Scemblix 40 mg CC Pharma Filmtabletten
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Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Ja
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Fachinfo - Scemblix 40 mg
Scemblix wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) (siehe Abschnitt 5.1).
Scemblix wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation, die gegenüber Ponatinib resistent oder intolerant sind oder nicht für Ponatinib geeignet sind (siehe Abschnitt 5.1).
Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von Patienten mit Leukämie hat.
Dosierung
Ph+ CML-CP
Die empfohlene Tagesgesamtdosis von Asciminib beträgt 80 mg. Asciminib kann oral entweder mit 80 mg einmal täglich etwa zur gleichen Tageszeit oder mit 40 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten, die von zweimal täglich 40 mg auf einmal täglich 80 mg umgestellt werden, sollten etwa 12 Stunden nach der letzten zweimal täglichen Dosis mit der einmal täglichen Einnahme von Asciminib beginnen und dann mit 80 mg einmal täglich fortfahren.
Patienten, die von einmal täglich 80 mg auf zweimal täglich 40 mg umgestellt werden, sollten etwa 24 Stunden nach der letzten einmal täglichen Dosis mit der zweimal täglichen Einnahme von
Asciminib beginnen und dann mit 40 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden fortfahren.
Die Entscheidung über das geeignete Dosierungsschema liegt im Ermessen des verschreibenden Arztes und sollte im Interesse des Patienten getroffen werden.
Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation bei Patienten, die gegenüber Ponatinib resistent oder intolerant sind oder nicht für Ponatinib geeignet sind
Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden.
Die Verwendung der 100-mg-Filmtabletten ist auf Patienten mit Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation beschränkt.
Versäumte Dosis
Einmal tägliche Dosierung:
Wenn eine Dosis um weniger als 12 Stunden versäumt wurde, sollte diese Dosis nachgeholt werden und die nächste Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.
Wenn eine Dosis um mehr als etwa 12 Stunden versäumt wurde, sollte diese Dosis ausgelassen werden und die nächste Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.
Zweimal tägliche Dosierung:
Wenn eine Dosis um weniger als 6 Stunden versäumt wurde, sollte diese Dosis nachgeholt werden und die nächste Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.
Wenn eine Dosis um mehr als etwa 6 Stunden versäumt wurde, sollte diese Dosis ausgelassen werden und die nächste Dosis zum nächsten geplanten Zeitpunkt eingenommen werden.
Behandlungsdauer
Die Behandlung mit Asciminib sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen Ph+ CML-CP
Die Anfangsdosis beträgt 80 mg einmal täglich oder 40 mg zweimal täglich, während die reduzierte Dosis 40 mg einmal täglich bzw. 20 mg zweimal täglich beträgt. Die Dosis kann je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit wie in Tabelle 1 dargestellt angepasst werden. Asciminib sollte bei Patienten, die eine Dosis von 40 mg einmal täglich oder 20 mg zweimal täglich nicht vertragen, dauerhaft abgesetzt werden.
Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation bei Patienten, die gegenüber Ponatinib resistent oder intolerant sind oder nicht für Ponatinib geeignet sind
Die Anfangsdosis beträgt 200 mg zweimal täglich, während die reduzierte Dosis 160 mg zweimal täglich beträgt. Die Dosis kann je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit, wie in Tabelle 1 dargestellt, angepasst werden. Asciminib sollte bei Patienten, die eine Dosis von 160 mg zweimal täglich nicht vertragen, dauerhaft abgesetzt werden.
Tabelle 1 Asciminib-Dosisanpassungen zur Behandlung von Nebenwirkungen
| Nebenwirkung | Dosisanpassung |
| Thrombozytopenie und/oder Neutropenie | |
| ANZ < 1,0 x 109/l und/oder THRO< 50 x 109/l | Asciminib aussetzen, bis sich ANZ auf ≥ 1 x 109/l und/oderTHRO auf ≥ 50 x 109/l erholt haben. Bei ErholungBei wiederkehrender schwerer Thrombozytopenie und/oder Neutropenie Asciminib bis zur Erholung der ANZ auf≥ 1 x 109/l und der THRO auf ≥ 50 x 109/l aussetzen, dann mit der reduzierten Dosis wiederaufnehmen. |
| Asymptomatische Amylase- und/oder Lipase-Erhöhung | |
| Anstieg auf > 2,0 x ULN | Asciminib bis zur Erholung auf < 1,5 x ULN aussetzen. |
| Nicht-hämatologische Nebenwirkungen | |
| Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher1 | Asciminib bis zur Erholung auf Grad 1 oder niedriger aussetzen. |
| ANZ: absolute Neutrophilenzahl; THRO: Thrombozyten; ULN: upper limit of normal (Oberer Normwert)1Gemäß NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 4.03. | |
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innerhalb von 2 Wochen: Behandlung mit der Anfangsdosierung wiederaufnehmen.
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nach mehr als 2 Wochen: Behandlung mit der reduzierten Dosis wiederaufnehmen.
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Bei ausreichender Erholung: Behandlung mit der reduzierten Dosis wiederaufnehmen. Wenn die Nebenwirkungen bei reduzierter Dosis wieder auftreten, dauerhaft absetzen.
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Keine ausreichende Erholung: Behandlung dauerhaft absetzen. Diagnostische Tests durchführen, um eine Pankreatitis auszuschließen.
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Bei ausreichender Erholung: Behandlung in der reduzierten Dosierung wiederaufnehmen.
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Keine ausreichende Erholung: Behandlung dauerhaft absetzen.
Besondere Patientengruppen Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist bei allen empfohlenen Dosierungen und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist bei einer Tagesdosis von
80 mg keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Es liegen keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei einer Dosierung von 200 mg Asciminib zweimal täglich vor. Daher können keine Empfehlungen zur Dosisanpassung gegeben werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die zweimal täglich 200 mg erhalten, ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist bei allen empfohlenen Dosierungen und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist bei einer Tagesdosis von
80 mg keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Es liegen keine klinischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung bei einer Dosierung von 200 mg Asciminib zweimal täglich vor. Daher können keine Empfehlungen zur Dosisanpassung gegeben werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, die zweimal täglich 200 mg erhalten, ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Scemblix bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Scemblix ist zum Einnehmen bestimmt. Die Filmtabletten werden im Ganzen mit einem Glas Wasser geschluckt und dürfen nicht zerteilt, zerdrückt oder zerkaut werden.
Die Tabletten werden außerhalb der Mahlzeiten eingenommen. Mindestens 2 Stunden vor und
1 Stunde nach der Einnahme von Asciminib sollte eine Nahrungsaufnahme vermieden werden (siehe Abschnitt 5.2).
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation bei Patienten, die gegenüber Ponatinib resistent oder intolerant sind oder nicht für Ponatinib geeignet sind
Bei Patienten mit Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation, die mit einer Dosis von 200 mg zweimal täglich behandelt werden, sollte eine engmaschige Überwachung in Betracht gezogen werden, da aufgrund der geringen Datenmenge von 48 Patienten, von denen 34 Patienten eine Behandlungsintensität von
> 90 % aufwiesen, Unsicherheiten hinsichtlich eines Anstiegs der Sicherheitsrisiken im Vergleich zur Tagesgesamtdosis von 80 mg bestehen.
Myelosuppression
Thrombozytopenie, Neutropenie und Anämie sind bei Patienten aufgetreten, die mit Asciminib behandelt wurden. Schwere Fälle (NCI-CTCAE Grad 3 oder 4) von Thrombozytopenie und Neutropenie wurden unter der Behandlung mit Asciminib beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Myelosuppression war im Allgemeinen reversibel und durch vorübergehendes Aussetzen der
Behandlung beherrschbar. Ein großes Blutbild sollte in den ersten 3 Behandlungsmonaten alle
2 Wochen und danach einmal im Monat bzw. wie klinisch angezeigt erhoben werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myelosuppression überwacht werden.
Je nach Schweregrad der Thrombozytopenie und/oder Neutropenie sollte die Behandlung vorübergehend ausgesetzt, die Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden wie in Tabelle 1 beschrieben (siehe Abschnitt 4.2).
