Duloxetin Aurobindo 20 mg magensaftresistente Hartkapseln

Duloxetin Aurobindo ist angezeigt zur Behandlung von Frauen mit mittelschwerer bis schwerer Belas-tungs(harn)inkontinenz (englisch Stress Urinary Incontinence – SUI).

Duloxetin Aurobindo wird angewendet bei Erwachsenen. Weitere Informationen siehe Abschnitt 5.1.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Duloxetin beträgt 40 mg zweimal täglich, die unabhängig von den Mahlzei-ten eingenommen werden kann. Nach 2 - 4 Wochen muss die Behandlung der Patientinnen bezüglich Nutzen und Verträglichkeit überprüft werden. Manche Patientinnen können von einer Startdosis von zweimal täglich 20 mg in den ersten zwei Behandlungswochen profitieren, bevor auf die Zieldosis von zweimal täglich 40 mg erhöht wird. Ein solches Auftitrieren kann das Risiko von unerwünschten Ereig-nissen, insbesondere Übelkeit und Schwindel, zwar nicht eliminieren, aber reduzieren.

Es sind jedoch nur begrenzt Daten verfügbar, die die Wirksamkeit von Duloxetin 20 mg zweimal täg-lich belegen.

Die Wirksamkeit von Duloxetin wurde in placebokontrollierten Studien nicht länger als 3 Monate unter-sucht. Der Nutzen der Behandlung muss in regelmäßigen Abständen überprüft werden.

Eine Kombination von Duloxetin mit einem Beckenbodentrainings-Programm kann wirkungsvoller sein, als jede einzelne Behandlungsmethode allein. Es wird empfohlen, ein begleitendes Beckenboden-training in Betracht zu ziehen.

Leberfunktionsstörungen

Duloxetin darf nicht bei Frauen mit einer Lebererkrankung, die zu einer Leberfunktionseinschränkung führt, eingesetzt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) ist keine Dosisanpassung notwendig. Duloxetin darf nicht bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung angewendet werden (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min; siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Duloxetin zur Behandlung einer Belastungs(harn)inkontinenz wurden nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Besondere Patientengruppen Ältere Patientinnen

Die Behandlung von älteren Patientinnen sollte mit Vorsicht erfolgen.

Absetzen der Behandlung

Abruptes Absetzen muss vermieden werden. Soll die Behandlung mit Duloxetin beendet werden, muss die Dosis über mindestens 2 Wochen schrittweise reduziert werden, um das Risiko möglicher Absetz-phänomene zu minimieren (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Wenn nach der Reduktion der Dosis oder nach Absetzen der Behandlung Symptome auftreten, die nicht tolerierbar sind, dann sollte in Erwägung gezogen werden, die vorhergehende Dosis wieder einzunehmen. Anschließend kann der Arzt das Aus-schleichen der Dosis fortsetzen, allerdings in einer langsameren Abstufung.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestand-teile.

Eine Lebererkrankung, die zu einer Leberfunktionseinschränkung führt (siehe Abschnitt 5.2).

Duloxetin darf nicht in Kombination mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Duloxetin darf nicht in Kombination mit CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin, Ciprofloxacin oder En-oxacin angewendet werden, da die Kombination zu erhöhten Plasmaspiegeln von Duloxetin führt (siehe Abschnitt 4.5).

Schwere Nierenfunktionseinschränkung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) (siehe Abschnitt 4.4). Der Beginn einer Behandlung mit Duloxetin ist bei Patientinnen mit unkontrolliertem Bluthochdruck,

der die Patientinnen der möglichen Gefahr einer hypertensiven Krise aussetzen könnte, kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Manie und epileptische Krampfanfälle

Duloxetin darf nur mit Vorsicht bei Patientinnen mit Manie in der Anamnese, diagnostizierter bipolarer affektiver Störung und/oder epileptischen Krampfanfällen angewendet werden.

