Eulitop® 0,10 mg/0,02 mg Filmtabletten

Orale Kontrazeption.

Bei der Entscheidung, Eulitop zu verschreiben, sollten die aktuellen, individuellen Risikofaktoren der einzelnen Frauen, insbesondere im Hinblick auf venöse Thromboembolien (VTE), berücksichtigt wer-den. Auch sollte das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Eulitop mit dem anderer kombinierter oraler Kontrazeptiva (KOK) verglichen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen Dosierung

Wie ist Eulitop einzunehmen?

Die Tabletten müssen jeden Tag etwa zur gleichen Zeit, falls erforderlich mit etwas Flüssigkeit, in der Reihenfolge eingenommen werden, die auf der Blisterpackung angegeben ist. Über

21 aufeinanderfolgende Tage wird jeweils 1 Tablette täglich eingenommen. Mit der Einnahme der Tablette aus der nächsten Blisterpackung wird nach einer 7-tägigen Einnahmepause begonnen. Wäh-

rend der Einnahmepause kommt es gewöhnlich zu einer Abbruchblutung. Diese setzt meist 2 -

3 Tage nach der Einnahme der letzten Tablette ein und kann bis zum Beginn der nächsten Blisterpa-ckung andauern.

Wie wird mit der Einnahme von Eulitop begonnen?

• Keine vorherige Anwendung hormoneller Kontrazeptiva (im letzten Monat)

  Mit der Tabletteneinnahme ist am 1. Tag des natürlichen Zyklus der Frau (d. h. erster Tag ihrer Menstruationsblutung) zu beginnen.

  Mit der Einnahme kann auch an den Tagen 2 - 5 begonnen werden; in diesem Fall wird jedoch die zusätzliche Anwendung einer Barrieremethode an den ersten 7 Tagen des ersten Zyklus empfohlen.

• Wechsel von einem anderen kombinierten hormonalen Kontrazeptivum (kombiniertes orales Kontra-zeptivum (KOK), Vaginalring oder transdermales Pflaster)

  Die Frau sollte mit der Einnahme von Eulitop möglichst am Tag nach der Einnahme der letzten wirk-stoffhaltigen Tablette des vorherigen KOK, spätestens jedoch am Tag nach der üblichen Tabletten-pause bzw. am Tag nach der Einnahme der letzten Placebo-Tablette des vorherigen hormonellen Kontrazeptivums beginnen. Wurde zuvor ein Vaginalring oder ein transdermales Pflaster verwendet, so soll die Frau mit der Einnahme von Eulitop am Tag der Entfernung beginnen, spätestens aber, wenn die nächste Applikation fällig wäre.

• Wechsel von einem Gestagenmonopräparat (Minipille, Injektion, Implantat) oder einem Gestagen-freisetzenden Intrauterinsystem (IUS)

  Die Umstellung von einer Minipille kann an jedem beliebigen Tag (die Umstellung von einem Implan-tat oder einem IUS am Tag der Entfernung, die Umstellung von einem Injektionspräparat, wenn die nächste Injektion vorgesehen wäre) erfolgen, doch sollte in allen diesen Fällen darauf hingewiesen werden, zusätzlich in den ersten 7 Tagen der Tabletteneinnahme eine Barrieremethode anzuwenden.

• Nach einem Abort im ersten Trimenon

  Die Frau kann mit der Einnahme sofort beginnen. In diesem Fall sind keine zusätzlichen Kontrazepti-onsmaßnahmen erforderlich.

• Nach einer Geburt oder einem Abort im zweiten Trimenon

Anwendung in der Stillzeit siehe Abschnitt 4.6.

Frauen sollte empfohlen werden mit der Einnahme an Tag 21 bis 28 nach der Entbindung bzw. dem Abort zu beginnen. Bei späterem Beginn sollte der Frau empfohlen werden, während der ersten

7 Tage der Tabletteneinnahme zusätzlich eine Barrieremethode anzuwenden. Wenn die Frau bereits Geschlechtsverkehr hatte, muss vor Beginn der KOK-Einnahme eine Schwangerschaft ausgeschlos-sen werden oder die Frau muss das Einsetzen der nächsten Menstruationsblutung abwarten.

Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme

Eulitop enthält eine niedrige Dosierung der beiden Hormone und demzufolge ist die Spanne der kont-razeptiven Wirksamkeit eng, wenn eine Tablette vergessen wurde.

Wird die Tablette innerhalb von 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt eingenommen, ist der Konzeptionsschutz nicht eingeschränkt. Die Frau sollte die Tablette einnehmen, sobald sie daran denkt, und die Tabletteneinnahme dann zur gewohnten Zeit fortsetzen.

Wenn der Einnahmezeitpunkt um mehr als 12 Stunden überschritten wird, ist der Konzeptionsschutz reduziert. In einem solchen Fall sind die folgenden beiden Grundregeln zu beachten:

1. Die Tabletteneinnahme darf nie länger als 7 Tage unterbrochen werden.

2. Um eine ausreichende Suppression der Hypothalamus-Hypophysen-Ovarial-Achse zu errei-chen, ist eine ununterbrochene 7-tägige Tabletteneinnahme erforderlich.