Pankreastoxizität
Pankreatitis und asymptomatische Erhöhungen der Serumlipase und -amylase, einschließlich schwerer Verläufe, sind bei Patienten aufgetreten, die mit Asciminib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).
Während der Behandlung mit Asciminib sollten die Serumlipase- und Serumamylasewerte monatlich oder wie klinisch angezeigt kontrolliert werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pankreastoxizität überwacht werden. Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte sollten häufiger kontrolliert werden. Wenn Erhöhungen der Serumlipase und -amylase mit abdominalen Symptomen einhergehen, sollte die Behandlung vorübergehend ausgesetzt werden und es sollten geeignete diagnostische Tests in Betracht gezogen werden, um eine Pankreatitis auszuschließen (siehe Abschnitt 4.2).
Je nach Schweregrad der Erhöhungen der Serumlipase und -amylase sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung vorübergehend ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden wie in Tabelle 1 beschrieben (siehe Abschnitt 4.2).
QT-Verlängerung
QT-Verlängerung ist bei Patienten aufgetreten, die mit Asciminib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).
Es wird empfohlen, ein Elektrokardiogramm vor Beginn der Behandlung mit Asciminib sowie zur Überwachung während der Behandlung wie klinisch angezeigt durchzuführen. Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Verabreichung von Asciminib behandelt und während der Behandlung wie klinisch angezeigt überwacht werden.
Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in einer Tagesgesamtdosis von 80 mg gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Risiko für Torsade-de-pointes-Tachykardie einhergehen.
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Risiko für Torsade-de-pointes-Tachykardie einhergehen, sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Hypertonie
Hypertonie, einschließlich schwerer Hypertonie, ist bei Patienten aufgetreten, die mit Asciminib behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).
Während der Behandlung mit Asciminib sollten eine Hypertonie und andere kardiovaskuläre Risikofaktoren regelmäßig überwacht und mit Standardtherapien behandelt werden.
Hepatitis-B-Reaktivierung
Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) ist bei Patienten aufgetreten, die chronische Träger dieses Virus sind, nachdem sie mit anderen BCR::ABL1-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) behandelt wurden. Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Asciminib auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. HBV-Träger, die mit Asciminib behandelt werden müssen, sollten während der
Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Da keine klinischen Daten vorliegen, ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die zweimal täglich 200 mg Asciminib erhalten, besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Leberfunktionsstörung
Da keine klinischen Daten vorliegen, ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, die zweimal täglich 200 mg Asciminib erhalten, besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Möglichkeit einer geringeren Wirksamkeit bei einer Dosierung von 80 mg einmal täglich im Vergleich zu einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich
Die Vergleichbarkeit der Wirksamkeit der verschiedenen Dosierungen wurde in klinischen Studien nicht formal nachgewiesen. Klinische und pharmakokinetische Daten sowie Daten aus der Expositions-Wirkungs-Modellierung für Patienten mit Ph+ CML-CP, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt wurden, deuten darauf hin, dass die Dosierung von 40 mg zweimal täglich wirksamer sein könnte als die Dosierung von 80 mg einmal täglich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Scemblix nicht anwenden.
Natrium
Scemblix enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.
Arzneimittel mit bekanntem Risiko für Torsade-de-pointes-Tachykardie
Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in einer Tagesgesamtdosis von 80 mg gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Risiko für Torsade-de-pointes-Tachykardie einhergehen, unter anderem Bepridil, Chloroquin, Clarithromycin, Halofantrin, Haloperidol, Methadon, Moxifloxacin und Pimozid.
Die gleichzeitige Anwendungvon Asciminib in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen mit einem erhöhten Risiko für Torsade-de-pointes-Tachykardie einhergehen, sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 5.1).
Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Asciminib erhöhen können
Starke CYP3A4-Inhibitoren
Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich mit starken CYP3A4-Inhibitoren angewendet wird, unter anderem Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin, Itraconazol, Ketoconazol, Voriconazol, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir oder Saquinavir. Eine Dosisanpassung von Asciminib ist nicht erforderlich.
Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Asciminib verringern können
Starke CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors (Rifampicin) bewirkte eine Reduktion der AUCinf von Asciminib um 15 % und eine Erhöhung der Cmax um 9 % bei gesunden Probanden nach Einnahme einer Einzeldosis von 40 mg Asciminib. Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Induktors (Phenytoin) bewirkte eine Reduktion der AUCinf und Cmax um 34 % bzw. 22 % bei gesunden Probanden nach Einnahme einer Einzeldosis von 200 mg Asciminib.
Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in allen empfohlenen Dosierungen gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren angewendet wird, unter anderem Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Johanniskraut (Hypericum perforatum), was zu einer geringeren Wirksamkeit von Asciminib führen kann.
Arzneimittel, deren Plasmakonzentration durch Asciminib beeinflusst werden kann
CYP3A4-Substrate mit enger therapeutischer Breite
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit einem CYP3A4-Substrat (Midazolam) bewirkte eine Erhöhung der AUCinf und Cmax von Midazolam um 28 % bzw. 11 % bei gesunden Probanden, die Asciminib 40 mg zweimal täglich erhielten.
Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in allen empfohlenen Dosierungen gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten mit bekanntermaßen enger therapeutischer Breite angewendet wird, unter anderem die CYP3A4-Substrate Fentanyl, Alfentanil, Dihydroergotamin oder Ergotamin (siehe Abschnitt 5.2). Eine Anpassung der Asciminib-Dosis ist nicht erforderlich.
CYP2C9-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit einem CYP2C9-Substrat (Warfarin) bewirkte eine Erhöhung der AUCinf und Cmax von S-Warfarin um 41 % bzw. 8 % bei gesunden Probanden, die Asciminib 40 mg zweimal täglich erhielten.
Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in einer Tagesgesamtdosis von 80 mg gleichzeitig mit CYP2C9-Substraten mit bekanntermaßen enger therapeutischer Breite angewendet wird, unter anderem Phenytoin oder Warfarin (siehe Abschnitt 5.2). Eine Anpassung der Asciminib-Dosis ist nicht erforderlich.
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich mit CYP2C9-sensitiven Substraten und CYP2C9-Substraten mit bekanntermaßen enger therapeutischer Breite sollte vermieden werden und es sollten alternative Arzneimittel in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 5.2). Wenn eine gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis des CYP2C9-Substrats reduziert werden. Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit Warfarin nicht vermieden werden kann, sollte die Häufigkeit der Überwachung des INR-Werts (International Normalised Ratio) erhöht werden, da die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin verstärkt werden kann.
BCRP- oder OATP1B-Substrate
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit einem BCRP- und OATP1B-Substrat (Rosuvastatin) führte bei gesunden Probanden, die einmal täglich 80 mg erhielten, zu einem 2,18-fachen Anstieg der AUCinf und einem 2,82-fachen Anstieg der Cmax von Rosuvastatin.
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich mit einem OATP1B-, CYP3A4- und P-gp-Substrat (Atorvastatin) führte bei gesunden Probanden zu einem
1,14-fachen Anstieg der AUCinf und einem 1,24-fachen Anstieg der Cmax. Das Auftreten klinisch relevanter Wechselwirkungen zwischen Asciminib und OATP1B-Substraten ist unwahrscheinlich.
Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in allen empfohlenen Dosierungen gleichzeitig mit BCRP-Substraten angewendet wird, unter anderem Sulfasalazin, Methotrexat und Rosuvastatin.
Empfehlungen zur Dosisreduktion sind den Fachinformationen (FI) der jeweiligen Arzneimittel zu entnehmen.
P-gp-Substrate mit enger therapeutischer Breite
Die gleichzeitige Anwendung von Asciminib mit einem P-gp-Substrat (Digoxin) führte bei gesunden Probanden, die einmal täglich 80 mg erhielten, zu einem 1,30-fachen Anstieg der Cmax und einem 1,18-fachen Anstieg der AUCinf von Digoxin.
Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Asciminib in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich mit P-gp-Substraten mit bekanntermaßen enger therapeutischer Breite angewendet wird, unter anderem Digoxin, Dabigatran und Colchicin. Eine Anpassung der Asciminib-Dosis ist nicht erforderlich.
