Lampit 30 mg Tabletten
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Gluten/Laktose
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Fachinfo - Lampit 30 mg
Lampit wird angewendet zur Behandlung der Chagas-Krankheit (Amerikanische Trypanosomiasis), verursacht durch Trypanosoma cruzi, bei Kindern ab der Geburt (Reifgeborene mit einem Gewicht von mindestens 2,5 kg) und Jugendlichen bis zu einem Alter von unter 18 Jahren.
Lampit wird auch angewendet zur Behandlung der Chagas-Krankheit bei Erwachsenen nach individueller Einschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses (auf Grundlage einer Einzelfallprüfung).
Offizielle Empfehlungen zur Behandlung der Chagas-Krankheit sollten berücksichtigt werden.
Dosierung
Lampit sollte dreimal täglich mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
Die empfohlene tägliche Gesamtdosis ist abhängig von Körpergewicht und Alter (siehe Tabelle 1). Die Dosis sollte auf das Körpergewicht des einzelnen Patienten eingestellt werden. Wenn sich das Körpergewicht während der Behandlung verringert, muss die Dosis entsprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).
Tabelle 1: Tägliche empfohlene Gesamtdosis auf Basis von Alter und Körpergewicht
| Alters- und Körpergewichtsgruppe | Tägliche Gesamtdosis Nifurtimox (mg/kg Körpergewicht) |
| Erwachsene (≥ 18 Jahre) | 8 - 10 |
| Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre) mit einemKörpergewicht ≥ 40 kg | 8 - 10 |
| Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre) mit einem Körpergewicht < 40 kg | 10 - 20 |
Tabelle 2 gibt eine Anleitung für das tägliche Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche. Die jeweilige Einzeldosis sollte 3-mal am Tag eingenommen werden. Es ist entscheidend, dass die individuelle Dosierung für jeden Patienten unter Berücksichtigung der jeweiligen Dosierungsempfehlung je kg Körpergewicht innerhalb der entsprechenden Altersgruppe festgelegt wird (siehe Tabelle 1).
Tabelle 2: Individuelle Dosierung auf Basis des Köpergewichts bei Kindern und Jugendlichen
| Körpergewicht (kg) | Tägliche Gesamtdosis (mg) | Einzeldosis (mg) | Anzahl 30 mg-Tabletten für die jeweilige Einzeldosis | Anzahl 120-mg-Tabletten für die jeweilige Einzeldosis |
| 2,5 – 4,5 | 45 | 15 | ½ Tablette | -- |
| 4,6 – < 9 | 90 | 30 | 1 Tablette | -- |
| 9 – < 13 | 135 | 45 | 1 + ½ Tabletten | -- |
| 13 – < 18 | 180 | 60 | 2 Tabletten* | ½ Tablette* |
| 18 – < 22 | 225 | 75 | 2 + ½ Tabletten | -- |
| 22 – < 27 | 270 | 90 | 3 Tabletten | -- |
| 27 – < 35 | 360 | 120 | -- | 1 Tablette |
| 35 – < 40 | 540 | 180 | -- | 1 + ½ Tabletten |
| 40 – < 51 | 360 | 120 | -- | 1 Tablette |
| 51 – < 71 | 540 | 180 | -- | 1 + ½ Tabletten |
| 71 – < 91 | 720 | 240 | -- | 2 Tabletten |
| > 91 | 900 | 300 | -- | 2 + ½ Tabletten |
* Es gibt zwei Möglichkeiten für eine Einzeldosis von 60 mg: 2 Tabletten mit 30 mg oder ½ Tablette mit 120 mg.
Dauer der Behandlung
Die empfohlene Behandlungsdauer für erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) beträgt 60 – 120 Tage. Die empfohlene Behandlungsdauer für Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre) beträgt 60 Tage.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollten Nifurtimox mit Vorsicht und unter engmaschiger medizinischer Beobachtung anwenden (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Patienten mit Leberfunktionsstörung sollten Nifurtimox mit Vorsicht und unter engmaschiger medizinischer Beobachtung anwenden (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nifurtimox bei Frühgeborenen und Reifgeborenen, die weniger als 2,5 kg wiegen, sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Lampit muss mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte sie jederzeit zusammen mit einer Mahlzeit nachgeholt werden, aber nicht später als 3 Stunden vor der nächsten geplanten Dosis. Falls die nächste Dosis in weniger als 3 Stunden fällig ist, sollte die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und die Behandlung wie verschrieben mit der nächsten geplanten Dosis fortgesetzt werden. Patienten sollten keine doppelte Dosis einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.
