Pharmakotherapeutische Gruppe: Cyano- cobalamin, Kombinationen

ATC-Code: B03BA51

Vitamin B6 ist in seiner phosphorylierten Form (Pyridoxal-5-phosphat, PALP) das Co- enzym einer Vielzahl von Enzymen, die in den gesamten nicht-oxidativen Stoffwechsel der Aminosäuren eingreifen. Sie sind durch

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Medivitan iV Fertigspritze

Decarboxylierung an der Bildung physiolo- gisch aktiver Amine (z. B. Adrenalin, Hist- amin, Serotonin, Dopamin, Tyramin), durch Transaminierung an anabolen und katabo- len Stoffwechselvorgängen (z. B. Glutamat- Oxalacetat-Transaminase, Glutamat-Pyru- vat-Transaminase, τ-Aminobuttersäure-α- Ketoglutarat-Transaminase) sowie an ver- schiedenen Spaltungen und Synthesen der Aminosäuren beteiligt. Vitamin B6 greift an verschiedenen Stellen in den Trypto- phanstoffwechsel ein. Im Rahmen der Syn- these des roten Blutfarbstoffes katalysiert Vitamin B6 die α-Amino-β-Ketoadipinsäu- rebildung. Ferner bestehen direkte bioche- mische Verknüpfungen mit anderen Vita- minen der B-Gruppe. Eine analgetische Wirkung wurde in tierexperimentellen Mo- dellen nachgewiesen.

Folsäure ist in der reduzierten Form als Tetrahydrofolsäure und zwar als Carrier von C1-Gruppen wirksam. Damit besitzt Fol- säure eine zentrale Bedeutung für den Inter- mediärstoffwechsel aller lebenden Zellen.

Das als Pro-drug zugeführte Vitamin B12- Derivat Cyanocobalamin muss erst in seine beim Menschen wirksamen Coenzyme Me- thylcobalamin und 5-Desoxyadenosylcoba- lamin umgewandelt werden. Methylcoba- lamin ist zur Bildung von Methionin aus Ho- mocystein erforderlich. Bei der Methylierung von Homocystein zu Methionin entsteht freie Tetrahydrofolsäure aus 5-Methyltetrahydro- folsäure, aus welcher nach C1-Transfer von Serin die „aktivierten C1-Einheiten“ entste- hen. Sie sind für die Biosynthese von Purin- basen und Desoxyribonnucleinsäure, z. B. im Rahmen der Hämatopoese, von Bedeutung. 5-Desoxyadenosylcobalamin ist für die Um- wandlung von Methylmalonyl-Coenzym A in Succinyl-Coenzym A notwendig. Ein Fehlen führt zu erhöhten Spiegeln an Propionsäure und Methylmalonsäure, die Ursachen zur Bildung abnormer Fettsäureketten sind.

Im intermediären Stoffwechsel besteht demnach ein Wirkungssynergismus zwi- schen Folsäure und Vitamin B12, in dem beide Vitamine an der enzymatischen Met- hionin-Synthese-Reaktion beteiligt sind. Bei diesem Stoffwechselschritt erfolgt der Transfer der Methylgruppe von Methyltetra- hydrofolsäure auf Homocystein unter Bil- dung von Methionin. Bei einem Vitamin B12-Mangel ist diese Reaktion aufgrund ei- nes Cofaktor-Defizits blockiert, woraus eine Verarmung des Organismus an reaktionsfä- higen Folatverbindungen resultiert. Diese Verwertungsstörung von 5-Methyl-Tetrahy- drofolsäure wird auch mit dem Begriff Me- thyl-Folat-Falle bezeichnet. Als Folge der Akkumulation von Methyl-Tetrahydrofolsäu- re resultieren bei einem Vitaminmangel er- höhte Folsäure-Konzentrationen im Plasma und erniedrigte Folatkonzentrationen in den Erythrozyten, da keine Tetrahydrofolsäure aus 5-Methyl-Tetrahydrofolsäure für die Synthese der speicherfähigen Folat-Poly- glutamat-Verbindung zur Verfügung gestellt wird. Eine weitere Folge ist der einge- schränkte Transfer der Formiminogruppe von Formiminoglutaminsäure aus Tetrahy- drofolsäure, so dass vermehrt Formimino- glutaminsäure (FIGLU) im Harn ausgeschie- den wird.

Einen wichtigen Synergismus zwischen Vitamin B6, B12 und Folsäure gibt es bei der Verstoffwechselung von Homocystein.