Empfehlungen zur Dosisreduktion sind den Fachinformationen (FI) der jeweiligen Arzneimittel zu entnehmen.
Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
Der Schwangerschaftsstatus von Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Beginn der Behandlung mit Asciminib abzuklären.
Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Asciminib und für mindestens 3 Tage nach Behandlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Methode, bei der die Schwangerschaftsrate bei unter 1 % liegt).
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Asciminib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Asciminib während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Die Patientin ist über das potenzielle Risiko für den Fetus aufzuklären, wenn Asciminib während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Einnahme von Asciminib schwanger wird.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Asciminib/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Asciminib auf das gestillte Neugeborene/Kind oder auf die Milchproduktion vor. Aufgrund möglicher schwerwiegender Nebenwirkungen beim gestillten Neugeborenen/Kind sollte während der Behandlung und für mindestens 3 Tage nach dem Ende der Behandlung mit Asciminib nicht gestillt werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Asciminib auf die Fertilität beim Menschen vor. In Fertilitätsstudien bei Ratten zeigte Asciminib keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen und weiblichen Ratten. Allerdings wurde bei Dosen von 200 mg/kg/Tag schädliche Auswirkungen auf die Motilität und Anzahl der Spermien der Ratten beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Die Relevanz für den Menschen ist nicht bekannt.
Asciminib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wird jedoch empfohlen, dass Patienten, bei denen Schwindel, Fatigue oder andere Nebenwirkungen auftreten (siehe Abschnitt 4.8), die sich
möglicherweise auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken, diese Aktivitäten unterlassen sollten, solange die Nebenwirkungen andauern.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Ph+ CML (Studien ASCEMBL, X2101, ASC4FIRST)
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20 %, alle Schweregrade zusammengenommen) bei mit Asciminib behandelten Patienten waren muskuloskelettale Schmerzen (34,4 %), Thrombozytopenie (28,1 %), Fatigue (25,4 %), Infektionen der oberen Atemwege (24,8 %), Kopfschmerzen (22,8 %), Neutropenie (21,8 %), Arthralgie (20,7 %) und Diarrhö (20,7 %).
Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 (Inzidenz ≥ 5 %) bei mit Asciminib behandelten Patienten waren Thrombozytopenie (16,5 %), Neutropenie (13,8 %), erhöhte Pankreasenzyme (9,4 %) und Hypertonie (9,2 %).
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 9,9 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 1 %) waren Pleuraerguss (1,6 %), Infektionen der unteren Atemwege (1,6 %), Thrombozytopenie (1,3 %), Pankreatitis (1,1 %) und Pyrexie (1,1 %).
Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation bei Patienten, die gegenüber Ponatinib resistent oder intolerant sind oder nicht für Ponatinib geeignet sind (Studie X2101)
Der Datensatz zur Sicherheit für die Dosis von 200 mg zweimal täglich beschränkt sich auf 48 Patienten, von denen 34 Patienten eine Behandlungsintensität von > 90 % aufwiesen.
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 20 %, alle Schweregrade zusammengenommen) bei mit Asciminib behandelten Patienten waren muskuloskelettale Schmerzen (41,7 %), Fatigue (35,4 %), erhöhte Pankreasenzyme (31,3 %), Diarrhö (27,1 %), Übelkeit (27,1 %), erhöhte Leberenzyme
(25,0 %), Arthralgie (25,0 %), Husten (22,9 %), Thrombozytopenie (20,8 %), Erbrechen (20,8 %) und
Kopfschmerzen (20,8 %).
Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 (Inzidenz ≥ 5 %) bei mit Asciminib behandelten Patienten waren erhöhte Pankreasenzyme (22,9 %), Thrombozytopenie (16,7 %), Neutropenie
(12,5 %), erhöhte Leberenzyme (10,4 %), Hypertonie (8,3 %), Anämie (6,3 %), Erbrechen (6,3 %) und
Abdominalschmerz (6,3 %).
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 12,5 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 1 %) waren Abdominalschmerz (4,2 %), Erbrechen (4,2 %), Infektionen der unteren Atemwege (4,2 %), Obstipation (2,1 %), Kopfschmerzen (2,1 %), Brustschmerz nicht kardialen Ursprungs (2,1 %) und Pleuraerguss (2,1 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Das allgemeine Sicherheitsprofil von Asciminib wurde bei 556 Patienten untersucht. Dabei wurden Patienten mit Ph+ CML in der chronischen Phase (CP) und in der akzelerierten Phase (AP) in der pivotalen Phase-III-Studie A2301 (ASCEMBL) und in der Phase-I-Studie X2101 sowie Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML-CP in der pivotalen Phase-III-Studie J12301 (ASC4FIRST) untersucht. In der Studie ASCEMBL (N = 156) erhielten die Patienten Asciminib als Monotherapie in einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich. In der Studie X2101 (N = 200) erhielten die Patienten Asciminib als Monotherapie in Dosen von 10 bis 200 mg zweimal täglich sowie 80 bis 200 mg einmal täglich. Von diesen Patienten erhielten 48 Patienten mit T315I-Mutation zweimal täglich 200 mg Asciminib. In der Studie ASC4FIRST (N = 200) erhielten die Patienten Asciminib als Monotherapie in einer Dosierung von 80 mg einmal täglich. Im gepoolten Datenbestand betrug die mediane Dauer der Asciminib-Exposition 123,29 Wochen (Spannweite: 0,1 bis 439 Wochen).
Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien (Tabelle 2) sind nach MedDRA-Systemorganklassen geordnet aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den häufigsten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Darüber hinaus wird die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung anhand der folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000,
< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000).
Tabelle 2 In klinischen Studien mit Asciminib beobachtete Nebenwirkungen
| Systemorganklasse | Häufigkeits-kategorie | Nebenwirkung |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Sehr häufig | Infektion der oberen Atemwege1 |
| Häufig | Infektion der unteren Atemwege2, Grippe | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig | Thrombozytopenie3, Neutropenie4, Anämie5 |
| Gelegentlich | Febrile Neutropenie, Panzytopenie | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Gelegentlich | Überempfindlichkeit |
| Endokrine Erkrankungen | Häufig | Hypothyreose6 |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Sehr häufig | Dyslipidämie7 |
| Häufig | Verminderter Appetit, Hyperglykämie | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sehr häufig | Kopfschmerzen, Schwindel |
| Augenerkrankungen | Häufig | Trockenes Auge, verschwommenes Sehen |
| Herzerkrankungen | Häufig | Palpitationen |
| Gefäßerkrankungen | Sehr häufig | Hypertonie8 |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumsund Mediastinums | Sehr häufig | Husten |
| Häufig | Pleuraerguss, Dyspnoe, Brustschmerz nicht kardialen Ursprungs | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Sehr häufig | Erhöhte Pankreasenzyme9, Erbrechen, Diarrhö,Übelkeit, Abdominalschmerz10, Obstipation |
| Häufig | Pankreatitis11 | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Sehr häufig | Erhöhte Leberenzyme12 |
| Häufig | Erhöhtes Bilirubin im Blut13 | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Sehr häufig | Ausschlag14, Pruritus |
| Häufig | Urtikaria | |
| Skelettmuskulatur-,Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Sehr häufig | Muskuloskelettale Schmerzen15, Arthralgie |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Sehr häufig | Fatigue16 |
| Häufig | Ödem17, Pyrexie18 | |
| Untersuchungen | Häufig | Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut |
| Gelegentlich | QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm | |
| 1 Infektion der oberen Atemwege umfasst: Infektion der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Pharyngitis und Rhinitis.2 Infektion der unteren Atemwege umfasst: Pneumonie, Bronchitis und Tracheobronchitis.3 Thrombozytopenie umfasst: Thrombozytopenie und verminderte Thrombozytenzahl.4 Neutropenie umfasst: Neutropenie und verminderte Neutrophilenzahl.5 Anämie umfasst: Anämie, vermindertes Hämoglobin und normozytäre Anämie.6 Hypothyreose umfasst: Hypothyreose, Autoimmunthyreoiditis, erhöhtes schilddrüsenstimulierendes Hormon im Blut, Autoimmunhypothyreose und primäre Hypothyreose.7 Dyslipidämie umfasst: Hypertriglyzeridämie, erhöhtes Cholesterin im Blut, Hypercholesterinämie, erhöhte Triglyzeride im Blut, Hyperlipidämie und Dyslipidämie.8 Hypertonie umfasst: Hypertonie und erhöhter Blutdruck.9 Erhöhte Pankreasenzyme umfasst: erhöhte Lipase, erhöhte Amylase und Hyperlipasämie.10 Abdominalschmerz umfasst: Abdominalschmerz und Schmerzen im Oberbauch.11 Pankreatitis umfasst: Pankreatitis und akute Pankreatitis.12 Erhöhte Leberenzyme umfasst: erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Transaminasen und Hypertransaminasämie.13 Erhöhtes Bilirubin im Blut umfasst: erhöhtes Bilirubin im Blut, erhöhtes konjugiertes Bilirubin und Hyperbilirubinämie.14 Ausschlag umfasst: Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag und juckender Ausschlag.15 Muskuloskelettale Schmerzen umfasst: Schmerzen in einer Extremität, Rückenschmerzen, Myalgie, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen, Nackenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen im Brustraum und muskuloskelettale Beschwerden.16 Fatigue umfasst: Fatigue und Asthenie.17 Ödem umfasst: Ödem und peripheres Ödem.18 Pyrexie umfasst: Pyrexie und erhöhte Körpertemperatur. | ||
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Myelosuppression
Thrombozytopenie trat bei 28,1 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Thrombozytopenien vom Grad 3 und 4 bei 7 % bzw. 9,5 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Thrombozytopenie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Thrombozytopenie 6 Wochen (Spannweite: 0,14 bis 64,14 Wochen) mit einer medianen Dauer von 1,57 Wochen (95%-KI; Spannweite: 1,14 bis 2 Wochen) für jede auftretende Thrombozytopenie. Bei 2 % der Patienten, die mit Asciminib behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund einer Thrombozytopenie dauerhaft abgesetzt, während Asciminib bei 12,6 % der Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.
