Zur Behandlung von:

• Epilepsien:

  Einfache partielle Anfälle (fokale Anfälle); Komplexe partielle Anfälle (psychomoto- rische Anfälle);

  Grand mal, insbesondere fokaler Genese (Schlaf-Grand mal, diffuses Grand mal); gemischte Epilepsieformen.

• Trigeminus-Neuralgie.

• Genuine Glossopharyngeus-Neuralgie.

• Schmerzhafte diabetische Neuropathie.

• Nichtepileptische Anfälle bei Multipler Sklerose, wie z. B. Trigeminus-Neuralgie, tonische Anfälle, paroxysmale Dysarthrie und Ataxie, paroxysmale Parästhesien und Schmerzanfälle.

• Anfallsverhütung beim Alkoholentzugs- syndrom.

  Warnhinweis: Im Anwendungsgebiet An- fallsverhütung bei Alkoholentzugssyndrom darf carbadura nur unter stationären Bedingungen angewendet werden.

• Zur Prophylaxe manisch-depressiver Phasen, wenn die Therapie mit Lithium versagt hat bzw. wenn Patienten unter

  Lithium schnelle Phasenwechsel erlebten, und wenn mit Lithium nicht behandelt werden darf.

  Hinweis:

  Bei Umstellung von bisherigen (nicht retar- dierten) Darreichungsformen auf carbadura retard ist auf ausreichende Serumspiegel von Carbamazepin zu achten.

Vor der Entscheidung zur Behandlung mit Carbamazepin sollten Patienten han- chine- sischer oder thailändischer Abstammung auf die Genvariante HLA-B*1502 hin untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist. Dieses Allel ist ein starker Prädiktor für das Risiko des Auftretens des Stevens-Johnson- Syndroms bei einer Behandlung mit Carba- mazepin (siehe Hinweise zu Gentests und Hautreaktionen in Abschnitt 4.4).

Die Behandlung mit carbadura wird ein- schleichend, in einer niedrigen Initialdosis, je nach Art und Schwere des Krankheits- bildes, individuell begonnen, danach wird die Dosis langsam bis zur am besten wirk- samen Erhaltungsdosis erhöht.

Die Tagesdosis wird in der Regel in 1 – 2 Ein- zelgaben (Retardtabletten) verabreicht.

Der allgemeine Tagesdosisbereich liegt zwischen 400 – 1200 mg Carbamazepin. Eine Gesamttagesdosis von 1600 mg Car- bamazepin sollte in der Regel nicht über- schritten werden, da in höherer Dosierung vermehrt Nebenwirkungen auftreten.

Die Festlegung der therapeutischen Dosis sollte, insbesondere bei Kombinationsthera- pie, über die Bestimmung der Plasmaspiegel und in Abhängigkeit von der Wirksamkeit erfolgen. Der therapeutische Carbamazepin- Spiegel liegt erfahrungsgemäß zwischen 4 und 12 μg/ml.

Empfohlene Maximaldosis: 6 – 15 Jahre: 1000 mg/Tag

> 15 Jahre: 1200 mg/Tag

Im Einzelfall kann die erforderliche Dosis erheblich von der angegebenen Anfangs- und Erhaltungsdosis abweichen (z. B. wegen Beschleunigung des Metabolismus durch Enzyminduktion oder wegen Arzneimittel- Interaktionen bei eventuell kombinierter Me- dikation).

carbadura sollte zur Behandlung der Epilep- sie bevorzugt allein (Monotherapie) ange- wendet werden. Die Behandlung ist von einem in der Epilepsie-Behandlung erfahre- nen Facharzt zu überwachen.

Bei Umstellung auf die Behandlung mit carbadura ist die Dosis des abzusetzenden Antiepileptikums schrittweise herabzusetzen.

Folgendes allgemeines Dosierschema wird zur Behandlung von epileptischen Anfalls- leiden empfohlen:

Siehe Tabelle

carbadura 300 mg retard, carbadura 400 mg retard:

Für Kinder unter 6 Jahren kann die Verabrei- chung von Retardtabletten wegen unzurei- chender Erkenntnis nicht empfohlen werden.

carbadura 600 mg retard:

Für die Anwendung bei Kindern ist diese Dosierungsstärke nicht geeignet.

Epilepsien:

carbadura 300 mg retard:

Im Allgemeinen wird bei Erwachsenen die Anfangsdosis von 1 Retardtablette carbadura 300 mg retard (entsprechend 300 mg Car- bamazepin/Tag) langsam auf die Erhaltungs- dosis von 2 – 4 Retardtabletten carbadura 300 mg retard (entsprechend 600 – 1200 mg Carbamazepin/Tag) gesteigert.

Im Allgemeinen beträgt die Erhaltungsdosis für Kinder durchschnittlich 10 – 20 mg/kg Körpergewicht/Tag.

carbadura 400 mg retard:

Im Allgemeinen wird bei Erwachsenen die Anfangsdosis von 1/2 – 1 Retardtablette carbadura 400 mg retard (entsprechend 200 – 400 mg Carbamazepin/Tag) langsam auf die Erhaltungsdosis von 2 – 3 Retardta- bletten carbadura 400 mg retard (entspre- chend 800 – 1200 mg Carbamazepin/Tag) gesteigert.

Im Allgemeinen beträgt die Erhaltungsdosis für Kinder durchschnittlich 10 – 20 mg/kg Körpergewicht/Tag.

carbadura 600 mg retard:

Im Allgemeinen wird bei Erwachsenen die Anfangsdosis von 1/2 Retardtablette carbadura 600 mg retard (entsprechend 300 mg Carbamazepin/Tag) langsam auf die Erhaltungsdosis von 1 – 2 Retardtabletten carbadura 600 mg retard (entsprechend 600 – 1200 mg Carbamazepin/Tag) gestei- gert.

Für die Anwendung bei Kindern ist diese Dosierungsstärke nicht geeignet.

Empfohlenes Dosierschema siehe oben.

Trigeminus-Neuralgie, genuine Glossopha- ryngeus-Neuralgie:

carbadura 300 mg retard:

Die Tagesdosis wird von einer Anfangsdosis von 1/2 – 1 Retardtablette carbadura 300 mg retard (entsprechend 150 – 300 mg Carba- mazepin) bis zum Eintritt der Schmerzfreiheit auf durchschnittlich 1 – 3 Retardtabletten carbadura 300 mg retard (entsprechend 300 – 900 mg Carbamazepin) – verteilt auf 2 Gaben – erhöht. Im Anschluss daran ist es bei einem Teil der Fälle möglich, die Behand- lung mit einer geringeren Erhaltungsdosis von 1 – 1 1/2 Retardtabletten carbadura 300 mg retard (entsprechend 300 – 450 mg Carbamazepin/Tag), verteilt auf 2 Gaben, fortzusetzen.

Bei älteren und empfindlichen Patienten ist eine Anfangsdosis von 1/2 Retardtablette carbadura 300 mg retard morgens oder abends (entsprechend 150 mg Carbamaze- pin/Tag) ausreichend.

carbadura 400 mg retard:

Die Tagesdosis wird von einer Anfangsdosis von 1/2 – 1 Retardtablette carbadura 400 mg retard (entsprechend 200 – 400 mg Carba- mazepin) bis zum Eintritt der Schmerzfreiheit auf durchschnittlich 1 – 2-mal 1 Retardta- blette carbadura 400 mg retard (entspre- chend 400 – 800 mg Carbamazepin) erhöht. Im Anschluss daran ist es bei einem Teil der Fälle möglich, die Behandlung mit einer geringeren Erhaltungsdosis von 1-mal 1 oder 2-mal 1/2 Retardtablette carbadura 400 mg retard (entsprechend 400 mg Carbamaze- pin/Tag) fortzusetzen.

Bei älteren und empfindlichen Patienten ist eine Anfangsdosis von 1-mal 1/2 Retard- tablette carbadura 400 mg retard (entspre- chend 200 mg/ Tag Carbamazepin) morgens oder abends ausreichend.

carbadura 600 mg retard:

Die Tagesdosis wird von einer Anfangsdosis von 150 – 300 mg Carbamazepin (wofür niedriger dosierbare Darreichungsformen zur Verfügung stehen) bis zum Eintritt der Schmerzfreiheit auf durchschnittlich 1/2 – 1 1/2 Retardtabletten carbadura 600 mg

retard (entsprechend 300 – 900 mg Carba- mazepin), verteilt auf 1 – 2 Gaben erhöht. Im Anschluss daran ist es bei einem Teil der Fälle möglich, die Behandlung mit einer geringeren Erhaltungsdosis von täglich 1-mal 1/2 Retardtablette carbadura 600 mg retard (entsprechend 300 mg Carbamazepin) fort- zusetzen.

Bei älteren und empfindlichen Patienten ist auf eine Darreichungsform mit niedrigerer Dosisstärke auszuweichen, da als Anfangs- dosis 150 mg Carbamazepin morgens oder abends ausreichend sind.

Schmerzzustände bei diabetischer Neuro- pathie:

carbadura 300 mg retard:

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 2-mal 1 Retardtablette carbadura 300 mg retard (entsprechend 600 mg Carbamaze- pin), in Ausnahmefällen bis zu 2-mal täglich 2 Retardtabletten carbadura 300 mg retard (entsprechend 1200 mg Carbamazepin).

carbadura 400 mg retard:

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt morgens 1/2 Retardtablette, abends 1 Re- tardtablette carbadura 400 mg retard (ent- sprechend 600 mg Carbamazepin), in Aus- nahmefällen bis zu 2-mal täglich 1 1/2 Re- tardtabletten carbadura 400 mg retard (entsprechend 1200 mg Carbamazepin).

carbadura 600 mg retard:

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 2-mal 1/2 Retardtablette carbadura 600 mg retard (entsprechend 600 mg Carbamaze- pin), in Ausnahmefällen bis zu 2-mal täglich 1 Retardtablette carbadura 600 mg retard (entsprechend 1200 mg Carbamazepin).

Nichtepileptische Anfälle bei Multipler Skle- rose:

carbadura 300 mg retard:

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 1 – 2-mal 1 – 1 1/2 Retardtabletten carbadura

300 mg retard (entsprechend 300 – 900 mg Carbamazepin).

carbadura 400 mg retard:

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 2-mal 1/2 – 1 Retardtablette carbadura 400 mg retard (entsprechend 400 – 800 mg Carbamazepin).

carbadura 600 mg retard:

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 1/2 – 1 1/2 Retardtabletten carbadura 600 mg retard (entsprechend 300 – 900 mg

Carbamazepin) in 1 – 2 Einzelgaben.

