Präparate

Reagila 6 mg Hartkapseln

Verschreibungsinformationen
Arzneimittel ist nicht auf der Liste.
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Reagila 6 mg Hartkapseln
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Hartkapsel
Recordati Pharma GmbH
SmPC
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Anwendungsgebiete


Reagila wird zur Behandlung von Schizophrenie bei erwachsenen Patienten angewendet.

Dosierung


Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis von Cariprazin beträgt 1,5 mg einmal täglich. Anschließend kann die Dosis, sofern erforderlich, langsam in 1,5-mg-Schritten bis zur Maximaldosis von 6 mg/Tag gesteigert werden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte nach klinischem Ermessen des behandelnden Arztes beibehalten werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten werden Änderungen der Dosis über mehrere Wochen hinweg nicht vollständig im Plasma widergespiegelt. Die Patienten sind nach dem Beginn der Behandlung mit Cariprazin sowie nach jeder Änderung der Dosis mehrere Wochen lang in Hinblick auf Nebenwirkungen und das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen (siehe Abschnitt 5.2).

Umstellung von anderen Antipsychotika auf Cariprazin

Bei der Umstellung von einem anderen Antipsychotikum auf Cariprazin ist eine sukzessive Kreuztitration in Betracht zu ziehen, wobei die vorherige Behandlung sukzessive abgesetzt und gleichzeitig die Behandlung mit Cariprazin eingeleitet wird.

Umstellung von Cariprazin auf ein anderes Antipsychotikum

Bei der Umstellung von Cariprazin auf ein anderes Antipsychotikum ist keine sukzessive Kreuztitration erforderlich; die Behandlung mit dem neuen Antipsychotikum wird in der geringsten Dosis initiiert, während Cariprazin gleichzeitig abgesetzt wird. Es gilt zu beachten, dass die Plasmakonzentration von Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten in ungefähr 1 Woche um 50 % abnimmt (siehe Abschnitt 5.2).

Vergessene Einnahme
Falls der Patient eine Einnahme vergessen hat, muss er diese so schnell wie möglich nachholen. Wenn es jedoch schon fast Zeit für die nächste Einnahme ist, sollte die vergessene Einnahme übersprungen werden und die nächste Einnahme sollte nach dem regulären Einnahmeschema erfolgen. Es wird nicht empfohlen, eine doppelte Dosis einzunehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Besondere Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥ 30 ml/min und < 89 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cariprazin wurden bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) nicht untersucht. Die Anwendung von Cariprazin wird bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5 – 9) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cariprazin wurden bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 10 – 15) nicht untersucht. Die Anwendung von Cariprazin wird bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Die verfügbaren Daten zu älteren Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren, die mit Cariprazin behandelt wurden, reichen nicht aus, um bestimmen zu können, ob diese Patienten anders auf die Behandlung ansprechen als jüngere Patienten oder nicht (siehe Abschnitt 5.2). Bei der Wahl der Dosis für ältere Patienten ist erhöhte Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cariprazin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung
Reagila ist zum Einnehmen bestimmt und wird einmal täglich zur gleichen Tageszeit mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen.

Während der Behandlung mit Cariprazin sollte auf den Konsum von Alkohol verzichtet werden.

Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5). Gleichzeitige Gabe von starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren (siehe Abschnitt 4.5).

Warnhinweise


Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Die Möglichkeit von Suizidalität (Suizidgedanken, Suizidversuch, vollendeter Suizid) gehört zu psychotischen Erkrankungen. Sie wird im Allgemeinen frühzeitig nach dem Beginn oder Wechsel einer antipsychotischen Therapie berichtet. Bei Patienten mit hohem Risiko sollte die antipsychotische Therapie von einer engmaschigen Überwachung begleitet werden.

Akathisie, Unruhe

Eine häufig auftretende Nebenwirkung von Antipsychotika ist Akathisie und Unruhe. Bei Akathisie handelt es sich um eine Bewegungsstörung, die charakterisiert ist durch ein Gefühl innerer Unruhe und ein zwingendes Bedürfnis, ständig in Bewegung zu bleiben, sowie durch Handlungen wie Wippen im Stand oder im Sitzen, Heben der Füße wie beim Gehen auf der Stelle und das Übereinanderschlagen und wieder Nebeneinanderstellen der Beine im Sitzen. Da Cariprazin Akathisie und Unruhe hervorruft, sollte es bei Patienten, die anfällig für eine Akathisie sind oder bereits Symptome einer Akathisie zeigen, mit Vorsicht angewendet werden. Akathisie tritt frühzeitig während der Behandlung auf. Aus diesem Grund ist eine engmaschige Überwachung während der ersten Behandlungsphase wichtig. Zu den Präventivmaßnahmen gehört eine langsame Auftitrierung; zu den Behandlungsmaßnahmen gehören eine langsame Herabtitrierung von Cariprazin oder Anti-EPS- Arzneimittel. Die Dosis kann auf der Grundlage des individuellen Ansprechens und der Verträglichkeit verändert werden (siehe Abschnitt 4.8).

Tardive Dyskinesie
Bei der tardiven Dyskinesie handelt es sich um ein Syndrom, das bei Patienten unter antipsychotischer Behandlung auftreten kann, bei dem es zu potenziell irreversiblen, rhythmischen, unwillkürlichen Bewegungen vorwiegend der Zunge und/oder des Gesichts kommt. Sollten Zeichen und Symptome einer tardiven Dyskinesie bei einem mit Cariprazin behandelten Patienten auftreten, sollte ein Absetzen in Erwägung gezogen werden.

Parkinson-Krankheit

Bei der Verordnung für Patienten mit Parkinson-Krankheit können antipsychotische Arzneimittel die zugrundeliegende Erkrankung und die Symptome der Parkinson-Krankheit verschlechtern. Bei der Verordnung von Cariprazin für Patienten mit Parkinson-Krankheit sollten Ärzte daher die Risiken gegenüber dem Nutzen abwägen.

Augensymptome/Katarakt

In den präklinischen Studien zu Cariprazin wurde bei Hunden Linsentrübung/Katarakt festgestellt (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3). Ein Kausalzusammenhang zwischen Linsenveränderungen/Katarakten in Studien am Menschen und der Anwendung von Cariprazin konnte nicht hergestellt werden. Dennoch sollte Patienten, die Symptome entwickeln, die möglicherweise mit einem Katarakt in Zusammenhang stehen, zu einer ophthalmologischen Untersuchung geraten werden und die Weiterführung der Behandlung sollte neu evaluiert werden.

Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS)

Beim MNS handelt es sich um einen potenziell tödlichen Symptomkomplex, der mit der Einnahme von Antipsychotika in Zusammenhang gebracht wird. Klinische Manifestationen eines MNS sind hohes Fieber, Muskelrigidität, erhöhte Kreatinphosphokinasespiegel im Serum, wechselnde Bewusstseinslagen und Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmäßiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und Herzrhythmusstörungen). Weitere Zeichen können Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. Entwickelt ein Patient Zeichen und Symptome, die auf ein MNS hindeuten, oder unklares hohes Fieber ohne die weiteren klinischen Manifestationen eines MNS, muss Cariprazin sofort abgesetzt werden.

Krampfanfälle und Konvulsionen

Bei Patienten mit Krampfanfällen oder anderen Umständen in der Anamnese, die möglicherweise die Anfallsschwelle herabsetzen, sollte Cariprazin mit Vorsicht angewendet werden.

Ältere Patienten mit Demenz

Cariprazin wurde bei älteren Patienten mit Demenz nicht untersucht und wird zur Behandlung von älteren Patienten mit Demenz aufgrund des erhöhten Gesamtmortalitätsrisikos nicht empfohlen.

Schlaganfallrisiko
In randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studien zu atypischen Antipsychotika wurde bei der Demenz-Population ein ca. 3-fach erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Nebenwirkungen beobachtet. Der diesem erhöhten Risiko zugrundeliegende Mechanismus ist nicht bekannt. Ein erhöhtes Risiko bei anderen Antipsychotika oder anderen Patientenpopulationen kann nicht ausgeschlossen werden. Cariprazin sollte bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Schlaganfall mit Vorsicht angewendet werden.

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Veränderungen des Blutdrucks
Cariprazin kann orthostatische Hypotonie sowie Hypertonie hervorrufen (siehe Abschnitt 4.8). Cariprazin sollte bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen, die für Veränderungen des Blutdrucks prädisponieren, mit Vorsicht angewendet werden. Der Blutdruck sollte überwacht werden.

Veränderungen im Elektrokardiogramm (EKG)

Bei Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, kann es zu einer Verlängerung des QT- Intervalls kommen.
In einer klinischen Studie zur Beurteilung der Verlängerung des QT-Intervalls wurde unter Cariprazin im Vergleich mit Placebo keine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt (siehe Abschnitt 5.1). In klinischen Studien wurden nur wenige, nicht schwerwiegende, Fälle von Verlängerung des QT-Intervalls unter Cariprazin beschrieben (siehe Abschnitt 4.8). Daher sollte Cariprazin bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen oder bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Familienanamnese sowie bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die eine Verlängerung des QT-Intervalls hervorrufen könnten, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Venöse Thromboembolie (VTE)

In Zusammenhang mit antipsychotischen Arzneimitteln wurden Fälle von VTE berichtet. Da Patienten, die mit Antipsychotika behandelt werden, häufig erworbene Risikofaktoren für VTE aufweisen, sollten alle möglichen Risikofaktoren für VTE vor und während der Behandlung mit Cariprazin identifiziert und Präventivmaßnahmen ergriffen werden.

Hyperglykämie und Diabetes mellitus
Bei Patienten mit der gesicherten Diagnose Diabetes mellitus oder bei Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes mellitus (z. B. Adipositas, Diabetes mellitus in der Familienanamnese), bei denen die Behandlung mit atypischen Antipsychotika begonnen wird, sollte der Serumglukosespiegel überwacht werden. In klinischen Studien wurden unter Cariprazin glukosebezogene Nebenwirkungen beschrieben (siehe Abschnitt 5.1).

Veränderungen des Körpergewichts
Bei der Anwendung von Cariprazin wurde eine signifikante Gewichtszunahme beobachtet. Bei den Patienten sollte regelmäßig das Gewicht überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Sonstige Bestandteile

Reagila 3 mg, 4,5 mg und 6 mg Hartkapseln enthalten Allurarot (E 129), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Wechselwirkungen


Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Cariprazin
Der Metabolismus von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten Desmethylcariprazin (DCAR) und Didesmethylcariprazin (DDCAR) findet hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Maße durch CYP2D6 vermittelt statt.

CYP3A4-Inhibitoren
Ketoconazol, ein starker CYP3A4-Inhibitor, rief bei der kurzzeitigen gleichzeitigen Anwendung (über 4 Tage) einen Anstieg der Plasmaexposition von Gesamt-Cariprazin (Summe aus Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten) auf das Zweifache hervor, und zwar bei Berücksichtigung der ungebundenen oder der ungebundenen plus der gebundenen Anteile.
Aufgrund der langen Halbwertzeit der aktiven Anteile von Cariprazin ist bei einer längeren gleichzeitigen Anwendung ein weiterer Anstieg der Plasmaexposition von Gesamt-Cariprazin zu erwarten. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Verapamil) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Der Konsum von Grapefruitsaft sollte vermieden werden.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken und moderaten CYP3A4-Induktoren kann zu einer erheblichen Verringerung der Gesamt-Cariprazinexposition führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

CYP2D6-Inhibitoren
CYP2D6-vermittelte Stoffwechselwege spielen bei der Metabolisierung von Cariprazin nur eine geringe Rolle, der Hauptweg verläuft über CYP3A4 (siehe Abschnitt 5.2). Daher haben CYP2D6-Inhibitoren vermutlich keine klinisch relevante Wirkung auf den Metabolismus von Cariprazin.

Möglicher Einfluss von Cariprazin auf andere Arzneimittel

P-Glykoprotein(P-gp)-Substrate
Bei Cariprazin handelt es sich in seiner theoretischen maximalen intestinalen Konzentration in vitro um einen P-gp-Inhibitor.
Die klinischen Konsequenzen dieser Wirkung sind noch nicht vollumfänglich klar, die Anwendung von P-gp-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite, wie Dabigatran und Digoxin, könnte jedoch eine zusätzliche Überwachung und Dosisanpassung erforderlich machen.

