Inlyta ist angezeigt zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (renal cell cancer, RCC) bei erwachsenen Patien- ten nach Versagen von vorangegangener Therapie mit Sunitinib oder einem Zytokin.

Die Behandlung mit Inlyta sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapeutika erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis Axitinib ist zweimal täglich 5 mg.

Die Therapie sollte so lange fortgeführt werden, wie ein klinischer Vorteil zu beob- achten ist oder bis inakzeptable Toxizität auftritt, die nicht durch gleichzeitige Gabe von Arzneimitteln oder Dosisanpassungen beherrschbar ist.

Falls der Patient erbricht oder eine Dosis vergisst, sollte keine zusätzliche Dosis ein- genommen werden. Die nächste verschrie- bene Dosis sollte zur gewohnten Zeit ein- genommen werden.

Dosisanpassungen

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit wird eine Dosiserhö- hung oder -reduktion empfohlen.

Bei Patienten, die die Axitinib-Startdosis von zweimal täglich 5 mg ohne Nebenwir- kungen > Grad 2 über 2 aufeinanderfol- gende Wochen vertragen (d. h. ohne schwerwiegende Nebenwirkungen gemäß den Common Terminology Criteria for Ad- verse Events [CTCAE] Version 3.0), kann die Dosis auf zweimal täglich 7 mg erhöht werden, es sei denn, der Blutdruck des Patienten beträgt > 150/90 mmHg oder der Patient erhält eine antihypertensive Behandlung. Im Anschluss daran kann, unter Verwendung der gleichen Kriterien, bei Patienten, die eine Axitinib-Dosis von zweimal täglich 7 mg vertragen, eine Erhö- hung der Dosis auf ein Maximum von zwei- mal täglich 10 mg erfolgen.

Zum Management einiger Nebenwirkungen können ein zeitweises oder permanentes Absetzen und/ oder eine Dosisreduktion der Axitinib-Therapie erforderlich sein (sie- he Abschnitt 4.4). Wenn eine Dosisreduk- tion notwendig ist, kann die Axitinib-Dosis auf zweimal täglich 3 mg und weiter auf zweimal täglich 2 mg herabgesetzt werden.

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich, die auf Alter, ethnischer Zugehörigkeit, Ge- schlecht oder Körpergewicht des Patienten basiert.

Gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4/ 5-Inhibitoren

Die gleichzeitige Gabe von Axitinib mit star- ken CYP3A4/ 5-Inhibitoren kann die Axiti- nib-Plasmakonzentrationen erhöhen (siehe Abschnitt 4.5). Es wird empfohlen, ein al- ternatives gleichzeitig angewendetes Arz- neimittel mit keiner oder nur einer minimalen CYP3A4/ 5-hemmenden Wirkung zu wählen.

Obwohl eine Dosisanpassung von Axitinib nicht bei Patienten untersucht wurde, die starke CYP3A4/ 5-Inhibitoren erhielten, wird für den Fall, dass gleichzeitig ein star- ker CYP3A4/ 5-Inhibitor angewendet wer- den muss, empfohlen, die Axitinib-Dosis auf ungefähr die Hälfte zu reduzieren (z. B. sollte die Startdosis von zweimal täglich 5 mg auf zweimal täglich 2 mg reduziert werden). Zum Management einiger Neben- wirkungen können ein zeitweises oder per- manentes Absetzen und/ oder Dosisreduk- tion der Axitinib-Therapie erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Falls die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4/ 5-Inhibi- tors beendet wird, sollte eine Rückkehr zu der Axitinib-Dosis erwogen werden, die vor Behandlungsbeginn mit dem starken CYP3A4/ 5-Inhibitor verwendet wurde (sie- he Abschnitt 4.5).

Gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4/ 5-Induktoren

Die gleichzeitige Gabe von Axitinib mit star- ken CYP3A4/ 5-Induktoren kann die Axitinib-Plasmakonzentrationen herabset- zen (siehe Abschnitt 4.5). Es wird empfoh- len, ein alternatives gleichzeitig angewen- detes Arzneimittel mit keiner oder nur einer minimalen CYP3A4/ 5-induzierenden Wir- kung zu wählen.

