SIRTURO® 20 mg Tabletten

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel gegen Mykobakterien, Mittel zur Behandlung der Tuberkulose, ATC-Code: J04AK05

Wirkmechanismus

Bedaquilin ist ein Diarylchinolin. Bedaquilin hemmt spezifisch die mykobakterielle ATP (Adenosin-5'-triphosphat)-Synthase, ein essenzielles Enzym zur Energiegewinnung bei M. tuberculosis. Die Hemmung der ATP-Synthase führt zu bakteriziden Effekten sowohl in sich teilenden als auch in sich nicht teilenden Tuberkulosebakterien.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bedaquilin wirkt gegen Stämme aus dem M.-tuberculosis-Komplex mit einer minimalen Hemmkonzentration (MHK) im Bereich ≤ 0,008 bis 0,25 mg/l. In Anbetracht der geringen durchschnittlichen Bioverfügbarkeit beim Menschen (23 % bis 31 %) und der im Vergleich zur Muttersubstanz geringeren antimykobakteriellen Wirksamkeit (3- bis 6-fach geringer) wird nicht angenommen, dass der N-Monodesmethyl-Metabolit (M2) signifikant zur klinischen Wirksamkeit beiträgt.

Die intrazelluläre bakterizide Wirksamkeit von Bedaquilin war in primären peritonealen Makrophagen und in einer Makrophagen-ähnlichen Zelllinie größer als die extrazelluläre Wirksamkeit. Bedaquilin wirkt auch gegen ruhende (sich nicht teilende) Tuberkulosebakterien bakterizid. Im Maus-Modell für TB-Infektionen zeigte Bedaquilin bakterizide und sterilisierende Wirkungen.

Bedaquilin wirkt bei vielen nicht-tuberkulösen Mykobakterien-Spezies bakteriostatisch. Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei, Mycobacterium flavescens und nicht-mykobakterielle Arten werden als von Natur aus resistent gegen Bedaquilin erachtet.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Innerhalb des mit der therapeutischen Dosis erreichten Konzentrationsbereichs wurde bei den Patienten keine pharmakokinetisch/pharmakodynamische Beziehung beobachtet.

Resistenzmechanismen

Zu den erworbenen Resistenzmechanismen, die die MHK von Bedaquilin beeinflussen, gehören Mutationen im atpE-Gen, das für die ATP-Synthase-Zielstruktur (Target) kodiert, und im Rv0678-Gen, das die Expression der MmpS5-MmpL5-Effluxpumpe reguliert. Target-basierte Mutationen, die in präklinischen Studien erzeugt wurden, führten zu 8- bis 133-fachen

MHK-Erhöhungen von Bedaquilin, was MHKs von 0,25 bis 4 mg/l entsprach. Effluxgen-basierte Mutationen wurden in präklinischen und klinischen Isolaten gesehen. Diese führten zu 2- bis 8-fachen MHK-Erhöhungen von Bedaquilin, was MHKs von 0,25 bis 0,5 mg/l entsprach. Die Mehrheit der Isolate, die phänotypisch gegen Bedaquilin resistent sind, sind kreuzresistent gegen Clofazimin.

Isolate, die gegen Clofazimin resistent sind, können weiterhin gegenüber Bedaquilin sensitiv sein.

Der Einfluss von hohen Bedaquilin-MHKs zu Behandlungsbeginn, das Vorhandensein von

Rv0678-basierten Mutationen zu Behandlungsbeginn und/oder erhöhten Bedaquilin-MHKs nach Behandlungsbeginn auf mikrobiologische Ergebnisse ist wegen der geringen Inzidenz derartiger Fälle in den klinischen Studien unklar.

Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung

Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung in der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Bedaquilin festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Normalerweise empfindliche Arten

Mycobacterium tuberculosis

Organismen mit natürlicher Resistenz Mycobacterium xenopi Mycobacterium novocastrense Mycobacterium shimoidei Mycobacterium flavescens

Nicht-mykobakterielle Arten Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

In einer placebokontrollierten, doppelblinden, randomisierten Phase-IIb-Studie (C208) wurden die antibakterielle Aktivität, Sicherheit und Verträglichkeit von SIRTURO bei neu diagnostizierten erwachsenen Patienten mit pulmonaler TB infolge einer Infektion mit M. tuberculosis mit Resistenz gegen mindestens Rifampicin und Isoniazid, einschließlich von Patienten mit Resistenz gegen injizierbare Zweitlinienarzneimittel oder Fluorchinolone, mit positivem Sputumausstrich evaluiert. Die Patienten erhielten über 24 Wochen SIRTURO (N = 79) oder Placebo (N = 81), jeweils in Kombination mit einer bevorzugt 5 Arzneimittel umfassenden Basistherapie bestehend aus Ethionamid, Kanamycin, Pyrazinamid, Ofloxacin und Cycloserin/Terizidon. In den ersten 2 Wochen wurden von SIRTURO einmal täglich 400 mg und in den folgenden 22 Wochen dreimal/Woche

200 mg angewendet. Nach der 24-wöchigen klinischen Prüfphase wurde die Basistherapie fortgesetzt, bis die Behandlung nach insgesamt 18 bis 24 Behandlungsmonaten abgeschlossen war. In Woche 120 wurde eine Endauswertung durchgeführt. Die wesentlichsten demographischen Merkmale in der ITT-Population waren wie folgt: 63,1 % waren Männer. Das Durchschnittsalter betrug 34 Jahre; 35 % waren schwarze Patienten und 15 % waren HIV-positiv. Kavernen in einem Lungenflügel wurden bei 58 % der Patienten gesehen und in beiden Lungenflügeln bei 16 %. Bei Patienten in der mITT-Population mit vollständiger Charakterisierung des Resistenzstatus waren 76 % (85/112) mit einem gegen Rifampicin und Isoniazid resistenten M.-tuberculosis-Stamm und 24 % (27/112) mit einem außerdem gegen injizierbare Zweitlinienarzneimittel oder Fluorchinolone resistenten M.-tuberculosis-Stamm infiziert.

Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Konversion der Sputumkultur (d. h. das Intervall zwischen der ersten SIRTURO-Einnahme und der ersten von zwei aufeinander folgenden negativen Sputumkulturen in Indikatorröhrchen für Mykobakterienwachstum (MGIT, Mycobacteria Growth Indicator Tube), die in einem Mindestabstand von 25 Tagen genommen wurde) während der Behandlung mit SIRTURO oder Placebo. (Die mediane Zeit bis zur Konversion betrug 83 Tage in der SIRTURO- und 125 Tage in der Placebo-Gruppe (Hazard-Ratio, 95 % KI: 2,44 [1,57; 3,80]),

p < 0,0001).

In der SIRTURO-Gruppe wurden keine oder nur geringe Unterschiede in der Zeit bis zur Sputum-Konversion und in den Kultur-Konversionsraten zwischen den Patienten mit einem gegen Rifampicin und Isoniazid resistenten M.-tuberculosis-Stamm und den Patienten mit einem außerdem gegen injizierbare Zweitlinienarzneimittel oder Fluorchinolone resistenten M.-tuberculosis-Stamm beobachtet.

Die Ansprechraten in Woche 24 und Woche 120 (d. h. ungefähr 6 Monate nach Abschluss der Gesamttherapie) werden in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Sputumkultur-Konversionsstatus in C208

1. Patienten, die während der Studie starben oder die Studie abbrachen, wurden als Non-Responder betrachtet.

2. Das Ausmaß der Resistenz auf Grundlage der Ergebnisse eines in einem Zentrallabor erstellten Resistenztests liegt für 20 Patienten in der mITT (modified Intent-to-Treat)-Population nicht vor (für 12 aus der SIRTURO-Gruppe und 8 aus der Placebo-Gruppe). Diese Patienten wurden bei der Subgruppen-Analyse zum Ausmaß der Resistenz des

   M. tuberculosis-Stamms ausgeschlossen.

3. Die Ergebnisse des in einem Zentrallabor erhobenen Resistenztests wurden nach der 24-Wochen-Interimsanalyse für einen zusätzlichen Patienten aus der Placebo-Gruppe zur Verfügung gestellt.

4. Ein Rückfall während der Studie wurde als positive Sputum-Kultur nach oder während der Behandlung nach vorheriger Konversion der Sputumkultur definiert.