Hormonelle Kontrazeptiva

In einer Studie zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln hatte eine 28-tägige Behandlung mit Cariprazin in einer Dosierung von 6 mg täglich keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) gezeigt.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Aufgrund der primären Wirkung von Cariprazin auf das zentrale Nervensystem sollte Reagila in Kombination mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln und Alkohol mit Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft


Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
Frauen im gebärfähigen Alter muss mitgeteilt werden, dass eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Reagila vermieden werden muss. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung sowie mindestens 10 Wochen nach der letzten Dosis Reagila äußerst zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Cariprazin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, einschließlich Fehlbildungen bei Ratten, gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Die Anwendung von Reagila während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Kontrazeptiva anwenden, wird nicht empfohlen. Aufgrund der langsamen Eliminierung der aktiven Anteile sollte nach dem Absetzen der Cariprazinbehandlung mindestens 10 Wochen lang eine Kontrazeption erfolgen.
Bei Neugeborenen, die während des dritten Trimenons der Schwangerschaft gegenüber Antipsychotika (einschließlich Cariprazin) exponiert waren, besteht das Risiko für Nebenwirkungen, u. a. extrapyramidale Symptome und/oder Absetzerscheinungen, die in Bezug auf ihren Schweregrad und ihre Dauer nach der Geburt variieren können. Es gab Berichte über Agitiertheit, erhöhten oder erniedrigten Muskeltonus, Tremor, Somnolenz, Atemnot oder Störungen bei der Nahrungsaufnahme. Diese Komplikationen waren unterschiedlichen Schweregrads. Während die Symptome in manchen Fällen selbstlimitierend waren, mussten die Neugeborenen in anderen Fällen intensivmedizinisch behandelt werden und für längere Zeit stationär bleiben. Neugeborene sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Cariprazin oder seine aktiven Hauptmetaboliten in die Muttermilch übergehen. Cariprazin und seine Metaboliten wurden bei Ratten während der Säugezeit in die Muttermilch ausgeschieden (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Cariprazin unterbrochen werden.

Fertilität
Die Wirkung von Cariprazin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. In Studien an Ratten wurden geringere weibliche Fertilitäts- und Konzeptionsindizes beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).

Fahrtüchtigkeit


Cariprazin hat einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sollten davor gewarnt werden, gefährliche Maschinen, einschließlich Kraftfahrzeuge, zu bedienen, bis sie sicher sind, dass die Behandlung mit Reagila auf sie keinen negativen Einfluss hat.

Nebenwirkungen


Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) unter Cariprazin im Dosisbereich (1,5 – 6 mg) waren Akathisie (19 %) und Parkinsonismus (17,5 %). Die meisten Ereignisse waren leichten bis mittleren Schweregrads.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die UAW auf Grundlage gepoolter Daten aus Studien zu Cariprazin bei Schizophrenie sind nach Systemorganklasse und unter Verwendung der bevorzugten Bezeichnungen (Preferred Terms) in Tabelle 1 dargestellt.

Die Nebenwirkungen sind nach ihrer Häufigkeit sortiert, wobei die häufigste Nebenwirkung zuerst genannt wird und die folgenden Kategorien verwendet werden: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Siehe Tabelle 1

Tabelle 1. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit Schizophrenie

Systemorganklasse
gemäß MedDRA
Sehr häufig
( 1/10)
Häufig
( 1/100,
< 1/10)
Gelegentlich
( 1/1 000,
< 1/100)
Selten
( 1/10 000,
< 1/1 000)
Häufigkeit
nicht bekannt
Erkrankungen des
Blutes und des
Lymphsystems
  Anämie
Eosinophilie
Neutropenie 
Erkrankungen des
Immunsystems
   Überempfindlichkeit 
Endokrine
Erkrankungen
  Thyreotropin im Blut
erniedrigt
Hypothyreose 
Stoffwechsel- und
Ernährungs-
störungen
 Dyslipidämie
Gewichtszunahme
Appetit vermindert
Appetitsteigerung
Anomaler
Natriumspiegel
im Blut
Diabetes mellitus
Erhöhter
Glukosespiegel
im Blut
  


Systemorganklasse
gemäß MedDRA
Sehr häufig
( 1/10)
Häufig
( 1/100,
< 1/10)
Gelegentlich
( 1/1.000,
< 1/100)
Selten
( 1/10.000,
< 1/1.000)
Häufigkeit nicht
bekannt
Psychiatrische
Erkrankungen
 Schlafstörungen1
Angst
Suizidales
Verhalten
Delirium
Depression
Libido vermindert
Libido gesteigert
Erektile Dysfunktion
  
Erkrankungen des
Nervensystems
Akathisie2
Parkinsonismus3
Sedierung
Schwindelgefühl
Dystonie4
Sonstige
extrapyramidale
Erkrankungen und
Bewegungsstörungen5
Tardive
Dyskinesie
Dyskinesie6
Dysästhesie
Lethargie
Krampfanfälle/
Konvulsion
Amnesie
Aphasie
Malignes
neuroleptisches
Syndrom
Augenerkrankungen verschwommenes
Sehen
Intraokulärer
Druck erhöht
Akkommodationsfehler
Sehschärfe vermindert
Augenreizung
Katarakt
Photophobie
 
Erkrankungen des
Ohrs und des
Labyrinths
  Vertigo  

Herzerkrankungen
 TachyarrhythmieErkrankungen des
Reizleitungssystems
Bradyarrhythmie
Elektrokardiogramm
QT-Verlängerung
Elektrokardiogramm
T-Welle anomal
  

Gefäßerkrankungen
 HypertonieHypotonie  
Erkrankungen der
Atemwege, des
Brustraums und
Mediastinums
  Schluckauf  
Erkrankungen des
Gastrointestinal-
trakts
 Erbrechen
Übelkeit
Obstipation
Gastroösophageale
Refluxerkrankung
Dysphagie 
Leber- und Gallen-
erkrankungen
 Leberenzyme erhöhtBilirubin im Blut erhöht Toxische Hepatitis
Erkrankungen der
Haut und des Unter-
hautzellgewebes
  Pruritus
Ausschlag
  
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochen-
erkrankungen
 Kreatinphosphokinase
im Blut erhöht
 Rhabdomyolyse 
Erkrankungen der
Nieren und
Harnwege
  Dysurie
Pollakisurie
  