Anfallsverhütung während der stationären Alkoholentzugssyndrom-Behandlung:

carbadura 300 mg retard:

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 2-mal 1 Retardtablette carbadura 300 mg retard (entsprechend 600 mg Carbamaze- pin).

In schweren Fällen kann die Dosis in den ersten Tagen bis auf 2-mal täglich 2 Retard- tabletten carbadura 300 mg retard (ent- sprechend 1200 mg Carbamazepin) erhöht werden.

carbadura 400 mg retard:

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt morgens 1/2 Retardtablette carbadura

400 mg retard, abends 1 Retardtablette carbadura 400 mg retard (entsprechend 600 mg Carbamazepin).

In schweren Fällen kann die Dosis in den ersten Tagen bis auf 2-mal täglich 1 1/2 Re- tardtabletten carbadura 400 mg retard (ent- sprechend 1200 mg Carbamazepin) erhöht werden.

carbadura 600 mg retard:

Die durchschnittliche Tagesdosis beträgt 2-mal 1/2 Retardtablette carbadura 600 mg retard (entsprechend 600 mg Carbamaze- pin).

In schweren Fällen kann die Dosis in den ersten Tagen bis auf 2-mal täglich 1 Retard- tablette carbadura 600 mg retard (entspre- chend 1200 mg Carbamazepin) erhöht werden.

Die Kombination von carbadura mit sedativ- hypnotischen Mitteln wird nicht empfohlen. Entsprechend den klinischen Erfordernissen kann carbadura jedoch mit anderen in der Alkoholentzugsbehandlung eingesetzten Substanzen bei Bedarf kombiniert werden.

Es sind regelmäßige Kontrollen des Carba- mazepin-Spiegels vorzunehmen. Wegen der zentralnervösen und vegetativen Neben- wirkungen (siehe zu Entzugserscheinungen unter Abschnitt 4.8) wird eine sorgfältige klinische Beobachtung empfohlen.

Prophylaxe manisch-depressiver Phasen:

carbadura 300 mg retard:

Die Anfangsdosis, die in der Regel auch als Erhaltungsdosis ausreichend ist, beträgt 1 Retardtablette carbadura 300 mg retard (entsprechend 300 mg Carbamazepin) täg- lich. Gegebenenfalls kann die Dosis bis auf 2-mal 1 – 1 1/2 Retardtabletten carbadura 300 mg retard (entsprechend 600 – 900 mg Carbamazepin) täglich erhöht werden.

carbadura 400 mg retard:

Die Anfangsdosis, die in der Regel auch als Erhaltungsdosis ausreichend ist, beträgt 1/2 – 1 Retardtablette carbadura 400 mg retard (entsprechend 200 – 400 mg Carba- mazepin) täglich. Gegebenenfalls kann die Dosis bis auf 2-mal täglich 1 Retardtablette carbadura 400 mg retard (entsprechend 800 mg Carbamazepin) erhöht werden.

carbadura 600 mg retard:

Die Anfangsdosis, die in der Regel auch als Erhaltungsdosis ausreichend ist, beträgt 1/2 Retardtablette carbadura 600 mg retard (entsprechend 300 mg Carbamazepin) täg- lich. Gegebenenfalls kann die Dosis bis auf 1 1/2 Retardtabletten carbadura 600 mg retard (entsprechend 900 mg Carbamazepin) täglich erhöht werden.

Hinweis:

Bei Patienten mit schweren Herz-Kreislauf- Erkrankungen, bei Leber- und Nierenleiden sowie bei älteren Patienten ist eine niedrige- re Dosierung angezeigt.

Art und Dauer der Anwendung

Die Tabletten/Retardtabletten sind teilbar und werden während oder nach den Mahl- zeiten mit ausreichend Flüssigkeit (z. B. 1 Glas Wasser) eingenommen.

In manchen Fällen hat sich die Verteilung der Tagesdosis auf 4 – 5 Einzelgaben als be- sonders wirkungsvoll erwiesen. In diesen Fällen sind nicht-retardierte Darreichungs- formen von Carbamazepin retardierten Darreichungsformen vorzuziehen.

Die Anwendungsdauer richtet sich nach der jeweiligen Indikation und der individuellen Reaktion des Patienten. In jedem Fall darf das Arzneimittel durch den Patienten nicht eigenmächtig abgesetzt werden.

Die Dauer der Anwendung ist individuell ver- schieden und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Die antiepileptische Therapie ist grundsätz- lich eine Langzeittherapie.

Über die Einstellung, Behandlungsdauer und das Absetzen von carbadura sollte im Einzel- fall ein in der Epilepsie-Behandlung erfahre- ner Facharzt entscheiden. Im Allgemeinen ist eine Dosisreduktion und ein Absetzen der Medikation frühestens nach zwei- bis drei- jähriger Anfallsfreiheit zu erwägen.

Das Absetzen muss in schrittweiser Dosis- reduktion über ein bis zwei Jahre erfolgen, Kinder können der Dosis pro kg Körperge- wicht entwachsen, anstelle altersgemäßer Dosisanpassung, wobei sich der EEG-Be- fund nicht verschlechtern sollte.

Bei der Neuralgie-Behandlung hat es sich bewährt, die Therapie mit einer für die Schmerzfreiheit gerade noch ausreichenden Erhaltungsdosis über einige Wochen durch- zuführen. Durch vorsichtige Dosisreduktion sollte festgestellt werden, ob es inzwischen zu einer Spontanremission gekommen ist.

Beim Wiederauftreten von Schmerzattacken ist mit der ursprünglichen Erhaltungsdosis weiterzubehandeln.

Für die Behandlungsdauer der Schmerz- zustände bei diabetischer Neuropathie und der nichtepileptischen Anfälle bei Multipler Sklerose gilt das Gleiche.

Zur Anfallsverhütung bei der Alkoholentzugs- syndrom-Behandlung sollte die Therapie mit carbadura unter ausschleichender Dosierung nach 7 – 10 Tagen beendet werden.

Die Prophylaxe manisch-depressiver Phasen ist eine Langzeitbehandlung.

Kinder:

Bei Kindern unter 6 Jahren darf die Anwen- dung von Carbamazepin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

carbadura darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder strukturell verwandte Medikamente (z. B. trizyklische Antidepressiva) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile;

• Vorliegen einer Knochenmarkschädigung, Knochenmarkdepression in der Vorge- schichte;

• atrioventrikulärem Block;

• hepatischer Porphyrie, auch in der Vor- geschichte (z. B. akute intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata, Porphyria cutanea tarda);

  • gleichzeitiger Behandlung mit einem Monoaminoxidase-Hemmer;

  • gleichzeitiger Behandlung mit Voriconazol, da es zum Therapieversagen dieses Me- dikamentes kommen kann.

carbadura darf nur unter ärztlicher Über- wachung und nach strenger Nutzen-Risiko- Abwägung und unter entsprechendem eng- maschigem Monitoring angewendet werden bei:

• früheren oder bestehenden hämatologi- schen Erkrankungen, hämatologischen Reaktionen auf andere Arzneimittel in der Vorgeschichte;

• gestörtem Natrium-Stoffwechsel;

• Herz-, Leber- oder Nierenfunktionsstörun- gen, auch in der Vorgeschichte (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8);

• Patienten, die bereits einmal eine Behand- lung mit Carbamazepin abgebrochen haben;

• Patienten mit myotoner Dystrophie, da bei dieser Patientengruppe häufig kardiale Überleitungsstörungen auftreten.

  Hämatologische Ereignisse

  Ein Auftreten von Agranulozytose und aplas- tischer Anämie wurde mit Carbamazepin in Verbindung gebracht; eine Abschätzung des Risikos ist jedoch aufgrund der sehr geringen Häufigkeit schwierig. In der unbehandelten Bevölkerung beträgt die Wahrscheinlichkeit des Auftretens 4,7 Fälle/Mio/Jahr für Agra- nulozytose und 2,0 Fälle/Mio/Jahr für aplas- tische Anämie.

  Eine vorübergehende oder dauerhafte Ver- minderung der Blutplättchenzahl oder der Zahl weißer Blutkörperchen tritt unter Car- bamazepin gelegentlich bis häufig auf. In der Mehrzahl der Fälle ist dies vorübergehend und prognostiziert nicht den Beginn einer Agranulozytose oder aplastischen Anämie. Trotzdem sollte das Blutbild (einschließlich Thrombozyten und Retikulozyten sowie Serumeisen) zunächst vor der Behandlung mit carbadura, dann in wöchentlichen Ab- ständen im ersten Monat der Behandlung, danach in monatlichen Abständen kontrolliert werden. Nach 6-monatiger Behandlung reichen teilweise 2- bis 4-malige Kontrollen im Jahr aus.

  Patienten sollten auf frühe Anzeichen po- tenzieller hämatologischer Probleme und ebenso auf Symptome dermatologischer und hepatischer Reaktionen aufmerksam ge- macht werden. Treten Reaktionen wie Fieber, Halsschmerzen, allergische Hautreaktionen wie Hautausschlag mit Lymphknotenschwel- lungen und/oder grippeähnliche Krankheits- beschwerden, Geschwüre im Mund, Hä- matomneigung, petechiale oder Purpurablu- tungen unter der Behandlung mit carbadura auf, sollte der Patient sofort den Arzt auf- suchen und das Blutbild bestimmt werden. Beim Auftreten bestimmter Blutbildverände- rungen (insbesondere Leukozytopenien und Thrombozytopenien) kann das Absetzen von carbadura erforderlich sein; dies ist immer der Fall, wenn gleichzeitig Beschwerden wie allergische Symptome, Fieber, Halsschmer- zen oder Hautblutungen auftreten. Anhalts- punkte geben die folgenden Aufstellungen:

  Kurzfristige Kontrollen (innerhalb 1 Woche) erforderlich bei:

• Fieber, Infekt;

• Hautausschlag;

• allgemeinem Schwächegefühl;

• Halsentzündung, Mundulzera;

• rascher Ausbildung blauer Flecken;

• Anstieg der Transaminasen;

• Abfall der Leukozyten unter 3000/mm3 bzw. der Granulozyten unter

  1500/mm3;

• Abfall der Thrombozyten unter 125 000/mm3;

• Abfall der Retikulozyten unter 0,3 % = 20 000/mm3;

• Anstieg des Serumeisen über 150 Mikro- gramm%.

