Protaminsulfat wird angewendet

• zur Behandlung einer Überdosierung von Heparin oder niedermolekularem Hepa- rin (NMH) oder von Blutungen nach Ga- be von Heparin oder NMH.

• zur Neutralisierung der gerinnungshem- menden Wirkung von Heparin oder NMH vor Notfalloperationen.

• zur Aufhebung der gerinnungshemmen- den Wirkung von Heparin bei kardiopul- monalen Bypass-Operationen.

Dosierung

Protaminsulfat wird langsam über 10 Minu- ten intravenös injiziert oder kontinuierlich infundiert. Die höchste Dosis für einen Ein- zelbolus sollte 5 ml (7000 Heparin-Antidot I.E./50 mg Protaminsulfat) nicht überschrei- ten. Idealerweise richtet sich die Dosis nach den Ergebnissen von Gerinnungstests. Die aktivierte partiale Thromboplastinzeit (aPTT), aktivierte Gerinnungszeit (activated clotting time, ACT), Anti-Xa und Protamin-Titra- tionstests am Bett des Patienten sind für diesen Zweck geeignet. Koagulationstests werden üblicherweise 5 bis 15 Minuten nach der Gabe von Protaminsulfat durch- geführt. Die Gabe weiterer Dosen kann not- wendig sein, da Protaminsulfat schneller aus dem Blut entfernt wird als Heparin. Dies gilt vor allem für NMH. Da die Resorp- tion von Heparin oder NMH nach subkuta- ner Injektion verzögert sein kann, kann die Gabe weiterer Dosen Protaminsulfat not- wendig werden.

Neutralisierung von Heparin

1 ml Protaminsulfat LEO Pharma (10 mg Protaminsulfat) neutralisiert etwa 1400 I.E. Heparin. Aufgrund der relativ kurzen Halb- wertszeit von intravenös gegebenem Hepa- rin (30 Minuten bis 2 Stunden) sollte die Dosis von Protaminsulfat entsprechend der Zeit, die seit der intravenösen Gabe von Heparin vergangen ist, angepasst werden. Die der Menge von Heparin angepasste Protaminsulfat-Dosis sollte gesenkt werden, wenn die intravenöse Gabe von Heparin mehr als 15 Minuten zurückliegt.

009997-8971

Neutralisierung von niedermolekularem Heparin (NMH)

Die empfohlene Dosis beträgt gewöhnlich 1 ml Protaminsulfat LEO Pharma (10 mg Protaminsulfat) auf 1000 I.E. Anti-Xa NMH. Protaminsulfat neutralisiert die verschiede- nen NMH in unterschiedlichem Maß; bei einer Überdosierung sind daher die Anwei- sungen der Hersteller des jeweils verwen- deten NMH zu berücksichtigen (siehe Ab- schnitt 5.1).

Protaminsulfat kann die Anti-Xa-Aktivität von NMH nur teilweise neutralisieren. Der Grad der Neutralisierung nimmt bei Anwendung höherer als den empfohlenen Dosen von Protaminsulfat nicht zu.

Das Risiko einer unvollständigen Neutrali- sierung mit nur einer Protaminsulfat-Injek- tion besteht vor allem bei subkutan gege- benem NMH. Die Länge der Resorptions- phase am Ort der Injektion führt dann dazu, dass weiteres NMH in den Kreislauf gelangt (der so genannte „Depot-Effekt“). In diesen Fällen kann die wiederholte Anwendung von Protaminsulfat notwendig sein oder Protaminsulfat kontinuierlich, langsam, in- travenös infundiert werden. Bei der Berech- nung der benötigten Protaminsulfat-Dosis bezogen auf die Zeit, die seit Gabe der letzten NMH-Dosis vergangen ist, ist auch die Halbwertszeit des NMH zu berücksich- tigen.