Serotonin-Syndrom/Malignes Neuroleptisches Syndrom

Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln kann auch bei der Behandlung mit Duloxetin das Seroto-nin-Syndrom oder das Maligne Neuroleptische Syndrom (MNS), ein potentiell lebensbedrohlicher Zu-stand, auftreten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von weiteren serotonergen Arzneimitteln (einschließlich SSRIs, SNRIs, trizyklische Antidepressiva oder Triptane) mit Buprenorphin-haltigen Arzneimitteln, mit Arzneimitteln, die den Serotoninstoffwechsel beeinträchtigen (wie z. B. MAO-Hemmer), oder mit Antipsychotika oder anderen Dopaminantagonisten, die die serotonergen Neuro-transmittersysteme beeinflussen könnten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Symptome des Serotonin-Syndroms können Veränderungen des mentalen Zustands (z. B. Agitation, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Veränderungen (z. B. Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) und/oder gastrointestina-le Symptome (z. B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall) beinhalten. Das Serotonin-Syndrom in seiner schwersten Form kann dem MNS ähneln, das Hyperthermie, Muskelsteifheit, erhöhte Serum-Kreatinkinase-Spiegel, autonome Instabilität mit möglicherweise schnellen Schwankungen der Vitalpa-rameter und Veränderungen des mentalen Zustands umfasst.

Wenn eine Kombination von Duloxetin mit anderen serotonergen/neuroleptischen Arzneimitteln, wel-che die serotonergen und/oder dopaminergen Neurotransmittersysteme beeinflussen können, klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei einer Dosiserhöhung.

Johanniskraut

Nebenwirkungen könnten häufiger auftreten, wenn Duloxetin zusammen mit pflanzlichen Zubereitun-gen angewendet wird, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Mydriasis

Mydriasis wurde im Zusammenhang mit der Duloxetin-Einnahme berichtet. Deshalb ist bei der Ver-schreibung von Duloxetin für Patientinnen mit erhöhtem Augeninnendruck oder Patientinnen mit einem Risiko für ein akutes Engwinkelglaukom Vorsicht geboten.

Blutdruck und Herzfrequenz

Bei einigen Patientinnen stand Duloxetin in Zusammenhang mit Blutdruckanstiegen und klinisch signi-fikantem Bluthochdruck. Das könnte auf den noradrenergen Effekt von Duloxetin zurückzuführen sein. Fälle von hypertensiven Krisen wurden im Zusammenhang mit Duloxetin berichtet, besonders bei Pati-entinnen mit vorbestehendem Bluthochdruck. Deshalb wird bei Patientinnen mit bekanntem Bluthoch-druck und/oder anderen Herzerkrankungen eine angemessene Überwachung des Blutdrucks empfohlen, besonders während des ersten Behandlungsmonats. Duloxetin muss bei Patientinnen, deren Zustand durch eine erhöhte Herzfrequenz oder einen erhöhten Blutdruck beeinträchtigt werden könnte, mit Vor-sicht angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneimitteln, die den Metabolismus von Duloxetin beeinträchtigen könnten, ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patientinnen mit an-haltendem Blutdruckanstieg, während der Duloxetin-Einnahme sollte entweder eine Dosisreduktion oder ein schrittweises Absetzen in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patientinnen mit unkontrolliertem Bluthochdruck darf eine Behandlung mit Duloxetin nicht begon-nen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Nierenfunktionseinschränkung

Erhöhte Duloxetin-Plasmaspiegel treten bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung auf, die eine Hämodialyse erhalten (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min). Bezüglich Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionseinschränkung siehe Abschnitt 4.3. Bezüglich Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung siehe Abschnitt 4.2.

Blutungen

Im Zusammenhang mit SSRI (engl. Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) und SNRI (engl. Seroto-nin/Noradrenaline Reuptake Inhibitor), einschließlich Duloxetin, wurden Blutungen wie Ekchymosen, Purpura und gastrointestinale Blutungen berichtet. Duloxetin kann das Risiko für postpartale Blutungen erhöhen (siehe Abschnitt 4.6). Vorsicht ist geboten bei Patientinnen, die Antikoagulantien und/oder Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen die Thrombozytenfunktion beeinflussen (z. B. Nichtsteroida-le Antiphlogistika (NSAIDs) oder Acetylsalicylsäure (ASS)), und bei Patientinnen mit bekannter Blu-tungsneigung.

Absetzen der Behandlung

Absetzphänomene treten häufig nach Beenden der Behandlung auf, insbesondere dann, wenn die Be-handlung abrupt beendet wird (siehe Abschnitt 4.8). In einer klinischen Studie traten nach einem abrup-ten Behandlungsabbruch bei etwa 44 % der mit Duloxetin behandelten und 24 % der mit Placebo be-handelten Patienten unerwünschte Ereignisse auf.