Obwohl eine Dosisanpassung von Axitinib nicht bei Patienten untersucht wurde, die starke CYP3A4/ 5-Induktoren erhielten, wird für den Fall, dass gleichzeitig ein star- ker CYP3A4/ 5-Induktor angewendet wer- den muss, empfohlen, die Axitinib-Dosis schrittweise zu erhöhen. Es wurde berich- tet, dass bei hochdosierten, starken CYP3A4/ 5-Induktoren innerhalb 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit dem In- duktor die maximale Induktion auftritt. Falls die Axitinib-Dosis erhöht wird, sollte der Patient sorgfältig im Hinblick auf Toxizitäten überwacht werden. Zum Management eini- ger Nebenwirkungen können ein zeitweises oder permanentes Absetzen und/ oder Dosisreduktion der Axitinib-Therapie erfor- derlich sein (siehe Abschnitt 4.4). Falls die gleichzeitige Anwendung des starken CYP3A4/ 5-Induktors beendet wird, sollte sofort zu der Axitinib-Dosis zurückgekehrt werden, die vor Behandlungsbeginn mit dem starken CYP3A4/ 5-Induktor verwen- det wurde (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Bevölkerungsgruppen Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich

(siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Es ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Es liegen praktisch keine Daten zur Axitinib-Behandlung von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance

< 15 ml/min vor.

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter Leberfunktions- störung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Do- sisanpassung erforderlich. Bei Anwendung von Axitinib an Patienten mit mäßiger Le- berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wird eine Dosisverringerung empfohlen (z. B. sollte die Startdosis von zweimal täg- lich 5 mg auf zweimal täglich 2 mg redu- ziert werden). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde Axitinib nicht untersucht (Child-Pugh-Klasse C) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2) und sollte in dieser Patientengruppe nicht angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inlyta bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Axitinib ist zum Einnehmen bestimmt. Die Tabletten sollten zweimal täglich im Ab- stand von etwa 12 Stunden zu oder unab- hängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Sie sollten mit einem Glas Wasser eingenommen und im Ganzen geschluckt werden.

Überempfindlichkeit gegen Axitinib oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sons- tigen Bestandteile.

Vor der Einleitung einer Therapie mit Axitinib und regelmäßig während der Therapie soll- ten spezifische Sicherheitsaspekte über- wacht werden. Diese werden im Folgenden beschrieben.

Herzinsuffizienz-Ereignisse

In klinischen Studien mit Axitinib zur Be- handlung von Patienten mit RCC wurden Herzinsuffizienz-Ereignisse (einschließlich Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffi- zienz, kardiopulmonales Versagen, links- ventrikuläre Dysfunktion, verringerte Aus- wurffraktion und Rechtsherzinsuffizienz) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Während der gesamten Behandlung mit Axitinib sollte eine regelmäßige Überwa- chung im Hinblick auf Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz stattfin- den. Die Behandlung von Herzinsuffizienz- Ereignissen kann ein zeitweises oder per- manentes Absetzen und/ oder eine Dosis- reduktion der Axitinib-Therapie erfordern.

Hypertonie

In klinischen Studien mit Axitinib zur Be- handlung von Patienten mit RCC wurde Hypertonie sehr häufig berichtet (siehe Ab- schnitt 4.8).

In einer kontrollierten klinischen Studie lag die mittlere Zeitspanne bis zum Auftreten einer Hypertonie (systolischer Blutdruck

> 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck

> 100 mmHg) innerhalb des 1. Monats nach Beginn der Axitinib-Behandlung, und Erhöhungen des Blutdrucks wurden bereits 4 Tage nach Beginn der Axitinib-Behand- lung beobachtet.

Vor Einleitung einer Axitinib-Therapie sollte der Blutdruck gut eingestellt worden sein. Die Patienten sollten im Hinblick auf Hyper- tonie überwacht werden und nach Bedarf eine Standard-Hypertonie-Behandlung er- halten. Falls trotz Anwendung von Antihy- pertensiva die Hypertonie andauert, sollte die Axitinib-Dosis reduziert werden. Bei Patienten, die eine schwere Hypertonie entwickeln, soll die Behandlung mit Axitinib vorübergehend unterbrochen und mit einer niedrigeren Dosis erneut gestartet werden, wenn der Blutdruck des Patienten wieder normal ist. Bei Unterbrechung der Axitinib- Behandlung sollten Patienten, die antihy- pertensive Arzneimittel erhalten, im Hin- blick auf Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Wenn schwere oder andauernde Hyperto- nie oder Symptome auftreten, die auf das Vorliegen eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) (siehe unten) hindeuten, sollte zur Diagnostik eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns in Erwägung gezogen werden.

Schilddrüsenfunktionsstörung

In klinischen Studien mit Axitinib zur Be- handlung von Patienten mit RCC wurden Fälle von Hypothyreose und seltener auch

von Hyperthyreose berichtet (siehe Ab- schnitt 4.8).

Vor Beginn einer Axitinib-Behandlung und regelmäßig während der Therapie sollte die Schilddrüsenfunktion kontrolliert werden. Hypo- oder Hyperthyreose sollten entspre- chend der gängigen medizinischen Praxis behandelt werden, um einen euthyreoten Zustand aufrechtzuerhalten.

