Levodopa/Carbidopa-ratiopharm® 200 mg/50 mg Retardtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Levodopa/Carbidopa-ratiopharm® 200 mg/50 mg
Idiopathische Parkinson-Krankheit, insbesondere zur Verkürzung der „Off“-Phase bei Patienten, die zuvor mit schnellfreisetzenden Levodopa/Decarboxylasehemmern oder nur mit Levodopa behandelt wurden und motorische Fluktuationen aufwiesen.
Die Erfahrungen mit Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten bei zuvor nicht mit Levodopa oder anderen Anti-Parkinson-Mitteln behandelten Patienten sind begrenzt.
Die Tagesdosis von Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten sollte sorgfältig ermittelt werden. Die Patienten sollten während der Dosisanpassung gut überwacht werden, insbesondere bezüglich des Auftretens oder einer Zunahme von Übelkeit und unnormalen unwillkürlichen Bewegungen wie Dyskinesie, Chorea und Dystonie.
Bei stärkeren gastrointestinalen Beschwerden, besonders beim Auftreten zu Beginn der Behandlung, können gelegentlich Antiemetika wie Domperidon verabreicht werden (keine Metoclopramid-haltigen Präparate!).
Die Dosierungshöhe und -abstände müssen individuell nach sorgfältiger Prüfung vom Arzt bestimmt werden.
Blepharospasmus kann ein Frühzeichen einer Überdosierung sein.
Die Einnahme der meisten Arzneimittel gegen die Parkinson-Krankheit – außer Levodopa – kann bei der Anwendung von Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten beibehalten werden, allerdings kann eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erforderlich werden.
Dosierung
Anfangsdosis
Bisher nicht mit Levodopa behandelte Patienten
1 Retardtablette Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®100 mg/25 mg 2- bis 3- (oder 4-) mal pro Tag. Bei Patienten, die mehr Levodopa benötigen, kann die Behandlung mit 1 Retardtablette Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®200 mg/50 mg zweimal täglich begonnen werden.
Die Anfangsdosis von Levodopa sollte nicht höher als 600 mg Levodopa/Tag sein. Es sollten jeweils mindestens 6 Stunden zwischen den Einzelgaben liegen.
Abhängig von der Schwere der Erkrankung können bis zu 6 Monate erforderlich sein, um einen optimalen Behandlungserfolg zu erreichen.
Patienten, die bisher mit Levodopa als Monotherapie behandelt wurden Levodopa muss mindestens 12 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten abgesetzt werden.
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Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®100 mg/25 mg Retardtabletten
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Erkrankung beträgt die empfohlene Anfangsdosis 2 Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®100 mg/25 mg Retardtabletten zweimal täglich.
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Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®200 mg/50 mg Retardtabletten
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Erkrankung beträgt die empfohlene Anfangsdosis 1 Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®200 mg/50 mg Retardtablette zweimal täglich.
Patienten, die bisher mit schnellfreisetzenden Levodopa/Decarboxylasehemmern behandelt wurden
Patienten, die bisher mit nicht retardierten Levodopa/Decarboxylasehemmer-Präparaten behandelt wurden, sollten zu Beginn der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten etwa 10 % mehr Levodopa erhalten als bisher. Eine um bis zu 30 % höhere Levodopa-Dosis kann erforderlich werden.
Levodopa und der Decarboxylasehemmer sollten mindestens 12 Stunden vor der Anwendung von Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten abgesetzt werden.
Der zeitliche Abstand zwischen den Einzeldosen sollte um 30-50 % auf 4-12 Stunden erhöht werden.
Falls die Einzeldosen nicht gleich sind, wird empfohlen, die niedrigste Dosis am Ende des Tages einzunehmen.
Wie unter „Dosisanpassung“ beschrieben, sollte die Dosierung entsprechend dem Ansprechen des Patienten angepasst werden.