Thrombozytopenie trat bei 20,8 % der Patienten mit einer T315I-Mutation auf, die mit Asciminib behandelt wurden, wobei Thrombozytopenien vom Grad 3 und 4 bei 16,7 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Thrombozytopenie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Thrombozytopenie 8,36 Wochen (Spannweite: 1,43 bis 38,43 Wochen) mit einer medianen Dauer von 4,29 Wochen (95%-KI; Spannweite: 1,71 bis 5,71 Wochen) für jede auftretende Thrombozytopenie. Bei 2,1 % der Patienten mit einer T315I-Mutation, die mit Asciminib behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund einer Thrombozytopenie dauerhaft abgesetzt, während Asciminib bei 6,3 % der Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.
Neutropenie trat bei 21,8 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Neutropenien vom Grad 3 und 4 bei 7,6 % bzw. 6,3 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Neutropenie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Neutropenie 7,14 Wochen (Spannweite: 0,14 bis 180,14 Wochen), mit einer medianen Dauer von 1,86 Wochen (95%-KI; Spannweite: 1,29 bis 2 Wochen) für jede auftretende Neutropenie. Bei 1,3 % der Patienten, die mit Asciminib behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund einer Neutropenie dauerhaft abgesetzt, während Asciminib bei 9,4 % der Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.
Neutropenie trat bei 16,7 % der Patienten mit einer T315I-Mutation auf, die mit Asciminib behandelt wurden, wobei Neutropenien vom Grad 3 und 4 bei 12,5 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Neutropenie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Neutropenie 4,14 Wochen (Spannweite: 0,14 bis 16,57 Wochen) mit einer medianen Dauer von
2,86 Wochen (95%-KI; Spannweite: 1,57 bis 4,57 Wochen) für jede auftretende Neutropenie. Bei 2,1 % der Patienten mit einer T315I-Mutation, die mit Asciminib behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund einer Neutropenie dauerhaft abgesetzt, während Asciminib bei 2,1 % der Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.
Anämie trat bei 12,9 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Anämien vom Grad 3 bei 4,1 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Anämie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Anämie 24,14 Wochen (Spannweite: 0,14 bis
207 Wochen), mit einer medianen Dauer von 0,86 Wochen (95%-KI; Spannweite: 0,29 bis
1,71 Wochen) für jede auftretende Anämie. Asciminib wurde aufgrund dieser Nebenwirkung bei 0,5 % der Patienten vorübergehend ausgesetzt.
Anämie trat bei 10,4 % der Patienten mit einer T315I-Mutation auf, die mit Asciminib behandelt wurden, wobei Anämien vom Grad 3 und 4 bei 6,3 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Anämie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Anämie 38,43 Wochen (Spannweite: 24,14 bis 131 Wochen), mit einer medianen Dauer von 0,86 Wochen (95%-KI; Spannweite: 0,14 bis n.s. [nicht schätzbar] Wochen) für jede auftretende Anämie.
Pankreastoxizität
Pankreatitis trat bei 2 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Pankreatitiden vom Grad 3 bei 1,1 % der Patienten gemeldet wurden. Bei 0,5 % der Patienten, die mit Asciminib behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund einer Pankreatitis dauerhaft abgesetzt, während Asciminib bei 1,1 % der Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde. Asymptomatische Erhöhungen der Serumlipase und -amylase traten bei 19,8 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei erhöhte Pankreasenzyme vom Grad 3 und 4 bei 7,4 % bzw. 2 % der Patienten festgestellt wurden. Von den Patienten mit erhöhten Pankreasenzymen wurde Asciminib aufgrund der Nebenwirkung bei 2 % der Patienten dauerhaft abgesetzt.
Pankreatitis trat bei 2,1 % der Patienten mit einer T315I-Mutation auf, die mit Asciminib behandelt wurden. Erhöhungen der Serumlipase und -amylase traten bei 31,3 % der Patienten mit einer T315I-Mutation auf, die mit Asciminib behandelt wurden, wobei erhöhte Pankreasenzyme vom Grad 3 und 4 bei 22,9 % der Patienten festgestellt wurden. Bei 2,1 % der Patienten mit einer T315I-Mutation, die
mit Asciminib behandelt wurden, wurde die Behandlung aufgrund erhöhter Pankreasenzyme dauerhaft abgesetzt, während Asciminib bei 16,7 % der Patienten aufgrund dieser Nebenwirkung vorübergehend ausgesetzt wurde.
QT-Verlängerung
Eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm trat bei 0,9 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf. In der klinischen Studie ASCEMBL hatte ein Patient eine QTcF-Verlängerung auf mehr als 500 Millisekunden (ms) zusammen mit einem QTcF-Anstieg um mehr als 60 ms im Vergleich zu Studienbeginn und ein weiterer Patient hatte eine QTcF-Verlängerung mit einem QTcF-Anstieg um mehr als 60 ms im Vergleich zu Studienbeginn.
Hypertonie
Hypertonie trat bei 17,1 % der mit Asciminib behandelten Patienten auf, wobei Hypertonien vom Grad 3 und 4 bei 9 % bzw. 0,2 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Hypertonie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Hypertonie 40,14 Wochen (Spannweite: 0,14 bis 365 Wochen). Asciminib wurde aufgrund dieser Nebenwirkung bei 0,9 % der Patienten vorübergehend ausgesetzt.
Hypertonie trat bei 14,6 % der Patienten mit einer T315I-Mutation auf, die mit Asciminib behandelt wurden, wobei Hypertonien vom Grad 3 und 4 bei 8,3 % der Patienten gemeldet wurden. Bei den Patienten mit Hypertonie vom Grad ≥ 3 betrug die mediane Zeit bis zum erstmaligen Auftreten der Hypertonie 32,64 Wochen (Spannweite: 11,14 bis 277,3 Wochen), mit einer medianen Dauer von 7,57 Wochen (95%-KI; Spannweite: 2,14 bis n.s. Wochen) für jede auftretende Hypertonie.