Schwangerschaft,
Wochenbett und
perinatale
Erkrankungen
    Arzneimittel-
entzugssyndrom des
Neugeborenen (siehe
Abschnitt 4.6)
Allgemeine
Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
 ErmüdungDurst  

1 Schlafstörungen: Schlaflosigkeit, abnorme Träume/Alptraum, Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus, Dyssomnie, Hypersomnie, Einschlafstörung, Durchschlafstörung, Alptraum, Schlafstörungen, Schlafwandeln, vorzeitiges Erwachen
2 Akathisie: Akathisie, psychomotorische Hyperaktivität, Unruhe
3 Parkinsonismus: Akinesie, Bradykinesie, Bradyphrenie, Negro-Zeichen, extrapyramidale Erkrankung, Gangstörung, Hypokinesie, Gelenksteife, Tremor, Maskengesicht, Muskelrigidität, muskuloskelettale Steifigkeit, Nackenrigidität, Parkinsonismus
4 Dystonie: Blepharospasmus, Dystonie, Muskelspannung, oro-mandibuläre Dystonie, Torticollis, Trismus
5 Sonstige extrapyramidale Erkrankungen und Bewegungsstörungen: Gleichgewichtsstörung, Bruxismus, Sabbern, Dysarthrie, Gangabweichung, Glabellareflex anomal, Hyporeflexie, Bewegungsstörung, Syndrom der ruhelosen Beine, Hypersalivation, Störung der Zungenbeweglichkeit
6 Dyskinesie: Choreoathetose, Dyskinesie, Grimassieren, Blickkrampf, Hervorstehen der Zunge

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Linsentrübung/Katarakt
In präklinischen Studien wurde das Auftreten von Katarakten unter Cariprazin beobachtet (siehe Abschnitt 5.3). Daher wurden die Patienten in den klinischen Studien engmaschig mittels Spaltlampenuntersuchung auf das Auftreten eines Katarakts überwacht und Patienten mit bestehenden Katarakten wurden ausgeschlossen. Im klinischen Entwicklungsprogramm von Cariprazin bei Schizophrenie wurden nur wenige Katarakt-Fälle gemeldet (13/3 192; 0,4 %) und diese waren durch geringfügige Linsentrübungen und keine Beeinträchtigung des Sehvermögens gekennzeichnet. Bei einigen dieser Patienten lagen Störfaktoren vor. Das am häufigsten berichtete okuläre unerwünschte Ereignis war verschwommenes Sehen (Placebo: 1/683; 0,1 %, Cariprazin: 22/2 048; 1,1 %).

Extrapyramidale Symptome (EPS)
In den Kurzzeitstudien wurden bei den Patienten folgende EPS-Inzidenzen beobachtet: 27 % (Cariprazin), 11,5 % (Placebo), 30,7 % (Risperidon), 15,1 % (Aripiprazol). Akathisie wurde bei 13,6 % (Cariprazin), 5,1 % (Placebo), 9,3 % (Risperidon) und 9,9 % (Aripiprazol) der Patienten gemeldet. Parkinsonismus trat bei 13,6 % (Cariprazin), 5,7 % (Placebo), 22,1 % (Risperidon) und 5,3 % (Aripiprazol) der Patienten auf. Dystonie wurde bei 1,8 % (Cariprazin), 0,2 % (Placebo), 3,6 % (Risperidon) und 0,7 % (Aripiprazol) der Patienten beobachtet.
Im placebokontrollierten Teil der Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung der Wirkung traten bei 13,7 % der Patienten der Cariprazin-Gruppe EPS auf, im Vergleich zu 3,0 % der Patienten der Placebo- Gruppe. Akathisie wurde bei 3,9 % der mit Cariprazin behandelten Patienten im Vergleich zu 2,0 % der Patienten der Placebo-Gruppe gemeldet. Parkinsonismus trat bei 7,8 % der Cariprazin-Gruppe und bei 1,0 % der Placebo-Gruppe auf.
In der Studie zur Negativsymptomatik wurden bei 14,3 % der Patienten der Cariprazin-Gruppe und bei 11,7 % der mit Risperidon behandelten Patienten EPS berichtet. Akathisie wurde bei 10,0 % der mit Cariprazin behandelten Patienten und bei 5,2 % der Patienten der Risperidon-Gruppe berichtet. Parkinsonismus trat bei 5,2 % der Cariprazin behandelten Patienten und bei 7,4 % der mit Risperidon behandelten Patienten auf. Die meisten EPS-Fälle waren leichten bis mittleren Schweregrads und konnten mit den gängigen Anti-EPS-Arzneimitteln bewältigt werden. Die Rate an Abbrüchen aufgrund von EPS-bedingten UAW war gering.

Venöse Thromboembolie (VTE)

Unter der Anwendung von Antipsychotika wurden Fälle von VTE, einschließlich Fällen von Lungenembolie und tiefer Beinvenenthrombose, berichtet – Häufigkeit nicht bekannt.

Erhöhte Leber-Transaminasen
Bei der Behandlung mit Antipsychotika werden häufig erhöhte Leber-Transaminasen (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST]) beobachtet. In den klinischen Studien zu Cariprazin betrug die Inzidenz an unerwünschten Arzneimittelreaktionen in Zusammenhang mit einer Erhöhung der ALT- und AST-Werte bei den Patienten unter Cariprazin 2,2 %, unter Risperidon 1,6 % und unter Placebo 0,4 %. Bei keinem der mit Cariprazin behandelten Patienten kam es zu einer Schädigung der Leber.

Gewichtsveränderungen

In den Kurzzeitstudien kam es in der Cariprazin-Gruppe zu einer etwas stärkeren mittleren Zunahme des Körpergewichts (1 kg) als in der Placebo-Gruppe (0,3 kg).
In der Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung der Wirkung gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Hinblick auf die Veränderung des Körpergewichts zwischen dem Ausgangszeitpunkt und dem Behandlungsende (1,1 kg unter Cariprazin und 0,9 kg unter Placebo). In der offenen Phase der Studie kam es während der 20-wöchigen Behandlung mit Cariprazin bei 9,0 % der Patienten zu einer potenziell klinisch relevanten Gewichtszunahme (PCS; definiert als Zunahme ≥ 7 %), während es in der doppelblinden Behandlungsphase bei 9,8 % der Patienten, die weiterhin Cariprazin erhielten, sowie bei 7,1 % der Patienten, die nach der 20-wöchigen offenen Cariprazinbehandlung auf Placebo randomisiert wurden, zu einer potenziell klinisch relevanten Gewichtszunahme kam. In der Studie zur Negativsymptomatik betrug die mittlere Veränderung des Körpergewichts unter Cariprazin – 0,3 kg und unter Risperidon + 0,6 kg und eine potenziell klinisch relevante Gewichtszunahme wurde bei 6 % der Cariprazin- Gruppe und 7,4 % der Risperidon-Gruppe beobachtet.

