Infanrix hexa, Pulver und Suspension zur Herstellung einer Injektionssuspension
Laktose: Ja
Infanrix hexa ist zur Grundimmunisierung und Auffrischimpfung gegen Diphtherie,
Tetanus, Pertussis, Hepatitis B, Poliomye- litis und Erkrankung durch Haemophilus influenzae Typ b bei Säuglingen und Klein- kindern indiziert.
Die Anwendung von Infanrix hexa sollte gemäß offiziellen Empfehlungen erfolgen.
Dosierung
Die Grundimmunisierung besteht aus zwei oder drei Dosen zu je 0,5 ml, die gemäß den offiziellen Empfehlungen verabreicht werden sollten (siehe die Tabelle unten und Abschnitt 5.1 für Impfschemata, die in kli- nischen Studien untersucht wurden).
Auffrischimpfungen sollten gemäß den offi- ziellen Empfehlungen erfolgen; es muss jedoch mindestens eine Dosis eines Hib- Konjugat-Impfstoffes verabreicht werden. Infanrix hexa kann zur Auffrischimpfung eingesetzt werden, wenn die Impfstoffzu- sammensetzung den offiziellen Empfehlun- gen entspricht.
Das Impfschema des Expanded Program on Immunisation (= Erweitertes Impfpro- gramm der WHO) im Alter von 6, 10 und 14 Wochen sollte nur angewendet werden, wenn ein Hepatitis-B-Impfstoff zum Zeit- punkt der Geburt verabreicht wurde.
Wurde bereits zum Zeitpunkt der Geburt gegen Hepatitis B geimpft, kann Infanrix hexa ab dem Alter von 6 Wochen anstelle ergänzender Dosen eines Hepatitis-B-Impf- stoffes verabreicht werden. Falls eine zwei- te Impfung gegen Hepatitis B vor diesem Zeitpunkt nötig ist, sollte ein monovalenter Hepatitis-B-Impfstoff benutzt werden.
National empfohlene Maßnahmen zur Im- munprophylaxe gegen Hepatitis B sollten beibehalten werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infanrix hexa bei Kindern im Alter von über 36 Mo- naten ist nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Infanrix hexa ist tief intramuskulär zu injizie- ren. Aufeinander folgende Impfungen sollten vorzugsweise kontralateral appliziert werden.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit- tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder Formaldehyd, Neomycin und Polymyxin.
Überempfindlichkeitsreaktionen nach vor- heriger Verabreichung von Diphtherie-, Te- tanus-, Pertussis-, Hepatitis B-, Poliomyeli- tis- oder Hib-Impfstoffen.
Infanrix hexa ist kontraindiziert, wenn das Kind innerhalb von 7 Tagen nach einer frü- heren Impfung mit einem Impfstoff mit Per- tussiskomponente an einer Enzephalopa- thie unbekannter Ätiologie gelitten hat. Unter diesen Umständen sollte eine Impfung ge- gen Pertussis ausgesetzt und die Immuni- sierung mit Diphtherie/Tetanus-, Hepati- tis B-, Poliomyelitis- und Hib-Impfstoffen fortgesetzt werden.
Wie bei anderen Impfstoffen, sind Personen mit akuten, schweren, mit Fieber einherge- henden Erkrankungen auch von einer Imp- fung mit Infanrix hexa zurückzustellen. Ba- nale Infekte stellen jedoch keine Gegenan- zeige dar.
Der Impfung sollte eine Anamneseerhe- bung (unter besonderer Berücksichtigung früherer Impfungen und eventuell aufgetre- tener unerwünschter Ereignisse) sowie eine klinische Untersuchung vorausgehen.
Wie bei jedem Impfstoff wird möglicherwei- se nicht bei allen Geimpften eine schützen- de Immunantwort erzielt (siehe Ab- schnitt 5.1).
Infanrix hexa schützt nicht vor Erkrankun- gen, die durch andere Erreger als Coryne- bacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, Hepatitis-B-Virus, Po- liomyelitis-Virus oder Haemophilus influen- zae Typ b verursacht werden. Jedoch kann erwartet werden, dass eine Hepatitis-D-Er- krankung durch die Impfung vermieden wird, da Hepatitis D (verursacht durch das Delta-Virus) nur im Zusammenhang mit einer Hepatitis-B-Infektion auftritt.
Trat eines der nachfolgenden Ereignisse im zeitlichen Zusammenhang mit der Verabrei- chung eines Impfstoffes mit Pertussiskom- ponente auf, ist die Entscheidung für die Verabreichung weiterer Dosen eines Impf- stoffes mit Pertussiskomponente sorgfältig abzuwägen:
-
Temperaturerhöhung von ≥ 40,0 ºC in- nerhalb von 48 Stunden nach der Imp- fung ohne andere erkennbare Ursachen;
-
Kollaps oder schockähnlicher Zustand (hypoton-hyporesponsive Episode) in- nerhalb von 48 Stunden nach der Imp- fung;
-
Anhaltendes, nicht zu beruhigendes Schreien über drei Stunden und länger innerhalb von 48 Stunden nach der Imp- fung;
-
Krampfanfälle mit oder ohne Fieber inner- halb von 3 Tagen nach der Impfung.
In bestimmten Situationen, wie z. B. bei ho- her Pertussisinzidenz, kann der potentielle Nutzen einer Impfung gegenüber den mög- lichen Risiken überwiegen.
