BCGepha 100 mg Pulver zur Herstellung einer Suspension zur intravesikalen Anwendung

Behandlung oberflächlicher, epithelialer, nicht-muskelinvasiver Urothelkarzinome:

• T^is – carcinoma in situ

• T^a – epitheliales Karzinom begrenzt auf die Schleimhaut

• T¹ - epitheliales Karzinom begrenzt auf die Harnblasenwand

Dosierung

Eine Durchstechflasche BCGepha 100 mg entspricht einer vollständigen Dosis für die intravesikale Instillation. Das enthaltene Pulver wird in 50 ml steriler, isotonischer Natriumchloridlösung suspendiert.

BCGepha 100 mg sollte frühestens 14 Tage nach einer Harnblasenbiopsie oder transurethraler Resektion des Blasentumors (TUR-B) in die Harnblase instilliert werden.

Die Instillation mit BCGepha 100 mg soll einmal wöchentlich über 6 Wochen hinweg als Induktionstherapie erfolgen.

Um eine optimale Wirksamkeit zu erzielen, wird die darauffolgende Erhaltungstherapie einmal wöchentlich über 3 Wochen hinweg in den Monaten 3, 6, 12, 18, 24, 30 und 36 nach Beginn des Induktionszyklus durchgeführt. Basierend auf der Tumorklassifikation sowie einer Abwägung von Risiken und Nutzen wird eine Gesamttherapiedauer zwischen 1 bis 3 Jahren empfohlen.

Auch wenn eine Erhaltungstherapie das Wiederauftreten verringert sowie ein weiteres Fortschreiten verringern kann, können die durch die Behandlung bedingten Nebenwirkungen und Beschwerden bei manchen Patienten den Nutzen überwiegen. Daher ist eine Nutzen-Risiko-Abwägung und Berücksichtigung der Patienten-Präferenzen wichtig, bevor mit einer Erhaltungstherapie begonnen oder diese fortgesetzt wird. Weiterhin sollte anhand der Tumorklassifikation und des klinischen Ansprechens beurteilt werden, inwieweit eine alle 6 Monate erfolgende Erhaltungstherapie über das erste Behandlungsjahr hinaus erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von BCGepha 100 mg bei Kindern ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Benötigt werden 50 ml sterile isotonische Natriumchloridlösung und eine Spritze mit einem Fassungsvermögen von mindestens 50 ml. Nach dem Durchstechen des Gummistopfens der Durchstechflasche ca. 2-3 ml der sterilen isotonischen Natriumchloridlösung mit der bereitgelegten Spritze langsam und in einem sanften Strahl an der Wand der Durchstechflasche entlang einfließen lassen. Die Durchstechflasche sollte zu maximal Dreiviertel gefüllt werden. Anschließend wird der gesamte Inhalt der Durchstechflasche in die 50 ml-Spritze aufgenommen. Falls erforderlich, ist der Vorgang zu wiederholen, bis eine homogene Suspension entsteht. Im Anschluss wird die verbliebene Menge der sterilen isotonischen Natriumchloridlösung zu der homogenen Suspension in der Spritze hinzugefügt.

Die Harnblase muss vor der BCG-Instillation entleert sein. Ein Harnröhrenkatheter wird unter aseptischen Bedingungen in die Blase eingeführt. Es sollte eine ausreichende Menge Gleitmittel verwendet werden, um die Möglichkeit einer Traumatisierung der Harnblasenschleimhaut und damit das Risiko schwerer Komplikationen zu verringern, und um die mit dem Eingriff verbundenen Beschwerden für den Patienten zu verringern. Anschließend soll die gesamte BCG-Suspension (50 ml) langsam über den Katheter in die Blase instilliert werden. Der Katheter kann nun entfernt werden.

Der Patient sollte 3 - 4 Stunden vor und 2 Stunden nach der Verabreichung der BCG-Suspension keine Flüssigkeiten zu sich nehmen.