Entsprechend kann für die tägliche Praxis folgende Empfehlung gegeben werden:

Woche 1

Die Anwenderin sollte die letzte vergessene Tablette einnehmen, sobald sie daran denkt, auch wenn dies bedeutet, dass sie zwei Tabletten gleichzeitig einnehmen muss. Danach setzt sie die Tabletten-einnahme zum gewohnten Zeitpunkt fort. Zusätzlich sollte an den nächsten 7 Tagen eine Barriereme-thode (z. B. Kondome) angewendet werden. Hatte die Frau in den 7 Tagen vor dem Auslassen einer Tablette Geschlechtsverkehr, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Erwägung gezogen werden. Das Risiko einer Schwangerschaft ist umso höher, je mehr Tabletten vergessen wurden und je näher dies zeitlich am regulären tablettenfreien Intervall liegt.

Woche 2

Die Anwenderin sollte die letzte vergessene Tablette einnehmen, sobald sie daran denkt, auch wenn dies bedeutet, dass sie zwei Tabletten gleichzeitig einnehmen muss. Danach setzt sie die Tabletten-einnahme zum gewohnten Zeitpunkt fort. Vorausgesetzt die Frau hat ihre Tabletten in den 7 Tagen vor dem ersten Auslassen einer Tablette korrekt eingenommen, sind keine zusätzlichen kontrazepti-ven Vorsichtsmaßnahmen erforderlich. Hat sie die Tabletten jedoch nicht korrekt eingenommen oder wurde mehr als eine Tablette ausgelassen, ist die Anwendung zusätzlicher Vorsichtsmaßnahmen an den folgenden 7 Tagen zu empfehlen.

Woche 3

Wegen der bevorstehenden Einnahmepause besteht das Risiko einer verminderten Zuverlässigkeit des Konzeptionsschutzes. Jedoch kann die Verminderung des Konzeptionsschutzes durch Anpas-sung der Dosierung noch verhindert werden. Bei Einhaltung einer der beiden folgenden Möglichkei-ten, sind zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen nicht erforderlich, vorausgesetzt, dass an den

7 Tagen vor der ersten vergessenen Tablette alle Tabletten korrekt eingenommen wurden. Ist dies nicht der Fall, sollte der Frau geraten werden, sich an die erste der beiden Möglichkeiten zu halten und auch in den nächsten 7 Tagen zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.

1. Die Anwenderin sollte die letzte versäumte Tablette einnehmen, sobald sie daran denkt, auch wenn dies bedeutet, dass sie zwei Tabletten gleichzeitig einnehmen muss. Danach setzt sie die Tabletteneinnahme zum gewohnten Zeitpunkt fort. Mit der nächsten Blisterpackung wird be-gonnen, sobald die aktuelle Blisterpackung aufgebraucht ist, d. h. ohne Einnahmepause. In die-sem Fall wird voraussichtlich bis zum Ende der zweiten Blisterpackung keine Abbruchblutung auftreten; es kann jedoch während der Tabletteneinnahme zu Schmier- oder Durchbruchblu-tungen kommen.

2. Es ist auch möglich, die Einnahme der Tabletten aus der aktuellen Blisterpackung abzubrechen. Die Frau muss dann eine Tablettenpause von 7 Tagen (einschließlich der Tage, an denen sie die Einnahme versäumt hat) einhalten und anschließend mit der nächsten Blister-packung fortfahren.

Wenn die Frau die Einnahme von Tabletten versäumt hat und in der ersten normalen Einnahmepause keine Abbruchblutung bekommt, muss die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Erwägung gezogen werden.

Verhalten bei gastrointestinalen Störungen

Im Falle von schweren gastrointestinalen Beschwerden werden die Wirkstoffe möglicherweise nicht vollständig resorbiert; es sollten daher zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen angewendet werden. Falls es innerhalb von 3 - 4 Stunden nach der Tabletteneinnahme zu Erbrechen oder schwerem Durchfall kommt, sollte die Frau so vorgehen, wie es im Abschnitt 4.2 unter „Wenn die Tablettenein-nahme vergessen wurde“ empfohlen wurde. Will die Frau ihr gewohntes Einnahmeschema unverän-dert beibehalten, muss sie die zusätzlichen Tabletten aus einer anderen Blisterpackung entnehmen.

Verschiebung des Termins der Periode und Veränderung des Wochentags des Periodenbeginns Um den Eintritt einer Entzugsblutung hinauszuzögern, sollte die Frau nach Beendigung der Tablet-teneinnahme aus der aktuellen Blisterpackung Eulitop sofort ohne Pause mit der nächsten Blisterpa-ckung fortfahren. Die Verlängerung kann so lange wie gewünscht bis zum Ende der zweiten Blister-

packung verschoben werden. In dieser Zeit kann es zu Durchbruchblutungen oder Schmierblutungen kommen. Anschließend wird die reguläre Einnahme von Eulitop nach der üblichen 7-tägigen Tablet-tenpause wieder aufgenommen.

Um den Eintritt ihrer Entzugsblutung auf einen anderen Wochentag zu verlegen, kann die Frau die nächste Tablettenpause um beliebig viele Tage verkürzen. Je kürzer die Tablettenpause, desto grö-ßer ist die Wahrscheinlichkeit, dass keine Abbruchblutung eintritt und es während der Einnahme der zweiten Blisterpackung zu Durchbruchblutungen oder Schmierblutungen kommt (wie beim Hinauszö-gern der Entzugsblutung).

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Eulitop darf nicht vor der Menarche angewendet werden.

