Deltyba 50 mg Filmtabletten
Verschreibungsinformationen
Versicherungsliste
Informationen zur Abgabe
Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Ja
Darreichungsform
Hersteller
Letzte Aktualisierung der Fachinformation
Mediately App verwenden
Schnellerer Zugriff auf Medikamenteninformationen.
Über 36k bewertungen
Fachinfo - Deltyba 50 mg
Deltyba ist zur Anwendung im Rahmen einer geeigneten Kombinationsbehandlung für multiresistente Lungentuberkulose (MDR-TB) bei Erwachsenen, Jugendlichen, Kindern und Kleinkindern mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg indiziert, wenn eine andere wirksame Behandlung aufgrund von Resistenzen oder aus Gründen der Verträglichkeit nicht zusammengestellt werden kann (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).
Die offiziellen Richtlinien für die angemessene Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.
Die Behandlung mit Delamanid sollte nur von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Erkrankungen mit multiresistentem Mycobacterium tuberculosis eingeleitet und überwacht werden.
Delamanid muss zur Behandlung von multiresistenter Tuberkulose (MDR-TB) immer im Rahmen einer geeigneten Kombinationstherapie (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) angewendet werden. Die Behandlung mit einer geeigneten Kombinationstherapie sollte nach Abschluss der 24-wöchigen Behandlung mit Delamanid entsprechend der WHO-Richtlinien fortgesetzt werden.
Es wird empfohlen, Delamanid als direkt überwachte Therapie (DOT) anzuwenden. Dosierung
Erwachsene
Die für Erwachsene empfohlene Dosis beträgt 100 mg zweimal täglich, 24 Wochen lang.
Kinder und Jugendliche
Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von
-
≥ 30 kg bis < 50 kg: die empfohlene Dosis beträgt 50 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Wochen.
-
≥ 50 kg: die empfohlene Dosis beträgt 100 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Wochen.
Für Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg lesen Sie bitte die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels für Deltyba 25 mg Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen.
Behandlungsdauer
Die gesamte Behandlungsdauer mit Delamanid beträgt 24 Wochen. Die Datenlage zu einer längeren Behandlungsdauer ist sehr begrenzt. Wenn die Behandlung mit Delamanid für eine Dauer von mehr als 24 Wochen als notwendig erachtet wird, um eine kurative Behandlung zu erzielen, kann eine längere Therapiedauer erwogen werden.
Ältere Patienten (> 65 Jahre)
Für ältere Patienten liegen keine Daten vor.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung nicht für erforderlich gehalten. Es liegen keine Daten über die Anwendung von Delamanid bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor; bei dieser Patientengruppe wird seine Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht für erforderlich gehalten. Delamanid wird für Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Deltyba bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 10 kg ist bisher noch nicht erwiesen. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
Delamanid sollte zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
-
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
-
Serum-Albumin < 2,8 g/dl (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich der Anwendung bei Patienten mit Serum-Albumin ≥ 2,8 g/dl).
-
Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A4 sind (z. B. Carbamazepin).
Es liegen keine klinischen Daten von Delamanid vor zur Behandlung
-
von extrapulmonaler Tuberkulose (z. B. des zentralen Nervensystems, Knochen)
-
von Infektionen mit Mykobakterien anderer Arten als aus dem M. tuberculosis-Komplex
-
von latenten Infektionen mit M. tuberculosis
Es liegen keine klinischen Daten vor zur Anwendung von Delamanid als Teil einer Kombinationsbehandlung gegen Wirkstoff-empfindliche M. tuberculosis.
Resistenz gegen Delamanid
Um der Entwicklung von Resistenzen gegen Delamanid vorzubeugen, darf Delamanid für die Behandlung von MDR-TB nur in geeigneten Kombinationstherapien nach WHO-Empfehlungen verwendet werden.
QT-Verlängerung
Bei mit Delamanid behandelten Patienten wurde eine Verlängerung der QT-Zeit beobachtet. Diese Verlängerung nimmt in den ersten 6 bis 10 Wochen der Behandlung langsam zu und stabilisiert sich danach. Die QTc-Verlängerung korreliert sehr eng mit dem Delamanid Hauptmetaboliten DM-6705. Plasmaalbumin und CYP3A4 regulieren die Bildung bzw. den Stoffwechsel von DM-6705 (siehe Besondere Erwägungen unten).
Allgemeine Hinweise
Es wird empfohlen, vor Beginn der Behandlung und monatlich während des gesamten Verlaufs der Behandlung mit Delamanid ein EKG (Elektrokardiogramm) durchzuführen. Wenn vor der ersten Dosis von Delamanid oder während der Delamanid-Behandlung ein QTcF > 500 ms beobachtet wird, sollte die Behandlung mit Delamanid entweder nicht begonnen oder abgebrochen werden. Wenn die QTc-Dauer bei männlichen/weiblichen Patienten unter der Behandlung mit Delamanid 450/470 ms überschreitet, sollte bei diesen Patienten das EKG häufiger überwacht werden. Es wird auch empfohlen, vor Behandlungsbeginn die Ausgangswerte der Serum-Elektrolyte, z. B. Kalium, zu bestimmen und abnormale Werte gegebenenfalls zu korrigieren.
