Zur Anwendung als Analgetikum während der Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anästhesie.

Zur Analgesie von künstlich beatmeten, in- tensivmedizinisch betreuten Patienten, ab einem Alter von 18 Jahren.

Remifentanil darf nur in einer Einrichtung, die vollständig für die Überwachung und

Für Dosierungsempfehlungen für spezielle Patientengruppen (ältere und adipöse Pa- tienten, Patienten mit eingeschränkter Nie- ren- und Leberfunktion, neurochirurgische Patienten und ASA-III/IV-Patienten) siehe Abschnitt 4.2.4.

1. Anästhesie in der Herzchirurgie

   Verabreichung per manuell gesteuerter Infusion (MCI)

   Dosierungsempfehlungen für Patienten, die sich einer Herzoperation unterziehen, sind in Tabelle 4 zusammengestellt.

   Einleitungsphase der Anästhesie

   Nach Verabreichung eines Hypnotikums zur Erlangung der Bewusstlosigkeit sollte Remifentanil mit einer initialen Infusionsrate von 1 μg/kg/min gegeben werden. Die An- wendung von Remifentanil-Bolusinjektionen während der Einleitung der Anästhesie wird bei herzchirurgischen Patienten nicht emp- fohlen. Die endotracheale Intubation sollte frühestens 5 Minuten nach Beginn der Infu- sion durchgeführt werden.

   Erhaltungsphase der Anästhesie

   Nach der endotrachealen Intubation sollte die Infusionsrate von Remifentanil dem Be- darf des Patienten angepasst werden. Falls erforderlich, können zusätzliche Bolusinjek- tionen verabreicht werden. Bei kardialen Hochrisikopatienten, wie z. B. Patienten, die sich einer Herzklappenoperation unter- ziehen oder eine schlechte linksventrikuläre

   Tabelle 3: Dosierungsrichtlinien für Kinder (1 bis 12 Jahre)

   BEGLEIT-ANÄSTHETIKUM*	REMIFENTANIL- BOLUS- INJEKTION(μg/kg)	KONTINUIERLICHE REMIFENTANIL-INFUSION(μg/kg/min)
   		Anfangsrate	Erhaltungsrate
   Halothan** (Initialdosis 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 bis 1,3
   Sevofluran (Initialdosis 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 bis 0,9
   Isofluran(Initialdosis 0,5 MAC)	1	0,25	0,06 bis 0,9

   * gleichzeitig verabreicht mit Lachgas / Sauerstoff im Verhältnis 2 : 1

   ** soweit verfügbar

   Tabelle 4: Dosierungsrichtlinien für die Anästhesie in der Herzchirurgie

   INDIKATION	REMIFENTANIL- BOLUS- INJEKTION(μg/kg)	KONTINUIERLICHE REMIFENTANIL-INFUSION(μg/kg/min)
   		Anfangsrate	Typische Infusionsraten
   Einleitung der Anästhesie	Nicht empfohlen	1	–
   Aufrechterhaltung der Anästhesie bei beatmeten Patienten
   	0,5 bis 1	1	0,003 bis 4
   (Initialdosis 0,4 MAC)
   	0,5 bis 1	1	0,01 bis 4,3
   (Initialdosis 50 μg/kg/min)
   Fortführung der postoperativen Analgesie vor der Extubation	Nicht empfohlen	1	0 bis 1

   • Isofluran

   • Propofol

   Funktion haben, sollte eine maximale Bo- lusdosis von 0,5 μg/kg verabreicht werden.

   Diese Dosierungsempfehlungen gelten auch für kardiopulmonale Bypassoperatio- nen in Hypothermie (siehe Abschnitt 5.2).

   Begleitmedikation

   In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil die Menge des zur Aufrecht- erhaltung der Anästhesie erforderlichen Hypnotikums signifikant. Daher sollten Iso- fluran und Propofol wie oben empfohlen verabreicht werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Wirkungen von Re- mifentanil (Hypotonie und Bradykardie) zu vermeiden.

   Dosierungsempfehlungen für die gleichzei- tige Anwendung anderer Hypnotika mit Remifentanil sind aufgrund fehlender Daten nicht möglich (siehe Abschnitt Verabrei- chung per manuell gesteuerter Infusion (MCI), Begleitmedikation weiter oben).

   Richtlinien für die postoperative Ver- sorgung der Patienten

   Fortführung der postoperativen Anal- gesie mit Remifentanil vor der Extuba- tion

   Es wird empfohlen, dass die zuletzt ver- wendete intraoperative Infusionsrate von Remifentanil während der Verlagerung des Patienten in den Aufwachraum beibehalten wird. Im Aufwachraum sollte das Ausmaß der Analgesie und Sedierung des Patienten engmaschig überwacht und die Infusions- rate von Remifentanil dem individuellen Bedarf des Patienten angepasst werden (für weitere Informationen zur Behandlung

   von Intensivpatienten siehe Ab-

   schnitt 4.2.3).

   Aufbau einer alternativen Analgesie vor dem Absetzen von Remifentanil Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioidwirkung mehr vorhanden. Vor dem Absetzen von Remifentanil müssen den Patienten alternative Analgetika und Seda- tiva zu einem ausreichend frühen Zeitpunkt verabreicht werden, damit die therapeuti- schen Wirkungen dieser Arzneimittel recht- zeitig einsetzen. Es wird daher empfohlen, die Wahl des(r) Arzneimittel(s), die Dosis und den Zeitpunkt der Verabreichung zu planen, bevor die Beatmung abgesetzt wird.