Die instillierte BCG-Suspension muss 2 Stunden in der Harnblase verbleiben. In diesem Zeitraum sollte der Patient seine Körperposition alle 15 Minuten verändern (Bauchlage, Rückenlage, Seitenlage).

Zwei Stunden nach der Instillation der BCG-Suspension sollte der Patient sitzend die Harnblase entleeren. Gelingt dies nicht, sollte der Patient durch medizinisches Fachpersonal katheterisiert und so der restliche Urin entfernt werden. Nach der Blasenentleerung wird die Toilette mit Standarddesinfektionsmitteln gereinigt.

Sofern keine besondere medizinische Gegenanzeige besteht, wird eine Hyperhydratation des Patienten für 24 Stunden nach jeder Instillation empfohlen. Eine Blasenentleerung soll regelmäßig erfolgen.

Den mit BCGepha 100 mg behandelten Patienten sollten die Gebrauchsinformation und die Patienten-Informationskarte ausgehändigt werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Intravesikale Instillation von BCGepha 100 mg darf nicht durchgeführt werden:

• bei angeborenem oder erworbenem Defekt des Immunsystems,

• während der Behandlung mit Immunsuppressiva (z.B. Kortikosteroide, Zytostatika oder Strahlentherapie),

• bei einer Radiotherapie der Harnblase in der Vorgeschichte,

• während der Schwangerschaft, Stillzeit oder bei Verdacht auf Schwangerschaft,

• bei akuter Infektion des Harntraktes (siehe Abschnitt 4.4). Asymptomatische, isolierte Leukozyturie und asymptomatische Bakteriurie sind keine Kontraindikationen für die intravesikale Therapie mit BCGepha 100 mg und eine antibiotische Prophylaxe ist nicht erforderlich.

• bei signifikanter Blutung der Blase,

• bei aktiver Tuberkulose oder anderen Krankheiten, die mit Tuberkulostatika behandelt werden.

  Das Risiko einer aktiven Tuberkulose muss durch eine entsprechende Anamnese und, falls erforderlich, durch diagnostische Untersuchungen gemäß nationalen Anforderungen ausgeschlossen werden.

• vor Ablauf von 2 bis 3 Wochen nach TUR-B, einer Blasenbiopsie oder einer traumatischen Katheterisierung,

• bei Vorliegen einer Harnblasenwandperforation, die zu einem erhöhten Risiko für schwere systemische Infektionen führen kann (siehe Abschnitt 4.4).

BCGepha 100 mg darf nicht intravenös, subkutan, intramuskulär oder zur Impfung gegen Tuberkulose verabreicht werden.

Symptome, Symptomenkomplexe und deren Behandlung Siehe Abschnitt 4.8.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Der Umgang mit BCGepha 100 mg sollte weder im selben Raum noch durch dasselbe Personal erfolgen, das Zytostatika zur intravenösen Anwendung vorbereitet. Das Präparat sollte nicht durch Personen mit einer bekannten Immunschwäche zubereitet werden.

Der Kontakt von BCGepha 100 mg mit der Haut und den Schleimhäuten ist zu vermeiden. Eine Kontaminierung kann zu einer allergischen Reaktion oder einer Infektion der betroffenen Stelle führen.

Das Gleitmittel für die Katheterisierung soll frei von tuberkulostatischen Wirkstoffen sein.

Die BCG-Suspension zur Verabreichung in die Blase soll unmittelbar vor der Instillation zubereitet werden.

Verschütten von BCGepha 100 mg

Verschüttete BCG-Suspension muss mit einem Desinfektionsmittel beseitigt werden, das nachweislich gegen Mykobakterien wirkt. Eine Kontamination der Haut ist mit einem entsprechenden Desinfektionsmittel zu behandeln.

Allgemeine Hygiene für den Patienten

Es wird empfohlen, nach dem Wasserlassen Hände und Genitalbereich zu waschen. Dies gilt vor allem für die ersten Miktionen nach einer BCG-Instillation. Sind verletzte Hautpartien kontaminiert, wird die Anwendung eines geeigneten Desinfektionsmittels empfohlen.