Anomale Laborwerte
In der ASCEMBL-Studie trat eine verminderte Phosphatkonzentration als Laborwert-Anomalie bei 17,9 % (alle Schweregrade) bzw. 7,1 % (Grad 3/4) der 156 Patienten auf, die mit Asciminib 40 mg zweimal täglich behandelt wurden. In der ASC4FIRST-Studie trat eine gegenüber den Normwerten verminderte Phosphatkonzentration als Laborwert-Anomalie bei 20,5 % (alle Schweregrade) der 200 Patienten auf, die mit Asciminib 80 mg einmal täglich behandelt wurden.
In der Studie X2101 trat eine verminderte Phosphatkonzentration als Laborwert-Anomalie bei 47,9 % (alle Schweregrade) bzw. 8,3 % (Grad 3/4) der 48 Patienten auf, die mit Asciminib 200 mg zweimal täglich behandelt wurden.
Erhöhte ALT-, AST- und Bilirubinwerte traten als Laborwert-Anomalie bei 50 %, 37,5 % bzw. 25 % (alle Schweregrade) der 48 Patienten auf, die mit Asciminib 200 mg zweimal täglich behandelt wurden. Unter diesen Patienten wurden erhöhte ALT-Werte vom Grad ≥ 3 bei 8,3 % und erhöhte AST-Werte vom Grad ≥ 3 bei 2,1 % der Patienten berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Pharmakologische Eigenschaften - Scemblix 40 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren; ATC-Code: L01EA06
Wirkmechanismus
Asciminib ist ein potenter Inhibitor der ABL/BCR::ABL1-Tyrosinkinase. Asciminib hemmt die ABL1-Kinase-Aktivität des BCR::ABL1-Fusionsproteins, indem der Wirkstoff gezielt an die Myristoyl-Bindungstasche von ABL bindet.
Pharmakodynamische Wirkungen
In vitro inhibiert Asciminib die Tyrosinkinase-Aktivität von ABL1 bei mittleren IC50-Werten unter
3 Nanomolar. In von Patienten stammenden Krebszellen hemmt Asciminib spezifisch die Proliferation von BCR::ABL1-positiven Zellen bei IC50-Werten zwischen 1 und 25 Nanomolar. In genetisch veränderten Zellen, die entweder den Wildtyp oder die T315I-Mutante von BCR::ABL1 exprimieren, hemmt Asciminib das Zellwachstum bei mittleren IC50-Werten von 0,61 ± 0,21 bzw.
7,64 ± 3,22 Nanomolar.
In Maus-Xenotransplantat-Modellen der CML hemmte Asciminib dosisabhängig das Wachstum von Tumoren, die entweder positiv auf den Wildtyp oder die T315I-Mutante von BCR::ABL1 waren, wobei bei Dosen über 7,5 mg/kg bzw. 30 mg/kg zweimal täglich eine Regression des Tumors beobachtet wurde.
Kardiale Elektrophysiologie
Die Behandlung mit Asciminib ist mit einer expositionsabhängigen Verlängerung des QT-Intervalls assoziiert.
Die Korrelation zwischen der Asciminib-Konzentration und der geschätzten mittleren Änderung des QT-Intervalls (nach der Fridericia-Formel korrigiert [ΔQTcF]) gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 239 Patienten mit Ph+ CML oder Ph+ akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) untersucht, die Asciminib in Dosen von 10 bis 280 mg zweimal täglich bzw. 80 bis 200 mg einmal täglich erhielten. Das geschätzte mittlere ΔQTcF betrug 3,35 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,43 ms) unter der Asciminib-Dosierung von 40 mg zweimal täglich, 3,64 ms (obere Grenze des 90%-KI: 4,68 ms) unter der Dosierung von 80 mg einmal täglich und 5,37 ms (obere Grenze des 90%-KI: 6,77 ms) unter der Dosierung von 200 mg zweimal täglich (siehe Abschnitt 4.4).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Neu diagnostizierte Ph+ CML-CP
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) wurden in der multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten, unverblindeten Phase-III-Studie ASC4FIRST untersucht.
In dieser Studie wurden insgesamt 405 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Asciminib oder vom Prüfarzt ausgewählte Tyrosinkinase-Inhibitoren (IS-TKIs) zu erhalten. Vor der Randomisierung wählte der Prüfarzt auf Grundlage von Patientenmerkmalen und Komorbiditäten den TKI (Imatinib oder TKI der zweiten Generation [2G]) aus, der im Falle einer Randomisierung in den Vergleichsarm eingesetzt werden sollte. Die Patienten wurden nach der Risikogruppe (niedrig, intermediär, hoch) der EUTOS-Studie (European Treatment and Outcome Study) für das Langzeitüberleben (ELTS) und der vor der Randomisierung getroffenen Auswahl des TKI (Imatinib-oder 2G-TKIs-Stratum) stratifiziert. Die Patienten wurden so lange behandelt, bis inakzeptable Toxizität oder Therapieversagen eintrat.
Die Patienten waren zu 36,8 % weiblich und zu 63,2 % männlich und das mediane Alter betrug
51 Jahre (Spannweite: 18 bis 86 Jahre). Von den 405 Patienten waren 23,5 % 65 Jahre oder älter, und 6,2 % waren 75 Jahre oder älter. Die Patienten waren Kaukasier (53,8 %), Asiaten (44,4 %), Schwarze (1 %) und zu 0,7 % unbekannter ethnischer Herkunft. Die demografischen Merkmale innerhalb der Imatinib- (N = 203) und der 2G-TKIs-Strata (N = 202) waren wie folgt:
-
Medianes Alter: 55 Jahre bzw. 43 Jahre;
-
ELTS-Hochrisikogruppe: 8,4 % bzw. 13,9 %;
-
Framingham-Gruppe mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen: 35,5 % bzw. 17,8 %.
Die demografischen Merkmale waren zwischen Asciminib und den IS-TKIs sowie zwischen den beiden Armen innerhalb der Imatinib- und 2G-TKIs-Strata ausgeglichen.
Von den 405 Patienten erhielten 200 Asciminib, während 201 IS-TKIs erhielten. Von den
201 Patienten, die IS-TKIs erhielten, wurden 99 mit Imatinib, 49 mit Nilotinib, 42 mit Dasatinib und 11 mit Bosutinib behandelt. Vier Patienten erhielten keine Behandlung.
Die mediane Dauer der randomisierten Behandlung betrug bei Patienten, die Asciminib erhielten,
26,6 Monate (Spannweite: 0,16 bis 35,58 Monate) und bei Patienten, die IS-TKIs erhielten, 25 Monate (Spannweite: 0,3 bis 34,53 Monate). Nach 96 Wochen erhielten 81,6 % der Patienten unter Asciminib und 60,3 % der Patienten unter IS-TKIs noch immer eine Behandlung.
Ergebnisse
Die Studie hatte mehrere primäre Ziele zur Bewertung des guten molekularen Ansprechens (major molecular response, MMR) nach 48 Wochen. Ein primäres Ziel war die Bewertung von Asciminib im Vergleich zu IS-TKIs. Das andere primäre Ziel war die Bewertung von Asciminib im Vergleich zu
IS-TKIs innerhalb des Imatinib-Stratums. Das sekundäre Hauptziel bewertete die MMR nach 96 Wochen für Asciminib sowohl im Vergleich zu IS-TKIs als auch zu IS-TKIs innerhalb des
Imatinib-Stratums. Die sekundären Ziele bewerteten die MMR nach 48 und 96 Wochen für Asciminib im Vergleich zu IS-TKIs innerhalb des 2G-TKIs-Stratums.
Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ASC4FIRST-Studie sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3 Ergebnisse der Wirksamkeit bei neu diagnostizierten Ph+ CML-CP-Patienten (ASC4FIRST)
MMR-Rate, % (95%-KI) nach 48 WochenAsciminib 80 mg einmal täglich IS-TKIs1100-400 mg ein- oder zweimal täglich Differenz (95%-KI)2 p-Wert Alle Patienten (N = 204) Imatinib-Stratum (N = 102) 2G-TKIs-Stratum (N = 102) MMR-Rate, % (95%-KI) nach 96 WochenAlle Patienten (N = 201) 67,66(60,72; 74,07) 49,02(41,97; 56,10) 18,88(9,59; 28,17) < 0,0013 Imatinib-Stratum(N = 101) 69,31(59,34; 78,10) 40,2(30,61; 50,37) 29,55(16,91; 42,18) < 0,0014 2G-TKIs-Stratum (N = 100) 66(55,85; 75,18) 57,84(47,66; 67,56) 8,17(-5,14; 21,47) Nicht formalgetestet Alle Patienten (N = 201) 74,13(67,50; 80,03) 51,96(44,87; 58,99) 22,42(13,55; 31,29) < 0,0013 Imatinib-Stratum (N = 101) 76,24(66,74; 84,14) 47,06(37,10; 57,20) 29,68(17,57; 41,79) < 0,0014 2G-TKIs-Stratum (N = 100) 72(62,13; 80,52) 56,86(46,68; 66,63) 15,14(2,32; 27,95) Nicht formal getestet Abkürzungen: MMR, gutes molekulares Ansprechen (BCR::ABL1IS ≤ 0.1 %); IS-TKIs, vom Prüfarzt ausgewählte Tyrosinkinase-Inhibitoren; 2G-TKIs, Tyrosinkinase-Inhibitoren der zweiten Generation; PRS-TKI, Auswahl des TKI vor der Randomisierung.
1 IS-TKIs umfassen Imatinib (400 mg einmal täglich) und 2G-TKIs, d. h. Nilotinib (300 mg zweimal täglich), Dasatinib (100 mg einmal täglich) oder Bosutinib (400 mg einmal täglich).
2 Geschätzt unter Verwendung einer allgemeinen Risikodifferenz, die nach PRS-TKI- und ELTS-Basisrisikogruppen stratifiziert wurde.
3 Adjustierter p-Wert unter Verwendung eines einseitigen Cochran-Mantel-Haenszel-Tests, stratifiziert nach PRS-TKI-und ELTS-Risikogruppen zu Beginn der Behandlung.
4 Adjustierter p-Wert unter Verwendung eines einseitigen Cochran-Mantel-Haenszel-Tests, stratifiziert nach ELTS-
Basisrisikogruppen.
Die mediane Zeit bis zum Erreichen einer MMR bei Patienten, die Asciminib, IS-TKIs, IS-TKIs innerhalb des Imatinib-Statums und IS-TKIs innerhalb des 2G-TKIs-Statums erhielten, betrug: 24,3 Wochen (95%-KI: 24,1 bis 24,6 Wochen), 36,4 Wochen (95%-KI: 36,1 bis 48,6 Wochen),
48,6 Wochen (95%-KI: 36 bis 60 Wochen) bzw. 36,1 Wochen (95%-KI: 24,4 bis 48,1 Wochen).
Nach 96 Wochen wurden folgende MMR-Raten, aufgeschlüsselt nach den ELTS-Risikogruppen, bei Patienten beobachtet, die Asciminib, IS-TKIs, IS-TKIs innerhalb des Imatinib-Stratums und IS-TKIs innerhalb des 2G-TKIs-Stratums erhielten: 80,3 %, 64,8 %, 62,5 % bzw. 67,2 % für das niedrige Risiko; 66,1 %, 35,1 %, 23,3 % bzw. 48,2 % für das intermediäre Risiko; 60,9 %, 22,7 %, 12,5 % bzw. 28,6 % für das hohe Risiko.
Nach 96 Wochen betrugen die MR4,0-Raten bei Patienten, die Asciminib, IS-TKIs, IS-TKIs innerhalb des Imatinib-Stratums und IS-TKIs innerhalb des 2G-TKIs-Stratums erhielten: 52,7 %, 34,3 %,
28,4 % bzw. 40,2 %. Nach 96 Wochen betrugen die MR4,5-Raten bei Patienten, die Asciminib, IS-TKIs, IS-TKIs innerhalb des Imatinib-Stratums und IS-TKIs innerhalb des 2G-TKIs-Stratums erhielten: 36,3 %, 21,6 %, 15,7 % bzw. 27,5 %.
Die Hazard Ratio für die Zeit bis zum Abbruch der Studienbehandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse (time to treatment discontinuation due to adverse events, TTDAE) beträgt für mit Asciminib behandelte Patienten im Vergleich zu mit 2G-TKIs behandelten Patienten 0,46 (95%-KI: 0,215; 0,997) und für mit Asciminib behandelte Patienten im Vergleich zu mit Imatinib behandelten Patienten 0,38 (95%-KI: 0,178; 0,818). Die Wahrscheinlichkeit eines Abbruchs aufgrund von
unerwünschten Ereignissen während der ersten 24 Monate der Behandlung betrug 5,5 % (95%-KI: 2,9; 9,3), 13,1 % (95%-KI: 7,4; 20,6) und 12,7 % (95%-KI: 7,1; 20) für Patienten, die Asciminib, Imatinib bzw. 2G-TKIs erhielten.
Mit zwei oder mehr TKIs vorbehandelte Ph+ CML-CP
ASCEMBL
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib bei der Behandlung von Patienten mit Ph+ CML-CP mit Therapieversagen oder Unverträglichkeit nach zwei oder mehr Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden in der multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten,
unverblindeten Phase-III-Studie ASCEMBL untersucht. Resistenz gegenüber dem letzten TKI war hierbei definiert durch Vorliegen eines der folgenden Kriterien: kein hämatologisches oder zytogenetisches Ansprechen nach 3 Monaten; BCR::ABL1 (auf der internationalen Skala, IS) > 10 % nach 6 Monaten oder später; > 65 % Ph+ Metaphasen nach 6 Monaten oder > 35 % nach 12 Monaten oder später; Verlust eines vollständigen hämatologischen Ansprechens (complete haematological response, CHR), partiellen zytogenetischen Ansprechens (partial cytogenetic response, PCyR), vollständigen zytogenetischen Ansprechens (complete cytogenetic response, CCyR) oder guten molekularen Ansprechens (major molecular response, MMR) zu jeglicher Zeit; Auftreten neuer BCR::ABL1-Mutationen, die möglicherweise eine Resistenz gegen das Studienarzneimittel verursachen, oder klonale Evolution in Ph+ Metaphasen zu jeglicher Zeit. Unverträglichkeit gegenüber dem letzten TKI war definiert als nicht-hämatologische Toxizitäten, die auf eine optimale Behandlung nicht ansprachen, oder hämatologische Toxizitäten, die nach einer Dosisreduktion auf die niedrigste empfohlene Dosis erneut auftraten.
In dieser Studie wurden insgesamt 233 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und nach dem Status des guten zytogenetischen Ansprechens (major cytogenetic response, MCyR) bei Studienbeginn stratifiziert und erhielten dann entweder Asciminib 40 mg zweimal täglich (N = 157) oder Bosutinib 500 mg einmal täglich (N = 76). Patienten, bei denen zu jeglicher Zeit vor Studienbeginn eine
T315I- und/oder eine V299L-Mutation festgestellt wurde, wurden nicht in die ASCEMBL-Studie aufgenommen. Die Patienten wurden so lange behandelt, bis inakzeptable Toxizität oder Therapieversagen eintrat.
Die Patienten mit Ph+ CML-CP, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt wurden, waren zu 51,5 % weiblich und zu 48,5 % männlich und das mediane Alter betrug 52 Jahre (Spannweite: 19 bis 83 Jahre). Von den 233 Patienten waren 18,9 % 65 Jahre oder älter, und 2,6 % waren 75 Jahre oder älter. Die Patienten waren Kaukasier (74,7 %), Asiaten (14,2 %) oder Schwarze (4,3 %). Von den 233 Patienten hatten 80,7 % bzw. 18 % einen Performance Status von 0 bzw. 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 48,1 %, 31,3 %, 14,6 % bzw. 6 % der Patienten waren mit 2, 3, 4 bzw. 5 oder mehr TKI-Therapielinien vorbehandelt.