Während der Studie starben 12,7 % (10/79) der Patienten in der SIRTURO-Behandlungsgruppe

(N = 79) im Vergleich zu 3,7 % (3/81) der Patienten in der Placebo-Gruppe (N = 81). Ein Todesfall trat während der Anwendung von SIRTURO auf. Die mediane Zeit bis zum Tod betrug bei den anderen neun Patienten 344 Tage nach der letzten Einnahme von SIRTURO. In der SIRTURO-Behandlungsgruppe war nach Prüfarztangaben TB (5 Patienten) die häufigste Todesursache. Die Todesursachen bei den übrigen mit SIRTURO behandelten Patienten variierten. Während der Studie gab es bei keinem der verstorbenen Patienten Hinweise auf eine vorangegangene signifikante QTcF-Verlängerung oder eine klinisch signifikante Dysrhythmie.

Studie C209 untersuchte die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit einer 24-wöchigen nicht verblindeten Behandlung mit SIRTURO als Teil eines individualisierten Behandlungsregimes bei

233 erwachsenen Patienten, deren Sputumabstrich innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening positiv war. In dieser Studie wurden Patienten mit M.-tuberculosis-Stämmen aus allen drei Resistenzkategorien (resistent gegen Rifampicin und Isoniazid, außerdem resistent gegen injizierbare Zweitlinienarzneimittel oder Fluorchinolone sowie außerdem resistent gegen injizierbare Zweitlinienarzneimittel und Fluorchinolone) eingeschlossen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Zeit bis zur Sputumkultur-Konversion während der Behandlung mit SIRTURO (im Median 57 Tage bezogen auf 205 Patienten mit ausreichenden Daten). In Woche 24 wurde bei 163/205 Patienten (79,5 %) eine Konversion der Sputumkultur gesehen. Die Konversionsrate in Woche 24 war bei Patienten mit nur gegen Rifampicin und Isoniazid resistenten M.-tuberculosis-Isolaten am höchsten (87,1 %; 81/93), betrug 77,3 % (34/44) bei Patienten mit pulmonaler TB infolge einer Infektion mit M. tuberculosis mit Resistenz gegen Rifampicin, Isoniazid, injizierbare Zweitlinienarzneimittel oder Fluorchinolone und war bei Patienten mit gegen Rifampicin, Isoniazid, injizierbare Zweitlinienarzneimittel und Fluorchinolone resistenten M.-tuberculosis-Isolaten am niedrigsten (54,1 %; 20/37). Das Ausmaß der Resistenz auf Grundlage der Ergebnisse eines in einem Zentrallabor erstellten Resistenztests lag für 31 Patienten in der mITT-Population nicht vor.

Diese Patienten wurden bei der Subgruppen-Analyse zum Ausmaß der Resistenz des M.-tuberculosis-Stamms ausgeschlossen.

In Woche 120 wurde bei 148/205 Patienten (72,2 %) eine Konversion der Sputumkultur festgestellt. Die Konversionsraten in Woche 120 waren bei Patienten mit nur gegen Rifampicin und Isoniazid resistenten M.-tuberculosis-Isolaten am höchsten (73,1 %; 68/93), betrugen bei Patienten mit pulmonaler TB infolge einer Infektion mit M. tuberculosis mit Resistenz gegen Rifampicin, Isoniazid, injizierbare Zweitlinienarzneimittel oder Fluorchinolone 70,5 % (31/44) und waren bei Patienten mit gegen Rifampicin, Isoniazid, injizierbare Zweitlinienarzneimittel und Fluorchinolone resistenten M.-tuberculosis-Isolaten am niedrigsten (62,2 %; 23/37).

Sowohl in Woche 24 als auch in Woche 120 waren die Responder-Raten bei Patienten mit einer Basistherapie aus 3 oder mehr Wirkstoffen (in vitro) höher.

In der offenen Studie C209 starben 6,9 % (16/233) der Patienten. Als häufigste Todesursache wurde vom Prüfarzt TB (9 Patienten) berichtet. Acht von neun Patienten, die an TB verstarben, hatten keine Konversion oder hatten einen Rückfall. Die Todesursachen der übrigen Patienten variierten.