Das Risiko für Absetzsymptome bei SSRIs und SNRIs kann auf verschiedenen Faktoren beruhen, dazu zählen die Therapiedauer und die Dosierung sowie der Grad der Dosisreduktion. Die am häufigsten be-richteten Reaktionen sind in Abschnitt 4.8 aufgeführt. Die Symptome sind normalerweise leicht bis mit-telschwer, bei einigen Patienten können sie jedoch auch schwerwiegend sein. Üblicherweise treten sie innerhalb der ersten Tage nach Absetzen auf. Sehr selten wurde auch berichtet, dass Absetzsymptome bei Patienten auftraten, die versehentlich eine einzelne Dosis ausgelassen hatten. Im Allgemeinen sind diese Symptome selbst limitierend und verschwinden gewöhnlich innerhalb von 2 Wochen, obgleich sie bei einigen Patienten auch länger (2-3 Monate oder mehr) anhalten können. Deshalb wird empfohlen, Duloxetin unter Berücksichtigung der Bedürfnisse des Patienten langsam stufenweise über einen Zeit-raum von mindestens 2 Wochen auszuschleichen (siehe Abschnitt 4.2).

Hyponatriämie

Während der Anwendung von Duloxetin wurden Hyponatriämien berichtet, einschließlich Fälle mit ei-nem Natriumspiegel im Serum von unter 110 mmol/l. Hyponatriämie kann Folge des Syndroms der in-adäquaten ADH-Sekretion (engl. Syndrome of Inappropriate Anti-Diuretic Hormone Secretion – SIADH) sein. Die Mehrzahl der Fälle von Hyponatriämie wurde bei älteren Patienten berichtet, insbe-sondere wenn sie in Zusammenhang mit einem in der Vergangenheit aufgetretenen oder einer Prädispo-sition für einen veränderten Flüssigkeitshaushalt auftraten. Vorsicht ist geboten bei Patientinnen mit er-

höhtem Risiko für Hyponatriämie, wie z.B.: ältere Patientinnen, Patientinnen mit Zirrhose oder dehy-drierte Patientinnen oder Patientinnen, die mit Diuretika behandelt werden.

Depression, Suizid/Suizidgedanken und Verhalten

Obwohl Duloxetin Aurobindo 20 mg und 40 mg nicht zur Behandlung der Depression zugelassen sind, wird der Wirkstoff (Duloxetin) auch als Antidepressivum eingesetzt.

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Ri-siko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome kommt. Da diese nicht unbedingt schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisi-ko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann. Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamne-se oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslö-sung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte bei Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Ver-gleich zu Placebo.

Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oder kur-ze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8).

Ärzte sollten ihre Patientinnen ermuntern, das Auftreten von deprimierenden Gedanken oder Gefühlen sowie Symptomen einer Depression jederzeit mit dem Arzt zu besprechen. Wenn eine Patientin wäh-rend der Duloxetin Aurobindo-Behandlung eine Agitation oder Symptome einer Depression entwickelt, muss ein Facharzt zu Rate gezogen werden, da Depression eine schwerwiegende Erkrankung ist. Wenn entschieden wird, mit einer medikamentösen antidepressiven Behandlung zu beginnen, wird ein schritt-weises Absetzen von Duloxetin Aurobindo empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren

Duloxetin Aurobindo darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. Su-izidales Verhalten (Suizidversuche und -gedanken) und Feindseligkeit (hauptsächlich Aggression, her-ausforderndes Verhalten und Zorn) wurden in klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen häufi-ger unter einer Therapie mit Antidepressiva beobachtet als unter Placebo. Wird aufgrund einer klini-schen Notwendigkeit dennoch die Entscheidung zur Behandlung getroffen, muss der Patient sorgfältig auf Anzeichen von suizidalen Symptomen überwacht werden. Weiterhin fehlen Langzeitdaten zur Si-cherheit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren hinsichtlich des Wachstums, der körperlichen Entwicklung sowie der Entwicklung von Kognition und Verhalten.

Arzneimittel, die Duloxetin enthalten

Duloxetin wird unter verschiedenen Handelsnamen in verschiedenen Indikationen (Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Polyneuropathie, Depression, generalisierter Angststörung und Belas-tungs(harn)inkontinenz) angewendet. Die gleichzeitige Anwendung von mehr als einem dieser Arznei-mittel sollte vermieden werden.

Hepatitis/erhöhte Leberenzymwerte

Unter Duloxetin-Therapie wurden Fälle von Leberschädigung, einschließlich schwerwiegender Erhö-hung von Leberenzymwerten (> 10-fache Erhöhung gegenüber den Normalwerten), Hepatitis und Gelb-sucht berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die meisten Fälle traten in den ersten Behandlungsmonaten auf.

