• Akutbehandlung und Rezidivprophylaxe der Colitis ulcerosa

• Akutbehandlung des milden bis modera- ten Morbus Crohn bei Befall des Kolons

• Arthropathien bei chronisch-entzünd- lichen Darmerkrankungen

Dosierung

Azulfidine sollte je nach der Verträglichkeit und Schwere des Krankheitsbildes indivi- duell dosiert werden.

Dabei empfiehlt sich eine einschleichende Dosierung, die schrittweise auf die vorge- gebene Dosierung erhöht wird. Hier emp- fiehlt sich die Anwendung von Azulfidine Tabletten, die magensaftlöslich sind.

Bei starker Magenunverträglichkeit sind magensaftresistente Filmtabletten indiziert, die sich erst im Dünndarm auflösen. Diese sind wegen ihrer besseren Magenverträg- lichkeit besonders für die Rezidivprophylaxe geeignet.

Es ist zu beachten, dass bei sehr schneller Darmpassage (sehr häufigen Stühlen pro Tag) aus den magensaftresistenten Filmta- bletten weniger Wirkstoff freigesetzt wird. In diesem Fall sollten Tabletten eingenom- men werden.

Die Dosierungen im Einzelnen:

Je nach Schweregrad und Acetylierertyp erhalten Erwachsene im akuten Schub 3 bis 4 g Sulfasalazin täglich, entsprechend 6 bis 8 Tabletten/ Filmtabletten, aufgeteilt in möglichst 3 gleich große Einzeldosen. Zur Rezidivprophylaxe sowie im chronischen Verlauf der Colitis ulcerosa beträgt die täg- liche Dosis 2 bis 3 g Sulfasalazin, entspre- chend morgens und abends je 2 bis 3 Ta- bletten/ Filmtabletten.

Kinder

Bei Kindern werden initial 40 bis 60 mg/kg Körpergewicht täglich gegeben. Die Erhal- tungsdosis beträgt 30 bis 40 mg/kg Kör- pergewicht, verteilt auf 3 bis 4 Tagesdosen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten kann die Ausschei- dungsfunktion von Leber und Nieren ver- mindert sein. Die Höchst- und Dauerdosis von Azulfidine sollte dann 1 bis 1,5 g be- tragen, entsprechend 2 bis 3 Tabletten/ Filmtabletten.

Art der Anwendung

Tabletten und magensaftresistente Filmta- bletten sollten jeweils zu den Mahlzeiten mit reichlich Flüssigkeit eingenommen werden.

Die Tabletten können eventuell in zermör- serter Form durch den Magen- bzw. Duo- denalschlauch gegeben werden. Die magen- saftresistenten Filmtabletten sollten nicht zerbrochen oder zerstoßen, sondern ganz geschluckt werden.

Die Erhaltungsdosis ist als ununterbroche- ne Rezidivprophylaxe zu nehmen und nicht ohne Anordnung des Arztes abzusetzen.

Viele Nebenwirkungen sind dosisabhängig und daher oft durch eine einschleichende Anfangsbehandlung oder durch Verringe- rung der Tagesdosis zu vermeiden oder zu beheben. Eventuell sollte die Einnahme der magensaftresistenten Filmtabletten oder Tabletten auch für einige Zeit ausgesetzt werden (anschließend erneut mit einschlei- chender Medikation beginnen).

Azulfidine darf nicht angewendet werden bei:

• Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, seinen Metaboliten oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonsti- gen Bestandteile,

• Überempfindlichkeit gegenüber Sulfona- miden oder Salicylaten,

• Erkrankungen der blutbildenden Organe,

• akuter intermittierender Porphyrie,

• schwerer Leberinsuffizienz,

• schwerer Niereninsuffizienz,

• Patienten mit Glucose-6-Phosphat-Dehy- drogenase-Mangel (Gefahr für das Auf- treten einer hämolytischen Anämie),

• vorbestehenden Blutbildveränderungen wie Leuko- oder Thrombozytopenie,

• Ileus,

• Erythema exsudativum multiforme (auch in der Anamnese).

Die gleichzeitige Therapie mit Methenamin ist kontraindiziert.

Azulfidine sollte nur unter ärztlicher Kon- trolle verabreicht werden.

Es wurde über schwere, Myelosuppression- assoziierte Infektionen berichtet, unter an- derem Sepsis und Pneumonie. Patienten, die während der Behandlung mit Sulfasal- azin eine neue Infektion entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden. Sulfasal- azin sollte abgesetzt werden, wenn ein Pa- tient eine schwere Infektion entwickelt. Vor- sicht ist geboten, wenn die Anwendung von Sulfasalazin bei Patienten mit wieder- kehrenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese oder mit Grunderkrankun- gen erwogen wird, die die Patienten für In- fektionen prädisponieren.

Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktio- nen (Stevens-Johnson-Syndrom [SJS] und toxischer epidermaler Nekrolyse [TEN]) wurden im Zusammenhang mit der Anwen- dung von Azulfidine berichtet. Die Patien- ten sollten über die Anzeichen und Symp- tome dieser schweren Nebenwirkungen in- formiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.

Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symp- tome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z. B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleim- hautläsionen), muss die Therapie mit Azulfi- dine beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird maßgeblich von der frühzeiti- gen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d. h. frühzeitiges Absetzen ver- bessert die Prognose.

Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Azulfidine darf der Patient nie wieder mit Azulfidine behandelt werden.

Kontrollen

Ein vollständiges Blutbild, einschließlich Differenzial-Leukozytenzahl und Leberfunk- tionstests, sollte vor Beginn der Behand- lung mit Sulfasalazin und sodann alle 2 Wo- chen während der ersten 3 Therapiemonate durchgeführt werden. In den nächsten 3 Therapiemonaten sollten die gleichen Kontrollen einmal monatlich erfolgen und danach alle 3 Monate und sofern klinisch angezeigt. Kontrollen der Nierenfunktion (inkl. Urinanalysen) sollten bei allen Patien- ten bei Behandlungsbeginn und zumindest monatlich während der ersten 3 Monate der Behandlung erfolgen. Danach sollte die weitere Überwachung nach klinischem Be- darf erfolgen. Treten während einer Thera- pie mit Sulfasalazin Symptome wie Hals- schmerzen, Fieber, Blässe, Purpura oder Gelbsucht auf, kann dies auf eine Myelo- suppression, Hämolyse oder Hepatotoxizi- tät hinweisen. In diesen Fällen ist die Sul- fasalazin-Therapie bis zum Vorliegen der Ergebnisse der Blutuntersuchungen abzu- brechen. Siehe Abschnitt 4.4 „Auswir- kung auf Laboruntersuchungen“.

Die Immunglobuline können unter der Therapie mit Azulfidine abfallen und es kann zu einem Anstieg antinukleärer Anti- körper (ANA) kommen. Diese Veränderun- gen können krankheitsbedingt sein. Ihre Be- deutung für die Therapie ist unklar. Vorsorg- lich wird die Kontrolle der Immunglobuline und ANA zu Beginn der Behandlung und in regelmäßigen Abständen empfohlen.

Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen kön- nen die Beteiligung innerer Organe umfas- sen, wie z. B. Hepatitis, Nephritis, Myokar- ditis, Mononukleose-ähnliches Syndrom (d. h. Pseudomononukleose), hämatologi- sche Anomalien (einschließlich hämatopha- gischer Histiozytose) und/ oder Pneumoni- tis einschließlich eosinophiler Infiltrate.

Schwere, lebensbedrohliche, systemische Überempfindlichkeitsreaktionen wie Arznei- mittelausschlag mit Eosinophilie und syste- mischen Symptomen (DRESS) wurden bei Patienten berichtet, die verschiedene Arz-

neimittel einschließlich Sulfasalazin einnah- men. Es ist unbedingt zu beachten, dass frühe Manifestationen von Überempfind- lichkeit, wie Fieber oder Lymphadenopathie, auch vorliegen können, obwohl augen- scheinlich kein Hautausschlag vorhanden ist. Wenn solche Symptome vorliegen, sollte der Patient sofort entsprechend untersucht werden. Kann keine alternative Ätiologie für diese Symptome festgestellt werden, sollte Sulfasalazin abgesetzt werden.

Auswirkungen auf Laboruntersuchungen Mehrfach wurden mögliche Auswirkungen auf Messungen von Normetanephrin im Urin mittels Flüssigchromatografie bei Pa- tienten berichtet, die Sulfasalazin oder sei- nen Metaboliten Mesalamin/ Mesalazin ausgesetzt waren.