QT-Verlängerung

In einer klinischen Studie mit dem Ziel der Beurteilung der QT-Verlängerung wurde keine Verlängerung des QT-Intervalls unter Cariprazin im Vergleich zu Placebo gefunden (siehe Abschnitt 5.1). In anderen klinischen Studien wurden nur wenige, nicht schwerwiegende, Fälle von QT-Verlängerung unter Cariprazin beschrieben. Während der offenen Langzeitbehandlungsphase zeigten 3 Patienten (0,4 %) einen QTcB-Wert von > 500 ms, wobei einer von ihnen auch einen QTcF- Wert von > 500 ms aufwies. Eine Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 7 Patienten (1 %) für den QTcB-Wert und bei 2 Patienten (0,3 %) für den QTcF-Wert beobachtet. In der Langzeitstudie zur Aufrechterhaltung der Wirkung wurde während der offenen Phase eine Verlängerung von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei 12 Patienten (1,6 %) für den QTcB-Wert und bei 4 Patienten (0,5 %) für den QTcF-Wert beobachtet. In der doppelblinden Behandlungsphase wurde eine Verlängerung des QTcB-Werts von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei 3 Patienten (3,1 %) unter Cariprazin und 2 Patienten (2 %) unter Placebo beobachtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Überdosierung


Symptome
Eine versehentliche akute Überdosierung (48 mg/Tag) wurde bei einem einzigen Patienten berichtet. Bei diesem Patienten kam es zu einem Orthostase-Syndrom und zu Sedierung. Der Patient erholte sich noch am selben Tag vollständig.

Behandlung einer Überdosierung
Die Behandlung einer Überdosierung sollte sich auf unterstützende Maßnahmen konzentrieren, einschließlich Freihaltung der Atemwege, Sauerstoffversorgung und Beatmung, sowie auf eine symptomatische Behandlung. Es sollte sofort ein Monitoring der kardiovaskulären Funktionen inklusive einer kontinuierlichen elektrokardiographischen Überwachung zur Identifizierung möglicher Arrhythmien eingeleitet werden. Beim Vorliegen schwerer extrapyramidaler Symptome sollten anticholinerge Arzneimittel verabreicht werden. Da Cariprazin eine hohe Plasmaproteinbindung aufweist, ist es unwahrscheinlich, dass Hämodialyse in der Behandlung einer Überdosierung von Nutzen ist. Die engmaschige ärztliche Überwachung und das Monitoring sollten so lange fortgeführt werden, bis der Patient sich erholt hat.

Es gibt kein spezifisches Antidot zu Cariprazin.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik


Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, andere Antipsychotika, ATC-Code: N05AX15

Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Cariprazin ist nicht vollständig bekannt. Der therapeutische Effekt von Cariprazin wird jedoch möglicherweise über eine Kombination aus einer partialagonistischen Aktivität an den Dopamin-D3-, Dopamin-D2- (Ki-Werte von 0,085 – 0,3 nM bzw. 0,49 – 0,71 nM) und Serotonin-5-HT1A-Rezeptoren (Ki-Werte von 1,4 – 2,6 nM) und einer antagonistischen Aktivität an den Serotonin-5-HT2B-, Serotonin-5-HT2A- und Histamin-H1-Rezeptoren (Ki-Werte von 0,58 – 1,1 nM, 18,8 nM und 23,3 nM) vermittelt. Cariprazin weist eine niedrige Affinität zu den Serotonin-5-HT2C-Rezeptoren und den α1-Adrenozeptoren auf (Ki-Werte von 134 nM und 155 nM). Cariprazin besitzt keine nennenswerte Affinität zu cholinergen Muskarinrezeptoren (IC50 > 1 000 nM). Die beiden aktiven Hauptmetaboliten, Desmethylcariprazin und Didesmethylcariprazin, besitzen in vitro ein ähnliches Rezeptorbindungs- und funktionelles Aktivitätsprofil wie die Muttersubstanz.