   Richtlinien für das Absetzen von Remi- fentanil

   Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil wurde bei Herz- patienten unmittelbar nach dem Absetzen von Remifentanil über Hypertonie, Frösteln und Schmerzen berichtet (siehe Ab- schnitt 4.8). Um das Risiko dieser Neben- wirkungen zu minimieren, muss für eine ausreichende alternative Analgesie (wie oben beschrieben) gesorgt werden, bevor die Remifentanil-Infusion abgesetzt wird. Die Infusionsrate sollte vor dem endgülti- gen Absetzen in Intervallen von mindestens 10 Minuten um je 25 % reduziert werden. Während der Entwöhnung vom Beat- mungsgerät sollte die Infusionsrate von Remifentanil nicht erhöht, sondern nur noch verringert und bei Bedarf durch alter-

   native Analgetika ergänzt werden. Hämo-

   dynamische Veränderungen wie Hypertonie und Tachykardie sollten mit anderen geeig- neten Arzneimitteln behandelt werden.

   Werden im Rahmen der Umstellung auf eine alternative Analgesie andere Opio- ide eingesetzt, muss der Patient sorg- fältig überwacht werden. Der Nutzen einer adäquaten postoperativen Anal- gesie muss bei diesen Arzneimitteln stets gegen das potenzielle Risiko einer Atemdepression abgewogen wer- den.

   Verabreichung  per  Target  Controlled Infusion (TCI)

   Einleitung und Aufrechterhaltung der Anästhesie

   Remifentanil TCI sollte während der Einlei- tung und Aufrechterhaltung der Anästhesie bei beatmeten erwachsenen Patienten zu- sammen mit einem intravenösen oder in- halativen Hypnotikum eingesetzt werden (siehe Tabelle 4: Dosierungsrichtlinien für die Anwendung in der Herzchirurgie in Ab- schnitt 4.2.2). Zusammen mit diesen Sub- stanzen wird eine ausreichende Analgesie in der Herzchirurgie im Allgemeinen bei Remifentanil-Zielblutspiegeln erreicht, die am oberen Ende des bei allgemeinchirurgi- schen Eingriffen genutzten Bereichs liegen. Nach Dosistitration von Remifentanil ent- sprechend dem individuellen Ansprechen der Patienten wurden in klinischen Studien Blutspiegel von bis zu 20 ng/ml verwendet.

   In den oben empfohlenen Dosen reduziert Remifentanil die Menge des zur Aufrecht-

   erhaltung der Anästhesie erforderlichen Hypnotikums signifikant. Daher sollten Iso- fluran und Propofol wie oben empfohlen verabreicht werden, um eine Verstärkung der hämodynamischen Wirkungen von Re- mifentanil (Hypotonie und Bradykardie) zu vermeiden (siehe Tabelle 4: Dosierungs- richtlinien für die Anwendung in der Herz- chirurgie weiter oben). Für Informationen zu den Remifentanil-Blutspiegeln, die bei ma- nuell gesteuerter Infusion erzielt werden, siehe Tabelle 2: Mit dem pharmakokineti- schen Modell nach Minto (1997) geschätz- te Remifentanil-Blutspiegel (ng/ml) in Ab- schnitt 4.2.1.1).

   Richtlinien für das Absetzen/Fortführen in der unmittelbaren postoperativen Phase

   Am Ende einer Operation, wenn die TCI-In- fusion gestoppt oder die Zielkonzentration verringert wird, stellt sich die Spontanat- mung wahrscheinlich bei einem rechneri- schen Remifentanil-Spiegel im Bereich von 1 bis 2 ng/ml wieder ein. Wie bei der ma- nuell gesteuerten Infusion sollte die post- operative Analgesie vor dem Ende der Operation durch länger wirksame Analge- tika sichergestellt sein (siehe Richtlinien für das Absetzen in der unmittelbaren post- operativen Phase in Abschnitt 4.2.1.1).

   Da keine ausreichenden Daten vorliegen, wird die Verabreichung von Remifentanil per TCI für die postoperative Analgesie nicht empfohlen.

   Kinder (1 bis 12 Jahre)

   Obwohl einige Erfahrungen mit der Anwen- dung in der Herzchirurgie vorliegen, sind diese nicht ausreichend, um eine Dosie- rungsempfehlung geben zu können.

2. Anwendung in der Intensivmedizin

   1. Erwachsene

      Remifentanil kann zur Analgesie bei künst- lich beatmeten Intensivpatienten angewen- det werden. Falls erforderlich, sollten zu- sätzlich Sedativa verabreicht werden.

      Remifentanil wurde in gut kontrollierten kli- nischen Studien bei Intensivpatienten bis zu drei Tagen hinreichend geprüft. Da nur vereinzelte Berichte über eine Behand- lungsdauer von mehr als drei Tagen vorlie- gen, kann die Sicherheit und Wirksamkeit für eine längere Behandlung nicht als er- wiesen angesehen werden. Daher wird eine Anwendung von mehr als drei Tagen nicht empfohlen.

      Die Verabreichung von Remifentanil per TCI wird für Patienten auf der Intensivstation nicht empfohlen, da keine entsprechenden Daten vorliegen.