Ältere Patienten

Nicht zutreffend. Eulitop ist nicht indiziert nach der Menopause.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eulitop ist bei Frauen mit schwerwiegenden Lebererkrankungen kontraindiziert. Siehe Abschnitt 4.3,

„Gegenanzeigen“.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine Studien für die Anwendung von Eulitop bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Die verfügbaren Daten deuten nicht darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung notwendig ist.

Kombinierte orale Kontrazeptiva (KOK) dürfen bei Vorliegen einer der folgenden Erkrankungen nicht angewendet werden. Wenn eine dieser Erkrankungen während der Anwendung des KOK zum ersten Mal auftritt, muss das Arzneimittel sofort abgesetzt werden.

• Vorliegen einer oder Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

  • Venöse Thromboembolie – bestehende VTE (auch unter Therapie mit Antikoagulanzien) oder VTE in der Vorgeschichte (z. B. tiefe Venenthrombose [TVT] oder Lungenembolie [LE])

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine venöse Thromboembolie, wie z. B. APC-Resistenz (einschließlich Faktor-V-Leiden), Antithrombin-III-Mangel, Protein-C-Mangel oder Protein-S-Mangel

  • Größere Operationen mit längerer Immobilisierung (siehe Abschnitt 4.4)

  • Hohes Risiko für eine venöse Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Ab-schnitt 4.4)

• Vorliegen einer oder Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

  • Arterielle Thromboembolie – bestehende ATE, ATE in der Vorgeschichte (z. B. Myokardin-farkt) oder Erkrankung im Prodromalstadium (z. B. Angina pectoris)

  • Zerebrovaskuläre Erkrankung – bestehender Schlaganfall, Schlaganfall oder prodromale Er-krankung (z. B. transitorische ischämische Attacke, TIA) in der Vorgeschichte

  • Bekannte erbliche oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z. B. Hyperhomocysteinämie und Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupus-Antikoagulans)

  • Migräne mit fokalen neurologischen Symptomen in der Vorgeschichte

  • Hohes Risiko für eine arterielle Thromboembolie aufgrund mehrerer Risikofaktoren (siehe Ab-schnitt 4.4) oder eines schwerwiegenden Risikofaktors wie:

    • Diabetes mellitus mit Gefäßschädigung

    • Schwere Hypertonie

    • Schwere Dyslipoproteinämie

• Schwere bestehende oder vorausgegangene Lebererkrankung, solange sich die Leberfunktions-werte nicht wieder normalisiert haben

• Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren (gutartig oder bösartig)

• Bekannte oder vermutete sexualhormonabhängige maligne Tumoren (z. B. der Genitalorgane oder der Brust)

• Diagnostisch nicht abgeklärte vaginale Blutungen

• Amenorrhö unbekannter Ursache

• Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Allurarot-Aluminium-Komplex (E129), Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

  Eulitop ist kontraindiziert bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die Ombitas-vir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir, Glecaprevir/Pibrentasvir oder Sofosbu-vir/Velpatasvir/Voxilaprevir enthalten (siehe Abschnitt 4.5).

Warnhinweise

Die Eignung von Eulitop sollte mit der Frau besprochen werden, falls eine der im Folgenden aufge-führten Erkrankungen oder Risikofaktoren vorliegt.

Bei einer Verschlechterung oder dem ersten Auftreten einer dieser Erkrankungen oder Risikofaktoren ist der Anwenderin anzuraten, sich an ihren Arzt zu wenden, um zu entscheiden, ob die Anwendung von Eulitop beendet werden sollte.

Depressive Verstimmung und Depression stellen bei der Anwendung hormoneller Kontrazeptiva all-gemein bekannte Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.8). Depressionen können schwerwiegend sein und sind ein allgemein bekannter Risikofaktor für suizidales Verhalten und Suizid. Frauen sollte geraten werden, sich im Falle von Stimmungsschwankungen und depressiven Symptomen - auch wenn diese kurz nach Einleitung der Behandlung auftreten - mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen.

Gefäßerkrankungen

Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE)

Die Anwendung jedes kombinierten oralen Kontrazeptivums (KOK) erhöht das Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) im Vergleich zur Nichtanwendung. Die Entscheidung, Eulitop anzuwenden, sollte nur nach einem Gespräch mit der Frau getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht:

Das Risiko für eine VTE bei Anwendung von Eulitop, wie ihre vorliegenden individuellen Risi-kofaktoren dieses Risiko beeinflussen, und dass ihr Risiko für VTE in ihrem ersten Anwen-dungsjahr am höchsten ist. Es gibt zudem Hinweise, dass das Risiko erhöht ist, wenn die An-wendung eines KOK nach einer Unterbrechung von 4 oder mehr Wochen wieder aufgenom-men wird.

Ungefähr 2 von 10 000 Frauen, die kein KHK anwenden und nicht schwanger sind, erleiden im Ver-lauf eines Jahres eine VTE. Bei einer einzelnen Frau kann das Risiko jedoch in Abhängigkeit von ihren zugrunde liegenden Risikofaktoren bedeutend höher sein (siehe unten).

Ungefähr 6¹ von 10 000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges KHK anwenden, erleiden im Verlauf eines Jahres eine VTE.

Diese Anzahl an VTE pro Jahr ist geringer als die erwartete Anzahl während der Schwangerschaft oder in der Zeit nach der Geburt.

VTE verlaufen in 1 - 2 % der Fälle tödlich.