STREAM Stadium 2 war eine offene, multizentrische, aktiv kontrollierte, randomisierte Phase-III-Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von SIRTURO bei Anwendung zusammen mit anderen oralen Anti-TB-Arzneimitteln über 40 Wochen bei Patienten mit pulmonaler TB mit keimpositivem Sputumabstrich, verursacht durch M. tuberculosis mit Resistenz mindestens gegen Rifampicin, mit oder ohne zusätzliche Resistenz gegen Isoniazid und/oder gegen injizierbare Zweitlinienarzneimittel oder Fluorchinolone (aber nicht beide).

Die Patienten wurden randomisiert einer von vier Behandlungsgruppen zugeteilt:

• Gruppe A (N = 32), die lokal angewendete Behandlung gemäß den WHO-Behandlungsleitlinien von 2011 mit einer empfohlenen Dauer von 20 Monaten

• Gruppe B (N = 202), eine 40-wöchige Kontrollbehandlung mit Moxifloxacin oder Levofloxacin, Clofazimin, Ethambutol, Pyrazinamid, ergänzt durch injizierbares Kanamycin, hochdosiertes Isoniazid und Prothionamid in den ersten 16 Wochen (Intensivphase)

• Gruppe C (N = 211), eine 40-wöchige, rein orale Behandlung mit SIRTURO, Levofloxacin, Clofazimin, Ethambutol und Pyrazinamid, ergänzt durch hochdosiertes Isoniazid und Prothionamid in den ersten 16 Wochen (Intensivphase)

• Gruppe D (N = 143), eine 28-wöchige Behandlung bestehend aus SIRTURO, Levofloxacin, Clofazimin und Pyrazinamid, ergänzt durch injizierbares Kanamycin und eine höhere Isoniazid-Dosis in den ersten 8 Wochen (Intensivphase)

In den ersten 2 Wochen wurden von SIRTURO einmal täglich 400 mg und in den folgenden

38 Wochen (in Gruppe C) bzw. 26 Wochen (in Gruppe D) dreimal/Woche 200 mg angewendet. In allen Gruppen waren Änderungen des Behandlungsschemas nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.

Die Aufnahme in die Gruppen A und D wurde aufgrund von Änderungen in der Standardbehandlung von TB frühzeitig gestoppt.

Das primäre Ziel war es zu beurteilen, ob der Anteil der Patienten mit einem günstigen Wirksamkeitsergebnis in Gruppe C in Woche 76 gegenüber dem in Gruppe B nicht unterlegen war. Der Indikator für das primäre Wirksamkeitsergebnis war der Anteil der Patienten mit einem günstigen Ergebnis in Woche 76. Ein günstiges Ergebnis in Woche 76 war definiert als Negativität der letzten

2 aufeinanderfolgenden Kulturen ohne ungünstiges Ergebnis. Ein ungünstiges Ergebnis in Woche 76 umfasste klinisch relevante Änderungen in der Behandlung, Gesamtmortalität, Keimpositivität von mindestens 1 der letzten 2 Kulturergebnisse oder keine Kulturergebnisse innerhalb des 76-Wochen-Zeitfensters.

In der gesamten Studienpopulation (N = 588) waren 59,9 % männlich, das Durchschnittsalter betrug 32,7 Jahre, 47,3 % waren asiatische, 36,6 % schwarze und 16,2 % weiße Patienten. Bei 16,5 % bestand eine HIV-Koinfektion. Die meisten Patienten hatten Kavernen (73,1 %), wobei bei 55,3 % der Patienten multiple Kavernen vorlagen. Von den 543 Patienten in der primären Wirksamkeitspopulation (mITT-Population, definiert als Patienten mit einer M.-tuberculosis-positiven Kultur beim Screening oder bei der Randomisierung) waren 12,5 % der M.-tuberculosis-Isolate der Patienten resistent gegen Rifampicin, wohingegen sie empfindlich gegenüber Isoniazid waren, 76,4 % hatten eine Resistenz gegen mindestens Rifampicin und Isoniazid und 11 % hatten eine Resistenz gegen Rifampicin, Isoniazid und entweder injizierbare Zweitlinienarzneimittel oder Fluorchinolone.