      Bei Erwachsenen wird empfohlen, die An- wendung von Remifentanil mit einer Infusi- onsrate von 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/h) bis 0,15 μg/kg/min (9 μg/kg/h) zu beginnen. Die Infusionsrate sollte in Schritten von 0,025 μg/kg/min (1,5 μg/kg/h) so ange- passt werden, dass der gewünschte Grad der Sedierung und Analgesie erreicht wird. Zwischen den Dosisanpassungen sollte ein Zeitraum von mindestens 5 Minuten liegen. Der Grad der Sedierung und Analgesie soll- te sorgfältig überwacht, regelmäßig über- prüft und die Infusionsrate von Remifentanil

      entsprechend angepasst werden. Ist eine Infusionsrate von 0,2 μg/kg/min (12 μg/ kg/h) erreicht und der gewünschte Grad der Sedierung noch nicht erzielt, wird emp- fohlen, mit der Gabe eines geeigneten Se- dativums zu beginnen (siehe unten). Die Dosis des Sedativums ist so einzustellen, dass der gewünschte Grad der Sedierung erreicht wird. Falls eine Verstärkung der an- algetischen Wirkung erforderlich ist, kann dann die Infusionsrate von Remifentanil in Schritten von 0,025 μg/kg/min (1,5 μg/ kg/h) weiter erhöht werden.

      Die folgende Tabelle fasst die Anfangsinfu- sionsraten und den typischen Dosisbereich zur Erlangung der Analgesie und Sedierung bei individuellen Patienten zusammen:

      Tabelle 5: Dosierungsrichtlinien für die Anwendung von Remifentanil in der In- tensivmedizin

      KONTINUIERLICHE REMIFENTANIL-INFUSIONμg/kg/min (μg/kg/h)
      Anfangsrate	Bereich
      0,1 (6) bis0,15 (9)	0,006 (0,36) bis0,74 (44,4)

      Bolusinjektionen von Remifentanil werden in der Intensivmedizin nicht empfohlen.

      Durch die Anwendung von Remifentanil wird die erforderliche Dosis von gleichzeitig eingesetzten Sedativa reduziert. Typische Anfangsdosen von Sedativa, falls diese benötigt werden, sind in der folgenden Ta- belle angegeben:

      Tabelle 6: Empfohlene Initialdosis von Sedativa, falls erforderlich

      Sedativum	Bolus (mg/kg)	Infusions- rate (mg/kg/h)
      Propofol	Bis zu 0,5	0,5
      Midazolam	Bis zu 0,03	0,03

      Um eine getrennte Steuerung des jeweili- gen Arzneistoffes zu ermöglichen, sollten Sedativa nicht in einer Mischung im selben Infusionsbehältnis zubereitet werden.

      Zusätzliche Analgesie bei beatmeten Patienten, die schmerzhaften Maßnah- men unterzogen werden

      Eine Erhöhung der bestehenden Infusions- rate von Remifentanil kann erforderlich sein, um eine zusätzliche analgetische Ab- deckung für beatmete Patienten zu erzie- len, die Schmerzreiz-stimulierenden und/ oder schmerzhaften Maßnahmen, wie en- dotracheales Absaugen, Wundversorgung und Physiotherapie, unterzogen werden. Es wird empfohlen, für mindestens 5 Minu- ten vor Beginn der Schmerzreiz-stimulie- renden Maßnahme eine Infusionsrate von mindestens 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/h) Re- mifentanil aufrechtzuerhalten. Weitere Do- sisanpassungen können alle 2 bis 5 Minu- ten in Schritten von 25 % bis 50 % in Er- wartung von oder als Reaktion auf einen erhöhten analgetischen Bedarf erfolgen. Zur Erlangung einer zusätzlichen Analgesie während schmerzhafter und Schmerzreiz- stimulierender Maßnahmen wurde eine mittlere Infusionsrate von 0,25 μg/kg/min

      (15 μg/kg/h) mit Maximalwerten von 0,74 μg/kg/min (44,4 μg/kg/h) eingesetzt.

      Aufbau einer alternativen Analgesie vor dem Absetzen von Remifentanil Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil ist unabhängig von der Dauer der Infusion innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen keine Opioidwirkung mehr vorhanden. Nach der Verabreichung von Remifentanil in der In- tensivmedizin ist die Möglichkeit einer Tole- ranzentwicklung, verstärkter Schmerzen und damit einhergehender hämodynami- scher Veränderungen zu bedenken (siehe Abschnitt 4.4). Daher müssen den Patien- ten vor dem Absetzen von Remifentanil al- ternative Analgetika und Sedativa zu einem ausreichend frühen Zeitpunkt verabreicht werden, damit die therapeutischen Wirkun- gen dieser Arzneimittel rechtzeitig einset- zen können, um verstärkten Schmerzen und damit einhergehenden hämodynami- schen Veränderungen vorzubeugen. Des- halb wird empfohlen, die Wahl des(r) Arz- neimittel(s), die Dosis und den Zeitpunkt der Verabreichung bereits vor dem Abset- zen von Remifentanil zu planen. Lang wirk- same oder intravenöse oder lokale Analge- tika, die vom Pflegepersonal oder vom Pa- tienten gesteuert werden können, sind al- ternative Optionen für die Analgesie, die entsprechend den Bedürfnissen der Pa- tienten sorgfältig ausgewählt werden soll- ten.

      Eine längerfristige Verabreichung von μ-Opioidagonisten kann zur Toleranzent- wicklung führen.

      Richtlinien für die Extubation und das Absetzen von Remifentanil

      Um ein sanftes Erwachen aus einer Remi- fentanil-basierten Anästhesie zu gewähr- leisten, wird empfohlen, die Infusionsrate von Remifentanil über einen Zeitraum von bis zu einer Stunde vor der Extubation schrittweise auf 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/h) zu reduzieren.