  Absetzen von Carbamazepin erforderlich bei:

• petechialen oder Purpura-Blutungen;

• Abfall der Erythrozyten unter 4 Mio/mm3;

• Abfall des Hämatokrits unter 32 %;

• Abfall des Hämoglobin unter 11 g%;

• Abfall der Leukozyten unter 2000/mm3 bzw. der Granulozyten unter 1000/mm3 bzw. der Thrombozyten unter 80 000/mm3;

• symptomatischen Blutbildungsstörungen.

  Schwere Hautreaktionen

  Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und To- xisch epidermale Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von carbadura berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

  Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symp- tome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z. B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit carbadura beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der früh- zeitigen Diagnosestellung und dem soforti- gen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d. h. frühzeitiges Absetzen ver- bessert die Prognose.

  Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von carbadura darf der Patient/die Patientin nie wieder mit carbadura behandelt werden.

  Schwere und in einigen Fällen tödliche Haut- reaktionen, wie toxische epidermale Nekro- lyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), treten bei schätzungsweise 1 – 6 von

  10.000 neuen Anwendern in Ländern mit hauptsächlich kaukasischer Bevölkerung auf, aber in einigen asiatischen Ländern liegt das Risiko den Schätzungen nach etwa 10-mal höher.

  Es liegen vermehrt Hinweise darauf vor, dass verschiedene HLA-Allele bei der Prädisposi- tion von Patienten für immunvermittelte un- erwünschte Reaktionen eine Rolle spielen (siehe Abschnitt 4.2).

  Allel HLA-A*3101 – Personen europäischer und japanischer Abstammung

  Es liegen Daten vor, die darauf hinweisen, dass das Allel HLA-A*3101 bei Personen mit europäischer Abstammung sowie bei Japanern mit einem erhöhten Risiko von Carbamazepin-induzierten unerwünschten

  Arzneimittelwirkungen der Haut assoziiert ist, z. B. SJS, TEN, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom) oder weniger schwerer akuter generalisierter exanthematischer Pustolose (AGEP) und makulopapulösem Arzneimittelexanthem (siehe Abschnitt 4.8). Die Häufigkeit des HLA-A*3101-Allels zeigt starke Variationen zwischen den verschiede- nen Bevölkerungsgruppen. Das Allel HLA-A*3101 hat eine Prävalenz von 2 % bis 5 % in der europäischen Bevölkerung und von etwa 10 % bei der japanischen Bevölkerung. Das Vorliegen des Allels HLA-A*3101 kann das Risiko Carbamazepin-induzierter Haut- reaktionen (in den meisten Fällen von gerin- gem Schweregrad) von 5,0 % bei der All- gemeinbevölkerung auf 26,0 % bei Patienten europäischer Abstammung steigern, wohin- gegen das Fehlen dieses Allels das Risiko von 5,0 % auf 3,8 % senken kann.

  Es liegen keine ausreichenden Daten für die Empfehlung einer Untersuchung auf das Vor- liegen des Allels HLA-A*3101 vor Beginn einer Behandlung mit Carbamazepin vor. Ist bei Patienten europäischer oder japani- scher Herkunft bekannt, dass sie das Allel HLA-A*3101 tragen, kann die Anwendung von Carbamazepin in Erwägung gezogen werden, wenn der voraussichtliche Nutzen größer ist als das Risiko.

  Allel HLA-B*1502 bei Han-Chinesen, Thai- ländern und anderen asiatischen Bevölke- rungsgruppen

  Es wurde nachgewiesen, dass das Vor- handensein des Allels HLA-B*1502 bei Per- sonen, die von Han Chinesen oder Thai- ländern abstammen, stark mit dem Risiko des Auftretens schwerer Hautreaktionen, und zwar des Stevens-Johnson-Syndroms, verbunden ist. Die Prävalenz von Trägern des HLA-B*1502-Allels beträgt bei Han- Chinesen und Thailändern etwa 10 %. Diese Personen sollten vor Beginn der Therapie mit Carbamzepin genetisch auf dieses Allel hin untersucht werden, wenn dies irgendwie möglich ist (siehe Abschnitt 4.2). Wenn der Test positiv ausfällt, sollte die Behandlung mit Carbamazepin nicht begonnen werden, es sei denn, es steht keine Behandlungsal- ternative zur Verfügung. Getestete Personen, bei denen kein HLA-B* 1502 gefunden wurde, haben ein geringes Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Syndroms; dennoch können diese Reaktionen selten auftreten.

  Einige Daten weisen bei anderen asiatischen Bevölkerungsgruppen auf ein erhöhtes Risiko von schweren Carbamazepin-assoziierten TEN-/SJS-Fällen hin. Aufgrund der Prävalenz dieses Allels bei anderen asiatischen Bevöl- kerungsgruppen (z. B. über 15 % auf den Philippinen und in Malaysia) kann erwogen werden, Patienten aus genetisch besonders gefährdeten Bevölkerungsgruppen auf das Vorhandensein des Allels HLA-B*1502 zu testen.

  Die Prävalenz des Allels HLA-B*1502 ist zu vernachlässigen bei Personen europäischer Abstammung, in getesteten afrikanischen und lateinamerikanischen Bevölkerungs- gruppen sowie bei Japanern und Koreanern (< 1 %).

  Die Identifizierung Einzelner, die HLA- B*1502-Allel-positiv sind und deshalb nicht

  mit Carbamazepin therapiert wurden, redu- zierte das Auftreten von Carbamazepin-in- duziertem SJS/TEN.

  Limitierung der genetischen Tests

  Genetische Tests können niemals eine sorg- same medizinische Betreuung ersetzen. Viele asiatische Patienten, die für HLA-B*1502 positiv sind und mit carbadura behandelt werden, entwickeln kein SJS/TEN und Patienten, die für HLA-B*1502 negativ sind, können dennoch SJS/TEN entwickeln. Ebenso werden viele HLA-A*3101-positive Patienten trotz Behandlung mit carbadura kein SJS, TEN, DRESS, AGEP oder maku- lopapulösen Ausschlag entwickeln und Patienten aus jeder ethnischen Gruppe, die HLA-A*3101-negativ getestet sind, können trotzdem diese schweren Hautreaktionen entwickeln. Die Rolle möglicher anderer Fak- toren zur Entwicklung und Morbidität dieser schweren Hautreaktion wie AED-Dosierung, Compliance, gleichzeitige Anwendung wei- terer Arzneimittel und der Grad an derma- tologischer Überwachung wurden nicht untersucht.

  Andere Hautreaktionen

  Leichte Hautreaktionen, z. B. isolierte maku- läre oder makulopapuläre Exantheme, kön- nen ebenfalls auftreten und sind meist vorü- bergehend und nicht gefährlich. Sie ver- schwinden gewöhnlich innerhalb weniger Tage oder Wochen, entweder bei unverän- derter Fortsetzung der Therapie oder nach Dosisreduktion. Da es jedoch schwierig sein kann, die frühen Anzeichen schwerer Haut- reaktionen von denen leichter und vorüber- gehender Hautreaktionen zu unterscheiden, sollte der Patient unter engmaschiger Be- obachtung bleiben und ein sofortiges Ab- setzen in Betracht gezogen werden, sollten sich die Hautreaktionen bei fortgesetzter Anwendung verschlechtern.

  Es wurde beobachtet, dass das HLA- A*A3101-Allel mit weniger schweren durch Carbamazepin verursachten Hautreaktionen assoziiert ist und möglicherweise das Risiko für Carbamazepin-Nebenwirkungen wie Antikonvulsiva-Hypersensitivität-Syndrom oder nicht schwerwiegenden Ausschlag (makulopapulösen Hautausschlag) vorher- sagbar macht. Das (HLA)-B*1502 Allel ist nicht prädiktiv für das Auftreten der oben aufgeführten Hautreaktionen.

  Überempfindlichkeitsreaktionen

  Carbamazepin kann Überempfindlichkeits- reaktionen auslösen, einschließlich Arz- neimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), eine verzögerte, mehrere Organe betreffende Überempfindlichkeitsreaktion mit Fieber, Hautausschlag, Vaskulitis, Lymphknoten- schwellung, Gelenkschmerz, Leukopenie, Eosinophilie, Vergrößerung von Leber und Milz, veränderten Leberfunktionswerten und Vanishing Bile Duct Syndrom (Zerstörung und Verlust der intrahepatischen Gallengän- ge), die in verschiedenen Kombinationen auftreten können. Andere Organe können ebenfalls betroffen sein (z. B. Lunge, Niere, Bauchspeicheldrüse, Herzmuskel, Dickdarm) (siehe Abschnitt 4.8 Nebenwirkungen).

  Es wurde beobachtet, dass das HLA- A*3101-Allel mit dem Auftreten des

  Hypersensitivität-Syndroms, inkl. makulopa- pulösem Hautausschlag, assoziiert ist.

  25 bis 30 % der Patienten, die auf Carba- mazepin Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt haben, zeigen eine Kreuzreaktion mit Oxcarbazepin. Eine Kreuzreaktion kann auch mit Phenytoin auftreten. Wenn Anzeichen oder Symptome einer Überempfindlichkeits- reaktion auftreten, sollte Carbamazepin sofort abgesetzt werden.

  Krampfanfälle

  Da Carbamazepin Absencen hervorrufen bzw. bereits bestehende verstärken kann, sollte carbadura bei Patienten, die unter Ab- sencen bzw. gemischten Epilepsieformen, die solche beinhalten, leiden, nicht ange- wendet werden. In diesen Konstellationen könnte carbadura zu einer Anfallsverschlim- merung führen.

  Falls es zur Exazerbation von Krampfanfällen kommt, sollte Carbamazepin abgesetzt werden.

  Leberfunktion

  Vor und während der Behandlung mit carbadura müssen die Leberwerte kontrol- liert werden; es wird eine Bestimmung vor Behandlungsbeginn, dann in wöchentlichen Abständen im ersten Monat der Behandlung, danach in monatlichen Abständen emp- fohlen. Das gilt insbesondere für Patienten mit einer Lebererkrankung in der Anamnese oder für ältere Patienten. Nach 6-monatiger Behandlung reichen teilweise 2- bis 4-ma- lige Kontrollen im Jahr aus.

  Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen einer Hepatitis wie Abgeschlagenheit, Ap- petitlosigkeit, Übelkeit, Gelbfärbung der Haut, Vergrößerung der Leber umgehend den Arzt aufzusuchen.