Besondere Erwägungen
Kardiale Risikofaktoren
Bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren sollte keine Behandlung mit Delamanid eingeleitet werden, es sei denn der potentielle Nutzen durch Delamanid überwiegt das mögliche Risiko. Bei diesen Patienten sollten über den gesamten Behandlungszeitraum mit Delamanid sehr häufige EKG-Kontrollen durchgeführt werden.
-
Bekannte angeborene Verlängerung des QTc-Intervalls oder jeglicher klinische Umstand, der zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls oder zu einem QTc > 500 ms führt.
-
Symptomatische Herzrhythmusstörungen oder klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese.
-
Jegliche Herzerkrankungen, die für Arrhythmien prädisponieren, wie schwere Hypertonie, linksventrikuläre Hypertrophie (einschließlich hypertropher Kardiomyopathie) oder kongestives Herzversagen, die mit einer verminderten linksventrikulären Auswurffraktion einhergeht.
-
Elektrolytstörungen, insbesondere Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie.
-
Einnahme von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern. Zu diesen gehören unter anderem:
-
Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Disopyramid, Dofetilid, Ibutilid, Procainamid, Chinidin, Hydrochinidin, Sotalol).
-
Neuroleptika (z. B. Phenothiazine, Sertindol, Sultoprid, Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Pimozid oder Thioridazin), Antidepressiva.
-
Bestimmte Antibiotika, einschließlich:
-
Makrolide (z. B. Erythromycin, Clarithromycin)
-
Moxifloxacin, Sparfloxacin (siehe Abschnitt 4.4 bezüglich der Verwendung mit anderen Fluorchinolonen)
-
Bedaquilin
-
Triazol-Antimykotika
-
Pentamidin
-
Saquinavir
-
-
Bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (z. B. Terfenadin, Astemizol, Mizolastin).
-
Bestimmte Antimalariamittel bei denen QT-Verlängerungen auftreten können (z. B. Halofantrin, Chinin, Chloroquin, Artesunat/Amodiaquin, Dihydroartemisinin/Piperaquin).
-
Cisaprid, Droperidol, Domperidon, Bepridil, Diphemanil, Probucol, Levomethadyl, Methadon, Vinca-Alkaloide, Arsentrioxid.
Hypoalbuminämie
In einer klinischen Studie ging Hypoalbuminämie bei mit Delamanid behandelten Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine Verlängerung des QTc-Intervalls einher. Delamanid ist bei Patienten mit Albuminwerten < 2,8 g/dl kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten, die eine Delamanidanwendung bei einem Serumalbumin < 3,4 g/dl beginnen oder bei denen die Serumalbuminwerte während der Behandlung in diesen Bereich abfallen, müssen während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid sehr häufige EKG-Kontrollen durchgeführt werden.
Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Gabe von Delamanid mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (Lopinavir/Ritonavir) ging mit einer 30 % höheren Exposition des Metaboliten DM-6705 einher, der mit einer QTc-Verlängerung in Zusammenhang gebracht wird. Wenn also die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit einem starken CYP3A4-Inhibitor für erforderlich erachtet wird, ist es empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid sehr häufige EKG-Kontrollen durchzuführen.
Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid mit Chinolonen
Alle QTcF-Verlängerungen über 60 ms gingen mit der gleichzeitigen Anwendung von Fluorchinolonen einher. Falls die gleichzeitige Gabe als unerlässlich erachtet wird, um eine angemessene Behandlung für MDR-TB zusammenzustellen, ist es empfehlenswert, während des gesamten Behandlungszeitraums mit Delamanid sehr häufige EKG-Kontrollen durchzuführen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Deltyba wird für Patienten mit mäßigen bis schweren Leberfunktionsstörungen nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Delamanid bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen vor; bei dieser Patientengruppe wird seine Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Paradoxe Arzneimittelwirkung
Nach der Marktzulassung wurden unter Deltyba Fälle von paradoxen Arzneimittelwirkungen (klinische oder radiologische Verschlechterung bestehender Läsionen oder Entwicklung neuer Läsionen bei einem Patienten, der zuvor unter einer geeigneten antimykobakteriellen Behandlung eine Verbesserung gezeigt hatte) berichtet. Paradoxe Arzneimittelwirkungen treten häufig nur vorübergehend auf und sollten nicht als ausbleibendes Ansprechen auf die Behandlung fehlinterpretiert werden. Bei Verdacht auf eine paradoxe Reaktion wird eine Fortsetzung der geplanten Kombinationstherapie empfohlen und bei Bedarf sollte eine symptomatische Therapie zur Unterdrückung der überschießenden Immunreaktion eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).