Arterielle embolische und thrombotische Ereignisse

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über arterielle embolische und thromboti- sche Ereignisse (einschließlich transitori- sche ischämische Attacke, Herzinfarkt, ze- rebrovaskuläres Ereignis und Verschluss der Retinaarterien) berichtet (siehe Ab- schnitt 4.8).

Bei Patienten mit einem Risiko für solche Ereignisse oder mit derartigen Vorkomm- nissen in der Vorgeschichte sollte Axitinib mit Vorsicht angewendet werden. Axitinib wurde nicht an Patienten untersucht, die innerhalb der letzten 12 Monate ein arteriel- les embolisches oder thrombotisches Er- eignis hatten.

Venöse embolische und thrombotische Er- eignisse

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über venöse embolische und thromboti- sche Ereignisse (einschließlich Lungenem- bolie, tiefer Venenthrombose und Ver- schluss/ Thrombose der Retinavenen) be- richtet (siehe Abschnitt 4.8).

Bei Patienten mit einem Risiko für solche Ereignisse oder mit derartigen Vorkomm- nissen in der Vorgeschichte sollte Axitinib mit Vorsicht angewendet werden. Axitinib wurde nicht an Patienten untersucht, die innerhalb der letzten 6 Monate ein venöses embolisches oder thrombotisches Ereignis hatten.

Anstieg von Hämoglobin oder Hämatokrit Während der Behandlung mit Axitinib kann es zu einer Erhöhung des Hämoglobins oder Hämatokrits als Anzeichen einer Zu- nahme an Erythrozyten kommen (siehe Ab- schnitt 4.8, Polyzythämie). Eine Zunahme an Erythrozyten kann das Risiko für embo- lische und thrombotische Ereignisse erhöhen.

Vor Beginn einer Axitinib-Behandlung und regelmäßig während der Therapie sollten Hämoglobin und Hämatokrit kontrolliert werden. Falls die Werte für Hämoglobin oder Hämatokrit über das Normalniveau erhöht sind, sollten die Patienten entspre- chend der gängigen medizinischen Praxis behandelt werden, um das Hämoglobin oder Hämatokrit auf ein akzeptables Niveau zu senken.

Blutungen

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über hämorrhagische Ereignisse berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Axitinib wurde nicht an Patienten mit Hin- weisen auf unbehandelte ZNS-Metastasen oder kürzlich aktive gastrointestinale Blu- tung untersucht und sollte bei solchen Pa- tienten nicht angewendet werden. Falls eine Blutung auftritt, die eine medizinische Intervention erforderlich macht, ist die Axitinib-Gabe vorübergehend zu unterbre- chen.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg- Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hy- pertonie kann die Entstehung von Aneurys- men und/oder Arteriendissektionen begüns- tigen. Vor Beginn der Behandlung mit Inlyta sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risi- kofaktoren wie Hypertonie oder Aneurys- men in der Vorgeschichte sorgfältig abge- wogen werden.

Gastrointestinale Perforation und Bildung von Fisteln

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über gastrointestinale Perforation und Bil- dung von Fisteln berichtet (siehe Ab- schnitt 4.8).

Während der gesamten Behandlung mit Axitinib sollte eine regelmäßige Überwa- chung im Hinblick auf Symptome einer gastrointestinalen Perforation und Fistelbil- dung stattfinden.

Wundheilungsstörungen

Es wurden keine formalen Studien zum Ein- fluss von Axitinib auf die Wundheilung durchgeführt.

Die Behandlung mit Axitinib sollte mindes- tens 24 Stunden vor einer geplanten Ope- ration gestoppt werden. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Axitinib-Therapie sollte basierend auf der klinischen Beurtei- lung einer adäquaten Wundheilung getrof- fen werden.

Posteriores reversibles Enzephalopathie- Syndrom (PRES)

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über PRES berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

PRES ist eine neurologische Erkrankung, bei der Kopfschmerzen, Krämpfe, Lethar- gie, Verwirrtheit, Blindheit und andere vi- suelle und neurologische Störungen auf- treten können. Dabei kann leichte bis schwere Hypertonie auftreten. Die Durch- führung einer Magnetresonanztomographie (MRT) ist erforderlich, um die Diagnose eines PRES zu bestätigen. Bei Patienten mit Anzeichen/ Symptomen eines PRES muss die Behandlung mit Axitinib vorüber- gehend oder dauerhaft abgesetzt werden. Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Axitinib-Therapie bei Patienten, die zuvor ein PRES hatten, ist nicht bekannt.

Proteinurie

In klinischen Studien mit Axitinib wurde über Proteinurie, einschließlich der Schwe- regrade 3 und 4, berichtet (siehe Ab- schnitt 4.8).