Anleitung zum Teilen der Tabletten
Lampit-Tabletten sollten nicht mechanisch mit einem Tablettenteiler geteilt werden. Eine funktionale Bruchkerbe wird zum Teilen der Tablette von Hand wie folgt verwendet:
Um die Tablette zu teilen, sollte sie auf eine flache Oberfläche mit der Bruchkerbe nach oben gelegt werden. Wenn die Tablette auf der flachen Oberfläche liegt, muss mit dem Zeigefinger mittig oben auf der Tablette genügend Druck nach unten ausgeübt werden, um sie entlang der Bruchkerbe zu brechen.
Herstellung einer Suspension
Für Patienten, die keine Tabletten schlucken können, kann eine Suspension aus halben oder ganzen Tabletten hergestellt werden. Die Tablette sollte mit ungefähr einem Teelöffel Wasser (5 ml) gemischt werden bis sich eine Suspension gebildet hat. Ein vollständiger Zerfall der Tabletten erfolgt üblicherweise innerhalb von 30 Sekunden. Die Suspension sollte sofort mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
-
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
-
Alkoholkonsum während der Behandlung (siehe Abschnitt 4.5).
Überempfindlichkeit
Fälle von Überempfindlichkeit wurden bei Patienten berichtet, die Nifurtimox erhielten. Die Überempfindlichkeit könnte eine Reaktion sein, die durch Nifurtimox hervorgerufen wird, oder eine Immunreaktion, die durch die Chagas-Krankheit während der Behandlung ausgelöst wird.
Überempfindlichkeitsreaktionen können begleitet sein von Hypotonie, Angioödem (einschließlich Kehlkopf- oder Gesichtsödem), Dyspnoe, Pruritus, Ausschlag oder anderen schwerwiegenden Hautreaktionen. Ein Absetzen von Nifurtimox sollte bei den ersten Anzeichen einer schwerwiegenden Überempfindlichkeit erwogen werden.
Psychiatrische Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems
Nifurtimox wurde mit mehreren psychiatrischen Erkrankungen und Erkrankungen des Nervensystems in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Wenn diese Nebenwirkungen auftreten, sollten die Patienten engmaschig überwacht werden.
Nifurtimox sollte bei Patienten mit Hirnverletzungen, Krampfanfällen, psychiatrischen Erkrankungen (einschließlich Depression, Angststörung oder Psychose) oder schwerwiegenden Verhaltensveränderungen in der Vorgeschichte nur unter engmaschiger medizinischer Beobachtung und nach Risiko-Nutzen-Abwägung auf Basis einer Einzelfallprüfung gegeben werden.
Gewichtsverlust
Gewichtsverlust ist eine häufige Nebenwirkung von Nifurtimox, wie auch verminderter Appetit und gastrointestinale Beschwerden (siehe Abschnitt 4.8).
Daher sollte das Körpergewicht alle 14 Tage geprüft werden, da die Dosis möglicherweise angepasst werden muss (siehe Abschnitt 4.2).
Porphyrie
Die Behandlung mit Nitrofuran-Derivaten, wie Nifurtimox, kann akute Schübe einer Porphyrie auslösen. Daher sollten Patienten mit Porphyrie Nifurtimox unter engmaschiger medizinischer Beobachtung anwenden.
Genotoxizität, Schwangerschaftstest und Empfängnisverhütung
Eine Genotoxizität von Nifurtimox wurde bei Menschen, in vitro bei mehreren Bakterienspezies und Säugetierzellsystemen und in vivo bei Nagetieren nachgewiesen (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Daher wird vor Beginn der Behandlung ein Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen.
Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten mit weiblichen Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten wirksame Empfängnisverhütungsmethoden anwenden.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro maximaler Tagesdosis, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Alkohol
Eine gleichzeitige Anwendung von Nifurtimox mit Alkohol ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Wie bei anderen Nitrofuranen und nitroheterozyklischen Verbindungen kann die Aufnahme von Alkohol die Inzidenz und Schwere von Nebenwirkungen erhöhen. Daher muss auf Alkoholkonsum während der Behandlung verzichtet werden.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Wirkung anderer Substanzen auf Nifurtimox
Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Nifurtimox durchgeführt.
Auf Grundlage von in-vitro-Daten ist es unwahrscheinlich, dass Inhibitoren oder Induktoren von Arzneimittel-metabolisierenden Enzymen (z.B. Cytochrom P450 [CYP], Uridin-Glucuronyltransferase
[UGT]) und das Transportprotein P-Glycoprotein (P-gp) oder das Brustkrebs-Resistenzprotein (Breast-Cancer-Resistance-Protein, BCRP) die Nifurtimox-Exposition beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2).