Die Form der Leberschädigung war überwiegend hepatozellulär. Duloxetin sollte mit Vorsicht ange-wendet werden bei Patientinnen, die eine Leberschädigung haben oder andere Arzneimittel einnehmen, die zu Leberschädigung führen können.

Akathisie/psychomotorische Unruhe

Die Anwendung von Duloxetin wurde mit dem Auftreten einer Akathisie in Verbindung gebracht. Diese ist durch eine subjektiv unangenehme oder belastende Unruhe, Bewegungsdrang, häufig begleitet von

dem Unvermögen still zu sitzen oder zu stehen, gekennzeichnet. Dies tritt vornehmlich in den ersten Wochen der Behandlung auf. Bei Patienten, die solche Symptome entwickeln, kann die Erhöhung der Dosis nachteilig sein.

Sexuelle Funktionsstörung

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRI) können Symptome einer sexuellen Funktionsstörung verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Es wur-den lang anhaltende sexuelle Funktionsstörungen berichtet, bei denen die Symptome trotz der Abset-zung von SSRI/SNRI bestehen blieben.

Saccharose (Sucrose)

Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Sac-charase-Isomaltase-Mangel sollten Duloxetin Aurobindo nicht einnehmen.

Natrium

Duloxetin Aurobindo enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, d. h., es ist nahezu

„natriumfrei“.

Monoaminoxidase-Hemmer (MAO-Hemmer): Wegen des Risikos eines Serotonin-Syndroms darf Dulo-xetin nicht in Kombination mit nichtselektiven, irreversiblen Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) oder innerhalb der ersten 14 Tage nach Beendigung der Behandlung mit einem MAO-Hemmer eingenommen werden. Aufgrund der Halbwertszeit von Duloxetin müssen mindestens 5 Tage nach Beendigung der Duloxetin Aurobindo-Einnahme vergehen, bevor mit der Einnahme eines MAO-Hemmers begonnen wird (siehe Abschnitt 4.3).

Die Kombination von Duloxetin mit einem selektiven, reversiblen MAO-Hemmer wie Moclobemid wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Das Antibiotikum Linezolid ist ein reversibler, nicht-selektiver MAO-Hemmer und sollte Patienten, die mit Duloxetin Aurobindo behandelt werden, nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

CYP1A2-Inhibitoren: Da CYP1A2 am Metabolismus von Duloxetin beteiligt ist, ist es wahrscheinlich, dass eine gleichzeitige Anwendung von Duloxetin mit starken CYP1A2-Inhibitoren zu einer höheren Konzentration von Duloxetin führen kann. Fluvoxamin (100 mg einmal täglich), ein potenter Inhibitor von CYP1A2, senkte die Plasma-Clearance von Duloxetin um 77 % und erhöhte die AUC^0-t um das 6fache. Deshalb darf Duloxetin Aurobindo nicht gleichzeitig mit einem potenten Inhibitor von CYP1A2, wie Fluvoxamin, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

ZNS-wirksame Arzneimittel: Bei Kombination von Duloxetin mit anderen zentral wirksamen Arzneimit-teln oder Substanzen, einschließlich Alkohol und Sedativa (z. B. Benzodiazepine, Opiode, Antipsycho-tika, Phenobarbital, sedative Antihistaminika) ist Vorsicht geboten.

Serotonerge Arzneimittel: In seltenen Fällen wurde ein Serotonin-Syndrom bei Patienten berichtet, die gleichzeitig SSRIs/SNRIs mit serotonergen Arzneimitteln eingenommen haben. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin gleichzeitig mit serotonergen Arzneimitteln wie SSRIs, SNRIs, trizyklischen Antide-pressiva (wie Clomipramin oder Amitriptylin), MAO-Hemmern (wie Moclobemid oder Linezolid), Jo-hanniskraut (Hypericum perforatum) oder Triptanen, Tramadol, Pethidin und Tryptophan eingenommen wird (siehe Abschnitt 4.4).

Buprenorphin-haltige Arzneimittel:

Duloxetin Aurobindo sollte bei der gemeinsamen Verabreichung mit Buprenorphin-haltigen Arzneimit-teln mit Vorsicht verwendet werden, da das Risiko eines Serotonin-Syndroms, einer potenziell lebens-bedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe Abschnitt 4.4).