Sonstige Bestandteile
Deltyba Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
-
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Delamanid
Cytochrom-P450-3A4-Induktoren
Klinische Wechselwirkungsstudien mit Rifampicin an gesunden Probanden zeigen, dass die gleichzeitige Gabe von Delamanid (200 mg täglich) für 15 Tage mit starken Induktoren (Rifampicin 300 mg täglich) von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 die Exposition gegenüber Delamanid um bis zu 45 % reduziert. Mit dem schwachen Induktor Efavirenz (600 mg täglich für 10 Tage) wurde bei gleichzeitiger Anwendung mit Delamanid (100 mg zweimal täglich) keine klinisch relevante Reduktion der Delamanid-Exposition beobachtet.
Anti-HIV-Arzneimittel
In klinischen Wechselwirkungsstudien an gesunden Probanden wurde Delamanid allein (100 mg zweimal täglich) und mit Tenofovirdisoproxil (245 mg täglich) oder Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg täglich) für 14 Tage und mit Efavirenz für 10 Tage (600 mg täglich) angewendet. Die Delamanid-Exposition blieb unverändert (< 25 % Unterschied) mit den Anti-HIV-Arzneimitteln Tenofovirdisoproxil und Efavirenz, war aber in Kombination mit Anti-HIV-Arzneimitteln, die Lopinavir/Ritonavir enthielten, leicht erhöht.
Wirkungen von Delamanid auf andere Arzneimittel
In-vitro-Studien zeigten, dass Delamanid die CYP450-Isozyme nicht hemmt.
In-vitro-Studien zeigten, dass Delamanid und seine Metaboliten in 5- bis 20-fach höheren Konzentrationen als die Cmax im Steady State nachweislich keine Wirkungen auf die Transporter MDR1 (p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 und BSEP haben. Da
jedoch die Konzentration im Darm potentiell viel höhere Werte als diese mehrfach höheren Werte der Cmax erreichen kann, besteht das Potential, dass Delamanid eine Wirkung auf diese Transporter haben könnte.
Anti-Tuberkulose-Arzneimittel
In einer klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudie an gesunden Probanden, wurde Delamanid allein (200 mg täglich) und mit Rifampicin/Isoniazid/Pyrazinamid (300/720/1 800 mg täglich) oder Ethambutol (1 100 mg täglich) für 15 Tage angewendet. Die Exposition der gleichzeitig angewendeten Anti-TB-Arzneimittel (Rifampicin [R]/Isoniazid [H]/Pyrazinamid [Z]) wurde nicht beeinträchtigt. Die gleichzeitige Anwendung von Delamanid erhöhte die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Ethambutol signifikant um ca. 25 %, die klinische Relevanz ist unbekannt.
Anti-HIV-Arzneimittel
In klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien an gesunden Probanden wurde Delamanid allein (100 mg zweimal täglich) und mit Tenofovirdisoproxil (245 mg täglich) oder Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg täglich) für 14 Tage und mit Efavirenz für 10 Tage (600 mg täglich) angewendet.
Delamanid in Kombination mit Anti-HIV-Arzneimitteln, Tenofovirdisoproxil, Lopinavir/Ritonavir und Efavirenz, zeigte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber diesen Arzneimitteln.
Arzneimittel, mit dem Potenzial, QTc zu verlängern
Vorsicht ist bei der Anwendung von Delamanid bei Patienten geboten, die bereits Arzneimittel erhalten, die mit QT-Verlängerung (siehe Abschnitt 4.4) in Zusammenhang gebracht werden. Die gleichzeitige Gabe von Moxifloxacin und Delamanid bei MDR-TB-Patienten wurde nicht untersucht. Die Anwendung von Moxifloxacin wird bei Patienten, die mit Delamanid behandelt werden, nicht empfohlen.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Delamanid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Die Anwendung von Deltyba während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Delamanid / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Die zur Verfügung stehenden pharmakokinetischen / toxikologischen Daten vom Tier zeigten dass Delamanid / Metabolite in die Milch übergehen (für Details siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für das Neugeborene / Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es wird empfohlen, dass Frauen während der Behandlung mit Deltyba nicht stillen.
Fertilität
Deltyba hatte bei Tieren keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt keine klinischen Daten zu Auswirkungen von Delamanid auf die Fertilität beim Menschen.
Es ist zu erwarten, dass Deltyba einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hat. Patienten sollten angewiesen werden, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn sie irgendeine Nebenwirkung bemerken, die ihre Fähigkeiten, diese Aktivitäten auszuführen, beeinflussen könnte (z. B. treten Kopfschmerzen sehr häufig und Tremor häufig auf).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Delamanid + einer optimierten Basistherapie (OBR) behandelt wurden (d. h. Inzidenz > 10 %), sind Übelkeit (32,9 %), Erbrechen (29,9 %), Kopfschmerzen (28,4 %), Erkrankungen und Störungen des Schlafes (28,2 %), Schwindelgefühl (22,4 %), Gastritis (15,9 %) und verminderter Appetit (13,1 %).
