpumpe verwenden, um die Verabreichungsrate zu kontrollieren.

      Abbildung M

21. Ziehen Sie die Nadel aus der Vene, und üben Sie mehrere Minuten lang Druck auf die Injektionsstelle aus.

    • Setzen Sie die Kappe nicht wieder auf die Nadel.

22. Entsorgen Sie die Nadeln, Spritzen und leeren Durchstechflaschen in einem durchstichfesten Abwurfbehälter.

    • Entsorgen Sie Spritzen und Nadeln nicht im Haushaltsabfall.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.