  Wenn sich eine Leberfunktionsstörung ver- schlechtert oder eine floride Lebererkran- kung auftritt, sollte Carbamazepin sofort abgesetzt werden.

  Nierenfunktion

  Es wird empfohlen, vor und regelmäßig während der Behandlung mit carbadura einen Harnstatus und den Harnstoff-Stick- stoff zu bestimmen.

  Hyponatriämie

  Unter Einnahme von Carbamazepin kommt es bekanntermaßen zu einer Hyponatriämie. Bei Patienten mit vorbestehenden Nieren- erkrankungen, die mit einer niedrigen Serum- Natrium-Konzentration einhergehen, oder bei Patienten, die gleichzeitig mit die Natrium- Konzentration senkenden Arznei- mitteln (z. B. Diuretika, Arzneimittel, die mit einer inadäquaten ADH-Sekretion in Ver- bindung stehen) behandelt werden, sollte die Serum- Natrium-Konzentration vor der Behandlung bestimmt werden. Danach soll- te die Serum- Natrium-Konzentration zu- nächst nach etwa zwei Wochen und dann während der ersten drei Monate der Behand- lung in monatlichen Abständen oder ent- sprechend der klinischen Notwendigkeit bestimmt werden. Die oben genannten Ri- sikofaktoren treten besonders bei älteren Patienten auf. Wenn eine Hyponatriämie festgestellt wird, ist eine Flüssigkeitsres- triktion eine wichtige Gegenmaßnahme, falls dies klinisch indiziert ist.

  Hypothyreose

  Carbamazepin kann durch Enzyminduktion die Serum-Konzentration von Schilddrüsen- hormonen reduzieren, wodurch eine Erhö- hung der Dosis einer Schilddrüsen- Hormon- ersatztherapie bei Patienten mit Hypothy- reose erforderlich wird. Daher ist eine Über- wachung der Schilddrüsenfunktion empfohlen, um die Dosierung einer Schilddrüsenhormonersatztherapie anzupas- sen.

  Anticholinerge Effekte

  Carbamazepin hat eine schwache anticho- linerge Aktivität. Patienten mit Glaukom (grüner Star) und Harnretention sollten daher während der Behandlung sorgfältig über- wacht werden (siehe Abschnitt 4.8 Neben- wirkungen).

  Psychiatrische Reaktionen

  Die Möglichkeit einer Aktivierung latenter Psychosen und, v. a. bei älteren Patienten, des Auftretens von Verwirrungs- oder Erre- gungszuständen sollte stets bedacht wer- den.

  Suizidgedanken und suizidales Verhalten

  Über suizidale Gedanken und suizidales Ver- halten wurde bei Patienten, die mit Anti- epileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaana- lyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die ver- fügbaren Daten schließen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von carbadura nicht aus.

  Deshalb sollten Patienten hinsichtlich An- zeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine ge- eignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe ein- zuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

  Hormonale Kontrazeptiva

  Bei mit carbadura behandelten Patientinnen, die gleichzeitig hormonale Kontrazeptiva (die

  „Pille“) verwendeten, wurde über Durch- bruchblutungen berichtet. Die Zuverlässigkeit der hormonalen Kontrazeption kann durch carbadura negativ beeinflusst werden. Des- halb sollte das orale Kontrazeptivum mehr als 50 Mikrogramm Ethinylestradiol enthalten oder es sollten Frauen im gebärfähigen Alter andere, nicht hormonale Verhütungsmetho- den empfohlen werden.

  Plasmaspiegel-Monitoring

  Obwohl die Korrelation zwischen Dosis von Carbamazepin und Plasmaspiegel einerseits und zwischen Plasmaspiegel und klinischer Wirksamkeit bzw. Verträglichkeit andererseits sehr zweifelhaft ist, kann ein Plasmaspiegel- Monitoring in den folgenden Fällen nützlich sein: auffälliger Anstieg der Anfallshäufigkeit, Überprüfung der Patienten-Compliance, während der Schwangerschaft, bei der Be- handlung von Kindern oder Heranwachsen- den, bei Verdacht auf Resorptionsstörungen, bei Verdacht auf toxische Effekte, wenn

  mehrere Arzneimittel gleichzeitig gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

  Alkoholentzugssyndrom

  Im Anwendungsgebiet Anfallsverhütung beim Alkoholentzugssyndrom darf carbadura nur unter stationären Bedingungen angewendet werden.

  Zu beachten ist, dass die auftretenden Ne- benwirkungen von Carbamazepin bei der Behandlung des Alkoholentzugssyndroms den Entzugserscheinungen ähnlich sein bzw. mit ihnen verwechselt werden können.

  Gabe zusammen mit Lithium

  Wenn carbadura zur Prophylaxe manisch- depressiver Phasen bei unzureichender Wirk- samkeit von Lithium alleine in Ausnahme- fällen zusammen mit Lithium gegeben werden soll, ist zur Vermeidung von uner- wünschten Wechselwirkungen (siehe Ab- schnitt 4.5) darauf zu achten, dass eine bestimmte Plasmakonzentration von Carba- mazepin nicht überschritten wird (8 Mikro- gramm/ml), der Lithiumspiegel in einem niedrigen therapeutischen Bereich gehalten wird (0,3 bis 0,8 mval/L) und eine Behand- lung mit Neuroleptika länger als 8 Wochen zurückliegt und auch nicht gleichzeitig er- folgt.

  Photosensibilisierung

  Aufgrund der Möglichkeit einer Photosensi- bilisierung sollten sich die Patienten während der Behandlung mit Carbamazepin vor starker Sonnenbestrahlung schützen.

  Dosisreduktion und Entzugseffekte

  Ein abruptes Absetzen von Carbamazepin kann zu Anfällen führen. Daher sollte Carba- mazepin schrittweise über einen Zeitraum von 6 Monaten abgesetzt werden. Wird eine Umstellung der Therapie bei Patienten mit Epilepsie, die mit carbadura behandelt wer- den, erforderlich, darf die Umstellung nicht plötzlich erfolgen, sondern es muss aus- schleichend auf die Behandlung mit einem anderen Antiepileptikum umgestellt werden. Falls bei Epilepsiepatienten eine abrupte Um- stellung von Carbamazepin auf ein anderes Antiepileptikum erforderlich ist, sollte diese unter Abdeckung mit geeigneten Medika- menten erfolgen.

  Wechselwirkungen

  Die gleichzeitige Anwendung von Inhibitoren des CYP3A4-Enzyms oder der Epoxid- Hy- drolase und Carbamazepin kann Neben- wirkungen zur Folge haben (Anstieg der Plasmakonzentration von Carbamazepin oder Carbamazepin-10,11-epoxid). Die Dosis von carbadura sollte entsprechend angepasst und/oder die Plasmaspiegel kon- trolliert werden.

  Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4- Induktoren und Carbamazepin könnte mög- licherweise zu einer Verringerung der Car- bamazepin-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung führen. Umgekehrt könnte es nach Absetzen eines CYP3A4- Induktors zu einem Anstieg der Carbama- zepin-Plasmakonzentration kommen. Die Dosierung von carbadura ist gegebenenfalls anzupassen.

  Carbamazepin ist ein starker Induktor für CYP3A4 und andere Phase-I- und Phase- II- Enzymsysteme in der Leber, so dass die

  Plasmakonzentrationen von Substanzen, die hauptsächlich über CYP3A4 abgebaut wer- den, durch Aktivierung ihrer Metabolisierung verringert werden können (siehe Abschnitt

Wechselwirkungen mit anderen Arznei- mitteln und sonstige Wechselwirkungen).

Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten gewarnt werden, dass die gleich- zeitige Anwendung von carbadura mit hor- monalen Kontrazeptiva diese Form der Ver- hütung unwirksam machen kann (siehe Abschnitt 4.5 Wechselwirkungen mit ande- ren Arzneimitteln und sonstige Wechsel- wirkungen und 4.6 Schwangerschaft und Stillzeit). Deshalb werden während der Be- handlung mit carbadura andere, nicht hor- monale Verhütungsmethoden empfohlen.

Laborkontrollen

Aufgrund der oben genannten möglichen Nebenwirkungen sowie Überempfindlich- keitsreaktionen sind, insbesondere bei Lang- zeittherapie, regelmäßig Blutbild, Nieren- und Leberfunktion und der Carbamazepin-Spie- gel sowie bei Kombinationstherapie die Plasmakonzentrationen der anderen Anti- epileptika zu kontrollieren, gegebenenfalls sind die Tagesdosen zu reduzieren.

Frauen im gebärfähigen Alter

Carbamazepin kann zu fetalen Schäden führen, wenn es während der Schwanger- schaft angewendet wird. Eine pränatale Ex- position gegenüber Carbamazepin kann das Risiko für schwere angeborene Fehlbildun- gen und andere nachteilige Auswirkungen auf die Entwicklung erhöhen (siehe Abschnitt 4.6).

Carbamazepin sollte bei Frauen im gebär- fähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt nach sorg- fältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsoptionen die Risiken.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten um- fassend über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden, wenn sie während der Schwangerschaft Carbamazepin ein- nehmen.

Vor Beginn der Behandlung mit Carbama- zepin bei Frauen im gebärfähigen Alter soll- te ein Schwangerschaftstest erwogen wer- den.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen wäh- rend der Behandlung und für zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung eine zu- verlässige Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund der Enzyminduktion kann Carba- mazepin zu einem Versagen der therapeu- tischen Wirkung hormoneller Kontrazeptiva führen; daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter bezüglich der Anwendung anderer zu- verlässiger Verhütungsmethoden beraten werden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darüber aufgeklärt werden, dass sie ihren Arzt kon- sultieren müssen, sobald sie eine Schwan- gerschaft planen, um vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Kontrazeption über einen Wechsel zu einer alternativen Behandlung zu sprechen (siehe Abschnitt 4.6).

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, sich unverzüglich an

ihren Arzt zu wenden, wenn sie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, und Carbamazepin einnehmen.

Sonstige Hinweise

carbadura 300 mg retard und carbadura 400 mg retard sind wegen des zu hohen Wirkstoffgehaltes und fehlender Erfahrung mit Retardtabletten für Kinder unter 6 Jahren ungeeignet.

carbadura 600 mg retard ist wegen des zu hohen Wirkstoffgehaltes und fehlender Erfah- rung mit Retardtabletten für Kinder ungeeig- net.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette/Retard- tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Die Anwendung von Carbamazepin in Kom- bination mit Monoamin-Oxidasehemmern (MAO-Hemmern) wird nicht empfohlen. Daher muss eine Behandlung mit MAO- Hemmern mindestens zwei Wochen vor Beginn einer Behandlung mit carbadura beendet worden sein.