Wirkungen von Duloxetin auf andere Arzneimittel

Über CYP1A2 metabolisierte Arzneimittel: Die Pharmakokinetik von Theophyllin, einem CYP1A2-Substrat, wurde durch die gleichzeitige Gabe von Duloxetin (60 mg zweimal täglich) nicht signifikant beeinträchtigt.

Über CYP2D6 metabolisierte Arzneimittel: Duloxetin ist ein moderater Inhibitor von CYP2D6. Bei Verabreichung von Duloxetin in einer Dosierung von zweimal täglich 60 mg und einer Einzeldosis Desipramin, einem CYP2D6-Substrat, erhöhte sich die AUC von Desipramin um das 3fache. Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin (40 mg zweimal täglich) erhöhte die Steady State AUC von Tolterodin (2 mg zweimal täglich) um 71 %, beeinflusste aber die Pharmakokinetik seines aktiven 5-Hydroxy-Metaboliten nicht. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen. Vorsicht ist geboten, wenn Duloxetin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die vorwiegend über CYP2D6 metabolisiert werden, (z. B.: Risperidon und trizyklische Antidepressiva (TZA) wie Nortriptylin, Amitriptylin und Imipramin) insbesondere, wenn diese eine geringe therapeutische Breite aufweisen (wie z. B. Flecainid, Propafenon und Metoprolol).

Orale Kontrazeptiva und andere steroidale Arzneimittel: Ergebnisse von in vitro Untersuchungen zei-gen, dass Duloxetin die katalytische Aktivität von CYP3A nicht induziert. Spezifische in vivo Arznei-mittelwechselwirkungsstudien wurden nicht durchgeführt.

Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer: Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmern darf aufgrund der erhöhten Blutungs-gefahr, die auf eine pharmakodynamische Interaktion zurückzuführen ist, nur mit Vorsicht erfolgen. Bei gleichzeitiger Gabe von Duloxetin bei Patienten, die mit Warfarin behandelt wurden, wurden erhöhte Gerinnungswerte (INR) berichtet. Die gleichzeitige Gabe von Duloxetin und Warfarin unter Steady Sta-te-Bedingungen im Rahmen einer klinisch-pharmakologischen Studie bei gesunden Probanden zeigte jedoch keine klinisch signifikante Veränderung der INR im Vergleich zum Ausgangswert oder der Pharmakokinetik von R-oder S-Warfarin.

Wirkungen von anderen Arzneimitteln auf Duloxetin

Antazida und H2-Antagonisten: Die gleichzeitige Anwendung von Duloxetin und Aluminium-und Magnesium-haltigen Antazida oder Famotidin, hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Ausmaß oder die Geschwindigkeit der Resorption von Duloxetin nach oraler Gabe einer 40 mg Dosis.

CYP1A2-Induktoren: Pharmakokinetische Analysen haben gezeigt, dass Raucher im Vergleich zu Nichtrauchern eine um nahezu 50 % reduzierte Plasmakonzentration von Duloxetin aufwiesen.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität bei einer systemischen Exposition (AUC) von Duloxetin, die unterhalb der maximalen klinischen Exposition lag, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Zwei große Beobachtungsstudien deuten nicht auf ein insgesamt erhöhtes Risiko für schwere angebore-ne Missbildungen hin (eine aus den USA mit 2.500 Personen, die im ersten Trimester Duloxetin einge-nommen hatten und eine aus der EU mit 1.500 Personen, die im ersten Trimester Duloxetin gegenüber exponiert gewesen waren). Die Analyse zu spezifischen Fehlbildungen, wie z. B. Fehlbildungen des Herzens, zeigt keine eindeutigen Ergebnisse.

In der EU-Studie war eine mütterliche Exposition mit Duloxetin während der Spätschwangerschaft (zu jedem Zeitpunkt ab der 20. Schwangerschaftswoche bis hin zur Entbindung) mit einem erhöhten Risiko für Frühgeburten assoziiert (weniger als das Zweifache, was ungefähr 6 zusätzlichen Frühgeburten pro

100 Frauen entspricht, die während der Spätschwangerschaft mit Duloxetin behandelt wurden). Die meisten Frühgeburten traten zwischen der 35. und 36. Schwangerschaftswoche auf. Ein solcher Zu-sammenhang wurde in der US-Studie nicht festgestellt.

Die US-Beobachtungsdaten belegen ein erhöhtes Risiko (weniger als das Zweifache) postpartaler Blu-tungen nach Duloxetin-Exposition innerhalb des Monats vor der Geburt.