Sulfasalazin oder seine Metaboliten können Auswirkungen auf die UV-Absorption, ins- besondere bei 340 nm, haben und be- stimmte Laboruntersuchungen beeinträch- tigen, bei denen NAD(H) oder NADP(H) zur Messung der UV-Absorption im Bereich dieser Wellenlänge eingesetzt werden. Bei- spiele für solche Tests können auch die Nachweisverfahren für Harnstoff, Ammo- niak, LDH, α-HDH und Glucose sein. Es ist möglich, dass Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), Kreatin- kinase (Muskel/ Gehirn) (CK-MB), Gluta- matdehydrogenase (GLDH) oder Thyroxin bei einer hochdosierten Behandlung mit Sulfasalazin ebenfalls beeinflusst werden. Bitte halten Sie Rücksprache mit dem Prüf- labor über die verwendete Methodik. Bei Patienten, die Sulfasalazin erhalten, ist bei der Interpretation dieser Laborergebnisse Vorsicht geboten. Die Ergebnisse sollten in Verbindung mit klinischen Befunden inter- pretiert werden.

Frauen im gebärfähigen Alter

Sulfasalazin kann zu einem Folsäuremangel führen bzw. einen Folsäuremangel verstär- ken. Eine Folsäureunterversorgung wäh- rend der Schwangerschaft wird mit dem Auftreten von Neuralrohr-Defekten (Anenze- phalie, Spina bifida) in Verbindung ge- bracht. Es gibt Hinweise, dass bei Einnahme von Sulfasalazin im Zeitraum von 3 Mona- ten vor Beginn der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Neu- ralrohr-Defekten bei Kindern besteht. Frauen im gebärfähigen Alter ohne sicheren Kon- zeptionsschutz sollten daher bei Therapie mit Sulfasalazin eine Folsäure-Supplemen- tierung erhalten (siehe Abschnitte 4.5, 4.6

und 4.8).

Fertilität bei Männern siehe Abschnitt 4.6

Kinder

Azulfidine sollte nicht bei Kindern unter 2 Jahren gegeben werden.

Die Behandlung mit Azulfidine sollte bei Kindern nur von Fachärzten eingeleitet und überwacht werden, die über ausreichende Erfahrung in der Diagnose und Behandlung der betreffenden Erkrankung verfügen.

Azulfidine sollte mit Vorsicht angewendet werden:

– bei Patienten, die zu Überempfindlich- keitsreaktionen (Allergiedisposition) oder Asthma bronchiale neigen,

– bei Patienten mit leichter Leber- oder Niereninsuffizienz sowie bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Sulfonyl- harnstoffen.

Bei allen Patienten (auch bei benommenen Patienten) ist für eine ausreichende Flüssig- keitszufuhr zu sorgen.

Bei Langsam-Acetylierern kann der Sulfa- pyridinspiegel toxische Konzentrationen erreichen. Daher wird die Bestimmung des Acetylierer-Phänotyps zu Beginn einer Be- handlung mit Sulfasalazin und beim Auftre- ten von Nebenwirkungen empfohlen Die Bestimmung ist auch sinnvoll vor der Therapie von Risikopatienten (Alter, Kör- pergewicht, Begleiterkrankungen).

Bei Einnahme von Sulfasalazin mit anderen Arzneimitteln kann es zu Wechselwirkun- gen durch den Wirkstoff selbst oder auf- grund seiner Hauptmetaboliten kommen. Die klinisch relevantesten pharmakokineti- schen Wechselwirkungen entstehen bei gleichzeitiger Einnahme von Antibiotika, Eisen und Calcium, Folsäure und Arznei- mitteln mit starker Proteinbindung.

Folsäure

Während der Therapie mit Sulfasalazin kann es zu verminderten Folsäurespiegeln kommen, vermutlich aufgrund einer Hem- mung der Resorption. Dies kann zu einem Folsäuremangel führen bzw. einen bereits durch die Grundkrankheit oder Schwan- gerschaft verursachten Folsäuremangel verstärken (siehe Abschnitte 4.4, 4.6 und

4.8).

Eisen

Sulfasalazin und Eisen bilden Chelate. Dies führt zu einer Resorptionshemmung von Sulfasalazin, nicht aber von Sulfapyridin.

Calcium

Bei gleichzeitiger Calciumgluconat-Thera- pie wurde beschrieben, dass Sulfasalazin verzögert resorbiert wurde.

Digoxin

In Einzelfällen wurde berichtet, dass bei Einnahme von Sulfasalazin die Aufnahme von Digoxin gehemmt wurde.

Antibiotika

Bei gleichzeitiger Einnahme von Antibiotika (erwiesen für Ampicillin, Neomycin, Rifamy- cin, Ethambutol) kann die Wirkung von Sulfasalazin verringert werden. Grund hier- für ist die Hemmung des teilweise bakte- riellen Abbaus aufgrund der Schädigung der Darmflora.

Anionenaustauscher-Harze Anionenaustauscher-Harze wie Colestipol oder Colestyramin binden sowohl Sulfasal- azin als auch seine Metaboliten im Darm.