Hinweise zur Umstellung von schnellfreisetzenden Levodopa/Decarboxylasehemmer-Tabletten auf Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten:
Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®100 mg/25 mg Retardtabletten
SchnellfreisetzendeLevodopa/Decarboxylase-hemmer-Tabletten Levodopa/Carbidopa-ratiopharm® 100 mg/25 mg Retardtabletten Tagesdosis Levodopa (mg) Tagesdosis Levodopa (mg) Anzahl Retardtabletten 100-200 200 1 Tablette, zweimaltäglich 300-400 400 1 Tablette, drei- bisviermal täglich Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®200 mg/50 mg Retardtabletten
SchnellfreisetzendeLevodopa/Decarboxylase-hemmer-Tabletten Levodopa/Carbidopa-ratiopharm® 200 mg/50 mg Retardtabletten Tagesdosis Levodopa (mg) Tagesdosis Levodopa (mg) Anzahl Retardtabletten 300-400 400 1 Tablette, zweimaltäglich 500-600 600 1 Tablette, dreimaltäglich 700-800 800 4 Tabletten, aufgeteilt indrei oder mehr Gaben 900-1.000 1.000 5 Tabletten, aufgeteilt indrei oder mehr Gaben 1.100-1.200 1.200 6 Tabletten, aufgeteilt indrei oder mehr Gaben 1.300-1.400 1.400 7 Tabletten, aufgeteilt indrei oder mehr Gaben 1.500-1.600 1.600 8 Tabletten, aufgeteilt indrei oder mehr Gaben Dosisanpassung
Nachdem die Dosierung festgelegt ist, kann die Dosis oder das Dosierungsintervall herauf- oder herabgesetzt werden, je nachdem, wie der Patient auf die Behandlung anspricht.
Für die meisten Patienten reicht eine Tagesdosis von 400 mg Levodopa/100 mg Carbidopa bis 1.600 mg Levodopa/400 mg Carbidopa aus. Die Retardtabletten sollten in Einzelgaben in Abständen von 4-12 Stunden während des Tages eingenommen werden.
Es wurden auch höhere Dosen (bis zu 2.400 mg Levodopa/600 mg Carbidopa) in kürzeren Zeitabständen (weniger als 4 Stunden) angewendet, was aber im Allgemeinen nicht empfohlen wird.
Es sollte die niedrigste Dosis am Ende des Tages eingenommen werden, wenn die Zeitabstände zwischen den Einzelgaben von Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten weniger als 4 Stunden betragen oder wenn unterschiedlich hohe Einzeldosen angewendet werden.
Im Vergleich zur gewohnten Wirkung von schnellfreisetzendem Levodopa/Carbidopa kann die Wirkung der ersten am Morgen eingenommenen Dosis um bis zu eine Stunde verzögert sein.
Dosisanpassungen sollten in Abständen von mindestens drei Tagen vorgenommen werden. Erhaltungsdosis
Regelmäßige klinische Routineuntersuchungen werden empfohlen, da die Parkinson-Krankheit
progressiv ist. Eine Anpassung des Dosierungsschemas von Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten kann erforderlich werden.
Zusätzliche Anwendung anderer Anti-Parkinson-Mittel
Anticholinergika, Dopaminagonisten und Amantadin können zusammen mit Levodopa/Carbidopa gegeben werden. Eine Dosisanpassung von Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten kann erforderlich werden, wenn diese Arzneimittel zusätzlich bei zu einer bereits begonnenen Therapie mit Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten gegeben werden.
Therapieunterbrechung
Falls die Dosis plötzlich vermindert wird oder wenn die Therapie mit Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten beendet werden muss, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden. Dies gilt insbesondere für Patienten, die Antipsychotika erhalten (siehe Abschnitt 4.4). Wenn eine Narkose mit Halothan, Cycloporan oder anderen Substanzen, die das Herz gegenüber sympathomimetischen Aminen sensibilisieren, erforderlich ist, muss die Behandlung mit Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten abgesetzt werden, sofern nicht gleichzeitig Opioide zur Anwendung kommen (siehe Abschnitt 4.5).
Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern im Alter von unter 18 Jahren sind nicht erwiesen.
Ältere Patienten
Für die Anwendung von Levodopa/Carbidopa bei älteren Patienten liegt viel Erfahrung vor. Die oben angegebenen Empfehlungen spiegeln die klinischen Daten wider, die aus diesen Erkenntnissen gewonnen wurden.
Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Art der Anwendung
Um die Retardwirkung des Arzneimittels aufrechtzuerhalten, dürfen die Retardtabletten nur im Ganzen eingenommen und nicht geteilt, zerkaut oder zerstoßen werden.
Die Aufnahme von Nahrung, insbesondere von proteinreicher Nahrung, kann die Resorption von Levodopa beeinflussen. Daher sollten die Retardtabletten 30 Minuten vor einer Mahlzeit oder 90 Minuten nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
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Überempfindlichkeit gegen Levodopa, Carbidopa oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
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Nicht selektive Monoaminooxidase(MAO)-Hemmer und selektive MAO-A-Hemmer. Diese MAO-Hemmer müssen mindestens 2 Wochen vor Beginn der Therapie mit Levodopa/Carbidopa abgesetzt werden. Levodopa/Carbidopa kann gleichzeitig mit der empfohlenen Dosis eines selektiven MAO-B-Hemmers (z. B. Selegilin) angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
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Malignes Melanom. Da Levodopa ein malignes Melanom aktivieren kann, darf es nicht bei Patienten mit verdächtigen, nicht diagnostizierten Hautveränderungen oder einem anamnestisch bekannten Melanom angewendet werden.