Tabelle 4 zeigt den Anteil der Patienten mit einem günstigen bzw. ungünstigen Ergebnis in Woche 76 in der Phase-III-Studie STREAM Stadium 2. Der Anteil der Patienten mit einem günstigen Ergebnis in Woche 76 betrug 82,7 % in Gruppe C im Vergleich zu 71,1 % in Gruppe B. Der Hauptgrund für ein ungünstiges Ergebnis in beiden Gruppen war die Verlängerung oder Änderung des zugewiesenen Behandlungsschemas. Zu den Einschränkungen der Studie gehörte ihr offenes Studiendesign; Änderungen der zugewiesenen Behandlungsschemata waren im Falle eines Behandlungsversagens, eines Rückfalls oder einer schweren Toxizität zulässig.

Tabelle 4: Primäre Analyse in STREAM Stadium 2 (Phase-III-Studie)

mITT = modifizierte Intent-to-treat-Population

1. Gruppe C, 40-wöchige, rein orale Behandlung mit SIRTURO, Levofloxacin, Clofazimin, Ethambutol und Pyrazinamid, ergänzt durch hochdosiertes Isoniazid und Prothionamid in den ersten 16 Wochen (Intensivphase).

2. Gruppe B, 40-wöchige Kontrollbehandlung mit Moxifloxacin oder Levofloxacin, Clofazimin, Ethambutol,

   Pyrazinamid, ergänzt durch injizierbares Kanamycin, hochdosiertes Isoniazid und Prothionamid in den ersten 16 Wochen (Intensivphase).

3. Die Patienten wurden nach dem ersten Ereignis klassifiziert, das jeweils als ungünstig eingestuft wurde. Von den Patienten mit einem ungünstigen Ergebnis in Woche 76 in der Kontrollgruppe erhielten 29 Patienten eine modifizierte Behandlung gegenüber ihrer zugewiesenen Behandlung, die SIRTURO als Teil eines Notfall-Regimes umfasste.

Die Häufigkeit von Todesfällen war in allen Behandlungsgruppen bis Woche 132 ähnlich. In der Gruppe mit 40-wöchiger SIRTURO-Behandlung starben 11/211 (5,2 %) Patienten; die häufigste Todesursache war TB (5 Patienten). In der Gruppe mit 40-wöchiger Behandlung mit einer aktiven Kontrolle starben 8/202 (4,0 %) Patienten, darunter 4 von 29 Patienten, die SIRTURO im Rahmen eines Notfall-Regimes erhielten; die häufigste Todesursache stand im Zusammenhang mit einer respiratorischen Pathologie. Die bereinigte Differenz im Anteil tödlicher unerwünschter Ereignisse zwischen der Gruppe mit 40-wöchiger SIRTURO-Behandlung und der Gruppe mit 40-wöchiger Behandlung mit einer aktiven Kontrolle betrug 1,2 % [95 % KI (-2,8 %; 5,2 %)].

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von SIRTURO in Kombination mit einer Basistherapie wurde in der Studie C211, einer unverblindeten einarmigen Multikohorten-Studie der Phase II bei 45 Patienten mit bestätigter oder wahrscheinlicher pulmonaler TB infolge einer Infektion mit M. tuberculosis mit Resistenz gegen mindestens Rifampicin, untersucht.

Jugendliche (im Alter von 12 Jahren bis unter 18 Jahren)

Fünfzehn Patienten in dieser Studie hatten ein medianes Alter von 16 Jahren (Bereich: 14 bis

17 Jahre), wogen 38 bis 75 kg, und es waren 80 % weiblich, 53 % schwarze, 33 % weiße und 13 % asiatische Patienten. Die Patienten sollten mindestens 24 Wochen mit SIRTURO behandelt werden. Dabei wurde in den ersten 2 Wochen einmal täglich 400 mg SIRTURO und in den folgenden

22 Wochen dreimal wöchentlich 200 mg SIRTURO in Form von 100-mg-Tabletten eingenommen.

In der Untergruppe der Patienten mit keimpositiver MGIT-Kultur für pulmonale TB zu Behandlungsbeginn führte die Kombinationstherapie mit SIRTURO bei 87,5 % (7/8 der per MGIT-Kultur beurteilbaren Patienten) in Woche 24 zu einer Konversion in keimnegativen Kulturen, was in Woche 120 aufrechterhalten wurde.