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die Liste der Nebenwirkungen und Häufigkeiten basiert auf den Ergebnissen von 2 doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien sowie Spontanmeldungen. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen werden nach MedDRA Organsystem und der von MedDRA bevorzugten
Terminologie aufgelistet. Innerhalb jeder einzelnen Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen
nach Häufigkeitskategorien von sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich
(≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle: Nebenwirkungen von Delamanid
| Systemorganklasse | Häufigkeitsehr häufig | Häufigkeithäufig | Häufigkeitgelegentlich | Häufigkeit nichtbekannt |
| Endokrine Erkrankungen | - | Hypothyreosea | - | - |
| Stoffwechsel- undErnährungsstörun gen | Appetit vermindert | - | - | - |
| Psychiatrische Erkrankungen | Erkrankungen und Störungen des Schlafesb | Psychosec Angstd DepressioneHalluzinationf | - | - |
| Erkrankungen desNervensystems | Schwindelgefühl Kopfschmerzeng | Hypoästhesie Tremor | Lethargie | - |
| Herzerkrankunge n | - | Atrioventrikuläre r Block ersten Grades Ventrikuläre ExtrasystolenPalpitationen | - | - |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums undMediastinums | - | Rachenreizung | - | - |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit Erbrechen Gastritish | Dyspepsie | - | - |
| Skelettmuskulatu r-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | - | Muskuläre Schwäche Muskelspasmen | - | - |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | - | Brustkorbschmer z | - | Paradoxe Arzneimittelwirk ung |
| Untersuchungen | - | Kortisol erhöhti Elektrokardiogra mm QTverlängert | - | - |
Ereignisbegriffe, die für das gleiche medizinische Konzept oder Erkrankung stehen, wurden zusammengefasst und in Tabelle „Nebenwirkungen von Delamanid“ als einzelne Nebenwirkung berichtet. Bevorzugte Begriffe, die in den doppelblinden klinischen Studien tatsächlich berichtet wurden und zur jeweiligen Nebenwirkung gehören, sind unten in Klammern aufgeführt:
-
Hypothyreose (Hypothyreose, primäre Hypothyreose)
-
Erkrankungen und Störungen des Schlafes (Einschlafstörung, Schlaflosigkeit, Schlafstörung, Alptraum)
-
Psychose (akute Psychose, Psychose, reaktive Psychose, substanzbedingte psychotische Störung)
-
Angst (Angst, Angststörung, generalisierte Angststörung)
-
Depression (Anpassungsstörung mit depressiver Verstimmung, depressive Verstimmung, Depression, endogene Depression, Angst und depressive Störung gemischt, persistierende Depression, schizoaffektive Störung depressiver Typ)
-
Halluzination (Halluzination; Halluzination, akustisch; Halluzination, optisch; Halluzination, taktil; Halluzination, gemischt; hypnopompe Halluzination; hypnagoge Halluzination)
-
Kopfschmerzen (Kopfbeschwerden, Kopfschmerzen, Migräne, Sinuskopfschmerzen, Spannungskopfschmerz, vaskulärer Kopfschmerz)
-
Gastritis (chronische Gastritis, Gastritis, erosive Gastritis)
-
Kortisol erhöht (Cushing Syndrom, Hyperadrenokortizismus, Kortisol erhöht) Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Verlängerung des QT-Intervalls im EKG
Bei Patienten, die in den Phase 2 und 3 Studien eine Tagesgesamtdosis von 200 mg Delamanid erhielten, lag der mittlere placebokorrigierte QTcF-Anstieg gegenüber dem Ausgangswert bei 4,7 – 7,6 ms in Monat 1 bzw. 5,3 ms – 12,1 ms in Monat 2. Die Inzidenz für ein QTcF-
Intervall > 500 ms lag bei Patienten, die eine Tagesgesamtdosis von 200 mg Delamanid erhielten, bei 0,6 % (1/161) – 2,1 % (7/341) gegenüber 0 % (0/160) – 1,2 % (2/170) bei Patienten, die
Placebo + OBR erhielten, während die Inzidenz einer QTcF-Veränderung um > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, die eine Tagesgesamtdosis von 200 mg Delamanid erhielten, bei 3,1 % (5/161) – 10,3 % (35/341) lag gegenüber 0 % (0/160) – 7,1 % (12/170) bei Patienten, die Placebo erhielten.
Palpitationen
Bei Patienten, die in den Phase-2- und Phase-3-Studien Delamanid + OBR erhielten, betrug die Häufigkeit 7,9 % (Kategorie häufig), im Vergleich zu einer Häufigkeit von 6,7 % bei Patienten, die Placebo + OBR erhielten.
Kinder und Jugendliche
Auf der Grundlage einer Studie (siehe Abschnitt 5.1) mit 37 pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 17 Jahren wird erwartet, dass die Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern die gleichen sind wie bei Erwachsenen.
Nach Markteinführung wurde vorwiegend in der pädiatrischen Population über Fälle von Halluzination berichtet. Die Inzidenz von Halluzination in klinischen Studien lag bei Kindern (5,4 %) und Erwachsenen (1 %) bei häufig.