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Engwinkelglaukom.
Levodopa/Carbidopa ist nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden bei:
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Patienten mit schwerer Herz-Kreislauf- oder Lungenerkrankung, Bronchialasthma,
akutem Schlaganfall, Nieren-, Leber- oder endokriner Erkrankung (z. B. Schilddrüsenüberfunktion, Phäochromozytom) sowie bei peptischem Ulcus oder Krampfanfällen in der Vorgeschichte
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Patienten mit Tachykardie
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Patienten mit schweren Störungen des hämatopoetischen Systems
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Kontraindikation für die Anwendung von Sympathomimetika
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Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen mit psychotischer Komponente
Bei Patienten, die nach Myokardinfarkt noch Vorhof-, Knoten- oder Kammerarrhythmien aufweisen, sollte Levodopa/Carbidopa mit Vorsicht angewendet werden. Bei diesen Patienten sollte die Herzfunktion während der initialen Dosisanpassung besonders sorgfältig überwacht werden.
In der Einstellungsphase werden häufigere Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion sowie des Blutbildes empfohlen.
Bei Herzinfarktanamnese, Herzrhythmusstörungen oder koronaren Durchblutungsstörungen sollten vor allem zu Beginn der Behandlung regelmäßig und häufig Kreislauf- und EKG-Kontrollen vorgenommen werden.
Während der Langzeitbehandlung wird empfohlen, die Leber- und Nierenfunktion sowie die Funktion blutbildender Organe und des Herz-Kreislauf-Systems regelmäßig zu überprüfen.
Wenn eine Behandlung mit Levodopa/Carbidopa begonnen wird, müssen Patienten, die bisher nur mit Levodopa behandelt wurden, mindestens 12 Stunden vorher die Behandlung beenden.
Bei zuvor nur mit Levodopa behandelten Patienten kann es zu Dyskinesien kommen, da Carbidopa bewirkt, dass mehr Levodopa das Gehirn erreicht, so dass mehr Dopamin gebildet wird. Das Auftreten von Dyskinesien kann eine Dosisminderung erforderlich machen.
Levodopa/Carbidopa wird nicht für die Behandlung von medikamenteninduzierten extrapyramidalen Reaktionen oder die Behandlung von Chorea Huntington empfohlen.
Abruptes Absetzen
Nach langjähriger Behandlung mit Levodopa-haltigen Arzneimitteln kann ein plötzliches Absetzen oder eine sehr schnelle Dosisreduktion von Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten zu einem malignen Levodopa-Entzugssyndrom (malignes neuroleptisches Syndrom mit Hyperthermie, Muskelsteifigkeit, verändertem psychischen Status und einem Anstieg der Serumkreatinphosphokinase) oder einer akinetischen Krise führen. Beide Erkrankungen sind lebensbedrohlich. Aus therapeutischen Gründen indizierte Levodopa-Behandlungspausen dürfen daher nur in einem Krankenhaus durchgeführt werden, insbesondere wenn der Patient Neuroleptika erhält.
Dopamin-Dysregulationssyndrom
Beim Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) handelt es sich um eine Suchterkrankung, die zu einer übermäßigen Anwendung des Arzneimittels führt und bei einigen Patienten unter Behandlung mit Carbidopa/Levodopa beobachtet wurde. Vor Behandlungsbeginn müssen Patienten und Betreuer vor dem potenziellen Risiko der Entwicklung eines DDS gewarnt werden (siehe auch Abschnitt 4.8).
Impulskontrollstörungen
Die Patienten sollten regelmäßig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und Betreuer sollten darauf aufmerksam gemacht werden, dass bei Patienten, die mit Dopaminagonisten und / oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten, behandelt werden, Verhaltensauffälligkeiten im Sinne von Impulskontrollstörungen auftreten
können, einschließlich pathologischer Spielsucht, Libidosteigerung, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken und Esszwang. Die Überprüfung der Behandlung wird empfohlen, wenn solche Symptome auftreten.
Psychiatrische Erkrankungen
Alle Patienten sollten sorgfältig auf psychische Veränderungen und auf Anzeichen einer Depression mit und ohne Suizidtendenzen überwacht werden. Patienten mit Psychosen in der Vorgeschichte sollten mit Vorsicht behandelt werden.
Wenn sich eine bestehende Psychose verschlechtert, sollten Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten abgesetzt werden.