Wie bei allen injizierbaren Impfstoffen soll- ten für den seltenen Fall einer anaphylak- tischen Reaktion nach Verabreichung des Impfstoffes stets entsprechende medizi- nische Behandlungs- und Überwachungs- möglichkeiten sofort verfügbar sein.
Wenn bei einem Säugling oder Kind eine ernsthafte neurologische Erkrankung zum ersten Mal auftritt oder eine progrediente, schwerwiegende neurologische Erkrankung vorliegt, sollten wie bei jeder Impfung Nut- zen und Risiko einer Immunisierung mit In- fanrix hexa gegenüber einem Aufschub dieser Impfung sorgfältig abgewogen wer- den.
Bei Personen mit Thrombozytopenie oder einer Blutgerinnungsstörung ist Infanrix hexa mit Vorsicht zu verabreichen, da es bei diesen Personen nach intramuskulärer Injektion zu Blutungen kommen kann.
Der Impfstoff darf nicht intravasal oder in- tradermal verabreicht werden.
Fieberkrämpfe in der Anamnese sowie Krampfanfälle oder plötzlicher Kindstod (SIDS) in der Familienanamnese stellen kei- ne Kontraindikationen für die Anwendung
von Infanrix hexa dar. Kinder mit Fieber- krämpfen in der Anamnese sollten engma- schig überwacht werden, da diese uner- wünschten Ereignisse innerhalb von 2 bis 3 Tagen nach der Impfung auftreten kön- nen.
Im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Infanrix hexa ist die Rate an Fieberre- aktionen höher, wenn Infanrix hexa gleich- zeitig mit einem konjugierten Pneumokok- ken-Impfstoff (PCV 7-, PCV 10-, PCV 13-valent) oder gleichzeitig mit einem Masern-Mumps-Röteln-Varizellen-(MMRV-) Impfstoff verabreicht wird. Die Fieberreak- tionen sind meist moderat (39 °C oder da- runter) und vorübergehend (siehe Ab- schnitte 4.5 und 4.8).
Es wurde eine erhöhte Melderate von Krampfanfällen (mit oder ohne Fieber) und hypoton-hyporesponsiven Episoden (HHE) bei der gleichzeitigen Verabreichung von Infanrix hexa und Prevenar 13 beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Die prophylaktische Gabe von Antipyretika vor oder unmittelbar nach der Verabreichung des Impfstoffes kann die Häufigkeit und den Schweregrad von Fieber nach der Imp- fung reduzieren. Klinische Daten mit Para- cetamol und Ibuprofen deuten darauf hin, dass die prophylaktische Gabe von Para- cetamol die Fieberrate möglicherweise ver- ringert, während die prophylaktische Gabe von Ibuprofen einen begrenzten Effekt auf die Verringerung der Fieberrate zeigte. Für Kinder mit Krampfanfällen oder mit Fieber- krämpfen in der Anamnese wird die prophy- laktische Gabe von Antipyretika empfohlen.
Eine fiebersenkende Behandlung sollte ent- sprechend den üblichen Behandlungsricht- linien erfolgen.
Besondere Personengruppen
Eine HIV-Infektion wird nicht als Kontraindi- kation für eine Impfung betrachtet. Jedoch wird die erwartete Immunreaktion nach der Impfung bei immunsupprimierten Patienten möglicherweise nicht erreicht.
Klinische Daten zeigen, dass Infanrix hexa an Frühgeborene verabreicht werden kann. Wie jedoch in dieser Personengruppe zu erwarten ist, wurde für einige Antigene eine geringere Immunantwort beobachtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).
Das potentielle Risiko von Apnoen und die Notwendigkeit einer Überwachung der At- mung über 48 bis 72 Stunden sollte im Rahmen der Grundimmunisierung von sehr frühgeborenen Säuglingen (geboren vor der vollendeten 28. Schwangerschaftswoche) in Betracht gezogen werden. Dies gilt insbe- sondere für diejenigen, die in der Vorge- schichte Zeichen einer unreifen Atmung ge- zeigt haben.
Da der Nutzen der Impfung für diese Kinder hoch ist, sollte sie ihnen weder vorenthalten noch verschoben werden.
Interferenz mit Labortests
Da das Hib-Kapselpolysaccharid-Antigen im Urin ausgeschieden wird, kann der Urintest innerhalb von 1 – 2 Wochen nach der Imp- fung positiv sein. Um eine Hib-Infektion während dieser Zeit nachzuweisen, sollten andere Tests durchgeführt werden.
Sonstige Bestandteile mit bekannter Wir- kung
Infanrix hexa enthält Para-Aminobenzoe- säure. Para-Aminobenzoesäure kann aller- gische Reaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen sowie in seltenen Fällen Bron- chospasmen.
Dieser Impfstoff enthält 0,0298 Mikro- gramm Phenylalanin pro Dosis. Phenyl- alanin kann für Patienten mit einer Phenyl- ketonurie (PKU) schädlich sein, eine seltene angeborene Erkrankung, bei der sich Phenylalanin anreichert, weil der Körper es nicht ausreichend abbauen kann.
Dieser Impfstoff enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. er ist nahe- zu „natriumfrei“.
