Ojemda 100 mg Filmtabletten

Ojemda wird angewendet als Monotherapie für die Behandlung von Patienten ab 6 Monaten mit pädiatrischem niedrig-gradig malignem Gliom mit einer BRAF-Fusion oder -Umlagerung oder einer BRAF-V600-Mutation, die nach ein oder mehreren systemischen Therapien progredient sind (zur Patientenauswahl auf Grundlage von Biomarkern siehe Abschnitt 4.2.).

Die Behandlung mit Tovorafenib sollte von einem qualifizierten Arzt, der Erfahrung mit der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebserkrankungen hat, begonnen und überwacht werden.

Patientenauswahl

Vor der Einnahme von Tovorafenib muss bei Patienten eine BRAF-Fusion oder -Umlagerung oder BRAF-V600-Mutation durch ein CE-gekennzeichnetes in vitro-Diagnostikum (IVD, Medizinprodukt) mit der entsprechenden Zweckbestimmung bestätigt worden sein. Sollte ein IVD mit CE-Kennzeichnung nicht verfügbar sein, muss der Nachweis einer BRAF-Fusion oder -Umlagerung oder BRAF-V600-Mutation durch einen alternativen validierten Test erbracht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Tovorafenib ist 380 mg/m² einmal wöchentlich auf Grundlage der Körperoberfläche (KOF). Die maximal empfohlene Dosis ist 600 mg einmal wöchentlich (siehe Tabelle 1).

Ojemda kann als schnell freisetzende Tablette (siehe Tabelle 1) oder als Suspension zum Einnehmen (siehe Fachinformation zu Tovorafenib 25 mg/ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) angewendet werden.

Eine empfohlene Dosis für Patienten mit einer KOF von weniger als 0,3 m² wurde nicht bestimmt.

Dauer der Behandlung

Die Behandlung mit Tovorafenib sollte einmal wöchentlich fortgesetzt werden, bis die Erkrankung fortschreitet, kein klinischer Nutzen mehr besteht oder eine nicht tolerierbare Toxizität auftritt.

Ausgelassene oder verspätete Dosen

Wenn eine Dosis um 3 Tage oder weniger versäumt wurde, sollte die versäumte Dosis so bald wie möglich eingenommen und die nächste Dosis am regulär geplanten Tag eingenommen werden.

Wenn eine Dosis um mehr als 3 Tage versäumt wurde, sollte die versäumte Dosis ausgelassen und die nächste Dosis am regulär geplanten Tag eingenommen werden.

Zwischen den Dosen sollte ein Mindestabstand von 4 Tagen liegen.

Erbrechen

Wenn unmittelbar nach der Einnahme einer Dosis Erbrechen auftritt, sollte die Einnahme der Dosis wiederholt werden.

Dosisanpassungen

Zur Kontrolle von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung der Behandlung oder ein Abbruch der Behandlung erforderlich sein.

Die empfohlenen Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Tovorafenib-Tabletten sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Die empfohlenen Dosisanpassungen entsprechend der Nebenwirkungen von Tovorafenib sind in Tabelle 3 aufgeführt.

• Nicht-tolerierbarer Grad 2

• Grad 3

• Bei Besserung auf Grad 0–1 mit reduzierter Dosis fortsetzen.

• Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen erwägen.

• Erstes Auftreten von Grad 4 jeglicher Art

• Bei Besserung auf Grad 0–1 mit reduzierter Dosis fortsetzen.

• Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen erwägen.

• Wiederauftreten von Grad 4

• Nicht-tolerierbarer Grad 2

• Grad 3 oder 4

• Bei Besserung auf Grad 0–1 mit reduzierter Dosis fortsetzen.

• Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen erwägen.

• Grad 3 AST oder ALT

• Grad 3 Bilirubin

• Wenn sich die Laborwertabweichung innerhalb von 8 Tagen normalisiert, setzen Sie die Behandlung mit derselben Dosis fort.

• Wenn sich die Laborwertabweichung nicht innerhalb von 8 Tagen normalisiert, mit einer

• Erstes Auftreten von Grad 4 jeglicher Art

• Bei Besserung auf Grad 0–1 mit reduzierter Dosis fortsetzen.

• Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen erwägen.

• Wiederauftreten von Grad 4

• Nicht-tolerierbarer Grad 2

• Grad 3

• Bei Besserung auf Grad 0–1 mit reduzierter Dosis fortsetzen.

• Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen erwägen.