Schläfrigkeit und plötzliches Einschlafen
Levodopa wurde mit Schläfrigkeit und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht. Sehr selten wurde über plötzliches Einschlafen bei Alltagsaktivitäten berichtet, in einigen Fällen unbewusst ohne vorherige Warnzeichen. Die Patienten müssen hierüber informiert und darauf hingewiesen werden, vorsichtig zu sein, wenn sie während der Behandlung mit Levodopa ein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Patienten, bei denen Schläfrigkeit oder plötzliches Einschlafen aufgetreten ist, dürfen kein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen. Darüber hinaus sollte eine Dosisreduktion oder die Beendigung der Behandlung erwogen werden.
Chronisches Weitwinkelglaukom
Patienten mit chronischem Weitwinkelglaukom können vorsichtig mit Levodopa/Carbidopa behandelt werden, vorausgesetzt der Augeninnendruck ist gut eingestellt und die Patienten werden während der Behandlung sorgfältig bezüglich Veränderungen des Augendrucks überwacht.
Malignes Melanom
Parkinson-Patienten haben nach epidemiologischen Studien ein etwa 2- bis 6-fach höheres Risiko, ein malignes Melanom zu entwickeln, als die allgemeine Bevölkerung. Es ist unklar, ob das erhöhte Risiko auf die Parkinson-Krankheit zurückzuführen ist oder auf andere Faktoren, wie z. B. auf die Arzneimittel zur Behandlung der Erkrankung. Daher wird Patienten und Behandlern geraten, während der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa die Haut regelmäßig auf Anzeichen eines Melanoms zu untersuchen. Im Idealfall sollten regelmäßige Hautuntersuchungen durch entsprechend qualifizierte Personen (z. B. Hautärzte) durchgeführt werden.
Laboruntersuchungen
Levodopa und Carbidopa haben folgende Laboruntersuchungen beeinflusst:
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Nachweis von Katecholaminen, Kreatinin, Harnsäure, Glukose, alkalischer Phosphatase, SGOT, SGPT, Lactatdehydrogenase, Bilirubin und Blut-Harnstoff-Stickstoff.
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erniedrigtes Hämoglobin und erniedrigter Hämatokrit, erhöhte Serum-Glukose sowie Leukozyten, Bakterien und Blut im Urin
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bei Nachweis einer Ketonurie mittels Teststreifen kann Levodopa/Carbidopa zu einem falsch-positiven Ergebnis für Ketonkörper im Urin führen. Diese Reaktion wird nicht verändert, wenn die Urinprobe gekocht wird.
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falsch-negatives Ergebnis bei der Untersuchung auf Glykosurie mittels Glukose-Oxidase-Methoden.
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und ein falsch positiver Coombs-Test.
Sonstige Bestandteile
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Retardtablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.
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Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Levodopa/Carbidopa mit folgenden Arzneimitteln:
Antihypertonika
Bei Patienten, die bereits Antihypertonika (insbesondere Reserpin-haltige Präparate) erhalten, kann die zusätzliche Gabe von Levodopa/Carbidopa zu einer symptomatischen orthostatischen Hypotonie führen. Bei gleichzeitiger Gabe von Levodopa/Carbidopa kann eine Dosisanpassung der Antihypertonika erforderlich sein.
Antidepressiva
Es gab seltene Berichte über Nebenwirkungen, einschließlich Hypertonie und Dyskinesie, die auf die gleichzeitige Anwendung von trizyklischen Antidepressiva mit Levodopa/Carbidopa zurückzuführen waren (siehe Abschnitt 4.3 für Patienten, die Monoaminoxidase-Hemmer erhalten).
Anticholinergika
Anticholinergika können synergistisch mit Levodopa wirken, um einen Tremor zu bessern. Die gleichzeitige Anwendung kann jedoch unwillkürliche Bewegungen verschlimmern.
Anticholinergika können durch Verzögerung der Resorption die Wirkungen von Levodopa vermindern. Eine Dosisanpassung von Levodopa/Carbidopa kann erforderlich sein.
Dopamin-depletierende Substanzen (z. B. Reserpin, Tetrabenazin)
Die Anwendung von Levodopa/Carbidopa mit Substanzen, die zu einer Dopamin-Depletion führen (z. B. Reserpin oder Tetrabenazin), oder anderen Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie einen Monoamin-Speicher-depletierenden Effekt haben, wird nicht empfohlen.
COMT-Hemmer (Tolcapon, Entacapon)
Die gleichzeitige Anwendung von COMT(Catechol-O-Methyltransferase)-Hemmern und Levodopa/Carbidopa kann die Bioverfügbarkeit von Levodopa erhöhen. Die Dosis von Levodopa/Carbidopa muss möglicherweise angepasst werden.