      Nach der Extubation sollte die Infusionsrate vor dem endgültigen Absetzen in Interval- len von mindestens 10 Minuten um jeweils 25 % reduziert werden. Während der Ent- wöhnung vom Beatmungsgerät sollte die Infusionsrate von Remifentanil nicht erhöht, sondern nur noch verringert und bei Bedarf durch alternative Analgetika ergänzt wer- den.

      Nach dem Absetzen von Remifentanil muss die i. v. Kanüle durchgespült oder entfernt werden, um eine weitere unbeabsichtigte Verabreichung zu vermeiden.

      Werden im Rahmen der Umstellung auf eine alternative Analgesie andere Opioide eingesetzt, muss der Patient sorgfältig überwacht werden. Der Nutzen einer ad- äquaten Analgesie muss bei diesen Arznei- mitteln stets gegen das potenzielle Risiko einer Atemdepression abgewogen werden.

   2. Pädiatrische Intensivpatienten

      Obwohl einige Erfahrungen mit der Anwen- dung von Remifentanil bei pädiatrischen Intensivpatienten vorliegen, sind diese nicht ausreichend, um eine Dosierungsempfeh- lung geben zu können.

   3. Intensivpatienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

      Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion einschließlich jener, die sich einer Nierenersatztherapie unterziehen, sind kei- ne Anpassungen der oben empfohlenen Dosierungen erforderlich. Die Clearance des Carbonsäure-Metaboliten ist jedoch bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion reduziert (siehe Abschnitt 5.2).

3. Spezielle Patientengruppen

   1. Ältere Patienten (über 65 Jahre) Allgemeine Anästhesie

      Bei dieser Population ist bei der Verabrei- chung von Remifentanil Vorsicht geboten.

      Die Initialdosis von Remifentanil sollte bei Patienten über 65 Jahre die Hälfte der empfohlenen Dosis für Erwachsene betra- gen und dann dem individuellen Bedarf des Patienten angepasst werden, da bei dieser Patientenpopulation eine erhöhte Empfind- lichkeit gegenüber den pharmakodynami- schen Wirkungen von Remifentanil beob- achtet wurde. Diese Dosisanpassung be- zieht sich auf die Anwendung in allen Pha- sen der Anästhesie einschließlich Einlei- tung, Aufrechterhaltung und unmittelbare postoperative Analgesie.

      Wegen der erhöhten Empfindlichkeit älterer Patienten gegenüber Remifentanil sollte bei dieser Population bei der Verabreichung von Remifentanil per TCI die anfängliche Zielkonzentration 1,5 bis 4 ng/ml betragen und die Dosis anschließend dem individuel- len Ansprechen des Patienten angepasst werden.

      Anästhesie in der Herzchirurgie

      Eine Reduzierung der Initialdosis ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2.2).

      Anwendung in der Intensivmedizin

      Eine Reduzierung der Initialdosis ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt Anwendung in der Intensivmedizin weiter oben).

   2. Adipöse Patienten

      Bei der manuell gesteuerten Infusion wird bei adipösen Patienten empfohlen, die Do- sierung zu reduzieren und auf Basis des idealen Körpergewichts vorzunehmen, da die Clearance und das Verteilungsvolumen von Remifentanil besser mit dem idealen als mit dem tatsächlichen Körpergewicht korrelieren.

      Bei der in dem Modell nach Minto verwen- deten Berechnung der fettfreien Körper- masse (LBM) wird das LBM bei Frauen mit einem Body Mass Index (BMI) über 35 kg/ m² und bei Männern mit einem BMI über 40 kg/m² eher zu gering eingeschätzt. Um eine Unterdosierung bei diesen Patienten zu vermeiden, sollte Remifentanil per TCI sorgfältig dem individuellen Ansprechen des Patienten angepasst werden.

   3. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

      Auf Basis der bisher durchgeführten Unter- suchungen ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk- tion einschließlich Intensivpatienten nicht erforderlich. Die Clearance des Carbonsäu- re-Metaboliten ist jedoch bei diesen Patien- ten reduziert.

   4. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

      Die bisherigen Untersuchungsergebnisse an einer begrenzten Zahl von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion rechtferti- gen keine speziellen Dosierungsempfeh- lungen. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion können jedoch etwas emp- findlicher auf die atemdepressorischen Wirkungen von Remifentanil reagieren (sie- he Abschnitt 4.4). Diese Patienten sollten daher engmaschig überwacht werden, und die Dosis sollte dem individuellen Bedarf des Patienten angepasst werden.

   5. Neurochirurgische Patienten

      Begrenzte klinische Erfahrungen bei Pa- tienten, die sich einem neurochirurgischen Eingriff unterzogen, haben gezeigt, dass keine besonderen Dosierungsempfehlun- gen erforderlich sind.

   6. ASA-III/IV-Patienten Allgemeinanästhesie

      Da zu erwarten ist, dass die hämodynami- schen Wirkungen potenter Opioide bei ASA-III/IV-Patienten stärker ausgeprägt sind, ist bei der Verabreichung von Remi- fentanil bei diesen Patienten Vorsicht ge- boten. Daher wird eine verringerte Initialdo- sis mit anschließender Dosissteigerung bis zum Erreichen der erforderlichen Wirkung empfohlen.

      Es liegen keine aussagekräftigen Daten zur Anwendung von Remifentanil in pädiatri- schen ASA III/IV Patienten vor. Daher kön- nen keine Dosierungsempfehlungen gege- ben werden.