• Grad 4

• Bei Besserung auf Grad 0–1 mit reduzierter Dosis fortsetzen.

• Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaftes Absetzen erwägen.

^a Entsprechend National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version

5.0 (NCI-CTCAE).

b Siehe Tabelle 2 für empfohlene Dosisreduktionen.

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht abnormen Leberfunktionstests (definiert als Bilirubin ≤ Obergrenze des Normbereichs [upper limit of normal, ULN] und Aspartataminotransferase [AST] > ULN oder Bilirubin > 1- bis 1,5-fache ULN und jeglicher AST-Wert) wird keine Dosisanpassung empfohlen. Tovorafenib wurde nicht bei Patienten mit moderat abnormen Leberfunktionstests (definiert als Bilirubin > 1,5- bis 3-fache ULN und jeglicher AST-Wert) oder stark abnormen Leberfunktionstests (definiert als Bilirubin > 3-fache ULN und jeglicher AST-Wert) untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit moderat oder stark abnormen Leberfunktionstests sollten sorgfältig überwacht werden, falls sie mit Tovorafenib behandelt werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m² berechnet nach der Schwartz-Gleichung oder der MDRD-Gleichung) wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Tovorafenib wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR

< 30 ml/min/1,73 m²) untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die pädiatrische klinische Erfahrung von Tovorafenib ist begrenzt, vor allem im Altersbereich von 6 Monaten bis 2 Jahren. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tovorafenib bei Kindern unter

6 Monaten ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor. Art der Anwendung

Ojemda ist zum Einnehmen.

Die Tabletten sollten im Ganzen mit Wasser geschluckt werden und dürfen nicht zerkaut, zerschnitten oder zerkleinert werden.

Ojemda kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2) und sollte einmal wöchentlich zu einer festgelegten Zeit eingenommen werden.

Ojemda sollte pädiatrischen Patienten unter Aufsicht von Erwachsenen gegeben werden.

Die Filmtabletten und das Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen sind gegeneinander austauschbar (siehe Fachinformation zu Tovorafenib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen). Bei Patienten, die nicht schlucken können oder deren KOF weniger als 0,9 m² beträgt, sollte die Suspension zum Einnehmen gegeben werden (siehe Fachinformation zu Tovorafenib Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen).

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Intratumorale Hämorrhagie

Bei mit Tovorafenib behandelten Patienten wurden intratumorale Blutungen (beinhaltet die Begriffe Tumorblutung und intrakranielle Tumorblutung) sehr häufig berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten und Betreuungspersonen sollten über das Risiko einer intratumoralen Blutung während der Behandlung mit Tovorafenib aufgeklärt werden. Das Risiko einer Tumorblutung kann bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern erhöht sein. Eine Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Hämorrhagie sowie deren Beurteilung entsprechend klinischer Indikation sollte routinemäßig erfolgen. Das Auftreten von Blutungsereignissen sollte durch eine Unterbrechung der Dosierung oder einen Abbruch der Behandlung kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Andere hämorrhagische Ereignisse

Hämorrhagische Ereignisse wurden sehr häufig bei Patienten unter Tovorafenib berichtet. Wenn Blutungen auftreten, sollten die Patienten entsprechend der klinischen Praxis behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8). Patienten und Betreuungspersonen sollten über das Risiko von Blutungen während der Behandlung mit Tovorafenib aufgeklärt werden. Das Risiko von Blutungen kann bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern erhöht sein. Eine Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Hämorrhagie sowie deren Beurteilung entsprechend klinischer Indikation sollte routinemäßig erfolgen. Das Auftreten von Blutungsereignissen sollte durch eine Unterbrechung der Dosierung, eine Dosisreduktion oder einen Abbruch der Behandlung kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Auswirkungen auf das Wachstum

Bei Patienten, die mit Tovorafenib behandelt wurden, wurde sehr häufig über eine Verringerung der Wachstumsgeschwindigkeit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten und Betreuungspersonen sollten über das Risiko einer Beeinträchtigung des Wachstums während der Behandlung mit Tovorafenib aufgeklärt werden. Das Wachstum und die Entwicklung sollten vor Beginn der Behandlung, sowie regelmäßig während und nach Absetzen der Behandlung mit Tovorafenib überwacht werden.

Leberbezogene Ereignisse

Bei Patienten, die mit Tovorafenib behandelt wurden, wurden sehr häufig leberbezogene Ereignisse berichtet, insbesondere Erhöhungen der Alaninaminotransferase (ALT), Aspartataminotransferase (AST) und des Bilirubins (siehe Abschnitt 4.8).