Beeinflussung der Plasmakonzentration anderer Arzneimittel durch Carbamazepin:

Carbamazepin induziert das Cytochrom-P- 450-System (überwiegend das Isoenzym CYP3A4) und andere Phase-I- und Phase- II-Enzymsysteme in der Leber, so dass die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die hauptsächlich über CYP3A4 abgebaut wer- den, verringert und diese unter Umständen unwirksam werden können. Ihre Dosis ist gegebenenfalls den klinischen Erfordernissen anzupassen.

Dies gilt beispielsweise für:

• Analgetika, entzündungshemmende Sub- stanzen: Buprenorphin, Fentanyl, Me- thadon, Paracetamol (Langzeitanwendung von Carbamazepin und Paracetamol (Acetaminophen) kann zu einer Hepato- toxizität führen), Phenazon, Tramadol

• Anthelmintika: Praziquantel, Albendazol

• Antikoagulantien: Warfarin, Phenprocou- mon, Dicumarol, Acenocumarol

• Antidepressiva: Bupropion, Citalopram, Mianserin, Nefazodon, Sertralin, Trazodon (anscheinend jedoch Verstärkung des antidepressiven Effekts von Trazodon)

• Trizyklische Antidepressiva: Imipramin,

  Amitryptilin, Nortryptilin, Clomipramin

• Antimimetika: Aprepitant

• Andere Antikonvulsiva: Clonazepam, Ethosuximid, Felbamat, Lamotrigin, Ox- carbazepin, Primidon, Tiagabin, Topira- mat, Valproinsäure, Zonisamid. Um eine Phenytoin-Intoxikation und subtherapeu- tische Konzentrationen von Carbamazepin zu vermeiden, wird empfohlen, die Plas- makonzentration von Phenytoin auf 13 Mi- krogramm/ml einzustellen, bevor die zu- sätzliche Behandlung mit Carbamazepin aufgenommen wird.

• Antimykotika: Caspofungin, Antimykotika vom Azoltyp: z. B. Itraconazol, Voriconazol Für Patienten, die mit Voriconazol oder Itraconazol behandelt werden, sind al- ternative Antikonvulsiva zu empfehlen

• Antivirale Substanzen: Proteaseinhibitoren zur Behandlung von HIV, z. B. Indinavir,

  Ritonavir, Saquinavir

• Anxiolytika: Alprazolam, Midazolam, Clo- bazam

• Bronchodilatatoren, Antiasthmatika: Theo- phyllin

• Immunsuppressiva: Ciclosporin, Tacroli- mus, Sirolimus, Everolimus

• Herz-Kreislauf-Medikamente: Kalzium- Antagonisten (vom Dihydropyridin-Typ,

  z. B. Felodipin, Digoxin, Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Iva- bradin

• Hormonale Kontrazeptiva

• Kortikosteroide: z. B. Prednisolon, Dexa- methason

• Typische Neuroleptika: Haloperidol, Brom- peridol

• Atypische Neuroleptika: Clozapin, Olan- zapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasonid,

  Aripiprazol, Paliperidon

• Schilddrüsenhormone: Levothyroxin

• Tetrazykline: z. B. Doxycyclin

• Zytostatika: Imatinib, Cyclophosphamid,

  Lapatinib, Temsirolimus

• Sonstige: Chinidin, Östrogene, Methyl- phenidat, Progesteronderivate, Propra- nolol, Flunarizin, Rifabutin

• Arzneimittel zur Therapie der erektilen Dysfunktion: Tadalafil.

  Bei Einnahme der „Pille“ können, zusätzlich zur Wirkungsabschwächung der hormonalen Kontrazeptiva, plötzliche Zwischenblutungen auftreten. Deshalb sollte das orale Kontra- zeptivum mehr als 50 μg Ethinylestradiol enthalten oder es sollten andere, nicht hor- monale Verhütungsmethoden empfohlen werden.

  Die Plasmakonzentration von Phenytoin kann durch Carbamazepin sowohl erhöht als auch vermindert werden, wodurch in Ausnahme- fällen Verwirrtheitszustände bis hin zum Koma auftreten können.

  Carbamazepin kann den Plasmaspiegel von Bupropion senken und den des Metaboliten Hydroxybupropion erhöhen und somit die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Bupropion verringern.

  Carbamazepin kann den Plasmaspiegel von Trazodon senken, scheint jedoch den anti- depressiven Effekt von Trazodon zu ver- stärken.

  Carbamazepin kann möglicherweise die Metabolisierung von Zotepin beschleunigen.

  Verminderte Plasmakonzentration von Car- bamazepin:

  Carbamazepin wird durch das Cytochrom- P-450-System (überwiegend durch das Iso- enzym CYP3A4) metabolisiert. Induktoren von CYP3A4 könnten daher den Carbama- zepin-Metabolismus erhöhen und dadurch möglicherweise zu einer Verringerung der Carbamazepin-Plasmakonzentration und der therapeutischen Wirkung führen. Umgekehrt könnte es nach Absetzen eines CYP3A4- Induktors zu einem verringerten Metabolis- mus von Carbamazepin kommen und in der Folge zu einem Anstieg der Carbamazepin- Plasmakonzentration. Eine Verringerung der Carbamazepin-Plasmakonzentration ist z. B. möglich durch die folgenden Substanzen (nach Substanzklassen geordnet):

• Andere Antikonvulsiva: Felbamat, Me- thosuximid, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phensuximid, Phenytoin (um eine Pheny- toin-Intoxikation und subtherapeutische Konzentrationen von Carbamazepin zu vermeiden, wird empfohlen, die Plasma- konzentration von Phenytoin auf 13 Mikro- gramm/ml einzustellen, bevor die zusätz- liche Behandlung mit Carbamazepin auf- genommen wird), Fosphenytoin, Primidon, Progabid und möglicherweise (hier sind die Daten teilweise widersprüchlich) Clon- azepam, Valproinsäure, Valpromid,

• Tuberkulosemittel: Rifampicin

• Bronchodilatatoren, Antiasthmatika: Theo- phyllin, Aminophyllin

• Dermatika: Isotretinoin

• Zytostatika: Cisplatin, Doxorubicin

• Sonstige: Johanniskraut (Hypericum per- foratum)

  Andererseits können die Plasmaspiegel des pharmakologisch wirksamen Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid durch Valpro- insäure sowie Primidon erhöht werden.

  Durch Gabe von Felbamat kann der Plasma- spiegel von Carbamazepin vermindert und der von Carbamazepin-10, 11-epoxid erhöht werden, gleichzeitig kann der Felbamat- Spiegel gesenkt werden.

  Aufgrund der wechselseitigen Beeinflussung, insbesondere bei gleichzeitiger Verabrei- chung mehrerer Antiepileptika, empfiehlt es sich, die Plasmaspiegel zu kontrollieren und die Dosierung von carbadura gegebenenfalls anzupassen.

  Erhöhte Plasmakonzentration von Carbama- zepin und/oder Carbamazepin-10,11-ep- oxid:

  Carbamazepin wird hauptsächlich durch Cytochrom-P-450 3A4 (CYP3A4) zu dem aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11- epoxid metabolisiert. Die gleichzeitige An- wendung von Inhibitoren von CYP3A4 kann daher zu einem Anstieg der Carbamazepin- Plasmakonzentration führen, die Neben- wirkungen zur Folge haben kann.

  Erhöhte Plasmaspiegel von Carbamazepin können zu den unter Abschnitt 4.8 genann- ten Symptomen (z. B. Schwindel, Müdigkeit, Gangunsicherheit, Doppeltsehen) führen. Daher sollte die Carbamazepin-Plasmakon- zentration bei Auftreten solcher Symptome überprüft und die Dosis nötigenfalls verrin- gert werden.

  Die Plasmakonzentration an Carbamazepin kann z. B. durch die folgenden Substanzen (geordnet nach Substanzklassen) erhöht werden:

• Analgetika, entzündungshemmende Sub- stanzen: Dextropropoxyphen/Propoxy- phen, Ibuprofen

• Androgene: Danazol

• Antibiotika: Makrolidantibiotika (z. B. Ery- thromycin, Troleandomycin, Josamycin, Clarithromycin, Ciprofloxacin)

• Antidepressiva: Fluoxetin, Fluvoxamin, Nefazodon, Paroxetin, Trazodon, Viloxa- zin, möglicherweise auch Desipramin

• Andere Antikonvulsiva: Stiripentol, Viga- batrin

• Antimykotika: vom Azoltyp (wie z. B. Itra- conazol, Ketoconazol, Fluconazol, Voriconazol). Für Patienten, die mit Voriconazol oder Itraconazol behandelt

  werden, sind alternative Antikonvulsiva zu empfehlen.

  • Antihistaminika: Loratadin, Terfenadin

  • Tuberkulosemittel: Isoniazid

  • Antivirale Substanzen: Proteaseinhibitoren zur Behandlung von HIV, z. B. Ritonavir

  • Carboanhydrasehemmer (Diuretika): Ace- tazolamid

  • Kalzium-Antagonisten: Diltiazem, Verapa- mil

  • Muskelrelaxanzien: Oxybutynin, Dantrolen

  • Neuroleptika: Loxapin, Olanzapin, Que- tiapin

  • Plättchenaggregationshemmer: Ticlopidin

  • Ulcustherapeutika: Omeprazol, möglicher- weise Cimetidin

Sonstige: Grapefruchtsaft, Nicotinamid (in hoher Dosierung)

Erhöhte Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid

Die menschliche mikrosomale Epoxid-Hydro- lase wurde als dasjenige Enzym identifiziert, das die Bildung des 10,11-trans-Diols aus Carbamazepin-10,11-epoxid bewirkt. Die gleichzeitige Gabe von Inhibitoren der menschlichen mikrosomalen Epoxid-Hydro- lase kann daher zu erhöhten Plasmakonzen- trationen an Carbamazepin-10,11-epoxid führen.

Erhöhte Plasmaspiegel von Carbamazepin 10,11-epoxid können zu den in Abschnitt

4.8 genannten Symptomen (z. B. Schwindel, Müdigkeit, Gangunsicherheit, Doppeltsehen) führen. Daher sollte die Plasmakonzentration bei Auftreten solcher Symptome überprüft und die Dosis nötigenfalls angepasst werden, wenn folgende Substanzen gleichzeitig ge- geben werden:

Loxapin, Quetiapin, Primidon, Progabid, Val- proinsäure, Valnoctamid, Brivaracetamund Valpromid.