Vor Beginn einer Axitinib-Behandlung und regelmäßig während der Therapie werden Untersuchungen auf Proteinurie empfoh- len. Bei Patienten, die eine mäßige bis schwere Proteinurie entwickeln, soll die Dosis reduziert oder die Axitinib-Behand- lung vorübergehend abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2). Axitinib sollte abge- setzt werden, wenn beim Patienten ein nephrotisches Syndrom auftritt.

Leberassoziierte Nebenwirkungen

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurde über leberassoziierte Neben- wirkungen berichtet. Zu den am häufigsten berichteten leberassoziierten Nebenwirkun-

gen gehörten Anstiege der Alaninaminotrans- ferase (ALT), der Aspartataminotransferase (AST) und des Bilirubins im Blut (siehe Ab- schnitt 4.8). Gleichzeitige Anstiege von ALT (> das 3-Fache der Obergrenze des Nor- malwertes [ULN – upper limit of normal]) und Bilirubin (> das 2-Fache des ULN) wurden nicht beobachtet.

In einer klinischen Dosisfindungsstudie wurde bei 1 Patienten, der Axitinib mit einer Startdosis von zweimal täglich 20 mg er- hielt (das 4-Fache der empfohlenen Start- dosis), ein gleichzeitiger Anstieg von ALT (auf das 12-Fache der ULN) und Bilirubin (auf das 2,3-Fache der ULN) beobachtet, welches als arzneimittelbedingte Hepatoto- xizität angesehen wurde.

Die Leberfunktion sollte vor Beginn einer Axitinib-Behandlung und regelmäßig wäh- rend der Therapie kontrolliert werden.

Leberfunktionsstörung

In einer klinischen Studie mit Axitinib war bei Probanden mit mäßiger Leberfunktions- störung (Child-Pugh-Klasse B) die systemi- sche Exposition etwa zweimal höher als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Bei Anwendung von Axitinib an Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh- Klasse B) wird eine Dosisreduktion emp- fohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Axitinib wurde nicht an Patienten mit schwe- rer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klas- se C) untersucht und sollte in dieser Pa- tientengruppe nicht angewendet werden.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre) und ethnische Zugehörigkeit

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC waren 34 % der mit Axitinib behandel- ten Patienten ≥ 65 Jahre alt. Die Mehrheit der Patienten waren Weiße (77 %) oder Asiaten (21 %). Obwohl bei einigen älteren Patienten und bei asiatischen Patienten eine größere Anfälligkeit zur Entwicklung von Nebenwirkungen nicht ausgeschlos- sen werden kann, wurden insgesamt be- trachtet keine größeren Unterschiede in der Sicherheit und Wirksamkeit von Axitinib zwischen Patienten im Alter ≥ 65 Jahre und jüngeren Patienten beobachtet sowie zwi- schen weißen Patienten und Patienten an- derer ethnischer Zugehörigkeiten.

Es ist keine Dosisanpassung auf Basis des Patientenalters oder der ethnischen Zuge- hörigkeit erforderlich (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Sonstige Bestandteile

Lactose

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patien- ten mit der seltenen hereditären Galactose- Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette,

d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.

In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass Axitinib hauptsächlich über CYP3A4/ 5 und, in geringerem Ausmaß, über CYP1A2, CYP2C19 und Uridindiphosphat-Glucurono- syltransferase (UGT) 1A1 metabolisiert wird.

CYP3A4/ 5-Inhibitoren

Bei gesunden freiwilligen Probanden, die eine orale Einzeldosis von 5 mg Axitinib er- hielten, erhöhte Ketoconazol, ein starker CYP3A4/ 5-Inhibitor, bei Anwendung einer Dosis von einmal täglich 400 mg über 7 Tage, die mittlere Fläche unter der Konzentra- tions-Zeit-Kurve (AUC) auf das 2-Fache und Cmax auf das 1,5-Fache. Die gleichzei- tige Gabe von Axitinib mit starken CYP3A4/ 5-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Erythromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir und Telithromycin) kann die Plasmakonzentrationen von Axitinib erhö- hen. Ebenso kann Grapefruit die Plasma- konzentrationen von Axitinib erhöhen. Es wird die Auswahl von gleichzeitig angewen- deten Arzneimitteln mit keinem oder nur einem minimalen CYP3A4/ 5-Inhibitor-Po- tenzial empfohlen. Falls ein starker CYP3A4/ 5-Inhibitor gleichzeitig angewendet werden muss, wird eine Anpassung der Axitinib- Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

CYP1A2- und CYP2C19-Inhibitoren CYP1A2 und CYP2C19 stellen untergeord- nete Pathways (< 10 %) des Axitinib-Meta- bolismus dar. Der Einfluss von starken Inhibitoren dieser Isoenzyme auf die Phar- makokinetik von Axitinib wurde nicht unter- sucht. Wegen des erhöhten Risikos für er- höhte Axitinib-Plasmakonzentrationen ist Vorsicht geboten bei Patienten, die starke Inhibitoren dieser Isoenzyme einnehmen.