Kardiopulmonale Bypass-Operationen Es wird empfohlen, die Dosierung von Protaminsulfat durch Koagulationstests zu begleiten. Die aktivierte partiale Thrombo- plastinzeit (aPTT), aktivierte Gerinnungszeit (activated clotting time, ACT), Anti-Xa und Protamin-Titrationstests am Bett des Pa- tienten sind für diesen Zweck geeignet. Koagulationstests werden üblicherweise

5 bis 15 Minuten nach der Gabe von Protaminsulfat durchgeführt. Üblicherweise wird eine Dosis von 0,1 ml – 0,2 ml (1 – 2 mg) Protaminsulfat LEO Pharma je 100 Einhei- ten Heparin gegeben.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Protaminsulfat bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen, siehe Abschnitt 4.8.

Patienten mit Beeinträchtigung der Nieren-und Leberfunktion

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Protaminsulfat bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz vor.

Ältere Patienten

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Protaminsulfat bei älteren Patienten vor.

Art der Anwendung

Informationen zur Verdünnung des Arz- neimittels vor der Anwendung siehe Ab- schnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die Gabe von Protaminsulfat kann zu ana- phylaktischen Reaktionen führen. Deshalb sollte bei dessen Anwendung die Möglich-

keit zur Wiederbelebung und Schockbe- handlung gegeben sein.

Protaminsulfat kann ein plötzliches starkes Absinken des Blutdrucks auslösen, insbe- sondere wenn es zu schnell gegeben wird.

Risikofaktoren für Überempfindlichkeit (ein- schließlich anaphylaktische Reaktionen) ge- gen Protaminsulfat:

• Allergie gegen Fisch

• vorausgegangene Behandlung mit Prota- mininsulin, Protaminsulfat oder Protamin- chlorid

• Unfruchtbarkeit bei Männern

• Vasektomie in der Anamnese (z. B. Sterili- sation)

  Wird Protaminsulfat als lebensrettende Maß- nahme bei einem Patienten angewendet, auf den einer dieser Zustände zutrifft, sollte der Patient engmaschig überwacht werden.

  Wird Protaminsulfat überdosiert oder in Ab- wesenheit von Heparin oder NMH verab- reicht, kann die Blutgerinnungszeit verlän- gert sein, da Protaminsulfat selbst gerin- nungshemmend wirkt.

  Gelegentlich wurde trotz adäquater anfängli- cher Neutralisation durch Protaminsulfat von einem Wiederauftreten des blutgerinnungs- hemmenden Effekts von Heparin/NMH mit Blutungen berichtet. Dieser Effekt tritt häu- figer im Fall von extrakorporalem Kreislauf bei kardiovaskulären Operationen, inner- halb von 30 Minuten bis zu 18 Stunden nach der Protaminsulfat Gabe, auf. Diese erneute Blutung spricht auf weitere Dosen von Protaminsulfat an.

  Wiederauftretende Blutungen können auch auftreten, wenn Protaminsulfat angewendet wird, um subkutan verabreichtes Heparin oder NMH zu neutralisieren, da subkutane Verabreichungsorte als Depots wirken, aus denen Heparin oder NMH kontinuierlich freigegeben wird.

  Patienten, bei denen längere Operationen mit wiederholten Gaben von Protaminsulfat durchgeführt werden, benötigen eine eng- maschige Überwachung der Gerinnungs- parameter, wie z. B. die aktivierte Gerin- nungszeit (ACT). Darüber hinaus sollte die Thrombozytenzahl überwacht werden, da Protaminsulfat eine Thrombozytopenie nach extrakorporalem Kreislauf verstärken kann.

  Bei einer Überdosierung von Heparin und fehlenden Anzeichen einer Hämorrhagie, sollte die Anwendung von Protaminsulfat sorgfältig überdacht und das Nutzen-/Risi- ko-Verhältnis für jeden Patienten gesondert erwogen werden. Dabei ist die relativ kurze Halbwertszeit von Heparin (insbesondere bei intravenöser Verabreichung) und das mit der Gabe von Protaminsulfat verbunde- ne potentielle Risiko zu berücksichtigen.

  Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 5 ml, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Es wurden keine Wechselwirkungsstudien außer mit Heparin und NMH durchgeführt.

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Protaminsulfat LEO Pharma 1400 Heparin-Antidot I.E./ml

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Protaminsulfat bei Schwangeren vor.