Dieser Impfstoff enthält Kalium, jedoch we- niger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Dosis,
-
h. er ist nahezu „kaliumfrei“.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be- zeichnung des Arzneimittels und die Char- genbezeichnung des angewendeten Arz- neimittels eindeutig dokumentiert werden.
-
Infanrix hexa kann gleichzeitig mit einem Pneumokokken-Konjugatimpfstoff (PCV 7-, PCV 10- und PCV 13-valent), Meningokok- ken-C-Konjugatimpfstoff (CRM197- und TT- konjugiert), Meningokokken-A-, C-, W-135- und Y-Konjugatimpfstoff (TT-konjugiert), Meningokokken-B-Impfstoff, oralem Rota- virusimpfstoff und Masern-, Mumps-, Rö- teln-, Varizellen-(MMRV-) Impfstoff verab- reicht werden.
Die Daten haben keine klinisch relevante Beeinträchtigung der Antikörperantwort auf die einzelnen Antigene gezeigt, obwohl eine inkonsistente Antikörperantwort auf Poliomyelitis-Virus Typ 2 bei gleichzeitiger Verabreichung von Synflorix beobachtet wurde (Seroprotektionsrate in einem Be- reich von 78 % bis 100 %). Die Immunant- wort auf das PRP (Hib)-Antigen von Infanrix hexa nach der Verabreichung von 2 Dosen im Alter von 2 und 4 Monaten war höher, wenn Infanrix hexa gleichzeitig mit einem Tetanus-Toxoid-konjugierten Pneumokok- ken- oder Meningokokken-Impfstoff verab- reicht wurde (siehe Abschnitt 5.1). Die kli- nische Relevanz dieser Beobachtungen ist nicht bekannt.
Wenn Infanrix hexa gleichzeitig mit einem Meningokokken-B- und konjugierten Pneu- mokokken-Impfstoff verabreicht wurde, wurden in allen Studien nicht konsistente Immunantworten auf das inaktivierte Polio- myelitis-Virus Typ 2, das Pneumokokken Serotyp 6B-Antigen und auf das Pertussis Pertactin-Antigen beobachtet. Diese Daten deuten jedoch nicht auf eine klinisch signi- fikante Beeinträchtigung hin.
Daten aus klinischen Studien zeigen, dass die Rate an Fieberreaktionen bei gleichzei- tiger Verabreichung von Infanrix hexa und eines Pneumokokken-Konjugatimpfstoffes höher ist im Vergleich zur alleinigen Verab- reichung von Infanrix hexa. Daten aus einer
klinischen Studie zeigen, dass die Rate an Fieberreaktionen bei gleichzeitiger Verab- reichung von Infanrix hexa und eines MMRV-Impfstoffes höher ist im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Infanrix hexa und ähnlich im Vergleich zur alleinigen Verabreichung eines MMRV-Impfstoffes (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die Immun- antworten waren nicht beeinträchtigt.
Wegen des erhöhten Risikos für Fieber, Schmerzen an der Injektionsstelle, Appetit- losigkeit und Reizbarkeit bei gleichzeitiger Verabreichung von Infanrix hexa mit Menin- gokokken-B-Impfstoff und 7-valentem Pneumokokken-Konjugatimpfstoff können, wenn möglich, getrennte Impfungen in Be- tracht gezogen werden.
Wie bei anderen Impfstoffen wird mögli- cherweise bei Patienten unter immunsup- pressiver Therapie keine ausreichende Im- munantwort erzielt.
Da Infanrix hexa nicht zur Anwendung bei Erwachsenen vorgesehen ist, stehen keine ausreichenden Humandaten über eine An- wendung während der Schwangerschaft und Stillzeit und keine adäquaten Reproduk- tionsstudien bei Tieren zur Verfügung.
Zusammenfassung des Nebenwirkungs- profils
Wie bereits bei Infanrix (DTPa-Impfstoff) und DTPa-haltigen Impfstoffkombinationen be- obachtet, wurde nach der Booster-Impfung mit Infanrix hexa im Vergleich zur Grundim- munisierung ein Anstieg der lokalen Reak- togenität und Fieber festgestellt.