Andere Anti-Parkinson-Mittel
Anticholinergika, Dopaminagonisten und Amantadin können zusammen mit Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten gegeben werden. Eine Dosisanpassung von Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten kann erforderlich werden, wenn diese Arzneimittel zusätzlich zu einer bestehenden Therapie mit Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten verordnet werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Selegilin und Levodopa/Carbidopa kann eine schwere orthostatische Hypotonie hervorrufen (siehe Abschnitt 4.3).
Sonstige Arzneimittel
Dopamin-D2 -Rezeptor-Antagonisten (z. B. Phenothiazin-Derivate, Butyrophenone, Risperidon), Benzodiazepine und Isoniazid können die therapeutische Wirkung von Levodopa reduzieren.
Die vorteilhafte Wirkung von Levodopa bei der Parkinson-Krankheit kann durch Phenytoin, Papaverin und Opioide reduziert werden. Patienten, die diese Arzneimittel gleichzeitig mit Levodopa/Carbidopa einnehmen, sollten sorgfältig im Hinblick auf einen Verlust des therapeutischen Ansprechens überwacht werden.
Die gleichzeitige Einnahme von Levodopa/Carbidopa mit Sympathomimetika kann deren Wirkung verstärken und die Dosis der Sympathomimetika muss gegebenenfalls reduziert werden.
Allgemeinnarkotika
Das Präparat muss mindestens 8 Stunden vor einer Narkose mit Halothan, Cyclopropan oder anderen Substanzen, die das Herz gegenüber sympathomimetischen Aminen sensibilisieren, abgesetzt werden, sofern nicht gleichzeitig Opioide zur Anwendung kommen.
Wenn die Therapie vorübergehend unterbrochen wird, sollte die übliche Tagesdosis wieder eingenommen werden, sobald der Patient wieder orale Arzneimittel nehmen kann.
Pyridoxin (Vitamin B6)
Da Carbidopa die durch Pyridoxin verursachte Abschwächung der Wirkung von Levodopa hemmt, können Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten auch von Patienteneingenommen werden, die gleichzeitig Pyridoxin (Vitamin B6) erhalten.
Eisen
Die gleichzeitige Einnahme von Eisensulfat oder Eisengluconat und Levodopa/Carbidopa kann zu einer verringerten Bioverfügbarkeit von Levodopa/Carbidopa führen.
Proteinreiche Ernährung
Da Levodopa mit bestimmten Aminosäuren konkurriert, kann die Resorption von Levodopa bei Patienten, die sich proteinreich ernähren, beeinträchtigt sein.
Antazida
Die Auswirkungen einer gleichzeitigen Verabreichung von Antazida und Levodopa/Carbidopa auf die Bioverfügbarkeit von Levodopa wurden nicht untersucht.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Levodopa/Carbidopa bei Schwangeren vor. Die Ergebnisse von tierexperimentellen Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potenzielle Risiko für den Embryo oder Fetus ist nicht bekannt.
Deshalb darf Levodopa/Carbidopa während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Jede Frau im gebärfähigen Alter muss während der Behandlung mit Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten geeignete Maßnahmen zur Empfängnisverhütung ergreifen.
Stillzeit
Levodopa tritt in signifikanter Menge in die Muttermilch über. Frauen sollten während der Anwendung von Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten nicht stillen.
Fertilität
In klinischen Studien mit Carbidopa oder Levodopa allein wurden keine unerwünschten Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Mit der Kombination aus Levodopa und Carbidopa wurden keine Fertilitätsstudien bei Tieren durchgeführt.
Die individuellen Reaktionen auf das Arzneimittel können unterschiedlich ausfallen, und einige Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit und Benommenheit, über die bei der Anwendung von Levodopa/Carbidopa berichtet wurde, können bei manchen Patienten die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.
Patienten, die mit Levodopa behandelt werden und über Schläfrigkeit oder plötzliches Einschlafen berichten, müssen angewiesen werden, dass sie kein Fahrzeug führen oder keinen anderen Tätigkeiten nachgehen dürfen, bei denen sie sich selbst oder andere aufgrund verminderter Aufmerksamkeit dem Risiko schwerer Verletzungen oder des Todes aussetzen (z. B. beim Bedienen von Maschinen), bis diese wiederkehrenden Episoden und die Schläfrigkeit nicht mehr auftreten (siehe auch Abschnitt 4.4).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Während kontrollierten klinischen Prüfungen an Patienten mit mäßigen bis schweren motorischen Fluktuationen traten unter Levodopa/Carbidopa keine Nebenwirkungen auf, die spezifisch für die Darreichungsform mit verzögerter Wirkstofffreisetzung waren.
Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bestand in Dyskinesie (eine Art von unnormalen unfreiwilligen Bewegungen).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen aus klinischen Studien und aus der Erfahrung seit der Marktzulassung sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.
| Systemorgan klasse | Sehr häufig (≥ 1/10) | Häufig(≥ 1/100,< 1/10) | Gelegentlich(≥ 1/1.000,< 1/100) | Selten(≥ 1/10.000,< 1/1.000) | Sehr selten (< 1/10.000) | Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar) |
| Infektionen und parasi-täre Erkran-kungen | Harnwegs-infektionen | |||||
| Erkrankun-gen des Blutes und des Lymph-systems | Leukopenie, hämo-lytische und nicht hämo-lytische Anämie,Thrombo-zytopenie | Agranulo-zytose | ||||
| Stoffwechsel- undErnährungs-störungen | Anorexie | Gewichtsab-nahme oder - zunahme | ||||
| Psychiatri-sche Erkran-kungen | Depression mit oder ohne Ent-wicklung von Sui-zidtenden-zen, psy-chotische Episoden mit Wahn-ideen und | Agitiertheit, Furcht, Des-orientiertheit | Bruxismus, Libido-steigerung | Dopamin-Dys-regulations-syndrom |
| paranoider Gedanken-bildung, Demenz, Euphorie, Halluzina-tionen, Schwindel, Verwirrt-heit, Alb-träume, Schläfrig-keit1, Insomnie, Benom-menheit, Antriebs-steigerung | ||||||
| Erkrankun-gen des Ner-vensystems | Dys-kinesie2, Chorea, Dystonie, extrapyra-midale und Bewe-gungs-störungen, Bradykine-sie („On-off‟-Epi-soden)3, Kopf-schmerzen, Parästhe-sie, Syn-kope, bit-terer Ge-schmack | verminderte geistige Leistungs-fähigkeit, Ataxie, Verstärkung eines Tremors der Hände | malignes neuro-leptisches Syndrom, Aktivierung eines latenten Horner-Syndroms, Kon-vulsionen, Taubheits-gefühl, Trismus | |||
| Augener-krankungen | Ver-schwom-menes Sehen, Blepharo-spasmus, Pupillen-erweiterung, Doppelt-sehen,Blickkrampf | |||||
| Herzer-krankungen | Palpitati-onen, unre-gelmäßigerHerzschlag | |||||
| Gefäßer-krankungen | Orthosta-tische Dys- | Hypertonie | Flushing,Phlebitis |
| regulation einschließ-lich hypo-tensiverEpisoden | ||||||
| Erkrankun-gen der Atemwege, des Brust-raums und Media-stinums | Dyspnoe | Heiserkeit | unnormales Atemmuster | |||
| Erkrankun-gen des Gastrointes-tinaltrakts | Ver-stopfung, Durchfall, Dyspepsie, Übelkeit, Erbrechen, Mund-trockenheit | Bauch-schmerzen, Dysphagie, Blähungen, Hyper-salivation | Dunkel-färbung des Speichels, Zungen-brennen, duodenale Ulzera, gastro-intestinaleBlutungen, Schluckauf | |||
| Erkrankun-gen der Haut und des Unterhaut-gewebes | Urtikaria | Haarausfall, Angioödem, Dunkel-färbung des Schweißes, vermehrtes Schwitzen, Pruritus, Ausschlag, malignes Melanom (siehe Abschnitt 4.4), PurpuraSchönlein-Henoch | ||||
| Skelettmus-kulatur-, Bin-degewebs-und Knochener-krankungen | Myo-spasmus | Muskel-zuckungen | ||||
| Erkrankun-gen der Nieren undHarnwege | Dunkelfärbung des Urins | Harn-inkontinenz, Harn-retention | ||||
| Erkrankun-gen der Geschlechts-organe und der Brust-drüse | Priapismus |
| Allgemeine Erkrankun-gen und Beschwerden am Verab-reichungsort | Brust-schmerzen, Ermüdung, Asthenie | Gang-störungen, Hitze-wallungen, Ödem,Unwohlsein | ||||
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikati-onen | Stürze |
1 Levodopa/Carbidopa wurde mit Schläfrigkeit und in sehr seltenen Fällen mit sehr starker Tagesschläfrigkeit und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht.
2 Während der Anwendung von Levodopa/Carbidopa-Retardtabletten wurden Dyskinesien häufiger beobachtet als bei Anwendung der nicht retardierten Darreichungsformen von Levodopa/Carbidopa.