Pharmakodynamische Wirkungen
Präklinische in vivo-Studien haben gezeigt, dass Cariprazin in pharmakologisch wirksamen Dosen D3-Rezeptoren in ähnlichem Maße wie D2-Rezeptoren besetzt. Bei Patienten mit Schizophrenie, die Cariprazin 15 Tage lang innerhalb des therapeutischen Dosisbereichs anwendeten, kam es zu einer dosisabhängigen Besetzung von D3- und D2-Rezeptoren im Gehirn (mit bevorzugter Besetzung in Regionen mit höherer D3-Expression).
Die Wirkungen von Cariprazin in Hinblick auf das QT-Intervall wurden bei Patienten mit Schizophrenie oder mit einer schizoaffektiven Störung untersucht. Es wurden Beurteilungen von zwölfstündigen Holter-EKGs bei 129 Patienten zum Ausgangszeitpunkt (Baseline) und im Fließgleichgewicht (Steady State) durchgeführt. Nach der Anwendung supratherapeutischer Dosen (9 mg/Tag und 18 mg/Tag) wurde keine Verlängerung des QT-Intervalls festgestellt. Bei keinem Patienten kam es unter Anwendung von Cariprazin gegenüber dem Ausgangswert zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls ≥ 60 ms und bei keinem Patienten der Studie kam es zu einem QTc-Intervall > 500 ms.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Wirksamkeit bei Kurzzeitanwendung
Die Wirksamkeit von Cariprazin bei der Behandlung von akuter Schizophrenie wurde in drei multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, 6-wöchigen Studien bei 1 754 Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren untersucht. Der primäre Endpunkt war die Veränderung beim PANSS-Gesamt-Score (Positive and Negative Syndrome Scale) in Woche 6 gegenüber dem Ausgangszeitpunkt, der sekundäre Endpunkt war die Veränderung beim Score auf der CGI-S-Skala (Clinical Global Impression – Severity) in Woche 6 gegenüber dem Ausgangszeitpunkt (bei allen Studien zu akuter Schizophrenie). In einer multinationalen, placebokontrollierten Studie mit Fixdosen von 1,5 mg, 3,0 mg und 4,5 mg Cariprazin und 4,0 mg Risperidon zur Beurteilung der Assay-Sensitivität zeigten alle Cariprazin-Dosen sowie die Verumkontrolle im Vergleich zum Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung sowohl beim primären als auch beim sekundären Endpunkt. In einer anderen multinationalen, placebokontrollierten Studie mit Fixdosen von 6,0 mg Cariprazin und 10 mg Aripiprazol zur Beurteilung der Assay-Sensitivität zeigten sowohl die Cariprazin-Dosen als auch die Verumkontrolle im Vergleich zum Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung sowohl beim primären als auch beim sekundären Endpunkt. In einer dritten multinationalen, placebokontrollierten Studie mit Fixdosen/flexiblen Dosen von 3,0 – 6,0 mg und 6,0 – 9,0 mg Cariprazin zeigten beide Cariprazin-Dosisgruppen im Vergleich zum Placebo eine statistisch signifikante Verbesserung sowohl beim primären als auch beim sekundären Endpunkt.
Die Ergebnisse für den primären Endpunkt sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengefasst. Die Ergebnisse für den sekundären Endpunkt (CGI) und weitere Endpunkte unterstützten den primären Endpunkt.

Siehe Tabelle 2

Tabelle 2. Veränderung des PANSS-Gesamt-Scores vom Ausgangswert bis Woche 6 in Studien zu akuten Exazerbationen der Schizophrenie – ITT-Population

 Ausgangswert
Mittelwert ± SD
Veränderung
Methode der
kleinsten
Quadrate (SE)
Behandlungsunterschied
gegenüber Placebo
(95%-KI)
p-Wert
PANSS gesamt (MMRM)
RGH-MD-16 (n = 711)
Placebo97,3 ± 9,22– 13,29 (1,82)

Cariprazin 1,5 mg/Tag97,1 ± 9,13– 21,27 (1,77)– 7,97 (– 12,94; – 3,01)0,0017
Cariprazin 3 mg/Tag97,2 ± 8,66– 21,45 (1,74)– 8,16 (– 13,09; – 3,22)0,0013
Cariprazin 4,5 mg/Tag96,7 ± 9,01– 23,77 (1,74)– 10,48 (– 15,41; – 5,55)< 0,0001
Risperidon 4 mg/Tag98,1 ± 9,50– 29,27 (1,74)– 15,98 (– 20,91; – 11,04)< 0,0001*
RGH-MD-04 (n = 604)
Placebo96,5 ± 9,1– 14,3 (1,5)

Cariprazin 3 mg/Tag96,1 ± 8,7– 20,2 (1,5)– 6,0 (– 10,1; – 1,9)0,0044
Cariprazin 6 mg/Tag95,7 ± 9,4– 23,0 (1,5)– 8,8 (– 12,9; – 4,7)< 0,0001
Aripiprazol 10 mg/Tag95,6 ± 9,0– 21,2 (1,4)– 7,0 (– 11,0; – 2,9)0,0008*
RGH-MD-05 (n = 439)
Placebo96,6 ± 9,3– 16,0 (1,6)

Cariprazin 3 bis 6 mg/Tag96,3 ± 9,3– 22,8 (1,6)– 6,8 (– 11,3; – 2,4)0,0029
Cariprazin 6 bis 9 mg/Tag96,3 ± 9,0– 25,9 (1,7)– 9,9 (– 14,5; – 5,3)< 0,0001

KI = Konfidenzintervall; ITT = Intent-to-Treat; PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale.
* verglichen mit Placebo

Wirksamkeit bei Langzeitanwendung
Die Wirksamkeit von Cariprazin in Hinblick auf die Aufrechterhaltung des antipsychotischen Effekts wurde in einer randomisierten klinischen Langzeit-Absetzstudie untersucht. Insgesamt 751 Patienten mit akuten Symptomen der Schizophrenie erhielten 20 Wochen lang 3 – 9 mg Cariprazin täglich, wobei 337 der Patienten Cariprazin im Dosisbereich von 3 oder 6 mg/Tag erhielten. Stabilisierte Patienten wurden anschließend in doppelblinder Weise zur bis zu 72-wöchigen Anwendung einer Fixdosis von 3 oder 6 mg Cariprazin (n = 51) oder Placebo (n = 51) randomisiert. Der primäre Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum Rezidiv. Bis zum Ende der Studie kam es bei 49,0 % der Patienten, die Placebo erhalten hatten, und bei 21,6 % der Patienten, die Cariprazin erhalten hatten, zu einem Rezidiv der schizophrenen Symptome. Die Zeit bis zum Rezidiv war somit in der Cariprazin-Gruppe signifikant länger als in der Placebo-Gruppe (92 vs. 326 Tage, basierend auf dem 25. Perzentil) (p = 0,009).