CYP3A4/ 5-Induktoren

Bei gesunden freiwilligen Probanden, die eine Einzeldosis von 5 mg Axitinib erhielten, verringerte Rifampicin, ein starker CYP3A4/ 5-Induktor, bei Anwendung einer Dosis von einmal täglich 600 mg über 9 Tage, die mittlere AUC um 79 % und Cmax um 71 %.

Die gleichzeitige Gabe von Axitinib mit star- ken CYP3A4/ 5-Induktoren (z. B. Rifampi- cin, Dexamethason, Phenytoin, Carbama- zepin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Hypericum perforatum [Johanniskraut]) kann die Plasmakonzentrationen von Axiti- nib herabsetzen. Es wird die Auswahl von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln mit keinem oder nur einem minimalen CYP3A4/ 5-Induktor-Potenzial empfohlen. Falls ein starker CYP3A4/ 5-Induktor gleichzeitig angewendet werden muss, wird eine Anpassung der Axitinib-Dosis empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

In-vitro-Studien zu CYP- und UGT-Inhibi- tion und -Induktion

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Axitinib bei therapeutischen Plasmakon- zentrationen CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/ 5 oder

UGT1A1 nicht hemmt.

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass Axitinib über ein Potenzial zur Hemmung von CYP1A2 verfügt. Deshalb kann die

gleichzeitige Anwendung von Axitinib mit CYP1A2-Substraten zu erhöhten Plasma- konzentrationen der CYP1A2-Substrate führen (z. B. Theophyllin).

In-vitro-Studien weisen auch darauf hin, dass Axitinib über ein Potenzial zur Hem- mung von CYP2C8 verfügt. Die gleichzeiti- ge Anwendung von Axitinib mit Paclitaxel, einem bekannten CYP2C8-Substrat, führte bei Patienten mit fortgeschrittener Krebs- erkrankung nicht zu erhöhten Plasmakon- zentrationen an Paclitaxel, was darauf hin- weist, dass keine klinische CYP2C8-Inhibi- tion stattfindet.

In-vitro-Studien an humanen Hepatozyten weisen auch darauf hin, dass Axitinib nicht CYP1A1, CYP1A2 oder CYP3A4/ 5 indu- ziert. Es ist deshalb nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Gabe von Axitinib die Plas- makonzentrationen von gleichzeitig ange- wendeten CYP1A1-, CYP1A2- oder CYP3A4/ 5-Substraten in vivo reduziert.

In-vitro-Studien mit P-Glykoprotein

In-vitro-Studien weisen auch darauf hin, dass Axitinib P-Glykoprotein inhibiert. Bei therapeutischen Plasmakonzentrationen von Axitinib ist jedoch keine Hemmung von P- Glykoprotein zu erwarten. Daher ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Gabe von Axitinib die Plasmakonzentrationen von Digoxin oder anderen P-Glykoprotein-Subs- traten in vivo erhöht.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Axitinib an schwangeren Frauen vor. Basie- rend auf den pharmakologischen Eigen- schaften von Axitinib kann dieses bei An- wendung an schwangere Frauen den Fötus schädigen. Tierexperimentelle Studien ha- ben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschließlich Missbildungen (siehe Ab- schnitt 5.3). Axitinib soll während der Schwangerschaft nicht angewendet wer- den, es sei denn, dass eine Behandlung mit diesem Arzneimittel aufgrund des klini- schen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen wäh- rend und bis zu 1 Woche nach der Be- handlung eine zuverlässige Verhütungsme- thode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Axitinib in die Mut- termilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Axitinib soll während der Stillzeit nicht an- gewendet werden.

Fertilität

Axitinib hat basierend auf nicht klinischen Untersuchungen das Potenzial, die Repro- duktionsfunktion und Fertilität beim Men- schen zu beeinflussen (siehe Abschnitt 5.3).

Axitinib hat geringen Einfluss auf die Ver- kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be- dienen von Maschinen. Die Patienten soll- ten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei ihnen während der Behandlung

mit Axitinib Beschwerden wie Schwindel und/ oder Müdigkeit auftreten können.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die folgenden Risiken, einschließlich der angemessenen zu ergreifenden Maßnah- men, werden in Abschnitt 4.4 detaillierter besprochen: Herzinsuffizienz-Ereignisse, Hypertonie, Schilddrüsenfunktionsstörung, arterielle thromboembolische Ereignisse, venöse thromboembolische Ereignisse, Anstieg von Hämoglobin oder Hämatokrit, Hämorrhagie, gastrointestinale Perforation und Fistelbildung, Wundheilungsstörungen, PRES, Proteinurie und Anstieg von Leber- enzymen.