Die Vitamin-B12-Resorption erfolgt über

zwei Wege:

1. Vitamin B12 wird im Dünndarm aktiv in der an den Intrinsic factor gebundenen Form resorbiert. Der Transport des Vitamins B12 zum Gewebe erfolgt durch Anlage- rung an Transcobalamine, Substanzen aus der Reihe der Plasma-Beta-Globuline.

2. Unabhängig vom Intrinsic factor kann das Vitamin auch durch passive Diffusion über den Magen-Darm-Trakt oder Schleim- häute in den Blutstrom gelangen. Von oral angebotenen Mengen gelangen je- doch nicht mehr als 1 bis 3 % ins Blut.

Untersuchungen an Gesunden ergaben, dass von oralen Dosen (mehr als 5 μg) über den Intrinsic factor im Durchschnitt maximal 1,5 μg Vitamin B12 resorbiert werden. Bei Patienten mit perniziöser Anämie wurden nach oralen Dosen von 100 μg Vitamin B12 und mehr Resorptionsraten von maximal 1 % gefunden.

Das im Körper enthaltene Vitamin B12 ist in Depots gespeichert, von denen die Leber das wichtigste ist. Der durch den täglichen Bedarf verbrauchte Vitamin B12-Anteil ist sehr gering und liegt bei etwa 1 μg, die Turnover-Rate bei 2,5 μg. Die biologische Halbwertszeit beträgt ca. 1 Jahr. Dabei werden 2,55 μg Vitamin B12 pro Tag oder 0,051 % der Gesamtbestände des Körpers umgesetzt.

Vitamin B12 wird überwiegend über die Galle ausgeschieden und bis auf 1 μg wie- der über den enterohepatischen Kreislauf rückresorbiert. Wird die Speicherkapazität des Körpers durch hochdosierte, insbeson- dere parenterale Gabe überschritten, so wird der nicht retinierte Anteil im Urin aus- geschieden.

50 bis 90 % einer intramuskulär oder intra- venös verabreichten Gabe von 0,1 bis 1 mg Cyanocobalamin werden innerhalb von 48 Stunden mit dem Urin ausgeschieden, wobei nach intravenöser Gabe die Elimina- tion über den Urin sogar noch schneller verläuft. Nach Applikation von Hydroxoco- balamin werden dagegen länger anhaltende Serumspiegel beobachtet, wobei innerhalb von 72 Stunden lediglich 16 bis 66 % der Dosis im Urin erscheinen, mit einem Maxi- mum nach 24 Stunden.

Dieser Effekt soll jedoch bei einer Langzeit- behandlung spätestens nach einem Monat verloren gehen, so dass zwischen Hydroxo- cobalamin und Cyanocobalamin keine we- sentlichen Unterschiede im Resorptions- und Retentionsverhalten bestehen.

Therapeutisch kommt Folsäure entweder parenteral oder oral zur Anwendung.

Nach i.m. Gabe von 1,5 mg Folsäure, Mono- natriumsalz, werden innerhalb der ersten Stunde maximale Serumkonzentrationen er- reicht. Der anschließende Konzentrationsab-

fall erfolgt rasch, so dass nach 12 Stunden die Basiswerte wieder erreicht werden. In- nerhalb der ersten 6 Stunden werden nach parenteraler Verabreichung etwa 80 % und in den darauffolgenden 4 Std. weitere 17 % renal ausgeschieden.

Oral zugeführte Folsäure wird nahezu voll- ständig resorbiert, die aus den Flächen unter den Serum-Konzentrations-Zeitprofi- len (AUC ng h/ml) nach i. m. versus oraler Gabe abgeleitete Bioverfügbarkeit liegt bei 80 – 87 %. Maximale Plasmakonzentra- tionen werden nach ca. 1,6 Stunden er- reicht.

Pyridoxin, Pyridoxal und Pyridoxamin wer- den hauptsächlich im oberen Magen-Darm- Trakt rasch resorbiert und mit einem Maxi- mum zwischen 2 und 5 Stunden ausge- schieden. Das Hauptausscheidungsprodukt ist die 4-Pyridoxinsäure. Voraussetzung für die Funktion als Coenzym ist die Phospho- rylierung der CH2OH-Gruppe in 5-Stellung (PALP). PALP ist im Blut zu nahezu 80 % an Proteine gebunden.

Der Körperbestand an Vitamin B6 beträgt 40 mg – 150 mg, die tägliche renale Aus- scheidung 1,7 mg – 3,6 mg und die tägliche Turnover-Rate 2,2 % – 2,4 %.