      Bei der TCI sollte bei ASA-III- oder -IV-Pa- tienten eine niedrigere initiale Zielkonzen- tration von 1,5 bis 4 ng/ml angewendet und anschließend die Dosis dem Ansprechen angepasst werden.

      Anästhesie in der Herzchirurgie

      Eine Reduzierung der Initialdosis ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2.2).

4. Richtlinien für die Infusionsraten von Remifentanil für manuell gesteuerte Infu- sion (MCI)

   Siehe Tabellen 7 bis 11 auf den Seiten 6

   und 7

   Art der Anwendung

   Remifentanil ist nur zur intravenösen An- wendung bestimmt und darf nicht als epi- durale oder intrathekale Injektion verab- reicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

   Kontinuierliche Infusionen von Remifentanil müssen mit einem kalibrierten Infusionsge- rät in eine intravenöse Infusion mit hohem Durchfluss oder über einen separaten intra- venösen Infusionsschlauch verabreicht werden. Dieser Infusionsschlauch muss di- rekt mit der Venenkanüle verbunden oder möglichst nah an der Venenkanüle ange- bracht sein, um ein potenzielles Totraumvo- lumen zu minimieren (siehe Abschnitt 4.2.5 mit Tabellen mit Beispielen von Infusions- raten pro Körpergewicht, die dazu beitra- gen, Remifentanil entsprechend den anäs- thetischen Erfordernissen des Patienten zu titrieren).

   Es ist darauf zu achten, dass ein Verstop- fen oder Diskonnektion der Infusions- schläuche vermieden und die Infusions- schläuche nach der Anwendung ausrei- chend durchgespült werden, um Restmen- gen von Remifentanil zu entfernen (siehe Abschnitt 4.4). Intravenöse Infusions- schläuche/Infusionssysteme müssen nach Beendigung der Anwendung entfernt wer- den, um eine versehentliche Verabreichung zu vermeiden.

   Remifentanil kann auch per Target Control- led Infusion (TCI) mit einem dafür zugelas- senen Infusionsgerät verabreicht werden, in die das Pharmakokinetik-Modell nach Minto mit Kovariaten für Alter und fettfreie Körpermasse (Lean Body Mass, LBM) in- korporiert ist.

   Remifentanil darf nach der Auflösung des lyophilisierten Pulvers nicht ohne weitere Verdünnung verabreicht werden.

   Hinweise zur Rekonstitution/Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, sie- he Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen Remifentanil, andere Fentanyl-Analoga oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be- standteile.

Die Verwendung von Remifentanil als allei- nige Substanz bei der Einleitung der Nar- kose ist kontraindiziert.

Da die Formulierung Glycin enthält, ist die epidurale und intrathekale Anwendung von Remifentanil-hameln kontraindiziert (siehe Abschnitt 5.3).

Remifentanil sollte nur in einer Einrichtung, die vollständig für die Überwachung und Unterstützung der Atmungs- und Herz- Kreislauf-Funktionen ausgestattet ist, und nur von Personen verabreicht werden, die speziell in der Anwendung von Anästhetika, der Erkennung und Behandlung der zu er- wartenden Nebenwirkungen potenter Opioide sowie der respiratorischen und kardialen Reanimation geschult sind. Zu der entsprechenden Schulung müssen auch das Freimachen und die Freihaltung der Atemwege sowie die assistierte Beat- mung gehören.

Da beatmete Intensivpatienten für eine Be- handlungsdauer von länger als drei Tagen nicht hinreichend untersucht wurden, sind Sicherheit und Wirksamkeit einer längeren Behandlung nicht belegt. Deshalb wird eine längere Verabreichung bei Intensivpatien- ten nicht empfohlen.

Remifentanil sollte nicht als Analgetikum bei Maßnahmen eingesetzt werden, bei denen Patienten bei Bewusstsein sind oder während der Maßnahme keine Atemhilfe erhalten.

Rasches Abklingen der Wirkung

Aufgrund des sehr raschen Abklingens der Wirkung von Remifentanil können die Pa- tienten schnell aus der Narkose aufwachen, und innerhalb von 5 bis 10 Minuten nach dem Absetzen von Remifentanil ist keine

Tabelle 7: Infusionsraten von Remifentanil (ml/kg/h)

Tabelle 8: Infusionsraten von Remifentanil (ml/h) für eine Lösung mit 20 μg/ml

Tabelle 9: Infusionsraten von Remifentanil (ml/h) für eine Lösung mit 25 μg/ml

Tabelle 10: Infusionsraten von Remifentanil (ml/h) für eine Lösung mit 50 μg/ml

Fortsetzung auf Seite 7

Opioidwirkung mehr vorhanden. Bei Ver- abreichung eines μ-Opioidagonisten wie Remifentanil in der Intensivmedizin ist die Möglichkeit einer Toleranzentwicklung, ver- stärkter Schmerzen und damit einherge- hender hämodynamischer Veränderungen zu beachten )siehe Abschnitt 4.2). Daher müssen den Patienten vor dem Absetzen von Remifentanil alternative Analgetika und Sedativa zu einem ausreichend frühen Zeit- punkt verabreicht werden, damit die thera- peutischen Wirkungen dieser Arzneimittel rechtzeitig einsetzen können, um verstärk- ten Schmerzen und damit einhergehenden hämodynamischen Veränderungen vorzu- beugen.