Nach Markteinführung wurde vorwiegend in der pädiatrischen Population über Fälle von Alpträumen berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
In klinischen Studien wurden keine Fälle von Delamanid-Überdosierung beobachtet. Allerdings zeigten weitere klinische Daten, dass bei Patienten, die zweimal täglich 200 mg, d. h. 400 mg Delamanid täglich erhielten, das Sicherheitsprofil mit jenem von Patienten, die die empfohlene Dosis von 100 mg zweimal täglich erhielten, vergleichbar ist. Jedoch wurden einige Nebenwirkungen häufiger beobachtet, und die Häufigkeit von QT-Verlängerungen nahm dosisabhängig zu. Die Behandlung einer Überdosierung sollte sofortige Maßnahmen zur Entfernung von Delamanid aus dem Magen-Darm-Trakt und bei Bedarf unterstützende Maßnahmen umfassen. Häufige EKG-Kontrollen sollten durchgeführt werden.
Pharmakologische Eigenschaften - Deltyba 50 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel gegen Mykobakterien, Mittel zur Behandlung der Tuberkulose, ATC-Code: J04AK06.
Wirkmechanismus
Die pharmakologische Wirkung von Delamanid umfasst die Hemmung der Synthese der mykobakteriellen Zellwandkomponenten Methoxy- und Keto-Mykolsäure. Die identifizierten Delamanid-Metaboliten besitzen keine anti-mykobakterielle Aktivität.
Aktivität gegen bestimmte Pathogene
Delamanid besitzt keine In-vitro-Aktivität gegen andere Bakterienspezies als Mykobakterien. Resistenz
Mutationen in einem der fünf Gene, die Coenzym F420 kodieren, werden als Mechanismus für die Resistenz von Mykobakterien gegen Delamanid vermutet. Die In-vitro-Häufigkeit spontaner Resistenzen gegen Delamanid war vergleichbar mit denen für Isoniazid und höher als die für Rifampicin. Während der Behandlung traten Resistenzen gegen Delamanid auf (siehe Abschnitt 4.4). Delamanid besitzt keine Kreuzresistenz mit einem der derzeit verwendeten Anti-Tuberkulose-Arzneimittel mit Ausnahme von Pretomanid. In-vitro-Studien haben eine Kreuzresistenz mit Pretomanid gezeigt. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass Delamanid und Pretomanid über denselben Stoffwechselweg aktiviert werden.
Grenzwerte der Empfindlichkeitstestung
Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung anhand der Bestimmung der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Delamanid festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Daten aus klinischen Studien
Delamanid wurde in zwei doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien hinsichtlich der Behandlung von MDR-TB evaluiert. Die Analysen der SCC wurden mit einer modifizierten Intent-to-Treat-Population durchgeführt, in der Patienten eingeschlossen waren, die zu Studienbeginn positive
Kulturen hatten und deren Isolate sowohl gegen Isoniazid als auch Rifampicin resistent waren, d. h. bei denen eine MDR-TB vorlag.
In der ersten Studie (Studie 204) erreichten 64/141 (45,4 %) der Patienten, die nach Randomisierung 100 mg Delamanid BID + OBR erhielten und 37/125 (29,6 %) der Patienten, die nach Randomisierung Placebo (PLC) + OBR erhielten, die Zwei-Monats-Sputumkonversionsrate (SCC) (d. h. von Keimwachstum von Mycobacterium tuberculosis zu keinem Keimwachstum in den ersten 2 Monaten und Beibehaltung für einen weiteren Monat) (p = 0,0083). Außerdem wurde festgestellt, dass die SCC bei der Behandlungsgruppe, die nach Randomisierung 100 mg BID erhielt, schneller eintrat als bei der Behandlungsgruppe, die nach Randomisierung Placebo + OBR erhielt (p = 0,0056).
In der zweiten Studie (Studie 213) wurde Delamanid 100 mg BID oral als Zusatztherapie zu einer OBR für 2 Monate angewendet, gefolgt von 200 mg einmal täglich für 4 Monate. Die mediane Zeit bis zur SCC lag in der Delamanid + OBR-Gruppe bei 51 Tagen im Vergleich zu 57 Tagen in der PLC
+ OBR-Gruppe (p = 0,0562 unter Verwendung der stratifizierten, modifizierten Peto-Peto Modifikation des Wilcoxon-Rangsummentests nach Gehan). Das Verhältnis von Patienten, die nach der 6-monatigen Behandlungsphase eine SCC erreichten (Sputumkonversionsrate), lag in der Delamanid + OBR-Behandlungsgruppe bei 87,6 % (198/226) im Vergleich zu 86,1 % (87/101) in der Placebo + OBR-Behandlungsgruppe (p = 0,7131).
Alle bis zum Zeitpunkt der SCC fehlenden Kulturen wurden in der primären Analyse als positive Kulturen gewertet. Es wurden zwei Sensitivitäts-Analysen durchgeführt – eine „Last observation carried forward“ (LOCF) Analyse und eine Analyse unter Verwendung der „Bookending“ Methodik (dazu war erforderlich, dass die vorherigen und folgenden Kulturen beide negative Kulturen waren, um ein negatives Ergebnis zu unterstellen, andernfalls wurde ein positives Ergebnis unterstellt). Beide zeigten in der Delamanid + OBR-Gruppe eine um 13 Tage kürzere mediane Zeit bis zur SCC
(p = 0,0281 für LOCF und p = 0,0052 für „Bookending“).