3 Eine („On-off“-Episoden) Bradykinesie kann nach einigen Monaten bis Jahren nach Beginn einer Behandlung mit Levodopa auftreten und steht wahrscheinlich im Zusammenhang mit einem Fortschreiten der Erkrankung. Eine Anpassung des Dosierungsschemas und der Dosierungsintervalle kann erforderlich werden.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Impulskontrollstörungen
Pathologische Spielsucht, Libidosteigerung und Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Einkaufen, Essattacken oder Esszwang können bei Patienten auftreten, die mit Dopaminagonisten oder anderen dopaminergen Substanzen, die Levodopa enthalten, einschließlich Levodopa/Carbidopa, behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Dopamin-Dysregulationssyndrom
Das Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit Levodopa/Carbidopa behandelten Patienten beobachtet wurde. Betroffene Patienten zeigen einen zwanghaften Missbrauch des dopaminergen Arzneimittels bei Verwendung höherer Dosen als zur adäquaten Kontrolle von motorischen Symptomen der Parkinson-Krankheit erforderlich. Dies kann in einigen Fällen zu schweren Dyskinesien (siehe auch Abschnitt 4.4) führen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte,
Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Die Behandlung einer akuten Überdosierung von Levodopa/Carbidopa ist im Allgemeinen die gleiche wie bei einer akuten Überdosierung von Levodopa allein, jedoch ist Pyridoxin nicht geeignet zur Wirkungsabschwächung von Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten. Unter EKG-Kontrolle sollte der Patient sorgfältig wegen der Entwicklung kardialer Arrhythmien beobachtet werden. Wenn erforderlich, sollte eine angemessene
antiarrhythmische Therapie erfolgen (z. B. mit β-Rezeptorenblockern). Ein spezifisches Antidot existiert nicht.
Die Möglichkeit, dass der Patient weitere Arzneimittel zusammen mit Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten eingenommen haben könnte, sollte in Betracht gezogen werden. Bisher liegen keine Dialyse-Erfahrungen vor, daher ist der Nutzen bei der Behandlung einer Überdosierung nicht bekannt.
Pharmakologische Eigenschaften - Levodopa/Carbidopa-ratiopharm® 200 mg/50 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Dopaminerge Mittel; Levodopa und Decarboxylasehemmer ATC-Code: N04BA02
Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten ist eine Kombination aus Carbidopa, einem Hemmer der Aromatische-Aminosäure-Decarboxylase, und Levodopa, dem Stoffwechselvorläufer von Dopamin, in Form einer Tablette mit verzögerter Wirkstofffreisetzung auf Polymerbasis für die Anwendung im Rahmen einer Behandlung der Parkinson-Krankheit.
Levodopa/Carbidopa-Retardtabletten sind besonders geeignet für die Verkürzung der „Off“-Phase bei Patienten, die zuvor mit schnellfreisetzenden Levodopa/Decarboxylasehemmer-Tabletten behandelt wurden und bei denen Dyskinesien und motorische Fluktuationen aufgetreten sind.
Bei Patienten mit Parkinson-Krankheit, die mit Levodopa behandelt wurden, kann es zu motorischen Fluktuationen kommen, die durch Wirkungsverlust vor Einnahme der nächsten Dosis („wearing off“), Dyskinesie zur Zeit der maximalen Konzentration im Plasma und Akinesie gekennzeichnet sind. Die fortgeschrittene Form von motorischen Fluktuationen („On-off-Phänomen“) zeichnet sich durch nicht vorhersehbare Wechsel von Mobilität zu Immobilität aus. Obwohl die Ursachen motorischer Fluktuationen noch nicht vollständig geklärt sind, wurde nachgewiesen, dass sie durch Behandlungsschemata reduziert werden können, die gleichmäßige Levodopa-Konzentrationen im Plasma bewirken.
Levodopa wird im Gehirn zu Dopamin decarboxyliert und beeinflusst so die Symptome der Parkinson-Krankheit günstig. Carbidopa, das die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren kann, hemmt nur die extrazerebrale Decarboxylierung von Levodopa, so dass mehr Levodopa für den Transport ins Gehirn und für die spätere Umwandlung in Dopamin zur Verfügung steht. Daher ist es normalerweise nicht erforderlich, hohe Dosen Levodopa in kurzen Zeitabständen zu geben. Gastrointestinale und kardiovaskuläre Nebenwirkungen, insbesondere solche, die auf die Dopaminbildung in extrazerebralen Geweben zurückzuführen sind, werden durch die niedrigere Dosis ganz oder teilweise vermieden.