Es liegen keine ausreichenden tierexperi- mentellen Studien in Bezug auf eine Re- produktionstoxizität vor.

Protaminsulfat wird bei Frauen im gebähr- fähigen Alter, die nicht verhüten, sowie während der Schwangerschaft nicht emp- fohlen, es sei denn der klinische Zustand der Frau erfordert dringend eine Behandlung mit Protaminsulfat.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Protaminsulfat in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für Neugeborene kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen sollte während der Be- handlung mit Protaminsulfat unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine klinischen oder nicht-klini- schen Studien für Protaminsulfat in Bezug auf Fertilität vor.

Protaminsulfat LEO Pharma hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Ver- kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be- dienen von Maschinen.

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist nicht bekannt, da sie aufgrund der verfüg- baren Daten nicht abschätzbar ist.

Die schwersten berichteten Nebenwirkun- gen sind Hypotonie, pulmonale Hypertonie und anaphylaktische Reaktionen.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA System Organklassen (SOC) aufgeführt. Innerhalb einer MedDRA SOC werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad gelistet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Erbrechen

Erkrankungen des Immunsystems Anaphylaktische Reaktion (inkl. anaphylak- tischer Schock, auch tödlich) Überempfindlichkeit

Skelettmuskulatur- und Bindegewebs- erkrankungen

Rückenschmerzen

Erkrankungen der Atemwege, des Brust- raums und Mediastinums

Pulmonale Hypertonie

Gefäßerkrankungen

Hypotonie (inkl. erniedrigtem Blutdruck)* Blutung

* einige der hypotensiven Ereignisse, von denen berichtet wurde, können durch eine anaphylaktische Reaktion verursacht worden sein

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Beschreibungen bestimmter Nebenwirkun- gen

Überempfindlichkeit sowie immunvermittelte allergische Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4 für mögliche Risikofaktoren).

Es wurden Beschwerden wie Urtikaria oder andere Hautausschläge, periphere Vasodila- tation, Dyspnoe oder Angioödem beobach- tet. Ernstere Reaktionen umfassen Bron- chospamus, Hypotonie mit Herzkreislauf- veränderungen, Bewusstseinsverlust und Krämpfe. Nach Gabe von Protaminsulfat kam es zu einem anaphylaktischen Schock mit Todesfolge.

Anhaltende Hypotonie begleitet von Brady- kardie, Zyanose, Stupor, Synkope, Be- wusstlosigkeit oder vorübergehender Asys- tolie des Herzens.

Eine zu schnelle Gabe kann zu Hypotonie (vorübergehend oder schwer) oder Brady- kardie führen und erhöht das Risiko für anaphylaktische Reaktionen.

Kinder und Jugendliche

Das beobachtete Sicherheitsprofil bei Kin- dern ähnelt dem von Erwachsenen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Me- dizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Klinischer Effekt einer Überdosierung Eine Überdosierung kann zu Blutungen führen, da Protaminsulfat selbst schwach gerinnungshemmend wirkt. Bei Probanden wurden unter sehr hohen Dosen von Protaminsulfat (800 mg/70 kg) außerdem typische Zeichen einer dosisabhängigen Histaminfreisetzung wie Juckreiz, periphere Gefäßerweiterung, Müdigkeit, Unwohlsein, Übelkeit/Erbrechen, Kopfschmerzen, Hyper- ventilation und erhöhte Temperatur beob- achtet.

Behandlung einer Überdosierung

Bei Auftreten von Blutungen infolge einer Überdosierung von Protaminsulfat muss die Behandlung abgebrochen werden. Um zu ermitteln, ob Protaminsulfat selbst zur Blutung beiträgt, werden der Heparin-Titra- tions-Test mit Protaminsulfat und die Be- stimmung der Plasmathrombinzeit üblicher- weise genutzt. Bei schwerer Hämorrhagie können auch eine Transfusion von Vollblut oder frisch gefrorenem Plasma (FFP) oder andere Interventionen notwendig sein. Bei hypotonen Patienten kann die zusätzliche intravenöse Gabe von Flüssigkeit, Sauer- stoff, Adrenalin, Dobutamin oder Dopamin erforderlich sein.