Weitere Wechselwirkungen, die besonderer Aufmerksamkeit bedürfen:

Die gleichzeitige Anwendung von Carbama- zepin und Levetiracetam kann die Toxizität von Carbamazepin erhöhen.

Die Leberschädlichkeit von Isoniazid kann durch Carbamazepin erhöht werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Carbama- zepin und Lithium oder Metoclopramid einerseits und von Neuroleptika (Haloperidol, Thioridazin) andererseits kann das Auftreten neurologischer Nebenwirkungen begünsti- gen. Bei Patienten, die mit Neuroleptika be- handelt werden, ist darauf zu achten, dass Carbamazepin den Plasmaspiegel dieser Arzneimittel reduzieren und dadurch eine Verschlechterung des Krankheitsbildes ver- ursachen kann. Eine Dosisanpassung des jeweiligen Neuroleptikums kann erforderlich sein.

Es wird darauf hingewiesen, dass insbeson- dere die gleichzeitige Anwendung von Lith- ium und Carbamazepin die neurotoxische Wirkung beider Wirkstoffe, auch bei Vorlie- gen therapeutischer Lithium-Spiegel, ver- stärken kann. Daher ist eine sorgfältige Über- wachung der Blutspiegel von beiden not- wendig. Eine vorherige Behandlung mit Neuroleptika soll länger als 8 Wochen zu- rückliegen und auch nicht gleichzeitig erfol- gen. Auf folgende Anzeichen neurotoxischer Symptome ist zu achten: unsicherer Gang, Ataxie, horizontaler Nystagmus, gesteigerte

Muskeleigenreflexe, Muskelzucken (Muskel- faszikulationen).

Die kombinierte Gabe von Carbamazepin und einigen Diuretika (Hydrochlorothiazid, Furosemid) kann zu einer symptomatischen Hyponatriämie führen.

Die Wirksamkeit nicht-depolarisierender Muskelrelaxanzien, wie z. B. Pancuronium, kann durch Carbamazepin beeinträchtigt werden. Dadurch ist eine raschere Aufhe- bung der neuromuskulären Blockade mög- lich. Patienten, die mit Muskelrelaxanzien behandelt werden, sollten diesbezüglich überwacht und die Dosierung dieser Arznei- mittel gegebenenfalls erhöht werden.

Carbamazepin kann, wie andere psychoak- tive Stoffe, die Alkoholtoleranz der Patienten vermindern. Die Patienten sollten daher während der Behandlung keinen Alkohol trinken.

In der Literatur gibt es Hinweise darauf, dass die zusätzliche Einnahme von Carbamazepin bei vorbestehender Neuroleptikatherapie das Risiko für das Auftreten eines Malignen Neuroleptischen Syndroms oder eines Ste- vens-Johnson-Syndroms erhöht.

Bei gleichzeitiger Gabe von Isotretinoin (Wirk- stoff zur Aknebehandlung) und carbadura sollten die Carbamazepin-Plasmaspiegel kontrolliert werden.

Die gleichzeitige Gabe von carbadura mit Paracetamol kann die Bioverfügbarkeit von Paracetamol vermindern.

Carbamazepin scheint die Elimination von Schilddrüsenhormonen zu verstärken und den Bedarf an diesen bei Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion zu erhöhen. Des- halb sind bei solchen Patienten, die eine Substitutionstherapie erhalten, zu Beginn und am Ende einer Therapie mit carbadura die Schilddrüsenparameter zu bestimmen. Gegebenenfalls ist eine Dosisanpassung der Schilddrüsenhormonpräparate vorzuneh- men. Insbesondere die gleichzeitige Behand- lung mit Carbamazepin und anderen Anti- konvulsiva (z. B. Phenobarbital) kann die Schilddrüsenfunktion verändern.

Die gleichzeitige Gabe von Antidepressiva vom Typ der Serotonin-Wiederaufnahme- Hemmer (z. B. Fluoxetin) kann zu einem toxischen Serotonin-Syndrom führen.

Es wird empfohlen carbadura nicht in Kom- bination mit Nefazodon (depressionslösen- des Mittel) anzuwenden, da carbadura zu einer deutlichen Reduktion der Nefazodon- Plasmaspiegels bis hin zum Wirkungsverlust führen kann. Darüber hinaus wird bei gleich- zeitiger Einnahme von Nefazodon und carbadura der Carbamazepin-Plasmaspiegel erhöht und der seines aktiven Abbauproduk- tes Carbamazepin-10,11-epoxid erniedrigt.

Durch gleichzeitige Einnahme von Carbama- zepin und Antiarrhythmika, zyklischen Anti- depressiva oder Erythromycin erhöht sich das Risiko für kardiale Überleitungstörungen.

Beeinträchtigung serologischer Untersu- chungen

Durch Interferenz bei der HPLC-Analyse kann Carbamazepin zu falsch positiven Perphe- nazin-Konzentrationen führen.

Carbamazepin und sein 10,11-Epoxid-Me- tabolit können bei Fluoreszenzpolarisations- Immunoassays zu falsch positiven Konzen- trationen von trizyklischen Antidepressiva führen.

Frauen im gebärfähigen Alter

Carbamazepin sollte bei Frauen im gebär- fähigen Alter nicht angewendet werden, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt nach sorgfältiger Abwägung alternativer ge- eigneter Behandlungsoptionen die Risiken. Die Frau sollte umfassend über die Risiken einer möglichen Schädigung des Fötus in- formiert werden, wenn Carbamazepin wäh- rend der Schwangerschaft angewendet wird, und verstehen, wie wichtig es ist, eine Schwangerschaft zu planen. Vor Beginn der Behandlung mit Carbamazepin bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte ein Schwanger- schaftstest erwogen werden.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen wäh- rend der Behandlung und für zwei Wochen nach Beendigung der Behandlung eine zu- verlässige Verhütungsmethode anwenden. Aufgrund der Enzyminduktion kann Carba- mazepin zu einem Versagen der therapeu- tischen Wirkung hormoneller Kontrazeptiva führen (siehe Abschnitt 4.5). Daher sollten Frauen im gebärfähigen Alter bezüglich der Anwendung anderer zuverlässiger Verhü- tungsmethoden beraten werden. Es sollten mindestens eine zuverlässige Verhütungs- methode (wie ein Intrauterinpessar) oder zwei sich ergänzende Verhütungsmethoden ein- schließlich einer Barrieremethode angewen- det werden. Bei der Wahl der Verhütungs- methode sollten in jedem Fall die individuel- len Umstände bewertet und die Patientin in die Diskussion einbezogen werden.

Schwangerschaft

Risiko im Zusammenhang mit Antiepilep- tika im Allgemeinen

Alle Frauen im gebärfähigen Alter, die eine antiepileptische Behandlung erhalten, und insbesondere Frauen, die eine Schwanger- schaft planen oder bereits schwanger sind, sollten fachärztlich über die potenziellen Risiken für den Fötus beraten werden, wel- che sowohl durch Krampfanfälle als auch durch eine antiepileptische Behandlung ver- ursacht werden.

Ein plötzliches Absetzen der Antiepileptika sollte vermieden werden, da dies zu Krampf- anfällen führen kann, die schwerwiegende Folgen für die Frau und das ungeborene Kind haben könnten.

Zur Behandlung der Epilepsie in der Schwan- gerschaft wird, wann immer möglich, die Monotherapie bevorzugt, da die Therapie mit mehreren Antiepileptika mit einem höhe- ren Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein könnte als die Monotherapie, abhängig vom jeweiligen Antiepileptikum.

Risiken im Zusammenhang mit Carbama- zepin

Beim Menschen passiert carbadura die Plazenta. Eine pränatale Exposition gegen- über Carbamazepin kann das Risiko für an- geborene Fehlbildungen und andere nach- teilige Auswirkungen auf die Entwicklung

erhöhen. Beim Menschen ist die Carbama- zepin-Exposition während der Schwanger- schaft mit einer 2- bis 3-mal höheren Häufig- keit von schweren Fehlbildungen assoziiert als in der Allgemeinbevölkerung, bei der die Häufigkeit 2 – 3 % beträgt. Fehlbildungen wie Neuralrohrdefekte (Spina bifida), kraniofazia- le Defekte wie Lippen-/Gaumenspalte, kar- diovaskuläre Fehlbildungen, Hypospadie, Hypoplasien der Finger und andere Ano- malien, die verschiedene Körpersysteme betreffen, wurden bei den Nachkommen von Frauen berichtet, die während der Schwan- gerschaft Carbamazepin eingenommen haben. Für diese Fehlbildungen wird eine spezielle pränatale Überwachung empfohlen. Bei Kindern von Frauen mit Epilepsie, die Carbamazepin allein oder in Kombination mit anderen Antiepileptika während der Schwan- gerschaft anwendeten, wurde über neuro- logische Entwicklungsstörungen berichtet. Studien zum Risiko für neurologische Ent- wicklungsstörungen bei Kindern, die wäh- rend der Schwangerschaft Carbamazepin ausgesetzt waren, sind widersprüchlich, und ein Risiko kann nicht ausgeschlossen wer- den.

Carbamazepin sollte während der Schwan- gerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass nach sorgfältiger Abwägung alternativer geeigneter Behandlungsoptionen der Nutzen die Risiken überwiegt. Die Frau sollte umfassend über die Risiken der An- wendung von Carbamazepin während der Schwangerschaft informiert werden und diese verstehen.

Die Daten deuten darauf hin, dass das Risi- ko für Fehlbildungen unter Carbamazepin dosisabhängig sein könnte. Wenn nach sorg- fältiger Nutzen-Risiko-Abwägung keine al- ternative Behandlungsoption geeignet ist und die Behandlung mit Carbamazepin fort- gesetzt wird, sollten eine Monotherapie und die niedrigste wirksame Dosis von Carba- mazepin angewendet werden, eine Über- wachung der Plasmaspiegel wird empfohlen. Die Plasmakonzentration könnte am unteren Rand des therapeutischen Bereichs von 4 bis 12 Mikrogramm/ml gehalten werden, sofern die Anfallskontrolle aufrechterhalten wird.