Schwere systemische BCG-Infektionen/Reaktionen

Eine traumatische Instillation kann BCG-bedingte septikämische Ereignisse, möglicherweise mit septischem Schock, fördern und zu einer potenziell lebensbedrohlichen Situation führen. Zu Behandlungsmöglichkeiten siehe Abschnitt 4.8.

Eine Harnwegsinfektion sollte vor jeder Blaseninstillation mit BCGepha 100 mg ausgeschlossen werden. Eine Entzündung der Blasenschleimhaut kann das Risiko einer hämatologischen BCG-Dissemination erhöhen. Wenn eine Harnwegsinfektion während einer BCG-Therapie diagnostiziert wird, sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis sich der Urinbefund normalisiert hat und die Antibiotikatherapie abgeschlossen wurde.

Vor Beginn der BCG-Therapie ist die Möglichkeit einer schweren systemischen BCG-Infektion zu berücksichtigen, die eine Anti-Tuberkulose-Therapie erforderlich macht. Das gilt insbesondere für ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.

Bei Verdacht auf eine systemische Infektion sollte ein auf Infektionskrankheiten spezialisierter Arzt konsultiert werden. BCG-Infektionen können tödlich verlaufen. Weitere Informationen siehe Abschnitt 4.8.

Im Gegensatz zu systemischen Infektionen stellt sich das Reiter-Syndrom als eine überwiegend immunvermittelte Reaktion dar, die nicht unbedingt durch eine BCG-Disseminierung verursacht wird, sondern auch durch nur in den Harnwegen lokalisiertes BCG ausgelöst werden kann.

Fieber oder Makrohämaturie

Im Falle eines begleitenden Fiebers oder einer Makrohämaturie sollte die Behandlung bis zum Abklingen der Symptome verschoben werden.

Niedrige Blasenkapazität

Das Risiko einer Schrumpfblase kann bei Patienten mit einer niedrigen Blasenkapazität erhöht sein.

HLA-B27

Bei Patienten mit positivem HLA-B27 kann vermehrt eine reaktive Arthritis oder ein Reiter-Syndrom auftreten.

Manifestwerden einer latenten BCG-Infektion (einschließlich verspäteter Diagnose)

Es gibt vereinzelte Fallberichte, in denen BCG-Bakterien mehrere Jahre lang im Körper persistierten. Solche latenten BCG-Infektionen können Jahre nach der Erstinfektion manifest werden, insbesondere in Form von granulomatöser Pneumonitis, Abszessen, infizierten Aneurysmen, Infektion eines Implantats, Transplantats oder des umgebenden Gewebes.

Bei Verdacht auf eine manifest gewordene latente BCG-Infektion sollte ein auf Infektionskrankheiten spezialisierter Arzt konsultiert werden.

Ältere Patienten

Die Anwendung von BCG bei älteren Patienten ist nicht kontraindiziert. Das Risiko einer systemischen BCG-Infektion/-Reaktion sollte jedoch vor der ersten Anwendung berücksichtigt werden. Ältere Patienten können eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion haben, die im Fall einer schweren systemischen BCG-Infektion/-Reaktion einen Einfluss auf die Behandlung mit Tuberkulosearzneimitteln haben kann. Besondere Vorsicht ist auch bei älteren Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand geboten.

Patienten mit Kontakt zu immunsupprimierten Personen

Patienten, die mit BCGepha 100 mg behandelt werden, sollten bei Kontakt mit immunsupprimierten Patienten angemessene hygienische Maßnahmen anwenden. M. bovis ist weniger pathogen als M. tuberculosis; obwohl eine Übertragung von Mensch zu Mensch bisher noch nicht berichtet wurde, kann sie jedoch insbesondere bei immunsupprimierten Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Sexuelle Übertragung

Über eine sexuelle Übertragung von BCG-Bakterien wurde bisher nicht berichtet, es wird aber empfohlen, während des Geschlechtsverkehrs für eine Woche nach der BCG-Instillation Kondome zu benutzen.