Wirkung von Nifurtimox auf andere Substanzen
Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung des Wechselwirkungspotentials von Nifurtimox durchgeführt.
Auf Grundlage von In-vitro-Daten ist nicht zu erwarten, dass Nifurtimox und die Metabolite M-4 und M-6 über eine CYP-Inhibition/-Induktion Arzneimittelwechselwirkungen verursachen oder, bei therapeutischer Plasmakonzentration, die Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln erhöhen, die Substrate von P-gp/BCRP/organischen Anionen-Transportpolypeptiden (OATPs)/ Multi-Arzneimittel-und-Toxin-Extrusions-Transportern (multidrug-and-toxic-compound-extrusion (MATE)-Transportern)/ organischen Anionen-Transportern (OATs) oder dem organischen Kationen-Transporter 2 (OCT2) sind.
Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
Erkenntnisse aus Tieren und die Genotoxizität von Nifurtimox (siehe Abschnitt 5.3) zeigen, dass Nifurtimox den Fötus schädigen kann, wenn schwangere Frauen es einnehmen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Nifurtimox-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Vor Beginn der Behandlung wird ein Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfähigen Alter empfohlen.
Männliche Patienten mit weiblichen Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Nifurtimox-Dosis Kondome verwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Nifurtimox bei Schwangeren vor. Nifurtimox hat genotoxisches Potential, und tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Lampit darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, eine sofortige Behandlung mit Nifurtimox ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich und kann nicht bis zur Geburt verschoben werden.
Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin schwanger wird, während sie Lampit einnimmt, sollte die Frau über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden.
Stillzeit
Begrenzte Daten aus veröffentlichter Literatur weisen darauf hin, dass Nifurtimox in die Muttermilch übergeht, wobei die geschätzte Nifurtimox-Exposition bei gestillten Kindern unterhalb der empfohlenen Mindestdosis für Säuglinge liegt. Obwohl bei der sehr begrenzten Anzahl gestillter Kinder von Frauen, die mit Nifurtimox behandelt wurden, keine schädlichen Auswirkungen beobachtet wurden, kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Lampit zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Nifurtimox auf die Fertilität beim Menschen vor. Studien an Nagetieren haben eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Lampit kann einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
Nifurtimox kann Erkrankungen des Nervensystems (wie z. B. Muskelschwäche, Tremor, Schwindel und Somnolenz), Vertigo und psychiatrische Erkrankungen (wie z.B. Agitation und Desorientiertheit) hervorrufen. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen bei Erwachsenen ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.8).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Nebenwirkungen bei Erwachsenen basieren allein auf Daten nach Markteinführung (Tabelle 3). Aus diesem Grund sind die Häufigkeiten bei Erwachsenen nicht bekannt. Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen basieren auf den Ergebnissen der klinischen Studie CHICO (Tabelle 4) und auf Daten nach Markteinführung (Tabelle 3). Die Häufigkeiten bei Kindern und Jugendlichen wurden auf Grundlage der klinischen Studie CHICO bestimmt. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Erbrechen, Kopfschmerzen und verminderter Appetit (sehr häufig). Das Sicherheitsprofil bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen ist grundsätzlich einheitlich. Es ist jedoch zu erwarten, dass die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen mit dem Alter zunehmen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die unten beschriebenen Sicherheitsdaten beinhalten die Nebenwirkungen aus Beobachtungen nach Markteinführung basierend auf Publikationen und spontanen Berichten zu Nifurtimox in allen Altersgruppen. Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäß MedDRA eingeteilt und ihre Häufigkeit ist nicht bekannt. Der am besten geeignete MedDRA-Begriff wird verwendet, um eine bestimmte Reaktion und ihre Synonyme und damit verbundene Erkrankungen zu beschreiben.