Es wurde berichtet, dass einige Antiepilep- tika wie Carbamazepin die Serumfolatspiegel senken. Dieser Mangel kann zu einer erhöh- ten Inzidenz von Geburtsfehlern bei den Nachkommen behandelter Frauen mit Epi- lepsie beitragen. Eine Folsäure-Supplemen- tierung vor und während der Schwanger- schaft wird empfohlen. Zur Vorbeugung von Blutungsstörungen bei den Nachkommen wird außerdem empfohlen, der Mutter in den letzten Wochen der Schwangerschaft sowie dem Neugeborenen Phytomenadion (Vitamin K1) zu geben.

Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant, sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um vor der Empfängnis und vor dem Absetzen der Kontrazeption auf eine geeig- nete alternative Behandlung umzustellen. Wenn eine Frau während der Behandlung mit Carbamazepin schwanger wird, sollte sie an einen Spezialisten überwiesen werden, der die Behandlung mit Carbamazepin neu

bewertet und alternative Behandlungsoptio- nen in Erwägung zieht.

Während der für Fehlbildungen besonders anfälligen ersten drei Monate der Schwan- gerschaft und besonders zwischen dem 20. und 40. Tag nach der Befruchtung soll die niedrigste wirksame Dosis angewendet werden, da Fehlbildungen wahrscheinlich durch hohe Plasmakonzentrationen hervor- gerufen werden. Eine Kontrolle der Plasma- spiegel wird empfohlen. Sie sollten am un- teren Rand des therapeutischen Bereiches (4 – 12 Mikrogramm/ml) liegen; sofern die Anfallskontrolle aufrechterhalten wird. Bei einer Dosis von < 400 mg Carbamazepin pro Tag sind die Fehlbildungsraten niedriger als bei höheren Dosen.

In Zusammenhang mit der Einnahme von carbadura und anderen Antiepileptika wurde über einige wenige Fälle von Krämpfen und/ oder Atemdepression bei Neugeborenen berichtet, ebenso über einige Fälle von Er- brechen, Diarrhö und/oder verminderter Nahrungsaufnahme. Dies könnten Anzeichen eines Entzugssyndroms beim Neugeborenen sein.

Stillzeit

Carbamazepin und sein wirksamer Metabo- lit treten in die Muttermilch über (Milch/ Plasma- Konzentrationsverhältnisse von 0,24 – 0,69). Der Nutzen des Stillens sollte jedoch gegen das geringe Risiko von Neben- wirkungen beim Säugling abgewogen wer- den.

Carbadura darf in der Stillzeit eingenommen werden, vorausgesetzt, der gestillte Säugling wird bezüglich des Auftretens möglicher un- erwünschter Wirkungen beobachtet (ver- ringerte Gewichtszunahme, Sedierung, aller- gische Hautreaktionen). Beim Auftreten solcher Substanzwirkungen sollte abgestillt werden. Es liegen einige Berichte über cho- lestatische Hepatitis bei Neugeborenen vor, die pränatal oder während der Stillzeit Car- bamazepin ausgesetzt waren. Daher sollten gestillte Kinder, deren Mütter mit Carbama- zepin behandelt werden, sorgfältig auf he- patobiliäre Nebenwirkungen überwacht werden.

Fertilität

Es traten Einzelfälle sexueller Funktions- störungen auf, wie z. B. Impotenz oder ver- minderte Libido. Sehr selten wurde über verminderte männliche Fertilität und/oder abnorme Spermatogenese berichtet.

Durch das Auftreten zentralnervöser Neben- wirkungen, wie z. B. Schwindel, Benommen- heit, Müdigkeit, Ataxie, Doppeltsehen, Ak- kommodationsstörungen und verschwom- menes Sehen, zu Beginn der Behandlung oder in höheren Dosen und/oder bei gleich- zeitiger Einnahme anderer, ebenfalls am Zen- tralnervensystem angreifender Arzneimittel kann carbadura auch bei bestimmungsge- mäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen – unabhängig von der Auswirkung des zu behandelnden Grundleidens – so weit ver- ändern, dass z. B. die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum

Bedienen von Maschinen oder Arbeiten ohne sicheren Halt vermindert wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:

Sehr häufig: (≥ 1/10)

Häufig: (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich: (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten: (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten: (< 1/10.000)

Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die beobachteten Nebenwirkungen traten bei alleiniger Verabreichung von Carbama- zepin (Monotherapie) seltener als bei gleich- zeitiger Gabe anderer Antiepileptika (Kom- binationstherapie) auf.

Ein Teil der Nebenwirkungen tritt dosisabhän- gig vor allem zu Beginn der Behandlung, bei zu hoher Anfangsdosierung oder bei älteren Patienten sehr häufig oder häufig auf, so zentralnervöse Störungen (Schwindel, Kopf- schmerzen, Ataxie, Schläfrigkeit, Sedierung, Doppeltsehen), gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Erbrechen) und allergische Haut- reaktionen.

Dosisabhängige Nebenwirkungen klingen meist innerhalb einiger Tage von selbst oder nach vorübergehender Dosisreduktion ab. Daher sollte carbadura möglichst einschlei- chend dosiert werden. Zentralnervöse Stö- rungen können ein Zeichen einer relativen Überdosierung oder starker Schwankungen der Plasmaspiegel sein; daher empfiehlt es sich in diesen Fällen, die Plasmaspiegel zu bestimmen.

Die Nebenwirkungen sind gemäß der Med- DRA-Terminologie entsprechend der Organ- klassen aufgeführt. Innerhalb der Organ- klassen sind die Nebenwirkungen nach absteigender Schwere aufgeführt.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen Nicht bekannt** Reaktivierung einer Infek-

tion mit dem Humanen Herpesvirus 6

Erkrankungen des Blutes und des Lymph- systems

Sehr häufig Leukopenie. Nach Literatur-

angaben tritt dabei am häufigsten eine gutartige Leukopenie, in etwa 10 % der Fälle vorübergehend, in 2 % persistierend, auf. Eine gutartige Leukopenie tritt vor allem innerhalb der ers- ten vier Therapiemonate auf

Häufig Thrombozytopenie, Eosi- nophilie

Selten Leukozytose, Lymphade- nopathie

Sehr selten Agranulozytose, aplasti-

sche Anämie, Panzytope- nie, Aplasie der Erythro- zyten, Anämie, megalo- blastäre Anämie, Retikulo- zytose, hämolytische An- ämie, Milzvergrößerung

Nicht bekannt** Knochenmarkinsuffizienz

Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich Verzögerte, mehrere Organ-

systeme betreffende Über- empfindlichkeitsreaktionen mit Fieber, Hautausschlag, Vaskulitis, Lymphknoten- schwellung, Pseudolym- phom, Gelenkschmerz, Leukopenie, Eosinophilie, Vergrößerung von Leber und Milz oder mit verän- derten Leberfunktions- werten und Vanishing Bile Duct Syndrome (progre- diente cholestatische He- patopathie mit Zerstörung und Schwund der intra- hepatischen Gallengänge). Diese Erscheinungen können in verschiedenen Kombinationen auftreten und auch andere Organe wie Lunge, Niere, Bauch- speicheldrüse und Herz- muskel und Dickdarm betreffen.

Sehr selten Akute allergische Allge-

meinreaktionen, anaphy- laktische Reaktionen, Angioödeme, Hypogam- maglobulinämie

Nicht bekannt** Ausschlag mit Eosinophilie

und systemischen Symp- tomen (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]).

Endokrine Erkrankungen

Häufig Ödeme, Flüssigkeitsreten- tion, Gewichtszunahme, Hyponatriämie und ver- minderte Plasmaosmolali- tät aufgrund einer ADH- ähnlichen Wirkung, die selten zu Wasserintoxika- tion mit Lethargie, Erbre- chen, Kopfschmerz, Ver- wirrtheitszuständen und anderen neurologischen Störungen führen kann

Sehr selten Galaktorrhö und Gynäko- mastie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Selten Folsäuremangel, vermin-

derter Appetit

Sehr selten Akute Porphyrie (akute

intermittierende Porphyrie, Porphyria variegata), nicht-akute Porphyrie (Porphyria cutanea tarda)

Nicht bekannt Hyperammonämie

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich Bei älteren Patienten Ver-

wirrtheitszustände und Unruhe (Agitation).

Selten Halluzinationen (akustisch und visuell), Depression, depressive oder manische Verstimmungen, Ruhelo- sigkeit, aggressives Ver- halten.

Sehr selten Aktivierung latenter Psy-

chosen, Stimmungsver- änderungen wie phobi- sche Störungen,

Denkerschwernis, An- triebsverarmung.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig Schwindel, Ataxie (atakti-

sche und zerebellare Stö- rungen), Somnolenz, Se- dierung, Schläfrigkeit.

Häufig Kopfschmerzen, Doppel- bilder.

Gelegentlich Unwillkürliche Bewegungen

wie z. B. Tremor, Asterixis, Dystonie oder Ticks, Stö- rungen der Okulomotorik einhergehend mit Nystag- mus.

Selten Dyskinetische Störungen wie orofaziale Dyskinesien, Choreoathetose (un- willkürliche Bewegungen im Mund-Gesichtsbereich wie Grimassieren, ver- schraubte Bewegungen), Sprechstörungen (z. B. Dysarthrie, verwaschene Sprache), Polyneuropa- thie, periphere Neuritis, periphere Neuropathie, Parästhesie, Paresen.

Sehr selten Malignes Neuroleptisches

Syndrom, aseptische Me- ningitis mit Myoklonus und peripherer Eosinophilie, Dysgeusie.

Nicht bekannt** Gedächtnisstörung

Es gibt Hinweise darauf, dass Carbamazepin zu einer Verschlechterung der Symptome einer Multiplen Sklerose führen kann. Wie bei Einnahme anderer Medikamente gegen Anfallsleiden auch, kann es unter Carbama- zepin zu einer Anfallshäufung kommen; ins- besondere Absencen können verstärkt oder neu auftreten.

Augenerkrankungen

Häufig Akkommodationsstörun- gen (z. B. verschwomme- nes Sehen).

Sehr selten Linsentrübung, Konjunkti-

vis. Bei zwei Patienten wurde in Zusammenhang mit einer Carbamazepin- Langzeittherapie über Retinotoxizität berichtet, die nach Absetzen des Carbamazepins rückläufig war.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Sehr selten Hörstörungen, z. B. Tinni-

tus und Hyper- und Hy- poakusis sowie Änderung der Wahrnehmung von Tonhöhen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich Erregungsleitungsstörun-

gen, AV-Block in Einzel- fällen mit Synkopen.