1 Mittelwert der Spannweite 5 - 7 pro 10 000 Frauenjahre, auf der Grundlage eines relativen Risikos für Levonorgestrel-haltige KHK versus Nichtanwendung von ungefähr 2,3 - 3,6.

Jährliche Anzahl an VTE-Ereignissen pro 10.000 Frauen

Äußerst selten wurde bei Anwenderinnen von KHK über eine Thrombose in anderen Blutgefäßen berichtet, wie z. B. in Venen und Arterien von Leber, Mesenterium, Nieren oder Retina.

Risikofaktoren für VTE

Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von KOK kann deut-lich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren vorliegen (siehe Tabelle).

Eulitop ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die ins-gesamt zu einem hohen Risiko für eine Venenthrombose führen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos größer ist als die Summe der einzelnen Faktoren - in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezo-

gen werden. Wenn das Nutzen/Risiko-Verhältnis als ungünstig erachtet wird, darf ein KOK nicht ver-schrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle: Risikofaktoren für VTE

Es besteht kein Konsens über die mögliche Rolle von Varizen und oberflächlicher Thrombophlebitis bezüglich des Beginns oder Fortschreitens einer Venenthrombose.

Das erhöhte Risiko einer Thromboembolie in der Schwangerschaft und insbesondere während der 6-wöchigen Dauer des Wochenbetts muss berücksichtigt werden (Informationen zu Schwangerschaft und Stillzeit siehe Abschnitt 4.6).

Symptome einer VTE (tiefe Beinvenenthrombose und Lungenembolie)

Beim Auftreten von Symptomen ist den Anwenderinnen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in An-spruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KOK anwenden.

Bei einer tiefen Beinvenenthrombose (TVT) können folgende Symptome auftreten:

• unilaterale Schwellung des Beins und/oder Fußes oder entlang einer Beinvene;

• Schmerz oder Druckschmerz im Bein, der möglicherweise nur beim Stehen oder Gehen bemerkt wird;

• erhöhte Wärme im betroffenen Bein; gerötete oder verfärbte Haut am Bein.

  Bei einer Lungenembolie (LE) können folgende Symptome auftreten:

• plötzliches Auftreten unerklärlicher Kurzatmigkeit oder schnellen Atmens;

• plötzlich auftretender Husten möglicherweise in Verbindung mit Hämoptyse;

• stechender Brustschmerz;

• starke Benommenheit oder Schwindelgefühl;

• schneller oder unregelmäßiger Herzschlag.

  Einige dieser Symptome (z. B. „Kurzatmigkeit“, „Husten“) sind unspezifisch und können als häufiger vorkommende und weniger schwerwiegende Ereignisse fehlinterpretiert werden (z. B. als Atemwegs-infektionen).

  Andere Anzeichen für einen Gefäßverschluss können plötzlicher Schmerz sowie Schwellung und leicht bläuliche Verfärbung einer Extremität sein.

  Tritt der Gefäßverschluss im Auge auf, können die Symptome von einem schmerzlosen verschwom-menen Sehen bis zu einem Verlust des Sehvermögens reichen. In manchen Fällen tritt der Verlust des Sehvermögens sehr plötzlich auf.

  Risiko für eine arterielle Thromboembolie (ATE)

  Epidemiologische Studien haben die Verwendung von KOK mit einem erhöhten Risiko für arterielle Thromboembolien (Herzinfarkt) oder für zerebrovaskuläre Unfälle (z. B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) in Verbindung gebracht. Arterielle thromboembolische Ereignisse können töd-lich sein.

  Risikofaktoren für ATE

  Das Risiko für arterielle thromboembolische Komplikationen oder einen zerebrovaskulären Unfall bei Anwenderinnen von KOK erhöht sich bei Frauen, die Risikofaktoren aufweisen (siehe Tabelle).

  Eulitop ist kontraindiziert bei Frauen, die einen schweren oder mehrere Risikofaktoren für eine ATE haben, die sie einem hohen Risiko für eine Arterienthrombose aussetzen (siehe Abschnitt 4.3). Weist eine Frau mehr als einen Risikofaktor auf, ist es möglich, dass der Anstieg des Risikos größer ist als die Summe der einzelnen Faktoren - in diesem Fall muss ihr Gesamtrisiko betrachtet werden.

  Bei Vorliegen eines ungünstigen Nutzen/Risiko-Verhältnis darf ein KOK nicht verschrieben werden (siehe Abschnitt 4.3).

  Tabelle: Risikofaktoren für ATE

  Risikofaktor	Anmerkung
  Zunehmendes Alter	Insbesondere älter als 35 Jahre.
  Rauchen	Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn sie ein KOK anwenden möchten. Frauen über35 Jahre, die weiterhin rauchen, ist dringend zu empfehlen, eine andere Verhütungsmethode anzuwenden.
  Hypertonie
  Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m²)	Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Besonders wichtig bei Frauen mit zusätzli-chen Risikofaktoren.
  Familiäre Vorbelastung (jede arterielle Thrombo-embolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, d. h. jün-ger als 50 Jahre)	Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Frau zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung eines KOKs getroffen wird.

  Migräne	Ein Anstieg der Häufigkeit oder des Schwere-grads der Migräne während der Anwendung von KOK (die einem zerebrovaskulären Ereignis vo-rausgehen kann), kann ein Grund für ein soforti-ges Absetzen sein.
  Andere Erkrankungen, die mit unerwünschten Gefäßereignissen verknüpft sind	Diabetes mellitus, Hyperhomocysteinämie, Er-krankung der Herzklappen und Vorhofflimmern, Dyslipoproteinämie und systemischer Lupus erythematodes.