Tabelle 3: Nebenwirkungen nach Markteinführung für alle Altersgruppen
| Systemorganklasse (MedDRA) | Häufigkeit:Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeitsreaktionen |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Vertigo |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Bauchschmerzen Übelkeit Erbrechen DiarrhoeDyspepsie |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Angioödem Hautausschlag PruritusDermatitis Urtikaria |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Ungewöhnlicher Gewichtsverlust Verminderter Appetit |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Muskelschwäche ArthralgieMyalgie |
| Erkrankungen des Nervensystems | AmnesiePeriphere Neuropathie, einschließlich PolyneuropathieParästhesie Tremor Kopfschmerzen Schwindel KrampfanfälleSomnolenz |
| Psychiatrische Erkrankungen | Apathie Agitation Angst Reizbarkeit NervositätDesorientiertheit Psychotisches Verhalten Veränderte StimmungSchlafstörungen, einschließlich Insomnie |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Asthenie Fatigue Unwohlsein Fieber |
| Erkrankungen des Blutes und desLymphsystems | Leukopenie |
Kinder und Jugendliche
Die Nebenwirkungen, die in der Phase-III-Studie (Teil 1 CHICO) mit Nifurtimox bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Chagas-Krankheit (n=330) beobachtet wurden (siehe Abschnitt 5.1), sind in der nachstehenden Tabelle nach Systemorganklassen gemäß MedDRA aufgeführt und nach ihrer Häufigkeit eingeteilt. Der am besten geeignete MedDRA-Begriff wird verwendet, um eine bestimmte Reaktion und ihre Synonyme und damit verbundene Erkrankungen zu beschreiben.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in Reihenfolge abnehmender Schwere aufgelistet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000) und sehr selten (< 1/10 000).
Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen in der Phase-III-Studie (Teil 1 CHICO) beobachtet wurden
| Systemorganklasse (MedDRA) | Sehr Häufig | Häufig | Gelegentlich |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Verminderter Appetit | ||
| PsychiatrischeErkrankungen | ReizbarkeitAngst | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Schwindel | Krampfanfälle Parästhesie Tremor Somnolenz |
| Erkrankungen desOhrs und des Labyrinths | Vertigo | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Erbrechen | Bauchschmerzen Oberbauchschmerzen DiarrhoeÜbelkeit | Dyspepsie |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Urtikaria Hautausschlag | Pruritus | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- undKnochenerkrankungen | Arthralgie Myalgie | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden amVerabreichungsort | Asthenie Fatigue Fieber | ||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Leukopenie Neutropenie | ||
| Untersuchungen | Vermindertes Gewicht |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Pharmakologische Eigenschaften - Lampit 30 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel gegen Protozoen-Erkrankungen, Nitrofuran-Derivate ATC-Code: P01CC01
Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Nifurtimox ist nicht vollständig aufgeklärt. Studien deuten darauf hin, dass Nifurtimox durch Typ-I- (Sauerstoff-unempfindliche) und Typ-II- (Sauerstoff-empfindliche) Nitroreduktasen jeweils in toxische Zwischenmetabolite (Nitril-Derivate) und reaktive Sauerstoffarten (Superoxid-Anionen und Nitro-Anionen-Radikale) umgewandelt wird. Diese Stoffe haben hemmende Eigenschaften gezeigt und induzieren außerdem DNA-Schäden und Zelltod sowohl von intrazellulären als auch extrazellulären Formen von Trypanosoma cruzi.
Antimikrobielle Aktivität
Nifurtimox ist wirksam gegen intrazelluläre (amastigote) und extrazelluläre (trypomastigote und epimastigote) Formen von T. cruzi. Die Empfindlichkeit von T. cruzi-Stämmen aus unterschiedlichen geografischen Regionen auf Nifurtimox kann sich jedoch unterscheiden.
Resistenzmechanismus