Eine Delamanid-Resistenz (definiert als MIC ≥ 0,2 µg/ml) wurde zu Beginn von Studie 204 bei 2 von 316 Patienten und zu Beginn von Studie 213 bei 2 von 511 Patienten festgestellt (4 von 827 Patienten [0,48 %]). Eine Delamanid-Resistenz trat bei 4 von 341 Patienten (1,2 %) auf, die in Studie 213 Delamanid nach Randomisierung über einen Zeitraum von 6 Monaten erhielten. Diese vier Patienten erhielten zusätzlich zu Delamanid nur zwei weitere Arzneimittel.
end-TB-Studie (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug resistant TB)
Die end-TB-Studie (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug resistant TB, end-TB) war eine unabhängige, vom Prüfarzt initiierte, multinationale, offene, randomisierte, kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III in Patienten ab einem Alter von 15 Jahren mit pulmonaler TB verursacht durch Mycobacterium tuberculosis, das resistent gegen Rifampicin und empfindlich gegenüber Fluorchinolonen war. Dabei wurden fünf 9-monatige orale Behandlungsschemata mit der zu jenem Zeitpunkt empfohlenen WHO-Standardversorgung (Standard of Care, SoC) verglichen (hauptsächlich individualisierte Behandlungsschemata mit einer Behandlungsdauer von
≥ 18 Monaten). Drei der 9-monatigen Behandlungsschemata enthielten Delamanid: BDLLfxZ (Bedaquilin, Delamanid, Linezolid, Levofloxacin und Pyrazinamid), DCLLfxZ (Delamanid, Clofazimin, Linezolid, Levofloxacin und Pyrazinamid) und DCMZ (Delamanid, Clofazimin, Moxifloxacin und Pyrazinamid). Delamanid wurde in einer Dosis von 100 mg zweimal täglich (BID) verabreicht.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil der Teilnehmer mit einem günstigen Ergebnis in Woche 73, definiert als das Fehlen eines ungünstigen Ergebnisses und entweder zwei aufeinanderfolgenden negativen Kulturen (darunter eine zwischen Woche 65 und 73) oder einem günstigen bakteriologischen, radiologischen und klinischen Verlauf. Ungünstige Ergebnisse umfassten Tod (jeglicher Ursache), den Ersatz oder die Zugabe eines Arzneimittels im Rahmen der
experimentellen Behandlungsschemata oder von zwei Medikamenten beim Standardtherapieschema oder die Initiierung einer neuen Behandlung der Rifampicin-resistenten Tuberkulose. Die maximale Dauer der Nachbeobachtung betrug 104 Wochen.
Die modifizierte Intention-to-Treat (mITT)-Population umfasste alle Teilnehmer, die randomisiert wurden und mindestens eine Dosis der Studienbehandlung erhalten hatten und für die vor der Randomisierung eine positive Mycobacterium tuberculosis-Kultur vorlag.
Die mITT-Population umfasste 37,8 % Frauen. Das mediane Alter lag bei 32 Jahren und
25 Teilnehmer (3,6 %) waren jünger als 18 Jahre; 14,0 % hatten eine HIV-Infektion und 57,1 % der Teilnehmer zeigten Kavitäten auf dem Röntgenthorax.
| BDLLfxZ(N = 122) | DCLLfxZ(N = 118) | DCMZ(N = 107) | Standardtherapie(N = 119) | |
| Teilnehmer mit günstigemErgebnis – n (%) | 104 (85,2) | 93 (78,8) | 89 (83,2) | 96 (80,7) |
| Unterschied zurStandardtherapie (95-%-KI) | 4,6(-4,9 bis 14,1) | -1,9(-12,1 bis 8,4) | 2,5(-7,5 bis 12,5) |
Das Ergebnis der primären Wirksamkeitsanalyse ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Tabelle 2. Primäre Wirksamkeitsanalyse für endTB (mITT)
Basierend auf einem hierarchischem Testverfahren im Rahmen der mITT-Analyse wurde für vier experimentelle Behandlungsschemata keine Unterlegenheit gegenüber der Standardtherapie festgestellt. Die Nichtunterlegenheit gegenüber der Standardtherapie wurde für zwei der drei Behandlungsschemata, die Delamanid enthielten (BDLLfxZ und DCMZ), gezeigt. Die Daten aus Woche 104 bestätigten diese Ergebnisse.