Zusammenfassende Auflistung der Nebenwirkungen
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Häufigkeiten pro Dosis werden wie folgt
angegeben:
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkungen |
| Infektionen und parasitäre Erkran- kungen | Gelegentlich | Infektion der oberen Atemwege |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Selten | Lymphadenopathie2, Thrombozytopenie2 |
| Erkrankungen des Immunsystems | Selten | Anaphylaktische Reaktionen2, anaphylak- toide Reaktionen (einschließlich Urtikaria)2 Allergische Reaktionen (einschließlich Pru- ritus)2 |
| Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen | Sehr häufig | Appetitlosigkeit |
| Psychiatrische Erkrankungen | Sehr häufig | Ungewöhnliches Schreien, Reizbarkeit, Ruhelosigkeit |
| Häufig | Unruhe | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sehr häufig | Schläfrigkeit |
| Selten | Kollaps oder schockähnlicher Zustand (hypoton-hyporesponsive Episode)2 | |
| Sehr selten | Krampfanfälle (mit oder ohne Fieber) | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Gelegentlich | Husten |
| Selten | Bronchitis, Apnoe2 [siehe Abschnitt 4.4 zu Apnoe bei sehr frühgeborenen Säug- lingen (geboren vor der vollendeten28. Schwangerschaftswoche)] | |
| Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts | Häufig | Durchfall, Erbrechen |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Selten | Hautausschlag, Angioödem2 |
| Sehr selten | Dermatitis | |
| Allgemeine Erkrankungen und Be- schwerden am Verabreichungsort | Sehr häufig | Fieber ≥ 38 °C, Schmerzen, Rötung, Schwellung an der Injektionsstelle (bis 50 mm) |
| Häufig | Fieber > 39,5 °C, Reaktionen an der Injek- tionsstelle, einschließlich Verhärtung, Schwellung an der Injektionsstelle (über 50 mm)1 | |
| Gelegentlich | Diffuse Schwellung der Extremität, an der die Injektion vorgenommen wurde, manchmal unter Einbeziehung des an- grenzenden Gelenks1, Müdigkeit | |
| Selten | Schwellung der gesamten Extremität, an der die Injektion vorgenommen wurde1,2, ausgedehnte Schwellung an der Injek- tionsstelle2, Verhärtung an der Injektions- stelle2, Bläschen an der Injektionsstelle2 |
1 Kinder, denen zur Grundimmunisierung Impfstoffe mit azellulärer Pertussiskomponente ver- abreicht wurden, haben im Vergleich zu Kindern, die mit Ganzkeim-Pertussisimpfstoff grund- immunisiert wurden, eine höhere Wahrscheinlichkeit, nach dem Booster eine Schwellung zu entwickeln. Diese Reaktionen klangen durchschnittlich innerhalb von vier Tagen ab.
2 Nebenwirkungen aus Spontanberichten
Sehr häufig: (≥ 1/10)
Häufig: (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich: (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten: (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten: (< 1/10.000)
März 2022 493122PD002ACDie folgenden mit dem Impfstoff in Zusam- menhang stehenden Nebenwirkungen wur- den in klinischen Studien (Daten von mehr als 16.000 Kindern) und während der Anwen- dung nach der Markteinführung berichtet.
Siehe Tabelle oben.
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Erfahrungen mit der Koadministration:
Eine Analyse der Melderaten nach der Markteinführung deutet auf ein möglicher- weise erhöhtes Risiko für Krampfanfälle (mit oder ohne Fieber) und HHE hin, wenn Infanrix hexa gleichzeitig mit Prevenar 13 verabreicht wird, im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Infanrix hexa.
In klinischen Studien, in denen einer Grup-
pe von Kindern Infanrix hexa und Prevenar (PCV 7-valent) gleichzeitig als Auffrisch- impfung (4. Impfung) verabreicht wurde, wurde bei 43,4 % der Kinder über Fieber
≥ 38,0 °C berichtet. Bei der Gruppe von Kindern, die nur mit dem hexavalenten Impfstoff geimpft wurden, wurde dies bei 30,5 % der Kinder berichtet. Fieber ≥ 39,5 °C wurde bei 2,6 % der Kinder bei gleichzeiti- ger Verabreichung von Infanrix hexa und Prevenar und bei 1,5 % der Kinder bei Ver- abreichung von Infanrix hexa ohne Prevenar beobachtet (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Nach den Impfungen zur Grundimmunisie- rung waren die Häufigkeit und Schwere von Fieber bei gleichzeitiger Verabreichung der beiden Impfstoffe geringer als nach der Auffrischimpfung.
Daten aus klinischen Studien zeigen eine ähnliche Häufigkeit von Fieber, wenn Infan-
rix hexa gleichzeitig mit anderen konjugier-
ten Pneumokokkensaccharid-Impfstoffen verabreicht wird.
In einer klinischen Studie, in der eine Gruppe von Kindern eine Auffrischimpfung von In- fanrix hexa gleichzeitig mit einem Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen- (MMRV-) Impfstoff erhalten hatte, wurde bei 76,6 % der Kinder über Fieber ≥ 38,0 °C berichtet. Bei der Gruppe von Kindern, die nur mit Infanrix hexa bzw. MMRV-Impfstoff geimpft wurden, wurde dies bei 48 % bzw. 74,7 % der Kinder berichtet. Fieber über 39,5 °C wurde bei 18 % der Kinder bei gleichzeiti- ger Verabreichung von Infanrix hexa und eines MMRV-Impfstoffes beobachtet, im Vergleich zu 3,3 % der Kinder bei alleiniger Verabreichung von Infanrix hexa und 19,3 % der Kinder bei alleiniger Verabreichung eines MMRV-Impfstoffes (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
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Sicherheit bei Frühgeborenen:
Infanrix hexa wurde bei mehr als 1.000 Früh- geborenen (geboren nach 24 bis 36 Schwan- gerschaftswochen) in Studien zur Grundim- munisierung und bei mehr als 200 Frühge- borenen als Auffrischimpfung im zweiten Lebensjahr verabreicht. In vergleichenden klinischen Studien wurden ähnliche Raten an Symptomen bei früh- und reifgeborenen Säuglingen beobachtet (siehe Abschnitt 4.4 für Informationen zu Apnoe).
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Sicherheit bei Säuglingen und Kleinkindern von Müttern, die während der Schwanger- schaft mit dTpa geimpft wurden:
In zwei klinischen Studien wurde Infanrix hexa bei mehr als 500 Kindern verabreicht, die von Müttern geboren wurden, die im dritten Schwangerschaftstrimester mit dTpa (N = 341) oder Placebo (N = 346) ge- impft wurden (siehe Abschnitt 5.1). Das Nebenwirkungsprofil von Infanrix hexa war vergleichbar, unabhängig davon, ob eine Exposition gegenüber dTpa während der Schwangerschaft stattgefunden hat oder nicht.