Bei chirurgischen Eingriffen, bei denen post- operative Schmerzen zu erwarten sind, sollte Patienten bereits vor dem Absetzen von Remifentanil andere Analgetika verab- reicht werden. Für das Erreichen der maxi- malen Wirkung eines länger wirksamen Analgetikums sollte ein ausreichend langer Zeitraum eingeräumt werden. Die Wahl des Analgetikums sollte dem chirurgischen Ein- griff und dem Ausmaß der postoperativen Versorgung angemessen sein. Werden im Rahmen der Umstellung auf eine alternative Analgesie andere Opioide eingesetzt, muss der Nutzen einer adäquaten postoperativen Analgesie bei diesen Arzneimitteln stets gegen das potenzielle Risiko einer Atemde- pression abgewogen werden.

Absetzen der Behandlung und Entzugssyn- drom

Die wiederholte Gabe in kurzen Abständen über längere Zeiträume kann nach Abset- zen der Therapie zur Entstehung eines Ent- zugssyndroms führen. Gelegentlich wurden bei abruptem Absetzen von Remifentanil, insbesondere nach längerer Verabreichung von mehr als 3 Tagen, über Symptome wie Tachykardie, Hypertonie und Agitation be- richtet. In diesen Fällen haben sich die er- neute Einleitung und ein Ausschleichen der Infusion als nützlich erwiesen. Die Anwen- dung von Remifentanil-hameln bei beatme- ten Intensivpatienten wird nicht für eine Behandlungsdauer von mehr als 3 Tagen empfohlen.

Muskelrigidität – Vorbeugung und Behand- lung

Bei der empfohlenen Dosierung kann Mus- kelrigidität auftreten. Die Inzidenz der Mus- kelrigidität ist abhängig von der Dosis und der Geschwindigkeit der Verabreichung. Bolusinjektionen sollten daher über einen Zeitraum von mindestens 30 Sekunden verabreicht werden.

Eine durch Remifentanil ausgelöste Mus- kelrigidität muss unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten mit adäquaten supportiven Maßnahmen ein- schließlich Atemhilfe behandelt werden. Eine während der Einleitung der Anästhesie auftretende starke Muskelrigidität sollte durch die Verabreichung eines Muskelrela- xans und/oder die zusätzliche Gabe von Hypnotika behandelt werden. Eine wäh- rend der Anwendung von Remifentanil als Analgetikum beobachtete Muskelrigidität kann durch Absetzen von Remifentanil oder durch Verringern der Infusionsrate be- handelt werden. Nach Absetzen der Remi-

Fortsetzung Tabelle 10

Tabelle 11: Infusionsraten von Remifentanil (ml/h) für eine Lösung mit 250 μg/ml

einen separaten intravenösen Zugang ver- abreicht wird, der nach Absetzen von Re- mifentanil entfernt wird.

Toleranz  und  Opioidgebrauchsstörung (Missbrauch und Abhängigkeit)

Bei wiederholter Anwendung von Opioiden können sich Toleranz, eine physische und psychische Abhängigkeit sowie eine Opio- idgebrauchsstörung entwickeln. Miss- brauch oder absichtliche Fehlanwendung von Opioiden kann Überdosierung und/ oder Tod zur Folge haben. Das Risiko für die Entwicklung einer Opioidgebrauchs- störung ist erhöht bei Patienten mit Sub- stanzgebrauchsstörungen (einschließlich Alkoholgebrauchsstörung) in der persönli- chen oder familiären (Eltern oder Ge- schwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychi- schen Erkrankungen (z. B. Major Depressi- on, Angststörungen und Persönlichkeits- störungen) in der Anamnese.

Risiken  einer  gleichzeitigen  Anwendung von sedierenden Arzneimitteln wie Benzo- diazepine oder verwandte Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Remifen- tanil-hameln und sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arznei- mittel kann zu Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risi- ken ist die gleichzeitige Verschreibung mit diesen sedierenden Arzneimitteln nur bei den Patienten angebracht, für die es keine alter- nativen Behandlungsmöglichkeiten gibt. Wenn dennoch eine gleichzeitige Verschrei- bung von Remifentanil-hameln zusammen mit Sedativa für notwendig erachtet wird, sollte die niedrigste wirksame Dosis ver- wendet werden und die Behandlungsdauer

fentanil-Infusion klingt die Muskelrigidität innerhalb von Minuten ab. Alternativ kann ein μ-Opioidantagonist verabreicht werden. Dies kann jedoch zur Aufhebung oder Ab- schwächung der analgetischen Wirkung von Remifentanil führen.

Atemdepression – vorbeugende Maßnah- men und Behandlung

Eine starke Analgesie geht mit einer aus- geprägten Atemdepression einher. Remi- fentanil sollte daher nur in Einrichtungen angewendet werden, in denen adäquate Möglichkeiten für die Überwachung und Behandlung einer Atemdepression zur Ver- fügung stehen. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunk- tion und mit stark eingeschränkter Leber- funktion geboten. Diese Patienten können etwas empfindlicher auf die atemdepresso- rischen Wirkungen von Remifentanil reagie- ren. Die Patienten sollten daher engma- schig überwacht werden, und die Dosis von Remifentanil sollte dem individuellen Bedarf der Patienten angepasst werden.