Die WHO-Analyse zu den Daten aus Woche 104 ergab, dass sowohl das DCMZ- als auch das DCLLfxZ-Behandlungsschema mit einer höheren Versagensrate (ausbleibende Kulturkonversion bzw. Kulturreversion) oder Rezidivrate sowie einem höheren Niveau an verstärkter Resistenz (“amplified resistance”) verbunden war als die SoC-Gruppe und nicht gegenüber der SoC-Behandlung bevorzugt wird. Die Versagens- oder Rezidivraten lagen für die SoC bei 2,5 %, für BDLLfxZ bei 1,6 %, für DCLLfxZ bei 11,0 % und für DCMZ bei 11,2 %. Die Amplifikation der Arzneimittelresistenz wurde für SoC und BDLLfxZ bei 0,0 %, für DCLLfxZ bei 4,0 % und für DCMZ bei 6,7 % ermittelt.
BEAT-TB-Studie Südafrika
BEAT-TB war eine unabhängige, vom Prüfarzt initiierte, multizentrische, offene, pragmatische, randomisierte, kontrollierte Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III bei Patienten ab einem Alter von 6 Jahren mit pulmonaler TB verursacht durch Mycobacterium tuberculosis, das zumindest gegen Rifampicin resistent war. Die randomisierten Teilnehmer erhielten entweder das sechsmonatige BDLLfxC-Behandlungsschema (Bedaquilin, Delamanid, Linezolid, Levofloxacin, Clofazimin) oder als Kontrolle das zu jenem Zeitpunkt in Südafrika übliche neunmonatige oder längere Behandlungsschema. Nach Erhalt des FQ-DST-Ergebnisses wurde entweder Levofloxacin (wenn FQ-resistent) oder Clofazimin (wenn FQ-empfindlich) aus dem Behandlungsschema entfernt (d. h. abgesetzt oder nicht eingeleitet, je nachdem, wann die DST-Ergebnisse zur Verfügung standen). Das Behandlungsschema konnte für 6 Monate verabreicht oder auf 9 Monate verlängert werden, wenn keine klinische oder bakteriologische Verbesserung eintrat.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein Behandlungserfolg am Ende der Behandlung, gefolgt von einem Behandlungserfolg am Ende der Nachbeobachtung. Ein Behandlungserfolg, gemessen am Ende der Behandlung, war definiert als entweder „geheilt“, d. h. adäquate Therapietreue (Einnahme von
≥ 80 % der Dosen) gemäß Prüfplan ohne Nachweis eines Versagens der Behandlung sowie der Nachweis der Negativität der letzten beiden Sputumproben am Ende der Behandlung (Abstand von
≥ 14 Tagen), oder als „Behandlung abgeschlossen“, d. h. adäquate Therapietreue (wie oben) ohne Nachweis eines Versagens der Behandlung, aber ohne Nachweis, dass ≥ 2 aufeinanderfolgende Kulturen im Abstand von ≥ 14 Tagen negativ waren. Ein Behandlungserfolg zum Ende der Nachbeobachtung, gemessen 76 Wochen nach Behandlungsbeginn, war definiert als entweder
„geheilt“, d. h. negative Kultur am Ende der Nachbeobachtung oder „Kultur negativ“ zum Zeitpunkt der letzten Vorstellung des Patienten (wenn der Patient vor dem Ende der Nachbeobachtung aus selbiger ausgeschieden war und wenn er zum Zeitpunkt des letzten verfügbaren Studienbesuchs ein erfolgreiches Behandlungsergebnis hatte).
In dieser Studie waren 42 % der Teilnehmer weiblich. Das mediane Alter lag bei 35,0 Jahren; 30 (7 %) Patienten waren < 18 Jahre alt. Die Hälfte der Patienten (51 %) war HIV-positiv.
| BDLLfxC (N = 202) | Kontrolle (N = 200) | |
| Behandlungserfolg am Ende von Behandlung undNachbeobachtung – n (%) | 174 (86,1 %) | 172 (86,0 %) |
| Bereinigte Risikodifferenz (95-%-KI) | -0,2 % (-6,9 %; 6,5 %) |
Das Ergebnis der primären Wirksamkeitsanalyse ist in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Tabelle 3. Primäre Wirksamkeitsanalyse für BEAT-TB (ITT)
In der ITT-Population erwies sich das BDLLfxC-Behandlungsschema gegenüber dem Kontroll-Schema als nicht unterlegen. Die Versagensraten (ausbleibende Kulturkonversion bzw.
Kulturreversion) oder Rezidivraten betrugen 8,4 % für BDLLfxC und 7,0 % für die Kontrollgruppe.
Die Amplifikation der Arzneimittelresistenz betrug in der BDLLfxC-Gruppe 2,5 % und in der Kontrollgruppe 3,0 %.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Delamanid in Kombination mit einer Basistherapie (Background regimen - BR) wurden in der Studie 242-12-232 (10 Tage Pharmakokinetik), gefolgt von der Studie -233 (Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit), beides einarmige, offene Studien, die 37 Patienten mit einem medianen Alter von 4,55 Jahren (Bereich von 0,78 bis 17,60 Jahren) einschlossen, von denen 25 (67,6 %) asiatische und 19 (51,4 %) weibliche Patienten waren, untersucht.