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Erfahrungen mit dem Hepatitis-B-Impf- stoff:
-
In extrem seltenen Fällen wurde über aller- gische Reaktionen ähnlich der Serumkrank-
heit, Paralyse, Neuropathie, Neuritis, Hypo- tonie, Vaskulitis, Lichen ruber planus, Ery- thema exsudativum multiforme, Arthritis, Muskelschwäche, Guillain-Barré-Syndrom, Enzephalopathie, Enzephalitis und Meningi- tis berichtet. Ein ursächlicher Zusammen- hang mit der Impfung konnte nicht festge- stellt werden.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de
Pharmakotherapeutische Gruppe: Bakte- rien- und Virus-Kombinationsimpfstoff, ATC- Code: J07CA09
Immunogenität
Die Immunogenität von Infanrix hexa wurde in klinischen Studien bei Kindern ab einem Alter von 6 Wochen im Rahmen eines 2-Do- sen- und 3-Dosen-Grundimmunisierungs- schemas einschließlich des Impfschemas des Expanded Program on Immunisation (= Erweitertes Impfprogramm der WHO) sowie als Auffrischimpfung untersucht. Die Ergebnisse dieser Studien sind in der Ta- belle 1 unten und der Tabelle 2 auf Sei- te 5 zusammengefasst.
Nach einer Grundimmunisierung mit 3 Do- sen hatten mindestens 95,7 % der Kinder seroprotektive oder seropositive Antikör- perspiegel gegen jedes der Impfstoff-Anti- gene entwickelt. Nach der Auffrischimp- fung (nach der 4. Dosis) entwickelten min- destens 98,4 % der Kinder seroprotektive oder seropositive Antikörperspiegel gegen jedes der Impfstoff-Antigene.
Siehe Tabelle 1.
Tabelle 1 Anteil der Kinder mit seroprotektiven/seropositiven Antikörpertitern einen Monat nach einer Grundimmunisierung mit 3 Dosen und nach einer Auffrischimpfung mit Infanrix hexa| Antikörper(cut-off-Wert) | Nach der 3. Dosis | Nach der 4. Dosis (Auffrischimpfung im 2. Lebensjahr nach einer Grundimmunisierung mit 3 Dosen) | ||||
| Impfung im Alter von2, 3, 4 MonatenN = 196(2 Studien) | Impfung im Alter von2, 4, 6 MonatenN = 1693(6 Studien) | Impfung im Alter von3, 4, 5 MonatenN = 1055(6 Studien) | Impfung im Alter von6, 10, 14 WochenN = 265(1 Studie) | N = 2009(12 Studien) | ||
| % | % | % | % | % | ||
| Anti-Diphtherie(0,1 I.E./ml)† | 100,0 | 99,8 | 99,7 | 99,2 | 99,9 | |
| Anti-Tetanus(0,1 I.E./ml)† | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 99,6 | 99,9 | |
| Anti-PT(5 EL.U/ml) | 100,0 | 100,0 | 99,8 | 99,6 | 99,9 | |
| Anti-FHA(5 EL.U/ml) | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 99,9 | |
| Anti-PRN(5 EL.U/ml) | 100,0 | 100,0 | 99,7 | 98,9 | 99,5 | |
| Anti-HBs(10 mI.E./ml)† | 99,5 | 98,9 | 98,0 | 98,5* | 98,4 | |
| Anti-Polio Typ 1(1/8 Verdünnung)† | 100,0 | 99,9 | 99,7 | 99,6 | 99,9 | |
| Anti-Polio Typ 2(1/8 Verdünnung)† | 97,8 | 99,3 | 98,9 | 95,7 | 99,9 | |
| Anti-Polio Typ 3(1/8 Verdünnung)† | 100,0 | 99,7 | 99,7 | 99,6 | 99,9 | |
| Anti-PRP(0,15 μg/ml)† | 96,4 | 96,6 | 96,8 | 97,4 | 99,7** | |
N = Anzahl der Kinder
*In einer Subgruppe von Säuglingen, die bei der Geburt keinen Hepatitis-B-Impfstoff erhalten hatten, hatten 77,7 % der Kinder Anti-HBs-Titer
≥ 10 mI.E./ml
**Nach der Auffrischimpfung hatten 98,4 % der Kinder eine Anti-PRP-Konzentration ≥ 1 μg/ml, was einen Langzeitschutz anzeigt.
†Allgemein anerkannter cut-off-Wert, der eine Schutzwirkung anzeigt.
Nach einer Grundimmunisierung mit 2 Do- sen hatten mindestens 84,3 % der Kinder seroprotektive oder seropositive Antikör- perspiegel gegen jedes der Impfstoff-Anti- gene entwickelt. Nach einer kompletten Impfserie mit Infanrix hexa mit 2 Dosen zur Grundimmunisierung und einer Auffrisch- impfung entwickelten mindestens 97,9 % der Kinder seroprotektive oder seropositive Antikörperspiegel gegen jedes der Impf- stoff-Antigene.