In-vitro-Studien weisen auf ein Potenzial für eine Resistenentwicklung bei T. cruzi gegen Nifurtimox hin, aber der Mechanismus für die Entwicklung dieser Resistenz ist nicht vollständig aufgeklärt. Die trypanosomale Nitroreduktase wird als ausschlaggebend angesehen. Der Verlust einer Genkopie, eine Genmutation oder die Herunterregulierung der Genexpression sind jeweils ausreichend, um eine verminderte Empfindlichkeit von T. cruzi gegen nitroheterozyklische Wirkstoffe wie Nifurtimox zu bewirken. Außerdem wurden andere Resistenzmechanismen wie eine geringere Wirkstoffaufnahme oder eine höhere Wirkstoffausscheidung beschrieben. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist jedoch nicht bekannt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Kinder und Jugendliche
Teil 1 (CHICO): Behandlung mit Nifurtimox einschließlich einjähriger Nachverfolgung nach Behandlungsende
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nifurtimox bei der Behandlung der Chagas-Krankheit bei Kindern und Jugendlichen von Reifgeborenen (> 2,5 kg bei Geburt) bis zum Alter von < 18 Jahren
wurden in einer prospektiven Studie mit einer historischen Plazebo-Kontrollgruppe nachgewiesen. Diese Studie berücksichtigte zwei randomisierte und doppelt verblindete parallele Dosierungsschemas (30 Tage Nifurtimox und 60 Tage Nifurtimox). 330 Kinder und Jugendliche mit serologischem Nachweis einer Trypanosoma-cruzi-Infektion und ohne durch die Chagas-Krankheit bedingte kardiale und/oder gastrointestinale Symptome wurden zufällig dem 60-Tage-Nifurtimox-Schema (n = 219) oder dem 30-Tage-Nifurtimox-Schema (n = 111) zugeteilt (2:1) und ein Jahr lang nach Behandlungsende nachbeobachtet.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die serologische Antwort auf die Behandlung, bestimmt als Seroreduktion (definiert als ≥ 20% Reduktion in der optischen Dichte gemessen mit konventionellem antikörperbasiertem Nachweisverfahren [Enzyme-linked Immunosorbent Assay, ELISA] bei Probanden im Alter von ≥ 8 Monaten bei Randomisierung) oder als seronegative Konversion (definiert als negative Immunglobulin G-Konzentration bei Probanden jeden Alters) in zwei konventionellen ELISAs nach einem Jahr Nachverfolgung nach Behandlungsende. Die Ergebnisse aus der primären Wirksamkeitsanalyse und einer historischen Plazebokontrolle, die aus zwei Publikationen abgeleitet wurde, sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt (Tabelle 5):
Tabelle 5: Serologischer Status aus konventionellem ELISAa ein Jahr nach Behandlungsende nach einer 60-Tage-Behandlung mit Nifurtimox (vollständige Analysereihe)
| Serologische Antwort auf die Behandlung | 95% KI | |
| 60 Tage Nifurtimox (gesamt) | 72/219 (32,9 %) | 26,4 %, 39,3 % |
| Serokonversion zu negativ | 10/72 | - |
| Seroreduktion | 62/72 | - |
| Alter 0 - 27 Tage | 3/4 (75,0 %) | 20,1 %, 100 % |
| Alter 28 Tage bis < 8 Monate | 7/8 (87,5 %) | 58,3 %, 100 % |
| Alter 8 Monate bis < 2 Jahre | 14/17 (82,4 %) | 61,3 %, 100 % |
| Alter 2 Jahre bis < 18 Jahre | 48/190 (25,3 %) | 18,8 %, 31,7 % |
| Historisches Plazebob | 2/44 (5 %) | 1 %, 16 % |
| Historisches Plazeboc | 3/65 (5 %) | 1 %, 13 % |
KI = Konfidenzintervall
-
einschließlich rekombinantem ELISA und ELISA mit vollständig gereinigten Antikörpern
-
Sosa Estani S, Segura EL, Ruiz AM, Velazquez E, Porcel BM, Yampotis C. Efficacy of chemotherapy with benznidazole in children in the indeterminate phase of Chagas disease. Am J Trop Med Hyg. 1998 Oct;59(4):526-529.
-
de Andrade AL, Zicker F, de Oliveira RM, Almeida Silva S, Luquetti A, Travassos LR, et al.
Randomised trial of efficacy of benznidazole in treatment of early Trypanosoma cruzi infection. Lancet. 1996 Nov 23;348(9039):1407–13.
Die sekundäre Analyse des primären Wirksamkeitsendpunkts zeigte keine Vergleichbarkeit der Wirksamkeit zwischen dem 60-Tage- und dem 30-Tage-Nifurtimox-Behandlungsschema, mit einer Differenz zwischen den Gruppen bezüglich der Heilungsrate von 14,0 % (95 % KI: 3,7 %, 24,2 %) zugunsten des 60-Tage-Schemas.
Unerwünschte Ereignisse wurden bei 72,4 % (239/330) der Patienten berichtet. Der Anteil der Patienten mit unerwünschten Ereignissen war im 60-Tage-Schema höher (75,3 %) verglichen mit dem 30-Tage-Schema (66,7%). Insgesamt waren die meisten unerwünschten Ereignisse mild (51,2%) oder mäßig (20,0%) im Ausmaß (22,8% [50/219] mäßige unerwünschte Ereignisse im
60-Tage-Schema und 14,4 % [16/111] mäßige unerwünschte Ereignisse im 30-Tage-Schema). Nifurtimox wurde bei 4,2 % (14/330) der Patienten aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abgesetzt (5,5 % [12/219] im 60-Tage-Schema und 1,8 % [2/111] im 30-Tage-Schema). Für Informationen zu Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.