Wirksamkeit bei überwiegender Negativsymptomatik der Schizophrenie
Die Wirksamkeit von Cariprazin in der Behandlung der überwiegenden Negativsymptomatik der Schizophrenie wurde in einer 26-wöchigen, multizentrischen, doppelblinden und verumkontrollierten klinischen Studie untersucht. Cariprazin (Dosisbereich 3 – 6 mg; Zieldosis 4,5 mg) wurde im Vergleich mit Risperidon (Dosisbereich 3 – 6 mg; Zieldosis 4 mg) bei Schizophrenie-Patienten mit anhaltender überwiegender Negativsymptomatik (n = 461) untersucht. 86 % der Patienten waren jünger als 55 Jahre, 54 % waren männlich.
Anhaltende überwiegende Negativsymptomatik war definiert als Symptomatik über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten mit einem hohen Grad an Negativsymptomen und einem niedrigen Grad an Positivsymptomen [PANSS-Faktorscore der Negativsymptomatik von ≥ 24, Score von ≥ 4 bei mindestens 2 der 3 PANSS-Items (N1: Affektverflachung, N4: Antriebslosigkeit und N6: Sprachverarmung) und PANSS-Faktorscore der Positivsymptomatik von ≤ 19]. Patienten mit sekundärer Negativsymptomatik, wie mittelschweren bis schweren depressiven Symptomen und klinisch relevantem Parkinsonismus (EPS) wurden ausgeschlossen.
Sowohl die Cariprazin- als auch die Risperidon-Behandlungsgruppe zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung in Hinblick auf die Veränderung des primären Wirksamkeitsparameters, des PANSS-Faktorscores der Negativsymptomatik (PANSS-FSNS), gegenüber dem Ausgangswert (p < 0,001). Allerdings wurde ab Woche 14 eine statistisch signifikante Differenz (p = 0,002) zugunsten von Cariprazin gegenüber Risperidon beobachtet (Tabelle 3). Sowohl die Cariprazin- als auch die Risperidon-Behandlungsgruppe zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung in Hinblick auf die Veränderung des sekundären Wirksamkeitsparameters, des PSP-Gesamt-Scores (Personal and Social Performance), gegenüber dem Ausgangswert (p < 0,001). Allerdings wurde ab Woche 10 eine statistisch signifikante Differenz (p = 0,001) zugunsten von Cariprazin gegenüber Risperidon beobachtet (Tabelle 3).
Die Differenzen auf der CGI-S- (Clinical Global Impression – Severity) und CGI-I-Skala (Clinical Global Impression – Improvement) (p = 0,005 bzw. p < 0,001) sowie die PANSS-FSNS- Ansprechraten (PANSS-FSNS ≥ 30 % Verbesserung in Woche 26; p = 0,003) stützten die Ergebnisse der primären und sekundären Wirksamkeitsparameter.

Siehe Tabelle 3

Tabelle 3. Zusammenfassung der Ergebnisse der Studie RGH-188 - 005

Wirksamkeits-
parameter
Cariprazin
Methode
der mittleren
kleinsten
Quadrate
Risperidon
Methode
der mittleren
kleinsten
Quadrate
Geschätzter

Behandlungs-
unterschied
95 %-KIp-Wert
PANSS-FSNS zum
Ausgangszeitpunkt
27,827,5
PANSS-FSNS in
Woche 26
18,519,6
PANSS-Faktorscore
der Negativsymptomatik
(FSNS) in Woche 26, CfB
–8,9–7,4–1,5–2,4; –0,50,002
PSP-Gesamt-Score
zum Ausgangszeitpunkt
48,848,2
PSP-Gesamt-Score
in Woche 26
64,059,7
PSP-Gesamt-Score
in Woche 26, CfB
14,39,74,62,7; 6,6< 0,001

CfB: Veränderung gegenüber dem Ausgangszeitpunkt (change from baseline)

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Cariprazin eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung der Schizophrenie gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik


Cariprazin besitzt zwei pharmakologisch aktive Metaboliten, Desmethylcariprazin (DCAR) und Didesmethylcariprazin (DDCAR), die eine ähnliche Aktivität wie Cariprazin aufweisen. Die Cariprazin-Gesamtexposition (Summe von Cariprazin + DCAR und DDCAR) beträgt bei täglicher Anwendung in ~ 1 Woche annähernd 50 % der Exposition im Steady-State, während 90 % des Steady- State innerhalb von 3 Wochen erreicht werden. Im Steady-State ist die Exposition gegenüber DDCAR etwa zwei- bis dreimal höher als gegenüber Cariprazin; die Exposition gegenüber DCAR beträgt etwa 30 % der Cariprazin-Exposition.

Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Cariprazin ist nicht bekannt. Cariprazin wird nach oraler Gabe gut resorbiert. Nach der Gabe mehrerer Dosen sind die Spitzenplasmaspiegel von Cariprazin und den aktiven Hauptmetaboliten im Allgemeinen 3 – 8 Stunden nach Einnahme der Dosis erreicht.
Die Gabe einer Einzeldosis Cariprazin 1,5 mg zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (900–1 000 Kalorien) hatte keine relevanten Auswirkungen auf die Cmax oder die AUC von Cariprazin (postprandiale Zunahme der AUC0–∞ um 12 % und Abnahme der Cmax um < 5 %, jeweils im Vergleich zum Nüchternzustand). Die Auswirkungen einer Mahlzeit auf die Exposition gegenüber den Metaboliten DCAR und DDCAR waren ebenfalls minimal.
Cariprazin kann mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung
Auf der Grundlage der Analyse der Populationspharmakokinetik betrug das scheinbare Verteilungsvolumen (V/F) von Cariprazin 916 l, von DCAR 475 l und von DDCAR 1 568 l, was auf eine weitreichende Verteilung von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten hindeutet.
Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten weisen eine hohe Plasmaproteinbindung (CAR 96 bis 97 %, DCAR 94 bis 97 % und DDCAR 92 bis 97 %) auf.

Biotransformation

Beim Metabolismus von Cariprazin kommt es zur Demethylierung (DCAR und DDCAR), Hydroxylierung (Hydroxycariprazin, HCAR) und einer Kombination aus Demethylierung und Hydroxylierung (Hydroxydesmethylcariprazin, HDCAR und Hydroxydidesmethylcariprazin, HDDCAR). Die Metaboliten von HCAR, HDCAR und HDDCAR werden anschließend in ihre entsprechenden Sulfat- und Glucuronid-Konjugate biotransformiert. Ein weiterer Metabolit, Desdichlorophenylpiperazincariprazin(DDCPPCAR)-Säure wird mittels Dealkylierung und anschließender Oxidierung von Cariprazin gebildet.
Cariprazin wird von CYP3A4 und in geringerem Maße von CYP2D6 zu DCAR und HCAR metabolisiert. DCAR wird von CYP3A4 und in geringerem Maße von CYP2D6 weiter zu DDCAR und HDCAR metabolisiert. DDCAR wird von CYP3A4 weiter zu HDDCAR metabolisiert.
Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten sind keine Substrate des P-Glykoproteins (P-gp), der organischen Anionentransporter OATP1B1 oder OATP1B3 oder von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Dies lässt darauf schließen, dass eine Wechselwirkung von Cariprazin mit Inhibitoren von P-gp, OATP1B1, OATP1B3 und BRCP unwahrscheinlich ist.