Entsprechend den Ergebnissen aus ver- schiedenen Studien ändert sich die Immun- antwort gegen das PRP-Antigen von Infan- rix hexa, wenn 2 Dosen im Alter von 2 und 4 Monaten gleichzeitig mit einem Tetanus- Toxoid-konjugierten Impfstoff verabreicht werden. Mit Infanrix hexa wird bei mindes- tens 84 % der Kinder eine anti-PRP-Immun- antwort (cut-off-Wert ≥ 0,15 μg/ml) erreicht. Diese Immunantwort erhöht sich auf 88 %, wenn Infanrix hexa gleichzeitig mit einem Pneumokokken-Impfstoff mit Tetanus-To-
xoid (TT)-Träger bzw. auf 98 %, wenn Infan- rix hexa gleichzeitig mit einem TT-konjugier- ten Meningokokken-Impfstoff verabreicht wird (siehe Abschnitt 4.5).
Siehe Tabelle 2.
Für Diphtherie, Tetanus, Poliomyelitis, He- patitis B und Hib wurden serologische Kor- relate für eine Schutzwirkung festgelegt. Es existiert kein serologisches Schutzkorrelat für Pertussis. Da jedoch die Immunantwort auf die Pertussis-Antigene nach Verabrei- chung von Infanrix hexa und Infanrix (DTPa- Impfstoff) gleich ist, wird erwartet, dass die Schutzwirkung der beiden Impfstoffe gleich ist.
Schutzwirkung gegen Pertussis
Der klinische Schutz der Pertussis-Kom- ponente von Infanrix (DTPa-Impfstoff) gegen eine typische, den WHO-Kriterien entspre- chende Pertussiserkrankung (≥ 21 Tage an- fallsartiger Husten) nach einer Grundimmu-
nisierung mit 3 Dosen wurde in folgenden Studien gezeigt.
Siehe Tabelle 3.
Persistenz der Immunantwort
Die Persistenz der Immunantwort auf Infan- rix hexa wurde im Rahmen eines 3-Dosen- Grundimmunisierungsschemas (im Alter von 2, 3, 4; 3, 4, 5 oder 2, 4, 6 Monaten) und einer Auffrischimpfung im zweiten Lebens- jahr bei Kindern im Alter von 4 bis 8 Jahren untersucht. Eine schützende Immunität ge- gen die drei Poliomyelitis-Virus-Typen und PRP wurde bei mindestens 91,0 % der Kinder und gegen Diphtherie und Tetanus bei mindestens 64,7 % der Kinder beob- achtet. Mindestens 25,4 % (Anti-PT), 97,5 % (Anti-FHA) und 87,0 % (Anti-PRN)
der Kinder waren seropositiv gegen die Pertussiskomponenten.
Siehe Tabelle 4 auf Seite 6.
Tabelle 2 Anteil der Kinder mit seroprotektiven/seropositiven Antikörpertitern einen Monat nach einer Grundimmunisierung mit 2 Dosen und nach einer Auffrischimpfung mit Infanrix hexa| Antikörper(cut-off-Wert) | Nach der 2. Dosis | Nach der 3. Dosis | ||
| Impfung im Alter von 2, 4, 12 MonatenN = 223(1 Studie) | Impfung im Alter von 3, 5, 11 MonatenN = 530(4 Studien) | Impfung im Alter von 2, 4, 12 MonatenN = 196(1 Studie) | Impfung im Alter von 3, 5, 11 MonatenN = 532(3 Studien) | |
| % | % | % | % | |
| Anti-Diphtherie(0,1 I.E./ml)† | 99,6 | 98,0 | 100,0 | 100,0 |
| Anti-Tetanus(0,1 I.E./ml)† | 100 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| Anti-PT(5 EL.U/ml) | 100 | 99,5 | 99,5 | 100,0 |
| Anti-FHA(5 EL.U/ml) | 100 | 99,7 | 100,0 | 100,0 |
| Anti-PRN(5 EL.U/ml) | 99,6 | 99,0 | 100,0 | 99,2 |
| Anti-HBs(10 mI.E./ml)† | 99,5 | 96,8 | 99,8 | 98,9 |
| Anti-Polio Typ 1(1/8 Verdünnung)† | 89,6 | 99,4 | 98,4 | 99,8 |
| Anti-Polio Typ 2(1/8 Verdünnung)† | 85,6 | 96,3 | 98,4 | 99,4 |
| Anti-Polio Typ 3(1/8 Verdünnung)† | 92,8 | 98,8 | 97,9 | 99,2 |
| Anti-PRP(0,15 μg/ml)† | 84,3 | 91,7 | 100,0* | 99,6* |
N = Anzahl der Kinder
†Allgemein anerkannter cut-off-Wert, der eine Schutzwirkung anzeigt.
März 2022 493122PD002AC*Nach der Auffrischimpfung hatten 94,4 % der Kinder mit einer Impfung im Alter von 2, 4, 12 Monaten bzw. 97,0 % der Kinder mit einer Impfung im Alter von 3, 5, 11 Monaten eine Anti-PRP-Konzentration ≥ 1 μg/ml, was einen Langzeitschutz anzeigt.