Die häufigsten (≥ 20 %) nach Behandlung mit Axitinib beobachteten Nebenwirkungen waren Diarrhö, Hypertonie, Müdigkeit, ver- minderter Appetit, Übelkeit, Gewichtsab- nahme, Dysphonie, palmar-plantares Ery- throdysästhesie-Syndrom (Hand-Fuß-Syn- drom), Hämorrhagie, Hypothyreose, Erbre- chen, Proteinurie, Husten und Obstipation.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen In Tabelle 1 sind die in einem gepoolten Datensatz von 672 Patienten berichteten Nebenwirkungen zusammengestellt, die Axitinib in klinischen Studien zur Behand-

lung von Patienten mit RCC erhielten (siehe Abschnitt 5.1). Darüber hinaus sind Neben- wirkungen, die in klinischen Studien nach Markteinführung berichtet wurden, enthalten.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemor- ganklasse, Häufigkeitskategorie und Schweregrad aufgelistet. Die Häufigkeits- kategorien werden folgendermaßen defi- niert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,

< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die gegenwärtige Sicher- heitsdatenbank für Axitinib ist zu klein, um seltene und sehr seltene Nebenwirkungen erfassen zu können.

Es wurden Kategorien gebildet basierend auf den absoluten Häufigkeiten der gepool- ten klinischen Studiendaten. Innerhalb je- der Systemorganklasse werden Nebenwir- kungen mit der gleichen Häufigkeit nach abnehmendem Schweregrad geordnet dargestellt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Herzinsuffizienz-Ereignisse (siehe Ab- schnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC (n = 359) wurden Herzinsuffizienz-Er-

eignisse bei 1,7 % der mit Axitinib behan- delten Patienten berichtet, einschließlich Herzinsuffizienz (0,6 %), kardiopulmonales Versagen (0,6 %), linksventrikuläre Dys- funktion (0,3 %) und Rechtsherzinsuffizienz (0,3 %). Bei 0,6 % der Patienten, die Axitinib erhielten, wurde über eine Herzinsuffizienz vom Grad 4 als Nebenwirkung berichtet. Eine Herzinsuffizienz mit tödlichem Aus- gang wurde bei 0,6 % der Patienten, die Axitinib erhielten, berichtet.

In Studien zur Monotherapie mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCC wurden Herzinsuffizienz-Ereignisse (einschließlich Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, kardiopulmonales Versa- gen, linksventrikuläre Dysfunktion, verrin- gerte Auswurffraktion und Rechtsherzinsuf- fizienz) bei 1,8 % der Patienten berichtet, die Axitinib erhielten. Herzinsuffizienz-Er- eignisse der Grade 3/ 4 wurden bei 1,0 % der Patienten und Herzinsuffizienz-Ereig- nisse mit tödlichem Ausgang bei 0,3 % der Patienten berichtet, die Axitinib erhielten.

Schilddrüsenfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurde bei 20,9 % der Patienten Hypo- thyreose und bei 1,1 % der Patienten Hy-

Fortsetzung Tabelle auf Seite 5

a Bei der Angabe der Häufigkeit wurden die unter der Behandlung aufgetretenen Nebenwirkungen aller Kausalitäten berücksichtigt.

b National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 3.0

c Siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.

d Es wurden Fälle mit tödlichem Ausgang (Grad 5) berichtet.

e Einschließlich Leukenzephalopathie

f Einschließlich Herzinsuffizienz, kongestive Herzinsuffizienz, kardiopulmonales Versagen, verringerte Auswurffraktion, linksventrikuläre Dysfunk- tion und Rechtsherzinsuffizienz

g Einschließlich progressive Hypertonie, Blutdruck erhöht, Hypertonie und hypertensive Krise

h Einschließlich aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Analblutung, arterielle Blutung, Blut im Urin nachweisbar, Blutung des Zentral- nervensystems, Hirnblutung, Blutgerinnungszeit verlängert, Bindehautblutung, Kontusion, Diarrhö hämorrhagisch, dysfunktionelle Uterusblu- tung, Epistaxis, Magenblutung, Blutung gastrointestinal, Zahnfleischbluten, Hämatemesis, Blutstuhl, Hämatokrit erniedrigt, Hämatome, Hämat- urie, Hämoglobin erniedrigt, Hämoptoe, Blutung, Koronararterienblutung, Harnwegsblutung, Hämorrhoidalblutung, Hämostase, erhöhte Nei- gung zu blauen Flecken, international normalized ratio erhöht, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Meläna, Petechien, Pharynxblutung, Prothrombinzeit verlängert, Lungenblutung, Purpura, Rektalblutung, Erythrozytenzahl erniedrigt, Nierenblutung, Blutung der Sklera, Hämatoze- le des Hodens, Hämatom der Milz, Splitterblutung, Subarachnoidalblutung, Zungenblutung, Blutung im oberen gastrointestinalen Bereich und Vaginalblutung

i Einschließlich Budd-Chiari-Syndrom, tiefe Beinvenenthrombose, Jugularvenenthrombose, Venenthrombose des Beckens, Lungenembolie,