Kinder (im Alter von 5 Jahren bis unter 12 Jahren)

Fünfzehn Patienten hatten ein medianes Alter von 7 Jahren (Bereich: 5 bis 10 Jahre), wogen 14 bis 36 kg und es waren 60 % weiblich, 60 % schwarze, 33 % weiße und 7 % asiatische Patienten. Die Patienten sollten mindestens 24 Wochen lang mit SIRTURO behandelt werden. Dabei wurde in den ersten 2 Wochen einmal täglich 200 mg SIRTURO und in den folgenden 22 Wochen dreimal wöchentlich 100 mg SIRTURO in Form von 20-mg-Tabletten eingenommen.

In der Untergruppe von Patienten mit keimpositiver MGIT-Kultur für pulmonale TB zu Behandlungsbeginn führte die Kombinationstherapie mit SIRTURO bei 100 % (3/3 der per MGIT-Kultur beurteilbaren Patienten) in Woche 24 zu einer Konversion in keimnegativen Kulturen, was in Woche 120 aufrechterhalten wurde.

Kinder (im Alter von 2 Jahren bis unter 5 Jahren)

Fünfzehn Patienten hatten ein medianes Alter von 3,8 Jahren (Bereich: 2,0 bis 4,9 Jahre), wogen 10 bis 16 kg, und es waren 47 % weiblich, 27 % schwarze und 73 % asiatische Patienten. Die Patienten sollten mindestens 24 Wochen lang mit SIRTURO behandelt werden. Dabei wurde basierend auf dem Körpergewicht in den ersten 2 Wochen einmal täglich 80 bis 120 mg SIRTURO und in den folgenden 22 Wochen dreimal/Woche 40 bis 60 mg SIRTURO in Form von 20-mg-Tabletten eingenommen.

Bei dem einen Patienten mit keimpositiver MGIT-Kultur für pulmonale TB zu Behandlungsbeginn führte die Therapie mit SIRTURO in Woche 24 zu einer Konversion in eine keimnegative Kultur (1/1 per MGIT-Kultur beurteilbarem Patienten), was in Woche 120 aufrechterhalten wurde.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für SIRTURO eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen zur Behandlung einer TB, verursacht durch M. tuberculosis mit Resistenz gegen mindestens Rifampicin und Isoniazid, in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Bedaquilin wurden bei gesunden Erwachsenen und bei Patienten im Alter von 2 Jahren und älter mit aktiver TB bestimmt. Die Bedaquilin-Exposition war bei Patienten mit pulmonaler TB infolge einer Infektion mit M. tuberculosis mit Resistenz gegen mindestens Rifampicin und Isoniazid geringer als bei gesunden Erwachsenen.

Bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler TB betrugen die Mittelwerte (SD) von Cmax und AUC24h, ng∙h/ml nach zweiwöchiger Einnahme von 400 mg Bedaquilin einmal täglich 3 060 (1 124) ng/ml

bzw. 41 510 (15 064) ng∙h/ml für Bedaquilin und 326 (135) ng/ml bzw. 7 267 (3 029) ng∙h/ml für den Metaboliten M2. Nach 38 Wochen mit 200 mg Bedaquilin dreimal wöchentlich betrugen die Mittelwerte (SD) von Cmax und AUC168h, ng∙h/ml 1 787 (666) ng/ml bzw. 168 376 (74 476) ng∙h/ml für

Bedaquilin und 246 (103) ng/ml bzw. 39 540 (17 220) ng∙h/ml für den Metaboliten M2. Resorption

Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) wurden typischerweise ca. 5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Cmax und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (area under the curve, AUC) stiegen proportional an, wenn bis zu 700 mg als Einfachdosis und einmal täglich 400 mg für 14 Tage angewendet wurden. Die Einnahme von Bedaquilin zusammen mit einer Mahlzeit erhöhte die relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand um das ca. 2-Fache. Um die orale Bioverfügbarkeit zu erhöhen, sollte Bedaquilin deshalb mit einer Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Bedaquilin beträgt > 99,9 % in allen untersuchten Spezies, einschließlich des Menschen. Die Plasmaproteinbindung des aktiven Metaboliten M2 beträgt beim Menschen mindestens 99,8 %. Bei Tieren werden Bedaquilin und M2 extensiv in die meisten Gewebe verteilt. Die Aufnahme in das Gehirn ist jedoch gering.