Teil 2 (CHICO SECURE): Zusätzliche 3-jährige Nachverfolgung
Um die seronegative Konversionsrate bei Patienten, die mit Nifurtimox behandelt wurden, 4 Jahre nach Behandlungsende zu bestimmen, wurden 295 der 330 Kinder und Jugendlichen, die im Teil 1
eingeschlossen waren, für weitere 3 Jahre nachverfolgt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Inzidenzrate der seronegativen Konversion, bestätigt durch zwei Arten von Untersuchungen, einem rekombinanten ELISA und einem indirekten Hämagglutinationstest (IHA), bei Patienten, die während Teil 1 randomisiert worden waren und mindestens eine Dosis des 60-Tage-Nifurtimox-Behandlungsschemas erhalten hatten. Beide Testergebnisse mussten negativ sein, damit der Patient als serokonvertiert zu negativ betrachtet wurde.
Die seronegative Konversionsrate lag bei 0% in der historischen Plazebokontrolle. Die Wirksamkeitsergebnisse aus Teil 2 der Studie (CHICO SECURE) bezüglich der seronegativen Konversion sind in der nachstehenden Tabelle beschrieben:
Tabelle 6: Anteil der Responder mit seronegativer Konversion und Inzidenzrate (95 % KI) der seronegativen Konversion 4 Jahre nach Behandlungsende des 60-Tage-Nifurtimox-Schemas (vollständige Analysereihe)
| Anteil Responder mit seronegativer Konversion | Personen-zeit (Jahre)a | Inzidenzrateb (95 % KI) | |
| Gesamt (N = 197) | 16 (8,12 %) | 754 | 2,12 %(1,21 %; 3,45 %) |
| Alter ≤ 2 Jahre (n = 30) | 13 (43,33 %) | 89 | 14,61 %(7,78 %; 24,98 %) |
| Alter > 2 Jahre bis≤ 6 Jahre (n = 31) | 1 (3,23 %) | 122 | 0,82 %(0,02 %; 4,57 %) |
| Alter > 6 Jahre bis≤ 12 Jahre (n = 73) | 2 (2,74 %) | 291 | 0,69 %(0,02 %; 3,69 %) |
| Alter > 12 Jahre bis< 18 Jahre (n = 63) | 0 | 252 | 0 |
KI = Konfidenzintervall
-
Die Personen-Jahre insgesamt sind die Schätzung der tatsächlichen Anzahl Risikojahre für alle Patienten, die zur Studie beitrugen.
-
Die Inzidenzrate ist die Anzahl neuer Fälle seronegativer Konversion über den Studienzeitraum (d.h. 4 Jahre nach Ende der Nifurtimox-Behandlung) geteilt durch die Risiko-Personenzeit.
Unter Verwendung eines nicht-konventionellen ELISA F29 kam es bei 64,80 % (127/196) der Patienten, die zu Studienbeginn positiv für den Test waren und an Teil 2 teilnahmen, über den Beobachtungszeitraum von 4 Jahren nach Ende der Nifurtimox-Behandlung zu einer seronegativen Konversion (67,69 % [88/130] im 60-Tage-Nifurtimox-Behandlungsschema und 59,09 % [39/66] im 30-Tage-Nifurtimox-Behandlungsschema).
Positive qPCR-Testergebnisse wurden bei 0,68 % (2/295) der Patienten (0,51 % [1/197] im 60-Tage-Nifurtimox-Behandlungsschema und bei 1,02% [1/98] im 30-Tage-Nifurtimox-Behandlungsschema) nach 4 Jahren Nachverfolgung nach Behandlungsende beobachtet.
Es wurden bei keinem Patienten Hinweise auf eine bestehende mittels Elektrokardiogramm-(EKG)-Aufzeichnungen untersuchte Kardiomyopathie beobachtet.
Während Teil 2 (CHICO SECURE) entbanden insgesamt 19 weibliche Studienteilnehmerinnen ein oder mehrere Kinder. Es wurden keine Fälle von kongenitaler Transmission von Tyrpanosoma cruzi bei den 16 Neugeborenen, für die Testergebnisse verfügbar waren, beobachtet (wie durch mikrobielle Konzentrationstests und/oder konventionelle serologische ELISA-Tests bestätigt wurde).