Netzhautvenenverschluss, Retinalvenenthrombose, Thrombose der Vena subclavia, Venenthrombose und Venenthrombose einer Extremität

j Einschließlich akuter Myokardinfarkt, Embolie, Myokardinfarkt, Verschluss einer Netzhautarterie und transitorische ischämische Attacke

k Gastrointestinale Perforation und Fistel beinhalten die folgenden bevorzugten Begriffe: abdomineller Abszess, Analabszess, Analfistel, Fistel, Anastomosenleck des Gastrointestinaltraktes, gastrointestinale Perforation, Dickdarmperforation, oesophagobronchiale Fistel und Peritonitis.

l Proteinurie beinhaltet die folgenden bevorzugten Begriffe: Protein im Urin, Protein im Urin nachweisbar und Proteinurie.

m Einschließlich akutes Nierenversagen

n Cholezystitis einschließlich akute Cholezystitis, Cholezystitis, infektiöse Cholezystitis

perthyreose berichtet. Eine Erhöhung des Thyreoidea-stimulierenden-Hormons (TSH) wurde als Nebenwirkung bei 5,3 % der Pa- tienten berichtet, die Axitinib erhielten. Bei Routinelaborkontrollen trat bei 32,2 % der Patienten unter Axitinib-Behandlung, die vor der Behandlung TSH-Werte < 5 μU/ml hat- ten, Erhöhungen von TSH ≥ 10 μU/ml auf.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCC wurde bei 24,6 % der Patienten, die Axitinib erhielten, Hypothyreose berichtet. Bei 1,6 % der Patienten wurde unter Axitinib- Behandlung über Hyperthyreose berichtet.

Venöse embolische und thrombotische Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurden bei 3,9 % der Patienten, die Axitinib erhielten, venöse embolische und thrombotische Ereignisse berichtet, ein- schließlich Lungenembolie (2,2 %), Ver- schluss/ Thrombose der Retinavenen (0,6 %) und tiefe Venenthrombose (0,6 %). Bei 3,1 % der Patienten, die Axitinib erhiel- ten, wurden venöse embolische und thrombotische Ereignisse der Grade 3 und 4 berichtet. Eine Lungenembolie mit tödli- chem Ausgang trat bei 1 Patienten (0,3 %) unter Axitinib-Behandlung auf.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCC wurden bei 2,8 % der Patienten, die Axitinib erhielten, venöse embolische und thrombotische Ereignisse berichtet. Bei 0,9 % der Patienten wurden venöse embo- lische und thrombotische Ereignisse des Grades 3 berichtet. Venöse embolische und thrombotische Ereignisse des Grades 4 wurden bei 1,2 % der Patienten berichtet. Venöse embolische und thrombotische Er- eignisse mit tödlichem Ausgang traten bei 0,1 % der Patienten unter Axitinib-Behand- lung auf.

Arterielle embolische und thromboti- sche Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurden bei 4,7 % der Patienten, die Axitinib erhielten, arterielle embolische und thrombotische Ereignisse berichtet, ein- schließlich Herzinfarkt (1,4 %), transitori- sche ischämische Attacke (0,8 %) und ze- rebrovaskuläres Ereignis (0,6 %). Bei 3,3 % der Patienten, die Axitinib erhielten, wurden arterielle embolische und thrombotische Ereignisse der Grade 3 und 4 berichtet. Bei jeweils 1 Patienten (0,3 %) wurde ein letaler akuter Herzinfarkt bzw. ein letales zerebro- vaskuläres Ereignis berichtet. In Studien zur Monotherapie mit Axitinib (n = 850) traten bei 5,3 % der Patienten arterielle embolische und thrombotische Ereignisse (einschließlich transitorische ischämische Attacke, Herzin- farkt und zerebrovaskuläres Ereignis) auf.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCC wurden bei 2,8 % der Patienten, die Axitinib erhielten, arterielle embolische und thrombotische Ereignisse berichtet. Bei 1,2 % der Patienten wurden arterielle em- bolische und thrombotische Ereignisse des Grades 3 berichtet. Arterielle embolische und thrombotische Ereignisse des Gra- des 4 wurden bei 1,3 % der Patienten be-

richtet. Arterielle embolische und thrombo- tische Ereignisse mit tödlichem Ausgang traten bei 0,3 % der Patienten unter Axiti- nib-Behandlung auf.