Biotransformation

CYP3A4 ist das in vitro an der Metabolisierung von Bedaquilin und der Bildung und Metabolisierung von M2 hauptsächlich beteiligte CYP-Isoenzym.

In vitro hemmt Bedaquilin die Aktivität keines der untersuchten CYP450-Enzyme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 und CYP4A)

signifikant und induziert nicht die Aktivität von CYP1A2, CYP2C9 oder CYP2C19.

In vitro sind Bedaquilin und M2 keine Substrate von P-gp. Bedaquilin, nicht aber M2, ist in vitro ein schwaches Substrat von OCT1, OATP1B1 und OATP1B3. Bedaquilin ist in vitro kein Substrat von MRP2 und BCRP. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmen Bedaquilin und M2 in vitro nicht die Transporter P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 und

MATE2. Eine In-vitro-Studie zeigt ein Potential von Bedaquilin, BCRP in Konzentrationen, wie sie nach oraler Gabe im Darmtrakt erreicht werden, zu hemmen. Die klinische Relevanz dessen ist nicht bekannt.

Elimination

Basierend auf präklinischen Studien wird der Hauptanteil der eingenommenen Dosis mit den Fäzes eliminiert. Die Ausscheidung von unverändertem Bedaquilin über den Urin betrug in klinischen Studien < 0,001 % der eingenommenen Dosis, was bedeutet, dass die renale Clearance des unveränderten Wirkstoffs unbedeutend ist. Nach Erreichen der Cmax fielen die Bedaquilin-Konzentrationen tri-exponentiell ab. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertzeit sowohl von Bedaquilin als auch von M2 beträgt etwa 5 Monate (zwischen 2 und 8 Monaten). Diese lange terminale Eliminationsphase spiegelt wahrscheinlich die langsame Freisetzung von Bedaquilin und M2 aus dem peripheren Gewebe wider.

Besondere Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

Eine Einzeldosis-Studie mit SIRTURO an 8 Teilnehmern mit Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) zeigte, dass die Bedaquilin- und M2-Bioverfügbarkeit (AUC672h) im Vergleich zu gesunden Teilnehmern 19 % niedriger war. Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung als nicht notwendig erachtet. Bedaquilin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung

SIRTURO wurde überwiegend bei Patienten mit normaler Nierenfunktion untersucht. Die renale Ausscheidung von unverändertem Bedaquilin ist unbedeutend (< 0,001 %).

In einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Tuberkulose-Patienten, die mit 200 mg SIRTURO dreimal in der Woche behandelt wurden, wurde festgestellt, dass die Kreatinin-Clearance (Bereich: 40 bis 227 ml/min) die pharmakokinetischen Parameter von Bedaquilin nicht beeinflusst. Es ist deshalb nicht zu erwarten, dass eine leichte oder mäßige Nierenfunktionsstörung eine klinisch relevante Auswirkung auf die Bedaquilin-Exposition hat. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz, die eine Hämo- oder Peritonealdialyse erfordern, können die Bedaquilin-Konzentrationen jedoch durch eine veränderte Resorption, Verteilung und Metabolisierung des Wirkstoffes als Folge der Nierenfunktionsstörung erhöht sein. Da Bedaquilin hochgradig an Plasmaproteine gebunden wird, ist es unwahrscheinlich, dass es bei einer Hämodialyse oder Peritonealdialyse maßgeblich aus dem Plasma entfernt wird.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 Jahren bis unter 18 Jahren beträgt die erwartete durchschnittliche (90 % Vorhersageintervall) Exposition von Bedaquilin im Plasma (AUC168h) in Woche 24 bei Behandlung mit dem empfohlenen gewichtsbasierten Dosierungsschema:

• Bei einem Gewicht von 7 kg bis unter 15 kg: 123 μg∙h/ml (49,4 bis 307 μg∙h/ml)