Die Überwachung der Leberfunktion, einschließlich der AST-, ALT- und Bilirubinwerte, sollte vor Therapiebeginn, 1 Monat nach Beginn und routinemäßig während der Behandlung mit Tovorafenib erfolgen. Die Behandlung sollte unterbrochen und nach Besserung mit derselben oder einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen oder je nach Schweregrad dauerhaft abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hauttoxizität, einschließlich Lichtempfindlichkeit

Hautausschlag, einschließlich Lichtempfindlichkeit, wurde sehr häufig bei Patienten unter Behandlung mit Tovorafenib beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten auf neue oder sich verschlimmernde Hautreaktionen überwacht werden. Eine dermatologische Beratung und die Einleitung einer unterstützenden Behandlung sollten in Betracht gezogen werden, wenn dies klinisch angezeigt ist. Patienten und Betreuungspersonen sollen über das Risiko von Hautausschlag und Lichtempfindlichkeit während der Behandlung mit Tovorafenib aufgeklärt werden. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Tovorafenib Vorsichtsmaßnahmen gegen UV-Strahlung zu treffen, wie z.B. die Verwendung von Sonnenschutzmitteln (LSF ≥ 50), Sonnenbrillen und/oder Schutzkleidung. Die Behandlung sollte je nach Schweregrad der Nebenwirkung entweder unterbrochen, mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen oder dauerhaft abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 4.8).

Frauen im gebärfähigen Alter/ Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern

Bevor eine Therapie bei Frauen im gebärfähigen Alter begonnen werden kann, sollen diese angemessen über wirksame Verhütungsmethoden aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und für 28 Tage nach der letzten Dosis von Tovorafenib eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode wie eine Barrieremethode verwenden (siehe Abschnitt 4.5 und Abschnitt 4.6). Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tovorafenib und für 2 Wochen nach der letzten Dosis Kondome und eine wirksame Verhütungsmethode verwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Neurofibromatose Typ 1 (NF1)-assoziierte Tumoren

Basierend auf nichtklinischen Daten in NF1-Modellen ohne BRAF-Veränderungen kann Tovorafenib das Tumorwachstum bei Patienten mit NF1-assoziierten Tumoren fördern (siehe Abschnitt 5.3). Der Nachweis einer BRAF-Veränderung soll vor Beginn der Behandlung mit Tovorafenib bestätigt werden.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 100 mg Filmtablette, d.h. es ist nahezu „natriumfrei”.

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Tovorafenib

Tovorafenib ist ein Substrat des metabolisierenden Enzyms CYP2C8.

Starke oder moderate CYP2C8-Inhibitoren

Aufgrund der Erkenntnisse zum Mechanismus der Elimination von Tovorafenib ist davon auszugehen, dass starke oder moderate CYP2C8-Inhibitoren die Exposition von Tovorafenib erhöhen, was das Risiko von Nebenwirkungen unter Tovorafenib erhöhen kann (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von Tovorafenib mit einem starken oder moderaten CYP2C8-Inhibitor (z.B. Gemfibrozil) sollte vermieden werden.

Starke oder moderate CYP2C8-Induktoren

Aufgrund der Erkenntnisse zum Mechanismus der Elimination von Tovorafenib ist davon auszugehen, dass starke oder moderate CYP2C8-Induktoren die Exposition von Tovorafenib verringern, was die Wirksamkeit von Tovorafenib beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von Tovorafenib mit einem starken oder moderaten CYP2C8-Induktor (z.B. Carbamazepin) sollte vermieden werden.

Auswirkungen von Tovorafenib auf andere Arzneimittel

CYP3A-Substrate

Tovorafenib ist ein CYP3A-Induktor. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von Tovorafenib die Exposition bestimmter CYP3A-Substrate verringert, was die Wirksamkeit dieser Substrate beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von Tovorafenib mit bestimmten CYP3A-Substraten (z.B. Tacrolimus), bei denen minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegendem Therapieversagen führen können, sollte vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollten die Patienten hinsichtlich mangelnder Wirksamkeit überwacht werden, sofern in der Fachinformation der CYP3A-Substrate nichts anderes empfohlen wird.

Die gleichzeitige Anwendung von Tovorafenib mit hormonellen Kontrazeptiva (CYP3A-Substrate) kann zur Unwirksamkeit der hormonellen Kontrazeptiva führen (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und 5.2). Die gleichzeitige Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva mit Tovorafenib sollte vermieden werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, muss während der gleichzeitigen Anwendung und für 28 Tage nach Absetzen von Tovorafenib eine zusätzliche wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode verwendet werden.

CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8- und CYP2C9-Substrate

In-vitro-Daten wiesen darauf hin, dass Tovorafenib möglicherweise CYP1A2 und CYP2B6 induzieren sowie CYP2C8 und CYP2C9 inhibieren kann. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Falls Tovorafenib zusammen mit Arzneimitteln eingenommen wird, die über diese Enzyme metabolisiert werden, wird eine entsprechende Überwachung empfohlen.

Transporter-Substrate

In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Tovorafenib möglicherweise BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und MATE1 inhibieren kann. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt. Falls Tovorafenib zusammen mit Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, eingenommen wird, wird eine entsprechende Überwachung empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern

Frauen im gebärfähigen Alter sollten vor Beginn der Behandlung mit Tovorafenib einen Schwangerschaftstest durchführen lassen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Therapie und für 28 Tage nach Absetzen von Tovorafenib wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Tovorafenib kann die Wirksamkeit hormoneller Kontrazeptiva verringern, daher soll eine wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode wie eine Barrieremethode angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tovorafenib und für

2 Wochen nach der letzten Dosis Kondome und wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Tovorafenib bei Schwangeren vor. Tierstudien haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Tovorafenib sollte schwangeren Frauen nur gegeben werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fötus überwiegt. Schwangere Frauen sollten über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Wenn eine Patientin während der Einnahme von Tovorafenib schwanger wird, sollte sie über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tovorafenib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte während der Behandlung mit Tovorafenib und für 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht gestillt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Tovorafenib auf die Fertilität beim Menschen vor. Basierend auf Erkenntnissen aus Tierversuchen kann Tovorafenib die Fertilität von Männern und Frauen im gebärfähigen Alter beeinträchtigen, wobei diese Beeinträchtigung möglicherweise nicht reversibel ist (siehe Abschnitt 5.3).

Tovorafenib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Tovorafenib sollten bei der Beurteilung der Fähigkeit des Patienten, Aufgaben auszuführen, die Urteilsvermögen, motorische oder kognitive Fähigkeiten erfordern, berücksichtigt werden. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Tovorafenib Ermüdung verursachen kann, welche diese Tätigkeiten beeinträchtigen kann.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Tovorafenib beruht auf gepoolten Daten von 137 Patienten in einer klinischen Studie (FIREFLY-1, Arm 1 und 2) im Alter von 6 Monaten und älter mit rezidiviertem oder

refraktärem pädiatrischem niedrig-gradig malignem Gliom (low-grade glioma, LGG), die eine BRAF-Veränderung aufweisen. Die mediane Behandlungsdauer betrug 22,5 Monate (0,7 bis 32,1 Monate). In die Charakteristika der Sicherheitspopulation flossen Patienten mit einem medianen Alter von 9 Jahren (Bereich 1 bis 24 Jahre) ein; 3 (2 %) Patienten waren 6 Monate bis < 2 Jahre alt, 93 (68 %) Patienten waren 2 Jahre bis < 12 Jahre alt und 41 (30 %) Patienten waren > 12 Jahre alt.

Die häufigsten Nebenwirkungen entsprechend des individuellen MedDRA Preferred Terms waren Änderungen der Haarfarbe (77,4 %), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (62,0 %), Fatigue (60,6 %), Anämie (60,6 %), Erbrechen (56,2 %), Hypophosphatämie (52,6 %), Kopfschmerzen

(52,6 %), makulo-papulöser Ausschlag (50,4 %), Fieber (46,7 %), Wachstumsverzögerung (43,1 %), trockene Haut (40,9 %), Aspartataminotransferase erhöht (38,0 %), Laktatdehydrogenase im Blut erhöht (38,0 %), Übelkeit (37,2 %), Obstipation (36,5 %), Infektion der oberen Atemwege (35,8 %), Dermatitis akneiform (34,3 %), Epistaxis (32,1 %), verminderter Appetit (29,9 %) und Paronychie (29,9 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Wachstumsverzögerung (6,6 %), Erbrechen (6,6 %) und Tumorblutung (5,1 %).

Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung, die bei mehr als 5 % der Patienten zu einer Dosisreduktion von Tovorafenib führte, war makulo-papulöser Ausschlag (5,1 %). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei mehr als 5 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung führten, waren Fieber (13,9 %), makulo-papulöser Ausschlag (10,2 %), Erbrechen (10,2 %), Fatigue (5,8 %), Übelkeit (5,1 %), Kopfschmerzen (5,1 %) und Alaninaminotransferase erhöht (5,1 %).

Nebenwirkungen, die bei mehr als einem Patienten zu einem dauerhaften Absetzen von Tovorafenib führten, waren Wachstumsverzögerung (2,9 %) und Tumorblutung (2,9 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Monotherapie mit Tovorafenib in der FIREFLY-1-Studie (n = 137) berichtet wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind entsprechend der MedDRA-Systemorganklassen und der folgenden Häufigkeitskonvention aufgelistet: sehr häufig

(≥ 1/10) und häufig (≥ 1/100 bis < 1/10). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge, beginnend mit den schwerwiegenden, aufgeführt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Intratumorale Hämorrhagie (ITH)

In der FIREFLY-1-Studie wurden bei 13,9 % der Patienten intratumorale Blutungen (enthält die Begriffe Tumorblutung und intrakranielle Tumorblutung) beobachtet, 3,6 % der Patienten berichteten Ereignisse des Grades ≥ 3, bei 0,7 % der Patienten trat ein Grad-5-Ereignis auf. Bei 2,9 % der Patienten wurde Tovorafenib aufgrund von ITH-Ereignissen dauerhaft abgesetzt. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten seit Beginn der Behandlung mit Tovorafenib betrug 239,2 Tage (Median: 206 Tage; Bereich: 23 Tage – 671 Tage), und die mittlere Dauer des ersten Auftretens von ITH betrug 30,8 Tage (Median: 19,5 Tage; Bereich: 1 Tag bis 88 Tage).

Andere Blutungsereignisse

In der FIREFLY-1-Studie wurden bei 40,1 % der pädiatrischen Patienten Blutungsereignisse beobachtet, wobei bei 2,2 % Ereignisse mit Grad ≥ 3 auftraten. Das häufigste Blutungsereignis (Epistaxis) wurde bei 32,1 % der Patienten berichtet, wobei es sich in den meisten Fällen um Grad 1 handelte. Bei einem Patienten trat Epistaxis des Grades 3 auf. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten seit Beginn der Behandlung mit Tovorafenib betrug 124,5 Tage (Median: 77 Tage; Bereich: 4 Tage bis 617 Tage), und die mittlere Dauer des ersten Auftretens einer Blutung betrug 78,1 Tage (Median: 9 Tage; Bereich: 1 Tag bis 428 Tage).

Wachstumsverzögerung

Bei Patienten, die bis zu 24 Monate lang mit Tovorafenib behandelt wurden, zeigte sich im Vergleich zu alters- und geschlechtsentsprechenden Normdaten eine Verringerung der Z-Scores für die Körpergröße gegenüber dem Ausgangswert, obwohl bei Kindern mit pädiatrischem LGG im Vergleich zu Kindern ohne Krebserkrankung mit veränderten Wachstumsraten zu rechnen ist. In der FIREFLY-1-Studie wurde bei 44,5 % der Patienten im Alter von 18 Jahren oder jünger eine Wachstumsverzögerung berichtet. Eine Wachstumsverzögerung führte bei 5,1 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung und bei 2,2 % der Patienten zu einer Dosisreduktion. Bei den Patienten, bei denen eine Wachstumsverzögerung auftrat und bei denen zur Beurteilung des Knochenalters Röntgenaufnahmen der Hand angefertigt wurden, gab es keine Anzeichen für einen vorzeitigen Verschluss der Epiphysenfugen oder eine vorzeitige Alterung des Knochens. Eine Wachstumsverzögerung führte bei 2,9 % der Patienten zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung. Bei Patienten, die nach Unterbrechung der Behandlung mit Tovorafenib weiter beobachtet wurden, kam es zu einer Normalisierung der Wachstumsgeschwindigkeit und einem Anstieg der Z-Scores.