Antikoagulanzien

Der Abbau von oralen Antikoagulanzien wie Phenprocoumon oder Dicumarol über die Leber kann beeinträchtigt werden. Bei gleichzeitiger Einnahme sind besondere Vorsicht und eine regelmäßige Überwa- chung des Gerinnungsstatus notwendig.

Arzneimittel mit hoher Proteinbindung

Die gleichzeitige Einnahme von Methotrexat, Phenylbutazon, Sulfinpyrazon oder ande- ren Arzneistoffen mit hoher Proteinbindung kann die Wirkung dieser Arzneimittel ver- stärken.

Hämatotoxische Arzneimittel

Leukopenie, Anämie und/oder Thrombo- zytopenie können häufiger und intensiver auftreten. Bei gleichzeitiger Einnahme von Sulfasalazin mit anderen möglicherweise hämatotoxischen Arzneistoffen (z. B. Eta- nercept) muss eine engmaschige Kontrolle erfolgen.

Ciclosporin

Die kombinierte Anwendung kann zu ver- ringerten Ciclosporinspiegeln führen. Ursache hierfür ist vermutlich die Induktion von Cyto- chrom P450. Eine Kontrolle und Anpassung der Dosierung können notwendig sein.

Typhus-Lebendimpfstoff

Eine verringerte Immunreaktion nach Gabe von Typhus-Lebendimpfstoff ist möglich. Daher wird zwischen der Einnahme von Sulfasalazin und der Anwendung eines Ty- phus-Lebendimpfstoffs ein Abstand von mindestens 24 Stunden empfohlen.

Hepatotoxische Wirkung

Bei gleichzeitiger Einnahme von Sulfasal- azin und anderen hepatotoxischen Arznei- stoffen muss die Leberfunktion sorgfältig überwacht werden.

Sulfonylharnstoffe

Bei gleichzeitiger Gabe mit Sulfonylharn- stoffen kann deren blutzuckersenkender Effekt verstärkt sein.

Methenamin

Sulfasalazin darf wegen der möglichen Ausbildung einer Kristallurie nicht zusam- men mit Methenamin-haltigen Präparaten angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien limitierten Um- fangs weisen nicht auf schädigende Wir- kungen bezüglich Schwangerschaft oder embryofetaler Entwicklung hin (siehe Ab- schnitt 5.3).

Die Therapie mit Sulfasalazin kann zu Fol- säuremangel führen oder einen Folsäure- mangel verstärken, der durch die zugrunde liegende Krankheit oder Schwangerschaft bedingt ist (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8). Da Folsäuremangel zum Zeitpunkt der Konzeption oder im 1. Trimenon der Schwan- gerschaft mit einem erhöhten Risiko für Neuralrohr-Defekte (z. B. Spina bifida) in Verbindung gebracht wird, wird eine ergän- zende Gabe von Folsäure während einer Sulfasalazin-Therapie für Frauen im gebär- fähigen Alter sowie im 1. Trimenon der Schwangerschaft empfohlen.

Von Müttern, die während der Schwanger- schaft Sulfasalazin erhalten hatten, liegen Berichte von Säuglingen mit Neuralrohr- Defekten vor, wenngleich die Rolle von Sul- fasalazin bei diesen Defekten nicht unter- sucht wurde.

Azulfidine sollte schwangeren Frauen nur bei eindeutiger Indikationsstellung und mit

Vorsicht verabreicht werden, vor allem falls sie zum Langsam-Acetylierer-Phänotyp ge- hören.

Stillzeit

Sulfasalazin und Sulfapyridin werden in ge- ringen Konzentrationen in der Muttermilch festgestellt. Es ist daher Vorsicht geboten, insbesondere beim Stillen von frühgebore- nen Kindern und solchen mit einem Mangel an G-6-PDH. Es liegen Berichte über Blut- stuhl oder Durchfall bei Kleinkindern vor, die von mit Sulfasalazin behandelten Müt- tern gestillt wurden. In Fällen, in denen auch über den Ausgang solcher Ereignisse berichtet wurde, gingen Blutstuhl und Durchfall bei den Kindern nach Absetzen von Sulfasalazin bei der Mutter zurück. Azulfidine sollte stillenden Müttern daher nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Fertilität bei Männern

Die Anwendung von Sulfasalazin kann bei Männern zur Oligospermie mit reversibel beeinträchtigter Fertilität führen. Im Durch- schnitt normalisiert sich die Spermienpro-

duktion innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Absetzen der Therapie. In keinem Fall kam es aufgrund der reversibel beeinträch- tigten Fertilität zu Fehlbildungen. Die Ver- ringerung der Samenzellen beeinflusst nicht die sexuelle Potenz.