  Symptome einer ATE

  Beim Auftreten von Symptomen ist den Frauen anzuraten, unverzüglich ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen und das medizinische Fachpersonal darüber zu informieren, dass sie ein KOK anwenden.

  Bei einem zerebrovaskulären Unfall können folgende Symptome auftreten:

• plötzliches Taubheitsgefühl oder Schwäche in Gesicht, Arm oder Bein, besonders auf einer Körperseite;

• plötzliche Gehschwierigkeiten, Schwindelgefühl, Gleichgewichtsverlust oder Koordinationsstö-rungen;

• plötzliche Verwirrtheit, Sprech- oder Verständnisschwierigkeiten;

• plötzliche Sehstörungen in einem oder beiden Augen;

• plötzliche, schwere oder länger anhaltende Kopfschmerzen unbekannter Ursache;

• Verlust des Bewusstseins oder Ohnmacht mit oder ohne Krampfanfall.

  Vorübergehende Symptome deuten auf eine transitorische ischämische Attacke (TIA) hin. Bei einem Myokardinfarkt (MI) können folgende Symptome auftreten:

• Schmerz, Unbehagen, Druck, Schweregefühl, Enge- oder Völlegefühl in Brust, Arm oder unter-

  halb des Sternums;

• in den Rücken, Kiefer, Hals, Arm, Magen ausstrahlende Beschwerden;

• Völlegefühl, Indigestion oder Erstickungsgefühl;

• Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen oder Schwindelgefühl;

• extreme Schwäche, Angst oder Kurzatmigkeit;

• schnelle oder unregelmäßige Herzschläge.

Wegen der Teratogenität der Antikoagulanzientherapie (Cumarine) ist auf eine geeignete alternative Empfängnisverhütung umzusteigen.

Tumoren

Einige epidemiologische Studien weisen darauf hin, dass die langfristige Anwendung von KOK mit einem erhöhten Risiko für Gebärmutterhalskrebs verbunden ist. Es besteht aber immer noch Un-stimmigkeit darüber, in welchem Ausmaß dieser Befund auch auf das Sexualverhalten und auf ande-re Faktoren, wie z. B. das humane Papillomavirus (HPV), zurückzuführen ist.

Eine Metaanalyse, basierend auf 54 epidemiologischen Studien, ergab, dass Frauen, die derzeit KOK einnehmen, ein geringfügig erhöhtes relatives Brustkrebsrisiko (RR = 1,24) aufweisen. Dieses erhöh-te Risiko geht innerhalb von 10 Jahren nach Absetzen der KOK allmählich zurück. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist die Anzahl zusätzlicher Brustkrebsfälle bei ehemaligen oder momentanen Anwenderinnen von KOK klein im Vergleich zum Gesamtrisiko für Brustkrebs. Ein Kau-salzusammenhang wurde mit diesen Studien nicht bewiesen. Das beobachtete Muster eines erhöh-

ten Risikos kann an einer früheren Diagnose des Brustkrebses bei Anwenderinnen von KOK, den biologischen Wirkungen von KOK oder einer Kombination beider Faktoren liegen. Brustkrebs, der bei Frauen diagnostiziert wird, die irgendwann einmal ein orales Kontrazeptivum verwendet haben, scheint klinisch weit weniger fortgeschritten zu sein als Krebs bei Frauen, die noch nie ein orales Kontrazeptivum verwendet haben.

In seltenen Fällen sind bei Anwenderinnen von KOK gutartige und noch seltener bösartige Lebertu-moren beobachtet worden. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdomi-nellen Blutungen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrößerung oder Anzeichen einer intraabdominellen Blutung bei Anwenderinnen von KOK auftreten, soll ein Lebertumor in die differenzialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.

Sonstige Erkrankungen

Frauen mit einer Hypertriglyceridämie oder einer diesbezüglich positiven Familienanamnese können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Pankreatitis unter der Einnahme von KOK haben.

Obwohl bei vielen Frauen, die KOK anwenden, ein geringer Blutdruckanstieg berichtet wurde, sind klinisch relevante Blutdruckerhöhungen selten. Nur in diesen seltenen Fällen ist der sofortige Abbruch der KOK-Einnahme gerechtfertigt. Bisher konnte kein systemischer Zusammenhang zwischen der Einnahme von KOK und einer klinischen Hypertonie begründet werden. Wenn es bei einer bereits existierenden Hypertonie und der gleichzeitigen Einnahme eines KOK zu ständig erhöhten Blut-druckwerten oder einer signifikanten Erhöhung des Blutdrucks kommt und in diesen Fällen eine anti-hypertensive Therapie keine Wirkung zeigt, muss das KOK abgesetzt werden. Wenn es angemessen erscheint, kann die Anwendung des KOKs wieder begonnen werden, sobald sich die Blutdruckwerte unter der antihypertensiven Therapie normalisiert haben.

Die folgenden Erkrankungen sollen Berichten zufolge sowohl in der Schwangerschaft als auch unter der Anwendung eines KOKs auftreten bzw. sich verschlechtern. Jedoch konnte der Zusammenhang mit der Anwendung von KOK nicht bewiesen werden: cholestatischer Ikterus und/oder Pruritus, Gal-lensteine, Porphyrie, systemischer Lupus erythematodes, hämolytisch-urämisches Syndrom, Syden-ham-Chorea, Herpes gestationis, Otosklerose-bedingte Schwerhörigkeit, depressive Verstimmungen.