Ereignisse im Zusammenhang mit der Leber

In der FIREFLY-1-Studie wurden bei 24,8 % der Patienten, die Tovorafenib einnahmen, erhöhte ALT-Werte berichtet. Bei 38 % der Patienten, die Tovorafenib einnahmen, traten erhöhte AST-Werte auf. Erhöhte ALT- und AST-Werte mit Grad ≥ 3 wurden bei 5,8 % bzw. 2,9 % der Patienten beobachtet. Darüber hinaus wurde bei 14,6 % der Patienten ein Anstieg des Bilirubins berichtet. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten betrug 215,3 Tage (Bereich: 1 – 672 Tage) für erhöhtes ALT, 123,4 Tage (Bereich: 12 – 813 Tage) für erhöhtes AST und 79,6 Tage (Bereich: 13 – 645 Tage) für erhöhtes

Bilirubin. Erhöhte ALT-Werte, die zur Dosisunterbrechung führten, traten bei 5,1 % der Patienten auf, und eine Dosisreduktion war bei 1,5 % der Patienten erforderlich. Erhöhte AST-Werte, die zu einer Dosisunterbrechung führten, traten bei 2,9 % der Patienten auf, eine Dosisreduktion war bei 0,7 % der Patienten notwendig. Ein Anstieg des Bilirubins, der zur Dosisunterbrechung führte, trat bei 0,7 % der Patienten auf, wobei bei keinem Patienten eine Dosisreduktion erforderlich war.

Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut

In der FIREFLY-1-Studie wurden bei 62 % der Patienten erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK) im Blut berichtet. Bei 12,4 % der Patienten wurden Ereignisse des Grades ≥ 3 berichtet. Alle Ereignisse waren nicht schwerwiegend. Von den Patienten, bei denen eine erhöhte CPK berichtet wurde, wurde bei der Mehrzahl (61,2 %) eine Erhöhung innerhalb der ersten 4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Tovorafenib berichtet. Bei einigen Patienten traten mehrere Episoden auf. Erhöhte CPK führte bei 3,6 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten seit Beginn der Behandlung mit Tovorafenib betrug 98,5 Tage (Median: 29,0 Tage; Bereich: 4 Tage bis 701 Tage). Die mittlere Dauer des ersten Auftretens des Ereignisses betrug 238,4 Tage (Median: 122 Tage; Bereich: 8 Tage – 926 Tage).

Anämie

In der FIREFLY1-Studie wurde bei 61,3 % der Patienten Anämie berichtet. Bei 13,1 % der Patienten wurde Anämie des Grades ≥ 3 berichtet. Bei der Mehrzahl dieser Patienten (54,8 %) wurde Anämie innerhalb von 60 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Tovorafenib berichtet. Bei einem Patienten trat ein schwerwiegendes Ereignis auf. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; bei 2,2 % der Patienten war eine Dosisunterbrechung oder -anpassung aufgrund der Anämie erforderlich. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten seit Beginn der Behandlung mit Tovorafenib betrug 107,4 Tage (Median: 57 Tage; Bereich: 8 Tage – 737 Tage). Die mittlere Dauer des ersten Auftretens der Anämie betrug 207,1 Tage (Median 89,5 Tage; Bereich: 1 Tag – 826 Tage).

Hauttoxizität, einschließlich Lichtempfindlichkeit

In der FIREFLY-1-Studie trat bei 83,2 % der Patienten Ausschlag auf. Die meisten Ereignisse waren leicht, bei 12,4 % der Patienten wurden Ereignisse des Grades ≥ 3 berichtet. Ausschlag führte bei 16,1 % der Patienten zu einer Dosisunterbrechung und bei 8,8 % der Patienten zu einer

Dosisreduktion, und ein (0,7 %) Patient brach die Behandlung aufgrund eines Ausschlags mit Juckreiz ab. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten eines Ausschlags seit Beginn der Behandlung mit Tovorafenib betrug 87,6 Tage (Median: 14,5 Tage; Bereich: 1 Tag – 617 Tage), und die mittlere Dauer des ersten

Auftretens eines Ausschlags betrug 103 Tage (Median: 43 Tage; Bereich: 1 Tag – 777 Tage). Bei 14,6 % der Patienten trat Lichtempfindlichkeit auf, darunter ein Ereignis des Grades 3 bei einem einzelnen Patienten (0,7 %), was bei einem Patienten (0,7 %) zu einer Dosisunterbrechung führte.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Es liegen keine Informationen zu einer Überdosierung mit Tovorafenib vor. Im Falle einer Überdosierung sollte die Gabe von Tovorafenib ausgesetzt werden, und der Patient sollte unterstützend behandelt und entsprechend, je nach Notwendigkeit, überwacht werden. Da Tovorafenib in hohem Maße an Plasmaproteine gebunden ist, ist eine Hämodialyse bei der Behandlung einer Überdosierung mit Tovorafenib wahrscheinlich unwirksam.