Gelegentlich

bis selten Bradykardie, Herzrhyth-

musstörungen, Herzinsuf- fizienz, Verschlechterung einer vorbestehenden koronaren Herzkrankheit.

Gefäßerkrankungen

Selten Hypertonie oder Hypotonie. Sehr selten Kreislaufkollaps, Embolie

(z. B. Lungenembolie), Thrombophlebitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brust- raums und Mediastinums

Sehr selten Hypersensitivitätsreaktio-

nen der Lunge mit Fieber, Dyspnoe und Pneumonitis oder Pneumonie (Alveoli- tiden), Einzelfälle von Lun- genfibrose wurden in der Literatur beschrieben.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig Übelkeit, Erbrechen. Häufig Appetitlosigkeit, Mundtro-

ckenheit.

Gelegentlich Diarrhö, Obstipation. Selten Bauchschmerz.

Sehr selten Schleimhautentzündungen

im Mund-Rachen-Bereich (Stomatitis, Gingivitis, Glossitis), Pankreatitis.

Nicht bekannt** Kolitis

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten Verschiedene Formen von Hepatitis (cholestatisch, hepatozellulär, gemischt), Vanishing Bile Duct Syn- drome, Ikterus, lebensbe- drohliche akute Hepatitis, insbesondere innerhalb der ersten Therapiemona- te, Leberversagen.

Sehr selten Granulomatöse Leberer- krankung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhaut- zellgewebes

Sehr häufig Allergische Hautreaktionen

mit und ohne Fieber, wie

z. B. Urtikaria (auch stark ausgeprägt).

Gelegentlich Exfoliative Dermatitis,

Erythrodermie.

Selten Lupus erythematodes dis- seminatus, Pruritus.

Sehr selten Stevens-Johnson-Syn-

drom*, Lyell-Syndrom (Toxische epidermale Ne- krolyse), Photosensibilität, Erythema exsudativum multiforme et nodosum, Veränderung der Hautpig- mentierung, Purpura, Akne, vermehrtes Schwit- zen, Alopezie; Hirsutismus und Vaskulitis wurden sehr selten berichtet, aber hier ist der kausale Zusam- menhang unklar.

Nicht bekannt** Akute generalisierte exan-

themische Pustulose (AGEP), lichenoide Kera- tose, Onychomadese.

Es gibt zunehmend Hinweise für einen Zu- sammenhang zwischen Genmarkern und dem Auftreten von unerwünschten Arznei- mittelwirkungen der Haut wie SJS, TEN, DRESS, AGEP und makulopapulösem Aus- schlag. Bei japanischen und europäischen Patienten wurde berichtet, dass eine Asso- ziation zwischen diesen Reaktionen und der

Anwendung von Carbamazepin bei gleich- zeitigem Vorliegen des Allels HLA-A*3101 besteht. Bei einem weiteren Marker, dem Allel HLA-B* 1502, konnte gezeigt werden, dass ein starker Zusammenhang mit dem Auftreten von SJS und TEN bei Han-Chine- sen, Thailändern und einigen anderen asia- tischen Bevölkerungsgruppen besteht (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4 für weitere Informa- tionen).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten Muskelschwäche.

Sehr selten Störungen im Knochen-

stoffwechsel (vermindertes Serum-Kalzium und ver- mindertes 25-OH-Chole- calciferol), was vereinzelt zu Osteomalazie führte, Arthralgien, Myalgien, Muskelkrämpfe.

Nicht bekannt** Frakturen

Es gibt Fallberichte über die Abnahme der Knochendichte unter dem Bild der Osteo- porose bis hin zu pathologischen Frakturen bei Patienten, die Carbamazepin über eine lange Zeit angewendet haben. Der Mecha- nismus, über den Carbamazepin den Kno- chen-Metabolismus beeinflusst, ist nicht bekannt.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege Gelegentlich Nierenfunktionsstörungen

(z. B. Albuminurie, Hämat- urie, Oligurie, erhöhter Harnstoffstickstoff im Blut/ Azotämie).

Sehr selten Tubulointerstitielle Nephri-

tis, Nierenversagen, ande- re Harnbeschwerden (häufiges Wasserlassen, Dysurie, Pollakisurie, Harnretention).

Erkrankungen der Geschlechtsorgane Sehr selten Sexuelle Dysfunktion, ver-

minderte Libido, erektile Dysfunktion, verminderte männliche Fertilität und/ oder abnorme Spermioge- nese (verminderte Sper- mienzahl und/oder -be- weglichkeit).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig Erschöpfung

Untersuchungen

Sehr häufig Anstieg der γ-GT-Werte

(bedingt durch hepatische Enzyminduktion), üblicher- weise klinisch nicht rele- vant.

Häufig Anstieg der alkalischen Phosphatase im Blut.

Gelegentlich Anstieg der Transamina-

sen.

Sehr selten Erhöhter Augeninnendruck,

erhöhte Cholesterinspiegel einschließlich HDL-Cho- lesterin und Triglyzeride, veränderte Schilddrüsen- funktionsparameter: Ver- mindertes L-Thyroxin (freies Thyroxin, Thyroxin, Trijod- thyronin) und erhöhtes TSH

im Blut, meist ohne klini- sche Symptome, Erhö- hung des freien Cortisols im Serum, erhöhte Prolak- tin-Spiegel im Blut.

Es gibt Hinweise auf verminderte Vitamin- B12-Spiegel und erhöhte Homocystein- Spiegel im Serum.

* In einigen asiatischen Ländern auch selten (siehe Abschnitt 4.4)

** Spontanmeldungen und Literaturfälle von Nebenwirkungen (Häufigkeit auf Grund- lage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar).

Zusätzliche Nebenwirkungen aus Spontan- meldungen (Häufigkeit nicht bekannt)

Im Rahmen von Erfahrungen nach Markt- einführung von carbadura wurden Neben- wirkungen anhand von Spontanmeldungen und Literatur bekannt. Da die Meldungen freiwillig und von einer unbekannten Popu- lationsgröße erfolgten, ist die Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht ab- schätzbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bun- desinstitut für Arzneimittel und Medizinpro- dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei jeder Beurteilung einer Intoxikation muss auch an die Möglichkeit einer evtl. vorliegen- den Mehrfachintoxikation durch mögliche Einnahme mehrerer Arzneimittel, beispiels- weise in suizidaler Absicht, gedacht werden.

Carbamazepin-Intoxikationen treten meist bei sehr hohen Dosen (4 – 20 g) auf, wobei die Plasmaspiegel immer über 20 μg/ml liegen. Akzidentelle oder suizidale Einnahmen mit Plasmakonzentrationen von 38 μg/ml wurden überlebt.

In der Literatur wurde über Intoxikationen (nach Einnahme von Carbamazepin in suizi- daler Absicht oder akzidenteller Einnahme) mit zum Teil letalem Ausgang berichtet.

Symptome einer Überdosierung

Bei einer Überdosierung mit carbadura können die unter Abschnitt 4.8 genannten Symptome verstärkt in Erscheinung treten. Normalerweise sind bei Überdosierungen das zentrale Nervensystem, das Herz-Kreis- laufsystem sowie das respiratorische System betroffen.

Zentrales Nervensystem

ZNS-Depression, Bewusstseinsstörungen (Benommenheit, Somnolenz, Stupor, Koma), Schwindel, Desorientiertheit, Unruhe, Erre- gung, Verwirrtheit, Halluzinationen, ver- schwommenes Sehen, verwaschene Spra- che, Dysarthrie, Nystagmus, Ataxie, Dyskine- sien, Reflexanomalien (zunächst gesteigerte, dann abgeschwächte Reflexe), tonisch-klo-

nische Konvulsionen, Krampfanfälle, psycho- motorische Störungen, Myoklonie, Opistho- tonus, unwillkürliche Bewegungen, Tremor, Hypothermie, Flushing, Mydriasis, EEG-Dys- rhythmien.

Respiratorisches System Atemdepression, Lungenödem, Zyanose, Atemstillstand.

Herz-Kreislauf-System

Meist hypotone Blutdruckwerte (evtl. auch Hypertonus), Überleitungsstörungen, EKG- Veränderungen (Arrhythmien, Verlängerung des QRS-Komplexes), Tachykardie, Syn- kopen, AV-Block, Herzstillstand, Flush.

Magen-Darm-Trakt

Übelkeit, Erbrechen, verzögerte Magenent- leerung, reduzierte Darmmotilität.

Muskel-Skelett-System

Es gab einige Fälle, in denen von Rhabdo- myolyse in Verbindung mit Carbamazepin- Toxizität berichtet wurde.

Renales System

Harnretention, Oligurie oder Anurie, Flüssig- keitsretention, Wasserintoxikation aufgrund einer ADH-ähnlichen Wirkung.

Laborbefunde

Hyponatriämie, möglicherweise metaboli- sche Azidose, möglicherweise Hyperglyk- ämie, erhöhte Muskel-Kreatinphosphoki- nase, Leukozytose, Leukopenie, Neutrope- nie, Glykosurie, Azetonurie.

Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Ein spezifisches Antidot bei Intoxikation mit Carbamazepin gibt es bislang nicht.

Die Behandlung erfolgt daher symptoma- tisch: Stationäre Aufnahme, Bestimmung des Carbamazepinspiegel, um die Carba- mazepin-Intoxikation zu bestätigen und das Ausmaß der Überdosierung festzustellen.

Möglichst schnelle Entfernung der Noxe (Magenentleerung, Magenspülungen) sowie Verminderung der Resorption (Verabreichen von z. B. Aktivkohle oder eines Laxans). Eine verzögerte Magenentleerung kann zu einer verzögerten Absorption führen. Dies kann zur Folge haben, dass sich der Zustand des Patienten während der Erholung von der Intoxikation wieder verschlechtert.

Die Vitalfunktionen müssen unter klinischen Bedingungen gesichert werden: die Plasma- konzentration und Herzfunktion ist zu über- prüfen, gegebenenfalls ist eine vorsichtige Korrektur von Elektrolytverschiebungen not- wendig.

Eine Hämoperfusion über Aktivkohle wurde empfohlen. Eine Hämodialyse ist eine wirk- same Möglichkeit zur Behandlung einer Car- bamazepin-Überdosierung.

Eine mögliche Verschlechterung der Symp- tomatik am 2. und 3. Tag aufgrund von ver- zögerter Resorption sollte berücksichtigt werden.