Erwachsene Patienten
Klinische Evidenz zur Wirksamkeit und Sicherheit von Nifurtimox bei erwachsenen Patienten mit Chagas-Krankheit wurde aus einer retrospektiven Beobachtungsstudie abgeleitet, die den Zeitraum zwischen 1954 und 1990 erfasste. Insgesamt 1586 erwachsene Patienten wurden in diese Studie eingeschlossen: 1039 Erwachsene wurden mit Nifurtimox behandelt (71 Patienten mit akuter und
968 Patienten mit chronischer Chagas-Krankheit) und 547 Erwachsene blieben unbehandelt
(18 Patienten mit akuter und 529 Patienten mit chronischer Chagas-Krankheit). Unter den Patienten mit chronischer Chagas-Krankheit war das mittlere (SD) Alter 32,4 (11,1) Jahre (Bereich: 18 - 76) bei behandelten Patienten und 40,3 (13,5) Jahre (Bereich: 18 - 79) bei unbehandelten Patienten. Die mittlere (SD) maximale Tagesdosis war 8,5 (1,2) mg/kg/Tag (Bereich: 3 - 20 mg/kg/Tag) bei chronischer Chagas-Krankheit und die mittlere (SD) Behandlungsdauer war 48,3 (48,4) Tage.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die parasitologische Heilung bei chronischer Chagas-Krankheit, die definiert war als Änderung des Labortestergebnisses hin zu negativ und die durch dieselbe Methode wie beim Anfangstest (Referenzwert) gemessen wurde. Die Ergebnisse des primären Endpunkts sind in der nachstehenden Tabelle beschrieben:
Tabelle 7: Parasitologische Heilung bei Erwachsenen mit chronischer Chagas-Krankheit
| Mit Nifurtimox behandelte Patienten(n = 968) | Unbehandelte Patienten (n = 529) | ||
| Auswertbare Patienten | N | 473 | 129 |
| Ereignis | 252 (53,3 %) | 61 (47,3 %) | |
| Zensiert | 221 (46,7 %) | 68 (52,7 %) | |
| Primäre Analysea | |||
| Hazard-Ratio (95 % KI) | 2,22 (1,61; 3,07) | ||
| Empfindlichkeitsanalyseb | |||
| Hazard-Ratio (95 % KI) | 1,29 (0,97; 1,73) |
KI = Konfidenzintervall
Hazard-Ratio geschätzt durch Anwendung Cox-proportionaler Hazard-Regression mit überlappender Gewichtung
a: stratifiziert nach Labortestmethoden
b: stratifiziert nach Neigungsbewertung (Propensity Score)
Resorption
Die Resorption einer oralen Nifurtimox-120 mg-Dosis unter Verwendung entweder der einen oder der anderen Stärke (30 oder 120 mg) war vergleichbar, wenn sie mit einer Mahlzeit von erwachsenen Chagas-Patienten eingenommen wurde. Die Variabilität der Exposition (AUC) war mittel bis niedrig (siehe Tabelle 8). Die systemische Exposition von Nifurtimox war zwischen der Verabreichung einer wässrigen Suspension und ganzer Tabletten vergleichbar.
Die Bioverfügbarkeit ist beträchtlich erhöht, wenn das Arzneimittel mit einer Mahlzeit gegeben wird (AUC um 71 %, Cmax um 61 %) im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand. Die Plasmakonzentrationen von Nifurtimox erreichten 4 Stunden (2 – 8 Stunden) nach Gabe mit einer fettreichen, hoch-kalorischen Mahlzeit Spitzenwerte, und nach 3 Stunden (0,5 - 6,1 Stunden) im nüchternen Zustand.
Tabelle 8: Zusammenfassung der wichtigsten pharmakokinetischen Parameter von Nifurtimox (geometrisches Mittel / %Variationskoeffizient) nach einer oralen Einzeldosis von 120 mg, verabreicht unter Nahrungs- und Nüchternbedingungen bei erwachsenen Chagas-Patienten
| Art der Gabe | Gabe nach einer Mahlzeit | Gabe im nüchternen Zustand | ||
| 4 x 30 mg Tabletten | 1 x 120 mg Tablette | 4 x 30 mg wässrige Suspension | 4 x 30 mg Tabletten | |
| Parameter | N = 24 | N = 24 | N = 12 | N = 35 |
| AUC [µg·h/L] | 2670 (25,8) | 2550 (25,0) | 2630 (21,8) | 1480 (40,4) |
| Cmax [µg/L] | 518 (40,2) | 509 (37,9) | 434 (31,2) | 277 (36,7) |
| tmaxa [h] | 4,0 (2,0 - 6,0) | 4,0 (2,0 - 6,0) | 4,0 (2,0 - 8,0) | 3,0 (0,5 - 6,1) |
| t1/2 [h] | 2,63 (23,1) | 2,85 (30,2) | 3,61 (37,3) | 3,07 (34,6) |
a Median (Bereich) Verteilung
Aus Tierversuchen wurde geschlossen, dass die Konzentrationen im Blut und im Großteil der Organe und Gewebe ähnlich sind.