Das Auftreten einer Atemdepression ist an- gemessen zu behandeln. Hierzu gehört eine Verringerung der Infusionsrate um 50 % oder ein vorübergehendes Absetzen der Infusion. Remifentanil verursachte selbst nach längerer Anwendung keine re- zidivierende Atemdepression. Bei Vorliegen von Störfaktoren (z. B. unbeabsichtigte Ver- abreichung von Bolusdosen [siehe Ab- schnitt weiter unten] und gleichzeitige Ver- abreichung länger wirksamer Opioide) wur-

den jedoch Atemdepressionen berichtet, die bis zu 50 Minuten nach Absetzen der Infusion auftraten. Da viele Faktoren die postoperative Erholung beeinflussen kön- nen, ist es wichtig sicherzustellen, dass der Patient bei vollem Bewusstsein ist und aus- reichend spontan atmet, ehe er den Auf- wachraum verlässt.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Hypotonie und Bradykardie, die zu Asysto- lie und Herzstillstand führen können (siehe Abschnitte 4.8), lassen sich je nach Erfordernis durch Verringerung der Remifentanil-Infusionsrate, durch Dosisre- duktion anderer gleichzeitig verwendeter Anästhetika oder durch intravenöse Flüs- sigkeitssubstitution sowie Gabe vasopres- sorisch wirkender Arzneimittel oder Anti- cholinergika unter Kontrolle bringen.

Geschwächte, hypovolämische und ältere Patienten können auf die kardiovaskulären Wirkungen von Remifentanil empfindlicher reagieren.

Unbeabsichtigte Verabreichung

In dem Totraum des intravenösen Infusions- schlauchs und/oder der Kanüle kann noch eine genügende Menge Remifentanil ent- halten sein, um Atemdepression, Apnoe und/oder Muskelrigidität zu verursachen, wenn der Infusionsschlauch mit intravenö- sen Flüssigkeiten oder anderen Arzneimit- teln durchgespült wird. Dies lässt sich ver- meiden, wenn Remifentanil in eine schnell fließende intravenöse Infusion oder über

sollte so kurz wie möglich sein.

Die Patienten sollten engmaschig auf An- zeichen und Symptome von Atemdepres- sion und Sedierung überwacht werden. In diesem Zusammenhang wird dringend emp- fohlen, Patienten und ihre Bezugspersonen über diese Symptome zu informieren (siehe Abschnitt 4.5).

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Do- pingzwecken

Die Anwendung von Remifentanil-hameln kann bei Dopingkontrollen zu positiven Er- gebnissen führen. Die Anwendung von Remifentanil-hameln als Dopingmittel kann zu einer Gefährdung der Gesundheit führen.

Neugeborene und Säuglinge

Über die Anwendung bei Neugeborenen und Säuglingen unter 1 Jahr liegen nur be- grenzte Daten vor (siehe Abschnitte 5.1).

Remifentanil wird nicht durch Plasmacholi- nesterase metabolisiert. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die durch dieses Enzym metabolisiert werden, sind daher nicht zu erwarten.

Remifentanil verringert bei der manuell ge- steuerten Infusion oder TCI die für die An- ästhesie erforderlichen Dosen von Inhala- tions- und i. v. Anästhetika sowie von Ben- zodiazepinen (siehe weiter unten und auch

Abschnitte 4.2 und 4.4). Werden die Dosen von gleichzeitig verabreichten zentral dämpfenden Arzneimitteln nicht reduziert, kann es bei den Patienten zu einer erhöh- ten Inzidenz der mit diesen Arzneimitteln verbundenen Nebenwirkungen kommen.

Die kardiovaskulären Wirkungen von Remi- fentanil (Hypotonie und Bradykardie) kön- nen verstärkt bei Patienten auftreten, die gleichzeitig kardiodepressiv wirkende Arz- neimittel wie Betablocker und Calciuman- tagonisten erhalten (siehe auch Abschnit- te 4.4 und 4.8).

Die gleichzeitige Gabe von Remifentanil und serotonergen Wirkstoffen wie selekti- ven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederauf- nahmehemmern (SNRI) und Monoamino- oxidase-Hemmern (MAOI) kann das Risiko für ein Serotonin-Syndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von MAOI ist Vorsicht geboten. Irreversible MAOI sollten mindestens zwei Wochen vor der Anwen- dung von Remifentanil abgesetzt werden.

Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit anderen serotonergen Arzneimitteln für notwendig erachtet wird, sollten die Patien- ten auf Anzeichen eines Serotonin-Syn- droms überwacht werden, insbesondere zu Beginn der Therapie und bei Dosiserhö- hung. Bei Verdacht auf ein Serotonin-Syn- drom ist die Behandlung mit Remifentanil, anderen Opioiden und /oder gleichzeitig verabreichten serotonergen Arzneimitteln abzubrechen.

Sedativa wie Benzodiazepine oder ver- wandte Arzneimittel:

Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden zusammen mit sedierenden Arzneimitteln wie Benzodiazepine oder verwandte Arz- neimittel erhöht das Risiko von Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod aufgrund einer additiven ZNS-dämpfenden Wirkung. Die Dosis und Dauer der gleichzeitigen An- wendung sollten begrenzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwen- dung von Opioiden und Gabapentinoiden (Gabapentin und Pregabalin) erhöht das Risiko für Überdosierung, Atemdepression und Tod.

Es ist ratsam, nach dem Erhalt von Remi- fentanil auf alkoholische Getränke zu ver- zichten.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden und gut kon- trollierten Studien bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben Repro- duktionstoxizität gezeigt (siehe Ab- schnitt 5.3).