Elimination
Die Elimination von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten erfolgt hauptsächlich über den Leberstoffwechsel. Nach Gabe von Cariprazin 12,5 mg/Tag bei Patienten mit Schizophrenie wurden 20,8 % der Dosis als Cariprazin und seine Metaboliten über den Urin ausgeschieden.
Es werden 1,2 % der Dosis als unverändertes Cariprazin über den Urin und 3,7 % der Dosis über den Stuhl ausgeschieden.
Die mittlere terminale Halbwertszeit (1 – 3 Tage bei Cariprazin und DCAR und 13 – 19 Tage bei DDCAR) ist kein Prädiktor der Zeit bis zum Erreichen des Steady-State oder der Senkung der Plasmakonzentration nach Absetzen der Behandlung. Bei der Behandlung von Patienten mit Cariprazin ist die effektive Halbwertszeit relevanter als die terminale Halbwertszeit. Die effektive (funktionelle) Halbwertszeit beträgt für Cariprazin und DCAR ~ 2 Tage, für DDCAR 8 Tage und für Gesamt-Cariprazin ~ 1 Woche. Die Plasmakonzentration von Gesamt-Cariprazin nimmt nach dem Absetzen oder Unterbrechen der Behandlung allmählich ab. Die Plasmakonzentration von Gesamt-Cariprazin nimmt in ~ 1 Woche um 50 % ab und die Konzentration von Gesamt-Cariprazin nimmt in ~ 3 Wochen um mehr als 90 % ab.

Linearität

Nach der wiederholten Gabe steigt die Plasmaexposition von Cariprazin und seinen beiden aktiven Hauptmetaboliten, Desmethylcariprazin (DCAR) und Didesmethylcariprazin (DDCAR), proportional über den therapeutischen Dosisbereich von 1,5 – 6 mg.

Besondere Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Es wurde ein populationspharmakokinetisches Modell unter Verwendung von Daten von Patienten des klinischen Programms zu Cariprazin bei Schizophrenie mit verschiedenen Nierenfunktionsgraden, einschließlich einer normalen Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 90 ml/min) sowie einer leichten (CrCl 60 – 89 ml/min) und mittelschweren (CrCl 30 – 59 ml/min) Niereninsuffizienz, erstellt.
Zwischen der Plasma-Clearance von Cariprazin und der Kreatinin-Clearance wurde kein wesentlicher Zusammenhang festgestellt.
Cariprazin wurde nicht bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Leberinsuffizienz
Es wurde eine 2-teilige Studie (eine Einzeldosis Cariprazin 1 mg [Teil A] und eine tägliche Dosis Cariprazin 0,5 mg über 14 Tage [Teil B]) bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion unterschiedlichen Schweregrads (Child-Pugh-Klassen A und B) durchgeführt. Im Vergleich mit den gesunden Probanden wiesen die Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung nach der Einnahme einer Einzeldosis Cariprazin 1 mg oder einer täglichen Dosis Cariprazin 0,5 mg über 14 Tage eine bis zu ca. 25 % höhere Exposition (Cmax und AUC) gegenüber Cariprazin und eine bis zu ca. 45 % geringere Exposition gegenüber den aktiven Hauptmetaboliten, Desmethylcariprazin und Didesmethylcariprazin, auf.
Im Vergleich mit gesunden Probanden nahm die Exposition (AUC und Cmax) gegenüber den gesamten aktiven Anteilen (CAR + DCAR + DDCAR) bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberinsuffizienz bei Berücksichtigung der ungebundenen und der gebundenen Konzentrationen um 21 – 22 % bzw. um 13 – 15 % ab, während für die gesamten ungebundenen Anteile eine Abnahme von 12 – 13 % bei Patienten mit einer leichten Leberinsuffizienz und ein Anstieg von 20 – 25 % bei Patienten mit einer mittelschweren Leberinsuffizienz nach mehrmaliger Anwendung von Cariprazin berechnet wurde.
Cariprazin wurde nicht bei Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft

Die Analyse der Populationspharmakokinetik zeigte keine klinisch relevanten Unterschiede bei den PK-Parametern (AUC und Cmax der Summe von Cariprazin und seinen aktiven Hauptmetaboliten) in Hinblick auf Alter, Geschlecht und ethnische Herkunft. Die Analyse umfasste 2 844 Patienten unterschiedlicher ethnischer Herkunft, 536 Patienten waren zwischen 50 und 65 Jahre alt. Von den 2 844 Patienten waren 933 weiblich (siehe Abschnitt 4.2). Es liegen nur begrenzte Daten zu älteren Patienten im Alter von über 65 Jahren vor.

Raucherstatus

Da es sich bei Cariprazin nicht um ein Substrat von CYP1A2 handelt, hat das Rauchen voraussichtlich keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Cariprazin.

Möglicher Einfluss von Cariprazin auf andere Arzneimittel
In vitro kam es durch Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten zu keiner Induktion der Enzyme CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4 und zu keiner Inhibition von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4. In vitro kam es durch Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten zu keiner Inhibition der Transportproteine OATP1B1, OATP1B3, BCRP, des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) und der organischen Anionentransporter 1 und 3 (OAT1 und OAT3). Durch DCAR und DDCAR kam es zu keiner Inhibition des Transportproteins P-gp, während Cariprazin ein intestinaler P-gp-Inhibitor ist (siehe Abschnitt 4.5).

Packungen
Reagila 6 mg 21 Hartkaps. N1
Preis
81,53 €
Zuzahlung
8,15 €
Verpackung ist nicht auf der Liste.
14016625
Reagila 6 mg 49 Hartkaps. N2
Preis
175,18 €
Zuzahlung
10,00 €
Verpackung ist nicht auf der Liste.
14016631
Reagila 6 mg 98 Hartkaps. N3
Preis
339,08 €
Zuzahlung
10,00 €
Verpackung ist nicht auf der Liste.
14016648
Reagila 6 mg 21 Hartkaps.
Preis
-
Zuzahlung
-
Verpackung ist nicht auf der Liste.
14016683
Reagila 6 mg 21 Hartkaps.
Preis
-
Zuzahlung
-
Verpackung ist nicht auf der Liste.
14016654
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