Daten aus epidemiologischen Studien deuten darauf hin, dass die Anwendung von Selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) in der Schwangerschaft, insbesondere im späten Stadium einer Schwangerschaft, das Risiko für das Auftreten einer primären pulmonalen Hypertonie bei Neugebore-nen (PPHN, auch persistierende pulmonale Hypertonie genannt) erhöhen kann. Obwohl es keine Stu-dien gibt, die einen Zusammenhang zwischen der Behandlung mit SNRI und dem Auftreten von PPHN untersucht haben, kann dieses potentielle Risiko für Duloxetin nicht ausgeschlossen werden, wenn man den zugehörigen Wirkmechanismus (Inhibition der Wiederaufnahme von Serotonin) berücksichtigt.

Wie bei anderen serotonergen Arzneimitteln können Entzugssymptome bei Neugeborenen auftreten, wenn die Mutter kurz vor dem Entbindungstermin Duloxetin eingenommen hat. Zu diesen Entzugs-symptomen, die im Zusammenhang mit der Duloxetin-Einnahme beobachtet wurden, können Hypoto-nie, Tremor, nervöse Unruhe, Schwierigkeiten beim Füttern, Atemnot und zerebrale Krampfanfälle ge-hören. In der Mehrzahl der Fälle traten diese entweder bei der Entbindung oder innerhalb weniger Tage danach auf.

Duloxetin darf während der Schwangerschaft nur eingenommen werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Frauen sollten angewiesen werden, ihren Arzt davon in Kenntnis zu setzen, wenn sie schwanger werden oder wenn sie beabsichtigen, während der Therapie schwanger zu werden.

Stillzeit

Basierend auf einer Studie mit 6 laktierenden Frauen, die ihre Kinder nicht gestillt haben, geht Duloxe-tin nur in sehr geringer Menge in die Muttermilch über.

Die von einem Säugling pro kg Körpergewicht aufgenommene Menge liegt bei etwa 0,14 % der von der Mutter eingenommenen Dosis (siehe Abschnitt 5.2). Da keine Information über die Sicherheit von Duloxetin bei Säuglingen und Kindern vorliegt wird die Anwendung von Duloxetin während der Still-zeit nicht empfohlen.

Fertilität

In Tierstudien zeigte Duloxetin keine Wirkung auf die männliche Fertilität. Die Wirkung auf die weibli-che Fertilität wurde nur bei Dosen, die zur maternalen Toxizität führten, nachgewiesen.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be-dienen von Maschinen durchgeführt. Mit der Anwendung von Duloxetin kann möglicherweise Müdig-keit und Schwindel einhergehen. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie im Falle eines Auftretens von Müdigkeit und Schwindel potentiell gefährliche Tätigkeiten, wie z. B. das Führen von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen vermeiden sollen.

1. Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

   Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patientinnen, die in klinischen Studien zu SUI und zu anderen Erkrankungen des unteren Harntraktes mit Duloxetin behandelt wurden, waren Übelkeit, Mundtrockenheit, Müdigkeit und Obstipation. Die Analyse der Daten aus vier placebokontrollierten kli-nischen Studien über jeweils 12 Wochen an Patientinnen mit Belastungsinkontinenz mit insgesamt 958

   Patientinnen, die Duloxetin und 955 Patientinnen, die Placebo erhielten, zeigte, dass die berichteten Ne-benwirkungen meistens innerhalb der ersten Behandlungswoche auftraten. Die häufigsten unerwünsch-ten Wirkungen waren jedoch in der Mehrzahl leicht bis mittelschwer und verschwanden innerhalb von 30 Tagen nach ihrem Auftreten (z. B. Übelkeit).

2. Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

   Tabelle 1 beinhaltet Nebenwirkungen aus Spontanberichten sowie aus placebokontrollierten klinischen Studien.

   Tabelle 1: Nebenwirkungen

   Häufigkeitseinteilung: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis <

   1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund-lage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

   Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad an-gegeben.

   Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht be-kannt
   Infektionen und parasitäre Erkrankungen
   		Laryngitis
   Erkrankungen des Immunsystems
   		Überempfind-lichkeitsreaktion	Anaphylaktische Re-aktion
   Endokrine Erkrankungen
   		Hypothyreose
   Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
   	Verminder-ter Appetit	Dehydratation	Hyperglykämie (hauptsächlich bei Diabetes-Patienten berichtet) Hyponatriämie SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion)6
   Psychiatrische Erkrankungen
   	Schlaflosig-keit Agitiertheit Libido-verminde-rungAngst Schlaf-störungen	Zähneknirschen Verwirrtheit Apathie Abnormaler Orgasmus Abnormale Träume	Suizidales Verhalten5,6 Suizidgedanken5,7 Manie6 Halluzinationen Aggression und Wut4,6
   Erkrankungen des Nervensystems
   	Kopf-schmerzen Schwindel Lethargie Schläfrigkeit Tremor Parästhesien	Nervosität Aufmerksam-keitsstörung Geschmacksstö-rungSchlechter Schlaf	Serotonin-Syndrom6 Krampfanfälle1,6 Myoklonus Akathisie6 Psychomotorische Unruhe6 ExtrapyramidaleSymptome6

   Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht be-kannt
   			Dyskinesie Restless Legs-Syndrom
   Augenerkrankungen
   	Unscharfes Sehen	Mydriasis Sehstörungen Trockenes Auge	Glaukom
   Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
   	Vertigo	Tinnitus1 Ohrenschmer-zen
   Herzerkrankungen
   		Herzklopfen Tachykardie	Supra-ventrikuläre Arrhythmien, über-wiegend Vorhofflim-mern6		Stress-Kardiomyopa-thie (Takotsubo-Kardiomyopa-thie)
   Gefäßerkrankungen
   	Hypertonie3,7 Erröten	Synkope2 Blutdruckan-stieg3	Hypertensive Krise3 Orthostatische Hypo-tension2Kalte Extremitäten
   Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
   		Gähnen	Engegefühl im Rachen EpistaxisInterstitielle Lun-generkrankung10 Eosinophile Pneumo-nie6
   Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
   Übelkeit Mund-trockenheit Obstipation	Diarrhoe Abdominal-schmerzen Erbrechen Dyspepsie	Gastrointestina-le Blutungen7 Gastroenteritis Stomatitis Aufstoßen Gastritis Dysphagie FlatulenzMundgeruch	Hämatochezie Mikroskopische Koli-tis9
   Leber- und Gallenerkrankungen
   		Hepatitis3 Erhöhte Lebe-renzymwerte (ALT, AST,alkalische Phos-phatase)Akute Leber-schädigung	Leberinsuffizienz6 Ikterus6
   Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
   	Vermehrtes Schwitzen	Hautausschlag Nachtschweiß	Stevens-Johnson-Syndrom6	Kutane Vas-kulitis

   Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht be-kannt
   		Urtikaria Kontakt-Dermatitis Kalter Schweiß Erhöhte Nei-gung zu Bluter-güssen	Angioödem6 Lichtüberempfind-lichkeit der Haut
   Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
   		Muskuloskeleta-le Schmerzen Muskelsteifig-keit Muskelkrämpfe Krampf derKaumuskulatur	Muskelzuckungen
   Erkrankungen der Nieren und Harnwege
   		Harnverzöge-rungDysurie Nykturie PollakisurieAbnormaler Uringeruch	Harnverhalten6 Polyurie Verminderter Harn-fluss
   Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
   		Gynäkologische Blutungen Menopausale Symptome	Menstruations-störungen GalaktorrhoeHyperprolaktinämie Postpartale Hämorr-hagie 6
   Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
   Müdigkeit	Asthenie Schüttelfrost	Brustschmer-zen7Stürze8 Unbehagen Kältegefühl Durst Unwohlsein Hitzegefühl	Gangstörung
   Untersuchungen
   		Gewichtsab-nahme Ge-wichtszunahme Erhöhter Cho-lesterinspiegel im Blut Krea-tininphospho-kinase-Anstieg im Blut	Erhöhter Kaliumspie-gel im Blut

   1 Es wurden auch nach Absetzen der Therapie Fälle von Krampfanfällen und Fälle von Tinnitus berich-tet.

   2 Fälle von orthostatischer Hypotension und Synkope wurden besonders zu Beginn der Therapie berich-tet.

   3 Siehe Abschnitt 4.4.

   4 Es wurden Fälle von Aggression und Wut insbesondere zu Beginn oder nach Absetzen der Therapie berichtet.

   5 Fälle von suizidalen Gedanken und suizidalem Verhalten während der Therapie mit Duloxetin oder kurze Zeit nach Beendigung der Behandlung sind berichtet worden (siehe Abschnitt 4.4).