In klinischen Prüfungen wurden bei Patienten mit motorischen Fluktuationen kürzere „Off“-Phasen mit Levodopa/Carbidopa in Retardform im Vergleich zu schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa-Tabletten beobachtet. Die Reduzierung der „Off“-Zeit ist relativ gering (ca. 10 %), und die Häufigkeit von Dyskinesien war nach Anwendung von Levodopa/Carbidopa-Retardtabletten im Vergleich zu einer Behandlung mit schnellfreisetzenden Levodopa/Carbidopa-Tabletten leicht erhöht.
Bei Patienten ohne motorische Fluktuationen hatten Levodopa/Carbidopa-Retardtabletten unter kontrollierten Bedingungen bei längeren Dosierungsintervallen dieselben therapeutischen Vorteile wie schnellfreisetzende Levodopa/Carbidopa-Tabletten. Eine Besserung anderer Parkinson-Symptome fand insgesamt nicht statt.
Resorption
Die mittlere Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentrationen im Plasma kann mit Levodopa/Carbidopa 100 mg/25 mg Retardtabletten gegenüber Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten leicht reduziert sein.
Die Pharmakokinetik von Levodopa nach Verabreichung von Levodopa/Carbidopa
200 mg/50 mg Retardtabletten wurde an jungen gesunden Probanden untersucht. Nach Gabe von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten dauerte es ca. 2 h, bis die maximalen Levodopa-Spiegel im Plasma erreicht wurden, im Vergleich zu 0,75 h bei schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthalten.
Die mittleren maximalen Levodopa-Plasmaspiegel waren unter Anwendung von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten um 60 % reduziert im Vergleich zu schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthalten.
Die Resorption von Levodopa nach Gabe von Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten verlief kontinuierlich über einen Zeitraum von 4-6 h. In diesen Studien schwankten die Levodopa-Plasmakonzentrationen innerhalb engerer Grenzen als unter schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthielten.
Da die Bioverfügbarkeit von Levodopa aus Levodopa/Carbidopa 200 mg/50 mg Retardtabletten im Vergleich zu schnellfreisetzenden Tabletten, die Levodopa und Carbidopa enthalten, ungefähr 70 % beträgt, sollte die tägliche Levodopa-Dosis der Retardformen in der Regel höher sein als die der schnellfreisetzenden Darreichungsformen.
Es gab keine Hinweise darauf, dass die Wirkstoffe von Levodopa/Carbidopa-ratiopharm®Retardtabletten schnell oder unreguliert freigesetzt wurden.
Nahrungsaufnahme, insbesondere proteinreiche Nahrung, kann die Resorption von Levodopa beeinflussen. Deshalb sollten die Retardtabletten 30 min vor einer Mahlzeit eingenommen werden. Bei Carbidopa wird bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme AUC um 50 % und Cmax um 40 % reduziert. Diese niedrigeren Plasmaspiegel von Carbidopa sind ohne klinische Bedeutung.
Verteilung
Levodopa wird zusammen mit Carbidopa, einem Decarboxylase-Inhibitor, der die Bioverfügbarkeit erhöht und die Clearance von Levodopa erniedrigt, angewendet. Wenn die Anwendung zusammen mit einem Decarboxylase-Inhibitor erfolgt, beträgt bei Levodopa die Clearance und das Verteilungsvolumen 0,3 l/h/kg bzw. 0,9-1,6 l/kg. Die Proteinbindung von Levodopa im Plasma ist vernachlässigbar. Levodopa wird im Plasma nicht kumuliert.
Carbidopa passiert die Blut-Hirnschranke nicht. Sowohl Levodopa als auch Carbidopa passieren die Plazenta und gehen in die Muttermilch über.
Biotransformation und Elimination
Die Eliminationshalbwertzeit beträgt bei Levodopa ungefähr 1-2 h. Levodopa wird vollständig metabolisiert. Die gebildeten Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Vier Abbauwege sind bekannt; der Decarboxylierungsschritt ist vorherrschend für Levodopa, das ohne irgendeinen Enzyminhibitor angewendet wird. Wenn Levodopa zusammen mit Carbidopa angewendet wird, wird die Decarboxylase gehemmt, so dass dann die Metabolisierung über die Catechol-O-methyl-Transferase (COMT) zum bestimmenden Abbauweg wird.
Pharmazeutische Angaben - Levodopa/Carbidopa-ratiopharm® 200 mg/50 mg
Fumarsäure Hypromellose Macrogol 6000
Natriumstearylfumarat (Ph.Eur.) Hochdisperses Siliciumdioxid Chinolingelb (E 104)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172) Eisen(III)-oxid (E 172)
Titandioxid (E 171)
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Blisterpackungen (Aluminium/Aluminium) Packungsgrößen: 30, 60, 100 oder 200 Retardtabletten