Tabelle 3| Studie | Land | Impfschema | Impfstoff-Wirksamkeit | Anmerkung |
| Haushaltskontaktstudie (prospektiv verblindet) | Deutschland | 3, 4, 5 Monate | 88,7 % | Aufgrund der Daten über Sekundärkontakte, die in Haus- halten mit einem typischen Pertussisfall erhoben wurden. |
| Wirksamkeitsstudie (vom NIH = National Institute of Health, USA gesponsert) | Italien | 2, 4, 6 Monate | 84 % | In einer Folgeuntersuchung der gleichen Kohorte wurde die Wirksamkeit bis zu 60 Monate nach Beendigung der Grundimmunisierung ohne eine Boosterimpfung gegen Pertussis bestätigt. |
| Antikörper(cut-off-Wert) | Kinder im Alter von 4 bis 5 Jahren | Kinder im Alter von 7 bis 8 Jahren | ||
| N | % | N | % | |
| Anti-Diphtherie(0,1 I.E./ml) | 198 | 68,7* | 51 | 66,7 |
| Anti-Tetanus(0,1 I.E./ml) | 198 | 74,7 | 51 | 64,7 |
| Anti-PT(5 EL.U/ml) | 197 | 25,4 | 161 | 32,3 |
| Anti-FHA(5 EL.U/ml) | 197 | 97,5 | 161 | 98,1 |
| Anti-PRN(5 EL.U/ml) | 198 | 90,9 | 162 | 87,0 |
| Anti-HBs(10 mI.E./ml) | 250§171§ | 85,386,4 | 207§149§ | 72,177,2 |
| Anti-Polio Typ 1(1/8 Verdünnung) | 185 | 95,7 | 145 | 91,0 |
| Anti-Polio Typ 2(1/8 Verdünnung) | 187 | 95,7 | 148 | 91,2 |
| Anti-Polio Typ 3(1/8 Verdünnung) | 174 | 97,7 | 144 | 97,2 |
| Anti-PRP(0,15 μg/ml) | 198 | 98,0 | 193 | 99,5 |
N = Anzahl der Kinder
*Proben, die mit dem ELISA-Test eine Diphtherie-Antikörperkonzentration < 0,1 I.E./ml ergaben, wurden erneut mit dem Verozellen-Neutralisa- tionstest getestet (Cut-off-Wert für die Seroprotektion ≥ 0,016 I.E./ml): 96,5 % der Kinder hatten schützende Antikörperspiegel.
§Anzahl der Kinder aus 2 klinischen Studien
Nach einer Grundimmunisierung mit 3 Do- sen und einer Auffrischimpfung mit Infanrix hexa wurde eine Persistenz der seroprotek- tiven Antikörperkonzentrationen gegen He- patitis B (≥ 10 mI.E./ml) bei ≥ 85 % der Kin- der im Alter von 4 bis 5 Jahren, bei ≥ 72 % der Kinder im Alter von 7 bis 8 Jahren, bei
≥ 60 % der Kinder im Alter von 12 bis 13 Jah- ren und bei 53,7 % der Kinder im Alter von 14 bis 15 Jahren gezeigt. Nach einer Grund- immunisierung mit 2 Dosen plus Auffrisch- impfung blieben die seroprotektiven Anti- körperkonzentrationen gegen Hepatitis B bei ≥ 48 % der Kinder im Alter von 11 bis 12 Jahren bestehen.
Das immunologische Gedächtnis gegen Hepatitis B wurde bei Kindern im Alter von
4 bis 15 Jahren bestätigt. Diese Kinder hatten Infanrix hexa zur Grundimmunisie- rung und Auffrischimpfung im Säuglingsal- ter erhalten. Wenn eine zusätzliche Dosis eines monovalenten Hepatitis-B-Impfstof- fes verabreicht wurde, wurde eine protekti- ve Immunität bei mindestens 93 % der Kin- der beobachtet.
Immunogenität bei Säuglingen und Kleinkindern von Müttern, die während der Schwangerschaft mit dTpa geimpft wurden
Die Immunogenität von Infanrix hexa bei Säuglingen und Kleinkindern von gesunden Müttern, die in der 27. bis 36. Schwanger- schaftswoche mit dTpa geimpft wurden, wurde in zwei klinischen Studien unter- sucht.
Infanrix hexa wurde den Säuglingen gleich- zeitig mit einem 13-valenten Pneumokok- ken-Konjugat-Impfstoff entweder im Rah- men eines 3-Dosen-Grundimmunisierungs- schemas im Alter von 2, 4 und 6 Monaten
oder 2, 3 und 4 Monaten (n = 241) oder im Rahmen eines 2-Dosen-Grundimmunisie-
rungsschemas im Alter von 3 und 5 Monaten oder 2 und 4 Monaten (n = 27) verabreicht. Dieselben Säuglinge bzw. Kleinkinder erhiel- ten Infanrix hexa im Alter von 11 bis 18 Mo- naten als Auffrischimpfung (n = 229).
Nach der Grundimmunisierung und nach der Auffrischimpfung zeigten immunologi- sche Daten keine klinisch relevante Beein- trächtigung der Immunantworten von Säug- lingen und Kleinkindern auf die Diphtherie-, Tetanus-, Hepatitis-B-, inaktivierten Polio- myelitis-, Haemophilus-influenzae-Typ-b- oder Pneumokokken-Antigene durch die Impfung der Mütter mit dTpa.