Die Bindung von Nifurtimox an menschliches Plasmaprotein ist gering (ungebundener Anteil 58%). Nifurtimox überwindet die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazenta-Schranke. Nifurtimox geht in menschliche Muttermilch über. Begrenzte Literaturdaten zeigen, dass die medianen Nifurtimox-Konzentrationen in der Muttermilch 2,15 mg/L (Interquartilsabstand (IQA) 1,32 - 4,55) betrugen. Das mediane Milch-Plasma-Verhältnis war 16 (Bereich 8,75 --30,25). Die mediane relative Nifurtimox-Dosis für Säuglinge (unter Annahme einer täglichen Muttermilchaufnahme von 150 ml/kg/Tag) entsprach 6,7% der maternalen Dosis/kg/Tag (IQA 2,35 - 7,19%).
Biotransformation
Der metabolische Umsatz von Nifurtimox wird durch Nitroreduktasen herbeigeführt, die die Reduktion des Nitrofuran-Anteils von Nifurtimox katalysieren. In Anwesenheit rekombinanter bakterieller Nitroreduktase war eine schnelle Biotransformation zu einem gesättigten Nitril und höchstwahrscheinlich zwei ungesättigten Nitrilen zu beobachten. Darüber hinaus scheinen nicht-enzymatische überwiegend reduktive Prozesse und ein direkter nukleophiler Angriff auf z. B. Thiol-enthaltende Bestandteile die Hauptabbauwege für Nifurtimox zu sein. Nifurtimox ist kein Substrat typischer Arzneimittel-metabolisierender Enzyme (z. B. CYP, UGT).
Neben mehreren unbedeutenden Metaboliten wurden bei explorativen Untersuchungen im menschlichen Plasma zwei pharmakologisch inaktive Metabolite (M-4, M-6) mit signifikanter Exposition identifiziert. M-4 ist ein umgebautes Cystein-Konjugat von Nifurtimox mit einer Halbwertszeit von ungefähr 28 Stunden und M-6 wird wahrscheinlich durch hydrolytische Abspaltung des Hydrazon-Anteils gebildet mit einer Halbwertszeit von ungefähr 10 Stunden.
Elimination
Schätzungen des geometrischen Mittels (% CV) zur Eliminationshalbwertszeit von Nifurtimox schwankten zwischen 2,6 - 3,6 Stunden (23 – 37 %) (siehe Tabelle 8 oben).
Nach Gabe mit einer Mahlzeit wurden mindestens 44,2 % der Dosis (27 % im nüchternen Zustand) aus dem Urin in Form verschiedener Metabolite wiedergewonnen, die hauptsächlich aus nicht-enzymatischen Reduktionsprozessen und direktem nukleophilem Angriff z. B. von Thiol-enthaltenden Bestandteilen entstehen. Hauptsächlich beteiligt an der renalen Elimination sind M-4 (6 und 12 % der Dosis, nüchtern versus satt) und M-6 (14 und 21 % der Dosis, nüchtern versus satt). Außerdem wurden kleine Mengen M-5 (N-Acetyl-Cystein-Addukt) mehr als von M-1 (gesättigtes Nitril), M-2 mehr als M-3 und weitere unbekannte Metabolite (> 20) sowie Spuren von unverändertem Wirkstoff (weniger als 0,1 % der Dosis) gefunden.
Biliäre und fäkale Elimination von Nifurtimox und seiner Metabolite wurde nicht untersucht.
Auf Grundlage von in-vitro-Daten ist Nifurtimox kein Substrat der Efflux-Transportproteine P-gp (P-Glykoprotein) und BCRP (Breast-Cancer-Resistance-Protein, Brustkrebs-Resistenzprotein).
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Nifurtimox wurde nicht untersucht. Begrenzte Daten aus veröffentlichter Literatur weisen darauf hin, dass die Blutkonzentrationen von Nifurtimox bei dialysepflichtigen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium erhöht sein können (siehe Abschnitt 4.2).
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Nifurtimox wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).
Pharmazeutische Angaben - Lampit 30 mg
Maisstärke Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Hochdisperses Siliciumdioxid Natriumdodecylsulfat
Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Die Flasche fest verschlossen halten.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen. Das Trockenmittel nicht entfernen.
Lampit ist in 90 ml-HDPE-Flaschen mit einer kindergesicherten Schutzkappe mit Versiegelungseinsatz (Induktionsversiegelung) und einem Trockenmittel erhältlich, die 100 Tabletten enthalten.