Remifentanil sollte während der Schwan- gerschaft nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Wehen und Geburt

Das Sicherheitsprofil von Remifentanil wäh- rend der Wehen oder der Geburt wurde nicht untersucht. Es liegen keine ausrei- chenden Daten vor, um Remifentanil zur

Anwendung während der Wehen oder eines Kaiserschnittes zu empfehlen. Remi- fentanil passiert die Plazentaschranke, und Fentanylanaloga können beim Kind eine Atemdepression hervorrufen. Falls Remi- fentanil dennoch verabreicht wird, müssen die Patientin und das Neugeborene auf An- zeichen einer übermäßigen Sedierung oder Atemdepression überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Remifentanil beim Menschen in die Muttermilch ausgeschie- den wird. Da Fentanylanaloga jedoch in die Muttermilch ausgeschieden werden und Remifentanil-ähnliche Stoffe in der Milch von Ratten nach Dosierung mit Remifenta- nil gefunden wurden, sollte stillenden Frau- en geraten werden, das Stillen nach Ver- abreichung von Remifentanil für 24 Stun- den zu unterbrechen.

Fertilität

Daten zur Fertilität beim Menschen liegen nicht vor. Remifentanil reduziert die Fertilität bei männlichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Remifentanil hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Falls nach der Anwendung von Remifenta- nil und der Behandlung mit Anästhetika eine frühzeitige Entlassung vorgesehen ist, müssen die Patienten angewiesen werden, nicht Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen. Es ist ratsam, dass der Pa- tient auf dem Nachhauseweg begleitet wird und alkoholische Getränke meidet.

Die häufigsten Nebenwirkungen in Verbin- dung mit Remifentanil sind direkte Folgen der Wirkungen von μ-Opioidagonisten. Die- se Nebenwirkungen bilden sich innerhalb von Minuten nach Unterbrechung oder Do- sisreduzierung der Remifentanilgabe zurück.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig ≥ 1/10

Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10 Gelegentlich ≥ 1/1.000 bis < 1/100 Selten ≥ 1/10.000 bis < 1/1.000 Sehr selten < 1/10.000

Nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage

der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Im Folgenden sind die Häufigkeiten für jede Systemorganklasse aufgelistet:

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktio-

nen einschließlich Anaphyla- xie wurden bei Patienten be- richtet, die Remifentanil zu- sammen mit einem oder mehreren Anästhetika erhiel- ten.

Nicht bekannt: anaphylaktischer Schock

Psychiatrische Erkrankungen

Nicht bekannt: Abhängigkeit, Entzugssyn-

drom

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Rigidität der Skelettmuskula-

tur

Selten: Sedierung (während der Auf-

wachphase nach einer All- gemeinanästhesie)

Nicht bekannt: Krampfanfälle

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie

Selten: Asystolie/Herzstillstand nach

Bradykardie bei Patienten, die mit Remifentanil in Kom- bination mit anderen Anäs- thetika behandelt wurden

Nicht bekannt: Atrioventrikulärer Block, Ar-

rhythmie

Gefäßerkrankungen Sehr häufig: Hypotonie

Häufig: postoperativ auftretende Hy-

pertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brust- raums und Mediastinums

Häufig: akute Atemdepression, Ap- noe, Husten

Gelegentlich: Hypoxie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Übelkeit, Erbrechen Gelegentlich: Obstipation

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- zellgewebes

Häufig: Pruritus

Allgemeine Erkrankungen und Beschwer- den am Verabreichungsort

Häufig: postoperatives Frösteln Gelegentlich: postoperative Schmerzen Nicht bekannt: Toleranzentwicklung

Absetzen von Remifentanil

Nach Absetzen von Remifentanil wurden selten Symptome wie Tachykardie, Hyper- tonie und Agitiertheit bei plötzlicher Beendi- gung der Infusion berichtet, insbesondere nach längerer Verabreichung von mehr als drei Tagen (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Webseite: http://www.bfarm.de anzuzei- gen.

Eine Überdosierung äußert sich in einer Verstärkung der pharmakologisch vorher- sehbaren Wirkungen von Remifentanil. Auf- grund der sehr kurzen Wirkungsdauer von Remifentanil ist das Potenzial für schädi- gende Wirkungen infolge einer Überdosis auf den unmittelbaren Zeitraum nach der Verabreichung des Arzneimittels be- schränkt. Das Ansprechen auf das Abset- zen des Arzneimittels ist rasch, und die

Rückkehr zu den Ausgangswerten erfolgt innerhalb von 10 Minuten.

Im Falle einer Überdosierung oder einer vermuteten Überdosierung sind folgende Maßnahmen zu ergreifen: Remifentanil ab- setzen, die Atemwege freihalten, eine as- sistierte oder kontrollierte Beatmung mit Sauerstoff einleiten und eine ausreichende Herz-Kreislauf-Funktion aufrechterhalten. Kommt es neben der Atemdepression auch zu Muskelrigidität, kann ein Muskel- relaxans zur Unterstützung der assistierten oder kontrollierten Beatmung erforderlich sein. Zur Behandlung einer Hypotonie kön- nen intravenöse Flüssigkeiten und vaso- pressorisch wirkende Mittel gegeben wer- den. Außerdem können weitere unterstüt- zende Maßnahmen sinnvoll sein.

Die intravenöse Verabreichung eines Opio- idantagonisten wie Naloxon kann zusätz- lich zur Atemhilfe als spezifisches Antidot zur Behandlung einer schweren Atemde- pression angezeigt sein. Es ist nicht zu er- warten, dass die Dauer der Atemdepressi- on nach einer Überdosis von Remifentanil länger anhält als die Wirkungsdauer des Opioidantagonisten.