Exogen verabreichte Estrogene können Symptome eines hereditären und erworbenen Angioödems auslösen oder verschlimmern.

Akute oder chronische Störungen der Leberfunktion können eine Unterbrechung der KOK-Anwendung bis zur Normalisierung der Leberfunktionswerte erfordern. Ein Rezidiv eines in einer vo-rausgegangenen Schwangerschaft oder während einer früheren Anwendung steroidaler Ge-schlechtshormone aufgetretenen cholestatischen Ikterus und/oder eines Cholestase-bedingten Pruri-tus macht das Absetzen des KOK erforderlich.

Obwohl KOK einen Einfluss auf die periphere Insulinresistenz und Glucosetoleranz haben können, liegen keinerlei Hinweise auf die Notwendigkeit einer Änderung der Therapieregime bei Diabetikerin-nen vor, die niedrig dosierte KOK anwenden (< 0,05 mg Ethinylestradiol). Diabetikerinnen müssen jedoch sorgfältig überwacht werden, insbesondere in der ersten Zeit der Anwendung eines KOKs.

Bei Anwendung von KOK wurde über eine Verschlechterung von endogenen Depressionen, Epilep-sie, Morbus Crohn und Colitis ulcerosa berichtet.

Chloasmen können gelegentlich auftreten, insbesondere bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Anwenderinnen mit dieser Veranlagung sollten sich daher während der

Einnahme von KOK nicht direkt der Sonne oder ultraviolettem Licht aussetzen.

Jede Tablette dieses Arzneimittels enthält 89,38 mg Lactose. Patientinnen mit der seltenen hereditä-ren Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Eulitop nicht einnehmen.

Die Filmbeschichtung enthält Allurarot-Aluminium-Komplex (E129) und Sojalecithin, welche sehr sel-ten allergische Reaktionen hervorrufen können.

Ärztliche Untersuchung/Beratung

Vor der Einleitung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Eulitop muss eine vollständige Anam-nese (mit Erhebung der Familienanamnese) erfolgen und eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Der Blutdruck sollte gemessen und eine körperliche Untersuchung durchgeführt werden, die sich an den Gegenanzeigen (siehe Abschnitt 4.3) und Warnhinweisen (siehe Abschnitt 4.4) orientiert.

Es ist wichtig, die Frau auf die Informationen zu venösen und arteriellen Thrombosen hinzuweisen, einschließlich des Risikos von Eulitop im Vergleich zu anderen KHK, die Symptome einer VTE und ATE, die bekannten Risikofaktoren und darauf, was im Falle einer vermuteten Thrombose zu tun ist.

Die Anwenderin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gege-benen Ratschläge zu befolgen. Die Häufigkeit und Art der Untersuchungen sollte den gängigen Un-tersuchungsleitlinien entsprechen und individuell auf die Frau abgestimmt werden.

Die Anwenderinnen sind darüber aufzuklären, dass hormonale Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützen.

Verminderte Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von KOK kann herabgesetzt sein, wenn z. B. Tabletten vergessen werden (Abschnitt

„Wenn die Tabletteneinnahme vergessen wurde“), bei Erbrechen oder Durchfall (Abschnitt „Verhalten bei gastrointestinalen Beschwerden“) oder wenn gleichzeitig bestimmte andere Arzneimittel einge-nommen werden (siehe Abschnitt 4.5).

Unregelmäßige Blutungen

Bei allen KOK kann es, insbesondere in den ersten Monaten der Anwendung, zu unregelmäßigen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) kommen. Eine Beurteilung dieser unregelmäßigen Blutungen ist deshalb erst nach einer Umstellungsphase von ungefähr 3 Zyklen sinnvoll.

Bei mehr als 50 % der Anwenderinnen von Levonorgestrel/Ethinylestradiol-haltigen oralen Kontrazep-tiva wurden während der ersten sechs Einnahmezyklen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutun-gen) beobachtet.

Wenn diese unregelmäßigen Blutungen bestehen bleiben oder nach vormals regelmäßigen Zyklen auftreten, sollten nicht-hormonale Ursachen in Betracht gezogen werden und angemessene diagnos-tische Maßnahmen zum Ausschluss von Malignität oder Schwangerschaft eingeleitet werden. Eine Ausschabung kann notwendig sein.

Es ist möglich, dass es bei einigen Anwenderinnen im einnahmefreien Intervall zu keiner Abbruchblu-tung kommt. Wenn das KOK wie in Abschnitt 4.2 beschrieben eingenommen wurde, ist eine Schwan-gerschaft unwahrscheinlich. Wenn die Einnahme jedoch vor der ersten ausgebliebenen Abbruchblu-tung nicht vorschriftsmäßig erfolgt ist oder bereits zum zweiten Mal die Abbruchblutung ausbleibt, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor die Anwendung des KOKs fortgesetzt wird.

Hinweis: Die Fachinformation zu den gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sollte konsultiert wer-den, um potenzielle Wechselwirkungen zu erkennen.

Einfluss anderer Arzneimittel auf Eulitop

Wechselwirkungen können mit Arzneimitteln auftreten, die mikrosomale Enzyme induzieren. Dies kann eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen zur Folge haben und zu Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptivem Versagen führen.