• Bei einem Gewicht von 15 kg bis unter 30 kg: 152 μg∙h/ml (54,3 bis 313 μg∙h/ml)

• Bei einem Gewicht von 30 bis 40 kg: 229 µg∙h/ml (68,0 bis 484 μg∙h/ml)

• Bei einem Gewicht von über 40 kg: 165 μg∙h/ml (51,2 bis 350 μg∙h/ml)

Die durchschnittliche Exposition mit Bedaquilin im Plasma (AUC168h) in Woche 24 bei Erwachsenen wurde auf 127 µg∙h/ml (90 % Vorhersageintervall: 39,7 bis 249 µg∙h/ml) geschätzt.

Bei Kindern unter 2 Jahren oder mit einem Körpergewicht von weniger als 7 kg wurde die Pharmakokinetik von SIRTURO nicht bestimmt.

Ältere Patienten

Bei einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Tuberkulose-Patienten, die mit SIRTURO behandelt wurden, wurde festgestellt, dass das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bedaquilin hat.

Bei fünf Patienten im Alter von 65 bis 69 Jahren war die systemische Bedaquilin-Exposition ähnlich wie bei anderen Erwachsenen.

Ethnische Herkunft

Bei einer populations-pharmakokinetischen Analyse von Tuberkulose-Patienten, die mit SIRTURO behandelt wurden, wurde festgestellt, dass die Bedaquilin-Exposition bei schwarzen Patienten niedriger ist als bei Patienten anderer ethnischer Herkunft. Diese geringere Bedaquilin-Exposition bei schwarzen Patienten war in klinischen Studien nicht mit einer geringeren Wirksamkeit verbunden, und es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Geschlecht

Im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse von Patienten mit Tuberkulose, die mit SIRTURO behandelt wurden, wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Exposition zwischen Männer und Frauen festgestellt.

SIRTURO 20 mg Tablette Mikrokristalline Cellulose Crospovidon

Hochdisperses Siliciumdioxid Hypromellose

Polysorbat 20 Natriumstearylfumarat

SIRTURO 100 mg Tablette Lactose-Monohydrat Maisstärke

Hypromellose Polysorbat 20

Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-Natrium Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat

Nicht zutreffend.

SIRTURO 20 mg Tablette:

• 3 Jahre

  SIRTURO 100 mg Tablette

• 3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.

SIRTURO 20 mg Tabletten

In der Originalverpackung aufbewahren und das Behältnis fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen. Trockenmittel nicht entfernen.

SIRTURO 100 mg Tabletten

Im Originalbehältnis oder in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

SIRTURO 20 mg Tabletten

Lichtundurchlässige Flasche aus weißem hochdichtem Polyethylen (HDPE) mit kindergesichertem Aluminium-induktionsversiegeltem Polypropylen (PP)-Verschluss. Jede Flasche enthält 60 Tabletten und Kieselgel-Trockenmittel.

SIRTURO 100 mg Tabletten

Flasche aus weißem HDPE mit kindergesichertem Aluminium-induktionsversiegeltem PP-Verschluss mit 188 Tabletten.

Schachtel mit 4 Durchdrückblisterstreifen (enthalten 6 Tabletten pro Streifen). Die Tabletten sind in Blisterpackungen aus Aluminium/Aluminium-Folie verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Dieses Arzneimittel könnte ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen (siehe Abschnitt 5.3).

Die SIRTURO 20 mg Tablette kann auch über eine Ernährungssonde (8 French oder weiter) wie folgt angewendet werden:

• 5 Tabletten oder weniger in 50 ml kohlensäurefreiem Wasser dispergieren und gut mischen. Die Mischung sollte weiß bis fast weiß sein, wobei sichtbare Partikel erwartet werden.

• Sofort über die Ernährungssonde geben.

• Mit weiteren Tabletten wiederholen, bis die gewünschte Dosis erreicht ist.

• Spülen und mit weiteren 25 ml Wasser nachspülen, um sicherzustellen, dass keine Tablettenreste in den für die Zubereitung verwendeten Materialien oder in der Ernährungssonde zurückbleiben.

• Zusammen mit einer Mahlzeit einnehmen.