Es wurden niedrigere Antikörperkonzentra- tionen gegen Pertussis-Antigene nach der Grundimmunisierung (PT, FHA und PRN) und nach der Auffrischimpfung (PT, FHA) bei Säuglingen und Kleinkindern von Müt- tern, die während der Schwangerschaft mit dTpa geimpft wurden, beobachtet. Die Steigerung der Anti-Pertussis-Antikörper- konzentrationen vom Zeitpunkt vor der Auf- frischimpfung bis 1 Monat nach der Auf- frischimpfung lag bei Säuglingen und Klein- kindern sowohl von Müttern, die mit dTpa geimpft wurden, als auch von Müttern, die mit Placebo geimpft wurden, im gleichen Bereich. Dies zeigt ein wirksames Priming des Immunsystems. In Ermangelung von Korrelaten für den Schutz gegen Pertussis muss die klinische Relevanz dieser Beob- achtungen noch vollständig verstanden werden. Aktuelle epidemiologische Daten zur Erkrankung mit Pertussis nach der Durchführung maternaler Immunisierung mit dTpa lassen jedoch keine klinische Re- levanz dieser immunologischen Beein- trächtigung erkennen.
Immunogenität bei Frühgeborenen
Die Immunogenität von Infanrix hexa wurde in 3 Studien mit ca. 300 Frühgeborenen
(geboren nach 24 bis 36 Schwangerschafts- wochen) unter Anwendung eines 3-Dosen- Grundimmunisierungsschemas im Alter von 2, 4 und 6 Monaten untersucht. Bei ca. 200 Frühgeborenen wurde die Immunoge- nität einer Auffrischimpfung im Alter von 18 bis 24 Monaten untersucht.
Einen Monat nach der Grundimmunisierung hatten mindestens 98,7 % der Kinder schützende Antikörperspiegel gegen Diph- therie, Tetanus und Poliomyelitis-Virus- Typ 1 und 2. Mindestens 90,9 % der Kinder hatten seroprotektive Antikörperspiegel gegen die Hepatitis B-, PRP- und Polio- myelitis-Virus-Typ 3-Antigene. Alle Kinder waren seropositiv für Antikörper gegen FHA und PRN und 94,9 % waren seropositiv für PT-Antikörper.
Einen Monat nach der Auffrischimpfung hatten mindestens 98,4 % der Kinder sero- protektive oder seropositive Antikörper- spiegel gegen jedes der Antigene außer gegen PT (mind. 96,8 %) und Hepatitis B (mind. 88,7 %). Die Steigerung der Immun- antwort durch die Auffrischimpfung auf das 15- bis 235-fache der Antikörperkonzen- tration zeigt, dass Frühgeborene eine aus- reichende Grundimmunisierung für alle An- tigene von Infanrix hexa aufwiesen.
In einer Nachbeobachtungsstudie, die mit 74 Kindern ca. 2,5 bis 3 Jahre nach der Auffrischimpfung durchgeführt wurde, hat- ten noch 85,3 % der Kinder schützende Antikörperspiegel gegen Hepatitis B. Min- destens 95,7 % der Kinder hatten schüt- zende Antikörperspiegel gegen die drei Poliomyelitis-Virus-Typen und PRP.
Erfahrung nach der Markteinführung
Ergebnisse einer Langzeit-Studie in Schwe- den zeigen, dass azelluläre Pertussis-Impf- stoffe bei Säuglingen wirksam sind, die die
Grundimmunisierung mit 3 und 5 Monaten und eine Auffrischimpfung im Alter von ca. 12 Monaten erhalten haben. Allerdings deuten die Daten darauf hin, dass die Schutzwirkung gegen Pertussis im Alter von 7 bis 8 Jahren bei diesem Impfschema (3 – 5 – 12 Monate) möglicherweise abnimmt. Dies lässt bei Kindern im Alter von 5 bis 7 Jahren, die vorher nach diesem Impf- schema (3 – 5 – 12 Monate) geimpft wurden, eine zweite Auffrischimpfung gerechtfertigt erscheinen.
Die Effektivität der Hib-Komponente von Infanrix hexa wurde in einer ausgedehn- ten Post-Marketing-Surveillance-Studie in Deutschland untersucht. Über einen Zeit- raum von 7 Jahren betrug die Effektivität der Hib-Komponenten von zwei hexavalenten Impfstoffen, von denen einer Infanrix hexa war, 89,6 % nach vollständiger Grundimmu- nisierung und 100 % nach vollständiger Grundimmunisierung plus Auffrischimpfung (unabhängig von der Hib-Komponente, die zur Grundimmunisierung verwendet wurde).
Die Ergebnisse der laufenden routinemäßi- gen nationalen Surveillance in Italien zeigen, dass Infanrix hexa die durch Hib verursach- ten Erkrankungen bei Säuglingen wirksam kontrolliert, wenn die Grundimmunisierung mit 3 und 5 Monaten und eine Auffrisch- impfung im Alter von ca. 11 Monaten er- folgt. Über einen Zeitraum von 6 Jahren seit 2006, in dem hauptsächlich Infanrix hexa als Impfstoff mit Hib-Komponente mit einer Abdeckung von über 95 % verwendet wur- de, konnten die invasiven Erkrankungen durch Hib gut unter Kontrolle gehalten wer- den. Durch die passive Surveillance wurden 4 bestätigte Hib-Fälle bei italienischen Kin- dern unter 5 Jahren berichtet.