Pädiatrische Patienten wurden in vier Gruppen eingeschlossen:
Gruppe 1: 12 bis 17 Jahre (7 Patienten), Gruppe 2: 6 bis 11 Jahre (6 Patienten), Gruppe 3: 3 bis
5 Jahre (12 Patienten) und Gruppe 4: 0 bis 2 Jahre (12 Patienten). Das mittlere Körpergewicht der Patienten zu Beginn der Studie insgesamt betrug 19,5 kg und in den Gruppen 1, 2, 3 und 4 lag das mittlere Körpergewicht bei 38,4 kg, 25,1 kg, 14,8 kg bzw. 10,3 kg.
Die Patienten hatten eine bestätigte oder wahrscheinliche MDR-TB-Infektion und sollten gemäß der WHO-Empfehlung eine 26-wöchige Behandlung mit Delamanid + OBR und anschließend nur OBR erhalten. Die Patienten in den Gruppen 1 und 2 erhielten Filmtabletten. Die Delamanid-Dosis in Gruppe 1 betrug zweimal täglich 100 mg und in Gruppe 2 zweimal täglich 50 mg. Die angewendeten Dosen waren höher als die derzeit empfohlene gewichtsbezogene Dosierung bei Kindern und
Jugendlichen. Die Patienten in den Gruppen 3 und 4 erhielten Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen. Diese Darreichungsform für Kinder und Jugendliche ist nicht bioäquivalent zu den Filmtabletten. Patienten in Gruppe 3 erhielten zweimal täglich 25 mg und die Patienten in Gruppe 4 erhielten abhängig vom Körpergewicht Dosen zwischen zweimal täglich 10 mg und einmal täglich 5 mg. Die in Gruppe 4 angewendeten Dosen waren niedriger als die derzeit für Kinder und Jugendliche empfohlene gewichtsabhängige Dosierung.
Anhand der Daten aus den beiden Studien mit Kindern und Jugendlichen wurde eine Populations-PK-Analyse durchgeführt, um die Dosen bei pädiatrischen Patienten zu ermitteln, die eine vergleichbare Delamanid-Exposition bewirken würden, wie sie bei erwachsenen Patienten mit MDR-TB beobachtet wurde. Die Daten bei Kindern mit einem Körpergewicht von weniger als 10 kg waren zu begrenzt, um Dosen für diese Patientengruppe zu bestimmen.
Resorption
Die orale Bioverfügbarkeit von Delamanid nimmt, im Vergleich zur Einnahme auf nüchternen Magen, um das ca. 2,7-fache zu, wenn es mit einer Standard-Mahlzeit eingenommen wird. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden unabhängig von der Nahrungsaufnahme ungefähr 4 Stunden nach der Dosis erreicht.
Verteilung
Delamanid bindet stark an alle Plasmaproteine mit einer Gesamtplasmaproteinbindung von ≥ 99,5 %. Delamanid zeigt ein großes apparentes Verteilungsvolumen (Vz/F von 2 100 l).
Biotransformation
Delamanid wird vor allem im Plasma durch Albumin und zu einem geringeren Teil durch CYP3A4 metabolisiert. Bisher wurde das metabolische Profil von Delamanid noch nicht komplett aufgeklärt, und es besteht ein Potenzial für Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, wenn signifikante unbekannte Metaboliten entdeckt werden. Die identifizierten Metaboliten zeigen keine anti-mykobakterielle Aktivität, aber einige tragen zur QTc-Verlängerung bei, vor allem DM-6705. Die Konzentrationen der identifizierten Metaboliten nehmen fortschreitend zu und erreichen nach 6 bis 10 Wochen Steady-State.
Elimination
Delamanid wird aus dem Plasma mit einer Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) von 30 bis 38 Stunden eliminiert. Delamanid wird nicht im Urin ausgeschieden.
Linearität/Nicht-Linearität
Die Delamanid-Plasma-Exposition steigt unterproportional bei steigender Dosis. Besondere Bevölkerungsgruppen
Kinder und Jugendliche
Bei der Behandlung mit den empfohlenen Delamanid-Dosen für Jugendliche und Kinder mit einem Körpergewicht von mindestens 10 kg (siehe Abschnitt 4.2) wurde eine ähnliche Plasma-Exposition wie bei Erwachsenen erreicht.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Im Urin sind weniger als 5 % einer oralen Dosis von Delamanid nachweisbar. Eine leichte Nierenfunktionsstörung (50 ml/min < CrCLN < 80 ml/min) scheint die Delamanid- Exposition nicht zu beeinflussen. Deshalb ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich. Es ist nicht bekannt, ob Delamanid und seine Metaboliten durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse signifikant entfernt werden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Eine Dosisanpassung wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung nicht für erforderlich gehalten. Delamanid wird bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
In den klinischen Studien nahmen keine Patienten von ≥ 65 Jahren teil.
Pharmazeutische Angaben - Deltyba 50 mg
Tablettenkern Hypromellosephthalat Povidon
All-rac-α-Tocopherol Mikrokristalline Cellulose
Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) Carmellose-Calcium
Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat
Lactose-Monohydrat
Filmüberzug Hypromellose Macrogol 8000 Titandioxid Talkum
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.