Die mediane Dauer der randomisierten Behandlung betrug bei den Patienten, die Asciminib erhielten, 156 Wochen (Spannweite: 0,1 bis 256,3 Wochen) und bei Patienten, die Bosutinib erhielten,
30,5 Wochen (Spannweite: 1 bis 239,3 Wochen).
Ergebnisse
Der primäre Endpunkt der Studie war die MMR-Rate nach 24 Wochen und der wichtigste sekundäre Endpunkt die MMR-Rate nach 96 Wochen. MMR ist definiert als BCR::ABL1IS-Wert ≤ 0,1 %. Andere sekundäre Endpunkte waren die CCyR-Raten nach 24 Wochen und nach 96 Wochen, definiert als keine Philadelphia-positiven Metaphasen im Knochenmark bei mindestens 20 analysierten Metaphasen.
Die wichtigsten Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der ASCEMBL-Studie sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4 Ergebnisse der Wirksamkeit bei mit zwei oder mehr Tyrosinkinase-Inhibitoren vorbehandelten Ph+ CML-CP-Patienten (ASCEMBL)
Asciminib 40 mgzweimal täglich Bosutinib 500 mgeinmal täglich Differenz (95%-KI)1 p-Wert MMR-Rate, % (95%-KI)nach 24 Wochen N = 15725,48(18,87; 33,04) N = 7613,16(6,49; 22,87) 12,24(2,19; 22,30) 0,0292 MMR-Rate, % (95%-KI)nach 96 Wochen 37,58(29,99; 45,65) 15,79(8,43; 25,96) 21,74(10,53; 32,95) 0,0012 CCyR-Rate, % (95%-KI)nach 24 Wochen N = 103340,78(31,20; 50,90) N = 62324,19(14,22; 36,74) 17,30(3,62; 30,99) Nicht formal getestet CCyR-Rate, % (95%-KI)nach 96 Wochen 39,81(30,29; 49,92) 16,13(8,02; 27,67) 23,87(10,3; 37,43) Nicht formal getestet 1 Stratifiziert nach Status des guten zytogenetischen Ansprechens bei Studienbeginn2 Zweiseitiger Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Status des guten zytogenetischen Ansprechens bei Studienbeginn3 CCyR-Analyse basiert auf Patienten, bei denen zu Studienbeginn kein CCyR vorlag Der primäre Endpunkt und der wichtigste sekundäre Endpunkt waren die einzigen, die gemäß dem Prüfplan formal auf statistische Signifikanz getestet wurden.
In der ASCEMBL-Studie wurden bei 12,7 % der mit Asciminib behandelten Patienten und bei 13,2 % der mit Bosutinib behandelten Patienten zu Studienbeginn eine oder mehrere BCR::ABL1-Mutationen nachgewiesen. Die MMR-Rate nach 24 Wochen betrug bei den mit Asciminib behandelten Patienten mit und ohne BCR::ABL1-Mutation zu Studienbeginn 35,3 % bzw. 24,8 %. Bei den mit Bosutinib behandelten Patienten betrug die MMR-Rate nach 24 Wochen bei Patienten mit und ohne Mutation zu Studienbeginn 25 % bzw. 11,1 %. Die MMR-Rate nach 24 Wochen betrug bei den Patienten, für die die randomisierte Behandlung die dritte, vierte bzw. fünfte oder höhere TKI-Therapielinie darstellte, 29,3 %, 25 % bzw. 16,1 % unter Asciminib und 20 %, 13,8 % und 0 % unter Bosutinib.
Der Kaplan-Meier-Schätzer für den Anteil der mit Asciminib behandelten Patienten, die MMR erreichten und diese mindestens 120 Wochen Bestand hatte, betrug 97 % (95%-KI: 88,6; 99,2).
ASC4OPT
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib 40 mg zweimal täglich und 80 mg einmal täglich bei Patienten mit Ph+ CML-CP, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt worden waren, wurden in einer multizentrischen, unverblindeten Phase-III-Studie zur Behandlungsoptimierung A2302 (ASC4OPT) untersucht. In dieser Studie wurden 169 Patienten im Verhältnis 1:1 für die Dosierungen 40 mg zweimal täglich (n = 85) oder 80 mg einmal täglich (n = 84) randomisiert. Das primäre Ziel war die Schätzung der Gesamt-MMR von Asciminib nach 48 Wochen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5 Ergebnisse der Wirksamkeit bei mit zwei oder mehr Tyrosinkinase-Inhibitoren vorbehandelten Ph+ CML-CP-Patienten (ASC4OPT)
Asciminib 40 mg zweimaltäglich und 80 mg einmaltäglich Asciminib 40 mgzweimal täglich Asciminib 80 mgeinmal täglich Differenz (95%-KI)2 p-Wert MMR-Rate, % (95%-KI)1 nach48 Wochen N = 16938,46(31,09; 46,24) N = 8542,35(31,70; 53,55) N = 8434,52(24,48; 45,69) -7,83(-22,45; 6,79) Nicht formal getestet 1 Clopper-Pearson-95%-KI für Ansprechraten2 Unstratifiziertes Wald-95%-KI Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation bei Patienten, die gegenüber Ponatinib resistent oder intolerant sind oder nicht für Ponatinib geeignet sind
Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Asciminib bei der Behandlung von Patienten mit Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation wurden in der multizentrischen, unverblindeten
First-in-human-Phase-I-Studie X2101 untersucht.
In diese Studie wurden Patienten mit Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation eingeschlossen, die Asciminib in unterschiedlichen Dosierungen erhielten. Patienten (N = 48) mit Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation erhielten Asciminib in einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich. Von diesen 48 Patienten waren 29 zuvor mit Ponatinib und 19 nicht mit Ponatinib behandelt worden. Die Patienten wurden so lange behandelt, bis inakzeptable Toxizität oder Therapieversagen eintrat.
Die Patienten mit Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation, die Asciminib in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich erhielten (N = 48), waren zu 77,1 % männlich und zu 22,9 % weiblich und das mediane Alter betrug 57 Jahre (Spannweite: 26 bis 86 Jahre). Von diesen 48 Patienten waren 33,3 % 65 Jahre oder älter und 8,3 % waren 75 Jahre oder älter. Die Patienten waren Kaukasier (47,9 %), Asiaten (25 %) oder Schwarze (2,1 %). 75 % bzw. 25 % hatten einen Performance Status von 0 bzw. 1 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). 16,7 %, 31,3 %, 35,4 %, 14,6 % bzw. 2,1 % der Patienten waren mit 1, 2, 3, 4 bzw. 5 oder mehr TKI-Therapielinien vorbehandelt. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 181,7 Wochen (Spannweite: 2 bis 312 Wochen).
Ergebnisse
Gutes molekulares Ansprechen (major molecular response, MMR) ist definiert als
BCR::ABL1IS-Wert ≤ 0,1 %. Die MMR-Rate für die auswertbaren Patienten (N = 45), die 24 Wochen mit Asciminib behandelt wurden, betrug 30,8 % (90%-KI: 16,3 %; 48,7 %) für die zuvor mit Ponatinib behandelten Patienten (N = 26). Eine MMR nach 96 Wochen wurde bei 34,6 % der zuvor mit Ponatinib behandelten Patienten erreicht.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Scemblix eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei CML gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Resorption
Asciminib wird rasch resorbiert; die mediane maximale Plasmakonzentration (Tmax) wird unabhängig von der Dosis etwa 2 bis 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Das geometrische Mittel (geoCV%) von Cmax, AUCtau und Cmin im Steady State beträgt 793 ng/ml (49 %), 5 262 ng*h/ml (48 %) bzw.
263 ng/ml (68 %), nach Einnahme von Asciminib in der Dosierung von 40 mg zweimal täglich. Das
geometrische Mittel (geoCV%) von Cmax, AUCtau und Cmin im Steady State beträgt 1 781 ng/ml (23 %), 15 112 ng*h/ml (28 %) bzw. 193 ng/ml (40 %) nach Einnahme von Asciminib in der
Dosierung von 80 mg einmal täglich. Das geometrische Mittel (geoCV%) von Cmax, AUCtau und Cmin im Steady State beträgt 5 642 ng/ml (40 %), 37 547 ng*h/ml (41 %) bzw. 2 715 ng/ml (58 %) nach Einnahme von Asciminib in der Dosierung von 200 mg zweimal täglich. PBPK-Modelle prognostizieren, dass die Resorption von Asciminib etwa 100 % beträgt, während die Bioverfügbarkeit bei etwa 73 % liegt.