   6 Geschätzte Häufigkeit basierend auf Nebenwirkungen, die nach der Zulassung berichtet wurden; nicht in placebokontrollierten klinischen Studien beobachtet.

   7 Statistisch nicht signifikant anders als Placebo.

   8 Stürze traten bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) häufiger auf.

   9 Geschätzte Häufigkeit basierend auf allen klinischen Studiendaten.

   10 Geschätzte Häufigkeit basierend auf placebokontrollierten klinischen Studien.

3. Beschreibung einzelner bestimmter Nebenwirkungen

Das Absetzen (besonders abruptes Absetzen) von Duloxetin führt häufig zu Absetzphänomenen. Schwindel, sensorische Beeinträchtigungen (Parästhesien oder Empfindungen ähnlich einem elektri-schen Schlag, insbesondere im Kopf), Schlafstörungen (einschließlich Schlaflosigkeit und intensives Träumen), Müdigkeit, Somnolenz, Agitation oder Ängstlichkeit, Übelkeit und/oder Erbrechen, Tremor, Kopfschmerzen, Myalgie, Reizbarkeit, Diarrhoe, vermehrtes Schwitzen und Drehschwindel sind die am häufigsten berichteten Reaktionen.

Im Allgemeinen sind für SSRIs und SNRIs diese Ereignisse leicht bis mittelschwer und selbstlimitie-rend, bei einigen Patienten jedoch schwer und/oder länger andauernd. Ist eine Duloxetintherapie nicht mehr notwendig, wird daher ein Ausschleichen in Form einer schrittweisen Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Die herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalle der mit Duloxetin behandelten Patienten unterschieden sich nicht von denen der mit Placebo behandelten Patienten. Es wurden keine klinisch signifikanten Unter-schiede zwischen mit Duloxetin und mit Placebo behandelten Patienten bei den Messintervallen QT, PR, QRS, QTcB beobachtet.

Während der 12-wöchigen akuten Phase von drei Duloxetin-Studien bei Patienten mit Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, wurden bei mit Duloxetin behandelten Patienten, geringfügige aber statistisch signifikante Erhöhungen der Nüchternblutzuckerwerte beobachtet. Die HbA^1C-Werte waren sowohl bei Duloxetin-als auch Placebobehandlung stabil. In den bis zu 52 Wochen dauernden Verlängerungspha-sen dieser Studien wurde eine Erhöhung der HbA^1C-Werte in beiden Patientengruppen (Duloxetin-und Standardbehandlung) beobachtet, wobei die mittlere Erhöhung bei mit Duloxetin behandelten Patienten um 0,3 % stärker ausgeprägt war. Des Weiteren trat eine geringfügige Erhöhung der Nüchternblutzu-cker- und Gesamtcholesterinwerte in der Duloxetin-Gruppe auf. Bei Standardbehandlung zeigten diese Werte einen leichten Rückgang.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Fälle von Überdosierung mit 5400 mg Duloxetin wurden allein oder in Kombination mit anderen Arz-neimitteln berichtet. Einige Todesfälle sind aufgetreten, überwiegend bei Überdosierung in Kombinati-

on mit anderen Arzneimitteln, aber auch mit Duloxetin allein bei einer Dosierung von ungefähr 1000 mg. Anzeichen und Symptome der Überdosierung (Duloxetin alleine oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln) beinhalteten das Auftreten von Schläfrigkeit, Koma, Serotonin-Syndrom, zerebralen Krampfanfällen, Erbrechen und Tachykardie.

Es ist kein spezifisches Antidot für Duloxetin bekannt, sollte jedoch ein Serotonin-Syndrom auftreten, kann eine entsprechende Behandlung (mit z. B. Cyproheptadin und/oder Temperaturkontrolle) in Erwä-gung gezogen werden. Die Aufrechterhaltung der Atmung sollte sichergestellt werden. Die Überwa-chung der Herz- und Vitalfunktionen wird empfohlen, neben weiteren angemessenen symptomatischen und unterstützenden Maßnahmen. Eine Magenspülung kann sinnvoll sein, wenn sie bald nach der Ein-nahme oder bei symptomatischen Patientinnen durchgeführt wird. Die Gabe von Aktivkohle kann hel-fen, die Resorption zu vermindern. Duloxetin hat ein großes Verteilungsvolumen und eine forcierte Di-urese, Haemoperfusion und Austauschperfusion (Peritonealdialyse) sind wahrscheinlich wenig hilfreich.