Innerhalb von 48 Stunden nach der intravesikalen Instillation wird sexuelle Abstinenz empfohlen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Das Produkt soll nicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Zytostatika behandelt werden oder Steroide systemisch verabreicht bekommen. Topische Steroide sind keine Kontraindikation für die Behandlung mit BCGepha 100 mg.

BCG-Bakterien sind empfindlich gegenüber Tuberkulostatika (z. B. Ethambutol, Streptomycin, p-Aminosalicylsäure (PAS), Isoniazid (INH) und Rifampicin), Antibiotika und Antiseptika. Eine Resistenz gegen Pyrazinamid und Cycloserin ist beschrieben worden.

Während einer intravesikalen BCG-Instillationstherapie sollte die gleichzeitige Anwendung von Tuberkulostatika und Antibiotika wie Fluorochinolonen, Doxycyclin oder Gentamicin wegen der Empfindlichkeit der Bakterien gegenüber diesen Arzneimitteln vermieden werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von BCG bei Schwangeren vor. Es liegen keine ausreichenden tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von BCGepha 100 mg während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob BCG/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. BCGepha 100 mg ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es wurde gezeigt, dass eine intravesikale BCG-Therapie die Spermatogenese nachteilig beeinflussen und zu einer Oligospermie oder Azoospermie führen kann. Tierexperimentelle Studien deuten darauf hin, dass diese Wirkungen möglicherweise vorübergehender und reversibler Natur sind. Männer sollten sich vor Therapiebeginn trotzdem hinsichtlich einer möglichen Spermienkonservierung beraten lassen.

Lokale oder systemische Symptome während der Therapie mit BCGepha 100 mg können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Sehr häufig: ≥ 1/10 Häufig: ≥ 1/100, < 1/10

Gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100 Selten: ≥1/10.000, < 1/1.000 Sehr selten: < 1/10.000

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Die Behandlung des nicht-invasiven Harnblasenkarzinoms mit der intravesikalen Instillation mit BCGepha 100 mg wird von den meisten Patienten gut toleriert. Lokale oder systemische Nebenwirkungen können dennoch auftreten.

In der Regel sind die beobachteten Symptome mild und vorübergehend. Die Nebenwirkungen können üblicherweise im Verlauf der Therapie zunehmen.

Die häufigsten Nebenwirkungen umfassen eine akute Zystitis, welche häufig nach der zweiten bzw. dritten Administration auftritt. Pollakisurie, Hämaturie und Dysurie treten häufig am Tag der Therapie auf und lassen gewöhnlich nach wenigen Stunden wieder nach.

Häufig können Fälle von Myalgie und gelegentlich Arthritis/Arthralgien und Exantheme auftreten. In den meisten Fällen sind diese Symptome Zeichen einer Hypersensibilität gegenüber BCG. In einigen Fällen kann eine Unterbrechung oder ein Abbruch der BCG-Behandlung erforderlich sein.

Lokale Nebenwirkungen

Bei der überwiegenden Zahl der Patienten kommt es zu Schmerzen und Unwohlsein bei der Miktion sowie zu verstärktem Harndrang. Zystitis und entzündliche Reaktionen (Granulome) der Blase sind ein Bestandteil der antineoplastischen Aktivität. Weitere lokale Nebenwirkungen werden beobachtet: Makrohämaturie, Harnwegsinfektion, Einschränkung der Blasenkapazität, Harnstauung, Schrumpfblase, symptomatische granulomatöse Prostatitis, Orchitis, Epididymitis, Nierenabszess.

Darüber hinaus können Beschwerden im Genitalbereich (z. B. Schmerzen in der Vagina, Dyspareunie) auftreten.