Vorgehen

Eine Enzyminduktion kann bereits nach wenigen Tagen der Behandlung beobachtet werden. Eine maximale Enzyminduktion tritt gewöhnlich innerhalb von wenigen Wochen auf und kann bis zu

4 Wochen nach Absetzen der Therapie anhalten.

Kurzzeittherapie

Frauen, die mit Enzym-induzierenden Arzneimitteln behandelt werden, sollten vorübergehend eine Barrieremethode oder eine andere Verhütungsmethode zusätzlich zu dem KOK anwenden. Die Barri-eremethode muss während der gesamten Dauer der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimittel und 28 Tage nach Absetzen der Behandlung verwendet werden. Wenn eines dieser Arzneimittel auch dann noch weiter eingenommen werden muss, wenn die Blisterpackung des KOK aufgebraucht ist, sollte direkt ohne das übliche einnahmefreie Intervall mit der Einnahme aus der nächsten Blisterpa-ckung des KOK begonnen werden.

Langzeittherapie

Bei Frauen unter einer Langzeittherapie mit Arzneimitteln, die die Leberenzyme induzieren, wird eine andere zuverlässige nicht-hormonale Verhütungsmethode empfohlen.

Verminderte Resorption: Arzneimittel, die die gastrointestinale Motilität erhöhen, z. B. Metoclopramid, können die Hormonresorption reduzieren.

Substanzen, die die Clearance von KOK erhöhen (verminderte Wirksamkeit von KOK durch Enzym-induktion), z. B.:

Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Phenytoin, Primidon, Rifampicin und HIV-Arzneimittel, wie Ritonavir, Nevirapin und Efavirenz und möglicherweise auch Felbamat, Griseofulvin, Oxcarbazepin, Topiramat und pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.

Substanzen mit unterschiedlicher Wirkung auf die Clearance von KOK, z. B.:

Viele Kombinationen von HIV-Proteaseinhibitoren und nicht-nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmern, einschließlich Kombinationen mit HCV-Inhibitoren, können bei gleichzeitiger Verabrei-chung mit KOK die Plasmakonzentrationen von Estrogenen und Gestagenen erhöhen oder senken. Diese Veränderungen können in einigen Fällen klinisch relevant sein.

Substanzen, die die Clearance von KOK reduzieren (Enzyminhibitoren):

Die klinische Relevanz potentieller Interaktionen mit Enzyminhibitoren ist nicht bekannt.

Die gleichzeitige Gabe starker CYP 3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentrationen von Estrogenen und Progestin erhöhen.

Für Etoricoxib in Dosierungen von 60 bis 120 mg/Tag wurde gezeigt, dass es die Plasmakonzentrati-onen von Ethinylestradiol 1,4- oder 1,6-Fach erhöht, wenn gleichzeitig kombinierte hormonelle Kont-razeptiva genommen werden, die 0,035 µg Ethinylestradiol enthalten.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Während klinischer Studien mit Patienten, deren Hepatitis-C-Virus-Infektionen (HCV) mit Arzneimit-teln behandelt wurden, die Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin enthielten, traten Erhöhungen der Transaminase (ALT) bis über das 5-Fache des oberen normalen Grenzwertes (Upper Limit of Normal, ULN) signifikant häufiger bei Frauen auf, die ethinylestradiolhal-tige kombinierte hormonelle Kontrazeptiva (KHK) verwendeten. Außerdem wurden ALT-Erhöhungen auch bei Frauen beobachtet, die ethinylestradiolhaltige Arzneimittel wie KHK verwendeten und mit

Glecaprevir/Pibrentasvir oder mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir behandelt wurden (siehe Ab-schnitt 4.3).

Daher müssen Patientinnen, die Eulitop einnehmen, vor Beginn der Therapie mit diesen Arzneimitteln auf eine alternative Methode zur Empfängnisverhütung wechseln (z. B. ausschließliche Progestagen-Empfängnisverhütung oder nicht-hormonelle Methoden).

Eulitop kann 2 Wochen, nachdem die Einnahme dieser Arzneimittel beendet wurde, wieder ange-wendet werden.

Einfluss von KOK auf andere Arzneimittel

Troleandomycin kann bei gleichzeitiger Gabe mit KOK das Risiko einer intrahepatischen Cholestase erhöhen.

KOK können mit dem Metabolismus verschiedener Arzneimittel interagieren. Ansteigende Plasma-Konzentrationen von Ciclosporin wurden bei gleichzeitiger Anwendung mit KOK beschrieben. Für KOK hat sich gezeigt, dass der Metabolismus von Lamotrigin induziert wird, mit dem Ergebnis sub-therapeutischer Plasmakonzentrationen von Lamotrigin.

Klinische Daten legen nahe, dass Ethinylestradiol die Clearance von CYP1A2-Substraten hemmt, wodurch es zu einer schwachen (z. B. Theopyllin) oder moderaten (z. B. Tizanidin) Erhöhung in deren Plasmakonzentration kommt.

Andere Wechselwirkungen

Laboruntersuchungen

Die Anwendung hormoneller Kontrazeptiva kann die Ergebnisse bestimmter Laboruntersuchungen beeinflussen, so z. B. die biochemischen Parameter der Leber-, Schilddrüsen-, Nebennieren- und Nierenfunktion, die Plasmaspiegel von (Carrier-)Proteinen (z. B. Kortikosteroid-bindendes Globulin und die Lipid-/Lipoproteinfraktionen), die Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels im Blut und die Parameter von Gerinnung und Fibrinolyse. Die Veränderungen bewegen sich jedoch im Allgemeinen innerhalb des Normbereichs.