Die Reaktionsfähigkeit einiger Patienten kann eingeschränkt sein. Patienten, die während einer Therapie mit Sulfasalazin an Schwin- delgefühl oder zentralnervösen Störungen leiden, sollten kein Fahrzeug führen, po- tenziell gefährliche Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten ausführen, die auf- grund eingeschränkter Reaktionsfähigkeit gefährlich werden können. Dies gilt in ver- stärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Im Einzelfall kann es schwierig sein, Neben- wirkungen zu diagnostizieren, da einige der

unerwünschten Reaktionen der Sulfasal- azin-Therapie auch Zeichen der Erkran- kung sein können. Das Auftreten sollte vor- sichtshalber immer dem behandelnden Arzt mitgeteilt werden, da nur er diese Zei- chen richtig beurteilen kann.

Viele Nebenwirkungen sind dosisabhängig und können durch Verringerung der Dosis gemildert oder vermieden werden.

Bei Langsam-Acetylierern kann der Wirk- stoffspiegel erhöht sein. Beim Auftreten von Nebenwirkungen wird daher die Bestimmung des Acetylierer-Phänotyps empfohlen.

Die folgenden Nebenwirkungen können auftreten:

Siehe Tabelle

Die möglicherweise lebensbedrohliche Agra- nulozytose äußert sich in schwerem allge- meinen Krankheitsgefühl, verbunden mit Fieber, Schüttelfrost, Herzrasen, Hals- schmerzen und Schluckbeschwerden sowie schmerzhaften Entzündungen der Schleim-

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Fortsetzung Tabelle

häute im Mund-, Nasen- und Rachenraum sowie im Anal- und Genitalbereich.

In diesen Fällen ist Azulfidine sofort abzu- setzen.

Nach Abklingen der Beschwerden sollte Azulfidine nicht erneut eingenommen werden.

Die Nebenwirkungen können allgemein in 2 Gruppen aufgeteilt werden:

Die 1. Gruppe ist dosisabhängig, abhängig vom Acetylierer-Phänotyp und größtenteils vorhersehbar. Diese Gruppe umfasst Ne- benwirkungen wie Übelkeit und Erbrechen, Kopfschmerzen, hämolytische Anämie und Methämoglobinämie. Im Falle von dosisab- hängigen Nebenwirkungen kann die Behand- lung mit Azulfidine nach 1 Woche Unter- brechung weitergeführt werden, beginnend

mit kleinen Dosen, welche langsam unter klinischer Aufsicht erhöht werden.

Die 2. Gruppe besteht aus Überempfind- lichkeitsreaktionen, welche nicht vorherseh- bar sind und meistens zu Beginn der Be- handlung auftreten. Diese Gruppe umfasst Nebenwirkungen wie Hautausschlag, aplas- tische Anämie, Störungen der Leber- und Lungenfunktion sowie Autoimmunhämolyse. In Fällen von Überempfindlichkeitsreak- tionen sollte die Anwendung von Azulfidine sofort beendet werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer

Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Intoxikationserscheinungen

Es gibt Hinweise, dass Inzidenz und Schwe- regrad von Intoxikationen aufgrund einer Überdosierung direkt auf die Sulfapyridin- konzentration im Serum zurückzuführen sind. Symptome einer Überdosierung kön-

nen sein: Übelkeit, Erbrechen, Magenbe- schwerden und Bauchschmerzen. Bei wei- ter fortgeschrittenen Fällen können Symp- tome des zentralen Nervensystems wie Benommenheit, Krämpfe etc. auftreten. Die Sulfapyridinkonzentrationen im Serum können zur Verlaufskontrolle nach einer Überdosierung genutzt werden.

Behandlung bei Intoxikation

Im Falle einer Überdosierung wird bis zu 2,5 Stunden nach Einnahme zu einer Ma- genspülung geraten. Mittel, die den Ver- dauungsvorgang beschleunigen, können eventuell die Resorption von Sulfasalazin verringern, wenn die Einnahme länger als 2,5 Stunden zurückliegt.

Sulfasalazin und seine Metaboliten sind dialysierbar. In Fällen von schwerer Vergif- tung oder Überempfindlichkeitsreaktionen sollte die Anwendung von Azulfidine Tablet- ten sofort beendet werden.

Einer Methämoglobinämie kann durch die Verabreichung von Toluidinblau 2 bis 4 mg/kg Körpergewicht i. v. oder Methylenblau 1 bis 2 mg/kg Körpergewicht i. v. entgegenge- wirkt werden.