Vorübergehende systemische BCG-Reaktion

Niedriges Fieber, grippeähnliche Symptome und allgemeines Unwohlsein können auftreten. Diese Symptome bilden sich in der Regel innerhalb von 24 - 48 Stunden zurück und sollten mit symptomatischen Maßnahmen behandelt werden. Sie sind als Zeichen der gewünschten beginnenden immunologischen Reaktion zu werten. Alle Patienten, die das Arzneimittel erhalten, sollten sorgfältig überwacht und angewiesen werden, Fieber und Reaktionen außerhalb des Harntrakts dem Arzt mitzuteilen.

Schwere systemische Nebenwirkungen/Infektionen

Die Unterscheidung einer BCG-Infektion von einer BCG-Immunreaktion stellt eine Herausforderung dar, da die Symptome zu Beginn sehr ähnlich sind. Im Gegensatz dazu ist eine vorübergehende systemische BCG-Reaktion eine sehr häufige Nebenwirkung, die differenziert werden muss.

Die klinischen Anzeichen und Symptome einer BCG-Infektion/-Reaktion zu Beginn sind Fieber

> 39,5 °C über mindestens 12 Stunden, Fieber > 38,5 °C über mindestens 48 Stunden und Verschlechterung des Allgemeinzustandes.

Typische Anzeichen einer Infektion sind die Entwicklung einer miliaren Pneumonie, granulomatöse Hepatitis, Auffälligkeiten im Leberfunktionstest (insbesondere Erhöhung der alkalischen Phosphatase), Organstörungen (außerhalb des Urogenitaltrakts) mit bioptisch gesicherter granulomatöser Entzündung im Laufe der Zeit.

Bei Verdacht auf eine systemische Infektion sollte ein auf Infektionskrankheiten spezialisierter Arzt konsultiert werden. BCG-Infektionen können tödlich verlaufen.

Obwohl sich die Symptome einer systemischen BCG-Infektion nicht von einer Tuberkulose unterscheiden, muss der Patient nicht isoliert werden, da M. bovis für den Menschen weniger pathogen als M. tuberculosis ist.

Eine korrekte und frühzeitige Diagnose und damit eine angemessene Behandlung ist für das Therapieergebnis wichtig, insbesondere zur Vermeidung eines tödlichen Verlaufs bei älteren oder geschwächten Patienten.

Bei Verdacht auf eine manifest gewordene latente BCG-Infektion sollte ein auf Infektionskrankheiten spezialisierter Arzt konsultiert werden.

Der zusätzliche Einsatz von Corticosteroiden kann bei Sepsis, granulomatösen Reaktionen (Lunge oder Leber) und anderen immunvermittelten Reaktionen wie Konjunktivitis, Arthritis oder Reiter-Syndrom empfohlen werden.

Behandlungsempfehlungen siehe folgende Tabelle:

* Hinweis: BCG-Bakterien sind derzeit gegenüber allen gängigen Tuberkulostatika sensitiv, außer gegenüber Pyrazinamid. Bei einer Notwendigkeit einer Dreifachtherapie werden derzeit zumeist Isoniazid (INH), Rifampicin und Ethambutol empfohlen.

** siehe Definition oben

Gewöhnlich bilden sich die Symptome nach spätestens 3 Tagen zurück.

Sehr selten erfordern die gerade genannten Symptome eine Unterbrechung der BCG-Behandlung und die Verabreichung von Tuberkulostatika.

Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer möglichen BCG-Infektion bilden sich gewöhnlich nach einer antimikrobiellen Behandlung zurück.

Reduktion von Nebenwirkungen

• Rauchentwöhnung (falls der Patient Raucher ist)

• Empfehlung zum Ausruhen

• Alkoholkonsum während der Behandlung vermeiden

• Anweisungen des Arztes befolgen und empfohlene Medikamente regelmäßig einnehmen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Straße 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

Falls eine höhere Dosis als empfohlen verabreicht wurde oder die Verweildauer in der Harnblase länger als vorgeschrieben war, sollte die Harnblase mehrfach mit steriler, isotonischer Natriumchloridlösung gespült werden. Die Harnblase sollte komplett geleert werden (mittels eines Katheters bei Patienten mit Restharn) und im Falle septischer Symptome Tuberkulostatika verabreicht werden.