Die Bioverfügbarkeit von Asciminib kann sich durch die gleichzeitige Verabreichung von oralen Arzneimitteln, die Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin als sonstigen Bestandteil enthalten, verringern. Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Dosen einer oralen Itraconazol-Lösung, die Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin in einer Gesamtmenge von 8 g pro Dosis enthielt, mit einer
40-mg-Dosis Asciminib verringerte bei gesunden Probanden die AUCinf von Asciminib um 40,2 %.
Einfluss von Nahrungsmitteln
Die Nahrungsaufnahme verringert die Bioverfügbarkeit von Asciminib, wobei sich eine fettreiche Mahlzeit stärker auf die Pharmakokinetik von Asciminib auswirkt als eine fettarme Mahlzeit. Die AUC von Asciminib ist bei einer fettreichen Mahlzeit um 62,3 % und bei einer fettarmen Mahlzeit um 30 % niedriger als im nüchternen Zustand (siehe Abschnitt 4.2).
Verteilung
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt das scheinbare Verteilungsvolumen von Asciminib im Steady State 111 Liter. Asciminib wird vorwiegend im Plasma mit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 0,58 verteilt, unabhängig von der Dosis auf der Grundlage von In-vitro-Daten. Unabhängig von der Dosis ist Asciminib zu 97,3 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.
Biotransformation
Asciminib wird hauptsächlich durch CYP3A4-vermittelte Oxidation und durch UGT2B7- und UGT2B17-vermittelte Glucuronidierung metabolisiert. Asciminib ist die im Plasma vorwiegend zirkulierende Komponente (92,7 % der verabreichten Dosis).
Elimination
Asciminib wird vorwiegend über den Stuhl und in geringem Maße über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 80 mg [14C]-markiertem Asciminib wurden 80 % bzw. 11 % der Asciminib-Dosis im Stuhl bzw. im Urin von gesunden Probanden nachgewiesen. Unverändert mit dem Stuhl ausgeschiedenes Asciminib macht 56,7 % der verabreichten Dosis aus.
Asciminib wird durch biliäre Sekretion über BCRP (breast cancer resistant protein) ausgeschieden.
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse beträgt die orale Gesamtclearance (CL/F) von Asciminib 7 l/Stunde nach einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg. Die Eliminationshalbwertszeit von Asciminib beträgt bei einer täglichen Gesamtdosis von 80 mg zwischen 7 und 15 Stunden.
Linearität/Nicht-Linearität
Asciminib zeigt einen zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg der Exposition im Steady State (AUC und Cmax) im gesamten Dosisbereich von 10 bis 200 mg ein- oder zweimal täglich.
Die geometrische mittlere Akkumulationsrate ist etwa 2-fach. Steady-State-Bedingungen werden bei der Dosierung von 40 mg zweimal täglich innerhalb von 3 Tagen erreicht.
Evaluierung der Expositions-Wirkungs-Beziehung für Dosierungen von 40 mg zweimal täglich und 80 mg einmal täglich
Basierend auf der Expositions-Wirkungs-Modellierung aus der Studie A2302 (ASC4OPT) bei Patienten mit Ph+ CML-CP, die zuvor mit zwei oder mehr TKIs behandelt worden waren, wurde für die Dosierung von 40 mg zweimal täglich eine um 3 % numerisch höhere MMR-Rate in Woche 48 vorhergesagt (42,6 % [95%-KI: 38,4; 46]) als für die Dosierung von 80 mg einmal täglich (39,6 % [95%-KI: 35,4; 43]) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
In-vitro-Untersuchung des Wechselwirkungspotenzials
Asciminib wird über mehrere Wege verstoffwechselt, unter anderem unter Beteiligung der Enzyme CYP3A4, UGT2B7 und UGT2B17, und wird biliär unter Beteiligung des Transporters BCRP ausgeschieden. Arzneimittel, die die CYP3A4-, UGT- und BCRP-Stoffwechselwege inhibieren oder induzieren, können die Asciminib-Exposition verändern.
CYP450- und UGT-Enzyme
In vitro bewirkt Asciminib eine reversible Inhibition von CYP3A4/5, CYP2C9 und UGT1A1 bei Plasmakonzentrationen, die bei einer Dosierung von 40 mg zweimal täglich erreicht werden.
Asciminib kann die Exposition von Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von CYP3A4/5 und CYP2C9 sind (siehe Abschnitt 4.5). Zudem bewirkt Asciminib eine reversible Inhibition von CYP2C8 und CYP2C19 bei Plasmakonzentrationen, die bei einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich erreicht werden.
Transporter
Asciminib ist ein Substrat von BCRP und P-gp.
Asciminib inhibiert BCRP, P-gp, OATP1B und OCT1 bei Ki-Werten von 24, 22, 2 bzw.
3 Mikromolar. Die klinische Relevanz der Wechselwirkung mit OCT1 bei einer Dosierung von 200 mg Asciminib zweimal täglich ist derzeit nicht bekannt.
Besondere Patientengruppen
Geschlecht, ethnische Abstammung, Körpergewicht
Die systemische Asciminib-Exposition wird durch Geschlecht, ethnische Abstammung oder Körpergewicht nicht in klinisch relevantem Maße beeinflusst.
Nierenfunktionsstörung
Eine Studie speziell zu Nierenfunktionsstörungen wurde durchgeführt; eingeschlossen wurden
6 Probanden mit normaler Nierenfunktion (absolute glomeruläre Filtrationsrate [aGFR] ≥ 90 ml/min) und 8 Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung, jedoch nicht dialysepflichtig (aGFR 15 bis
< 30 ml/min). Die AUCinf und Cmax waren bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 40 mg Asciminib um 56 % bzw. 8 % erhöht (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Populationspharmakokinetische Modelle zeigten einen Anstieg der medianen AUC0-24h im Steady State von Asciminib um 11,5 % bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion.
Leberfunktionsstörung
Eine Studie speziell zu Leberfunktionsstörungen wurde durchgeführt; eingeschlossen wurden je
8 Probanden mit normaler Leberfunktion, leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A, Score 5-6), mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B, Score 7-9) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C, Score 10-15). Die Studie zeigte eine Erhöhung der AUCinf von Asciminib um 22 %,
3 % bzw. 66 % bei den Probanden mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu denen mit normaler Leberfunktion nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 40 mg Asciminib (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Pharmazeutische Angaben - Scemblix 40 mg
Scemblix 20 mg, 40 mg und 100 mg Filmtabletten
Lactose-Monohydrat Mikrokristalline Cellulose (E460i) Hydroxypropylcellulose (E463) Croscarmellose-Natrium (E468) Poly(vinylalkohol) (E1203) Titandioxid (E171) Magnesiumstearat [pflanzlich] Talkum (E553b)
Hochdisperses Siliciumdioxid
(3-sn-Phosphatidyl)cholin (Soja) Xanthangummi (E415) Eisen(III)-oxid (E172, rot)
Nur Scemblix 20 mg Filmtabletten
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172, gelb) Nur Scemblix 40 mg und 100 mg Filmtabletten
Eisen(II,III)-oxid (E172, schwarz)
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Scemblix ist in PCTFE/PVC/Alu-Blisterpackungen (20 mg und 40 mg Filmtabletten) oder PA/Alu/PVC/Alu-Blisterpackungen (100 mg Filmtabletten) mit 10 Filmtabletten erhältlich.
Die folgenden Packungsgrößen sind verfügbar: Scemblix 20 mg Filmtabletten
Packungen mit 20 oder 60 Filmtabletten. Scemblix 40 mg Filmtabletten
Packungen mit 20 oder 60 Filmtabletten.
Bündelpackungen mit 180 Filmtabletten (3 Packungen zu 60 Stück).
Scemblix 100 mg Filmtabletten
Packungen mit 60 oder 120 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.