Schwangerschaft

Eulitop ist während der Schwangerschaft nicht indiziert.

Wenn die Frau während der Anwendung von Eulitop schwanger wird, muss die Einnahme sofort ab-gebrochen werden. In den meisten epidemiologischen Studien wurde jedoch weder ein erhöhtes Risi-ko für angeborene Defekte bei Kindern von Frauen, die vor ihrer Schwangerschaft KOK eingenom-men hatten, noch für irgendwelche teratogenen Wirkungen bei unbeabsichtigter Einnahme von KOK während der Frühschwangerschaft festgestellt.

Das erhöhte VTE-Risiko in der Zeit nach der Geburt sollte vor der erneuten Anwendung nach einer Anwendungspause bedacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4)

Stillzeit

Das Stillen wird durch die Einnahme von KOK beeinflusst, weil diese die Menge der Muttermilch re-duzieren und deren Zusammensetzung verändern können.

Daher wird die Anwendung von KOK nicht empfohlen, solange eine Mutter ihr Kind nicht vollständig abgestillt hat. Geringe Mengen der darin enthaltenen kontrazeptiven Steroide und/oder deren Meta-bolite werden in die Muttermilch ausgeschieden. Diese Mengen können Auswirkungen auf das Kind haben.

Eulitop hat keinen oder vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten mit der Anwendung von Eulitop verbundenen Nebenwirkungen sind Übelkeit, Abdomi-nalschmerzen, Gewichtszunahme, Kopfschmerzen, Stimmungsschwankungen, depressive Verstim-mungen, Brustschmerzen und Spannungsgefühl in der Brust. Die Nebenwirkungen treten bei ≥ 1 % bis < 10 % der Patientinnen auf.

Schwerwiegende Nebenwirkungen sind arterielle und venöse Thromboembolie.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden nach ihrer Häufigkeit gruppiert. Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zu Grunde gelegt: Häufig (≥ 1/100, < 1/10), Ge-legentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) und Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Außerdem wurde über die folgenden Nebenwirkungen bei der Anwendung von KOK berichtet*:

*Aufgeführt ist der zur Beschreibung einer bestimmten Nebenwirkung am besten geeignete MedDRA-Begriff (Version 12.0). Synonyme oder verwandte Begriffe sind nicht aufgeführt, sollten jedoch eben-falls in Betracht gezogen werden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Bei Anwenderinnen von KOK wurde ein erhöhtes Risiko für arterielle und venöse thrombotische und thromboembolische Ereignisse einschließlich Myokardinfarkt, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, Venenthrombose und Lungenembolie beobachtet, die in Abschnitt 4.4 eingehender behan-delt werden.

Nebenwirkungen mit sehr niedriger Häufigkeit oder verzögertem Auftreten von Symptomen, die in Zusammenhang mit kombinierten oralen Kontrazeptiva stehen, sind im Folgenden aufgeführt (siehe Abschnitte „Gegenanzeigen“ und „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die An-wendung“):

Tumoren

• Die Häufigkeit der Diagnose Brustkrebs ist unter Anwenderinnen von oralen Kontrazeptiva leicht erhöht. Da Brustkrebs bei Frauen unter 40 Jahren selten auftritt, ist das Risiko an Brustkrebs zu erkranken im Verhältnis zum Gesamtrisiko gering. Ein kausaler Zusammenhang mit der Anwen-dung von KOK ist nicht bekannt.

• Lebertumore (gut- oder bösartig)

  Andere Nebenwirkungen

• Erhöhtes Risiko einer Pankreatitis bei Hypertriglyceridämie.

• Hypertonie.

• oder Auftreten oder Verschlechterung von Zuständen, bei denen die Assoziation mit der Verwen-dung von KOK nicht schlüssig ist: Gelbsucht und/oder Pruritus im Zusammenhang mit Cholesta-se; Gallensteine; Porphyrie; systemischer Lupus erythematodes; hämolytisch-urämisches Syn-drom; Syndenham-Chorea; Herpes gestationis; Otosklerose-bedingter Hörverlust.

• Exogen verabreichte Estrogene können Symptome eines hereditären und erworbenen An-gioödems auslösen oder verschlimmern.

• Leberfunktionsstörungen.

• Auswirkungen auf die periphere Insulinresistenz und Glukosetoleranz.

• Morbus Crohn, Colitis ulcerosa.

• Chloasma.

Wechselwirkungen

Durchbruchblutungen und/oder kontrazeptives Versagen können durch Wechselwirkungen mit ande-ren Arzneimitteln (Enzyminduktoren) und oralen Kontrazeptiva verursacht werden (siehe „Einfluss anderer Arzneimittel auf Eulitop“).

Allurarot-Aluminium-Komplex (E129) kann selten und (3-sn-Phosphatidyl)cholin (aus Soja) (E322) kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. An-gehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen keine Berichte über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen einer Überdosierung vor. Symptome die im Fall einer Überdosierung auftreten können umfassen: Übelkeit, Erbrechen und, bei jungen Mädchen, leichte Vaginalblutungen, Durchbruchblutungen. Durchbruchblutungen können selbst bei jungen Mädchen vor der Menarche auftreten, falls das Arzneimittel aus Versehen einge-nommen wird. Es gibt kein Antidot; die Behandlung erfolgt symptomatisch.