Polyzythämie (siehe Anstieg von Hämo- globin oder Hämatokrit in Abschnitt 4.4) In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC berichteten 1,4 % der Patienten, die Axitinib erhielten, über eine Polyzythämie. In Routinelaborkontrollen fanden sich bei 9,7 % der Patienten, die Axitinib erhielten, über ULN erhöhte Hämoglobinwerte. In 4 klinischen Studien mit Axitinib zur Behand- lung von Patienten mit RCC (n = 537) traten unter Axitinib-Therapie bei 13,6 % der Patien- ten Hämoglobinerhöhungen über ULN auf.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCC wurde bei 1,5 % der Patienten, die Axitinib erhielten, Polyzythämie berichtet.

Blutungen (siehe Abschnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC, die Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen ausschloss, wurde bei 21,4 % der Patienten unter Axitinib-Therapie über hämorrhagische Nebenwirkungen be- richtet. Zu den beobachteten hämorrhagi- schen Nebenwirkungen bei Patienten die mit Axitinib behandelt wurden, gehörten Epistaxis (7,8 %), Hämaturie (3,6 %), Hä- moptyse (2,5 %), Rektalblutung (2,2 %), Zahnfleischblutung (1,1 %), Magenblutung (0,6 %), Hirnblutung (0,3 %) und Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt (0,3 %). Bei 3,1 % der Patienten, die Axitinib erhielten, traten hämorrhagische Nebenwirkungen der Grade ≥ 3 auf (einschließlich Hirnblu- tung, Magenblutung, Blutungen im unteren Gastrointestinaltrakt und Hämoptyse). Eine Blutung mit tödlichem Ausgang (Magen- blutung) trat bei 1 Patienten (0,3 %) unter Axitinib-Behandlung auf. In Studien zur Monotherapie mit Axitinib (n = 850) trat bei 3,9 % der Patienten Hämoptyse auf; eine Hämoptyse mit einem Schweregrad ≥ 3 wurde bei 0,5 % der Patienten berichtet.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCC wurde bei 25,7 % der Patienten unter Axitinib-Therapie über hämorrhagische Nebenwirkungen berichtet. Bei 3 % der Patienten traten hämorrhagische Neben- wirkungen des Grades 3 auf. Hämorrhagi- sche Nebenwirkungen des Grades 4 traten unter Axitinib-Therapie bei 1 % der Patien- ten auf, und Hämorrhagien mit tödlichem Ausgang traten bei 0,4 % der Patienten unter Axitinib auf.

Gastrointestinale Perforation und Fis- telbildung (siehe Abschnitt 4.4)

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC wurde bei 1,7 % der Patienten, die Axitinib erhielten, über gastrointestinale Er- eignisse vom Perforationstyp berichtet, ein- schließlich Analfistel (0,6 %), Fistel (0,3 %) und gastrointestinale Perforation (0,3 %). In Studien zur Monotherapie mit Axitinib (n = 850) wurde bei 1,9 % der Patienten über gastrointestinale Ereignisse vom Per- forationstyp berichtet, und bei 1 Patienten

(0,1 %) kam es zu einer letalen gastrointes- tinalen Perforation.

In gepoolten klinischen Studien mit Axitinib (n = 672) zur Behandlung von Patienten mit RCC wurde bei 1,9 % der Patienten, die Axitinib erhielten, gastrointestinale Perfora- tion und Fistel berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesys- tem anzuzeigen.

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen Traisengasse 5

1200 WIEN ÖSTERREICH

Fax: +43 (0) 50 555 36207

Website: http://www.basg.gv.at/

Bei einer Überdosierung mit Axitinib gibt es keine spezifische Behandlung.

In einer kontrollierten klinischen Studie mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC kam es bei 1 Patienten zu Schwindel- gefühl (Grad 1), der versehentlich über 4 Tage eine Dosis von zweimal täglich 20 mg erhielt.

In einer klinischen Dosisfindungsstudie tra- ten bei Patienten, die Axitinib mit einer Startdosis von zweimal täglich 10 mg oder zweimal täglich 20 mg erhielten, Neben- wirkungen auf, die Hypertonie, Krampfan- fälle in Verbindung mit Hypertonie und töd- lich verlaufende Hämoptyse einschlossen.

Im Falle einer vermuteten Überdosierung sollte Axitinib nicht weiter angewendet wer- den und es sollten unterstützende Maß- nahmen ergriffen werden.