Trabectedin EVER Pharma 1 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Trabectedin 1 mg
Trabectedin EVER Pharma wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung des fortgeschrittenen Weichteilsarkoms nach Versagen von Anthracyclinen und Ifosfamid bzw. bei Patienten, bei denen sich die Anwendung dieser Mittel nicht eignet. Die Wirksamkeitsdaten basieren vorwiegend auf Patienten mit Liposarkom und Leiomyosarkom.
Trabectedin EVER Pharma in Kombination mit pegyliertem liposomalem Doxorubicin (PLD) wird angewendet bei Patientinnen zur Behandlung eines platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidivs.
Trabectedin EVER Pharma muss unter der Aufsicht eines in der Anwendung von Chemotherapien erfahrenen Arztes angewendet werden. Sein Einsatz sollte auf qualifizierte Onkologen oder sonstige auf die Gabe von zytotoxischen Substanzen spezialisierte medizinische Fachkreise beschrankt bleiben.
Dosierung
Fi.r die Behandlung des Weichteilsarkoms betragt die empfohlene Dosis 1,5 mg/m2 Korperoberflache, gegeben als intravenose Infusion i.ber 24 Stunden mit einem dreiwochigen Intervall zwischen den Therapiezyklen.
Fi.r die Behandlung des Ovarialkarzinoms wird Trabectedin EVER Pharma alle drei Wochen als 3-sti.ndige Infusion in einer Dosis von 1,1 mg/m2 unmittelbar nach PLD 30 mg/m2 gegeben. Zur Minimierung des Risikos von PLD-Infusionsreaktionen darf die initiale Dosis in einer Infusionsgeschwindigkeit von hochstens 1 mg/Minute gegeben werden. Wenn keine Infusionsreaktion beobachtet wird, konnen die nachfolgenden PLD-Infusionen i.ber einen
1-sti.ndigen Zeitraum gegeben werden (spezielle Hinweise zur Anwendung finden Sie auch in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [Fachinformation; SmPC] zu PLD).
Alle Patienten mi.ssen 30 Minuten vor PLD (in Kombinationstherapie) oder Trabectedin EVER Pharma (in Monotherapie) eine intravenose Gabe von Kortikosteroiden wie z. B. 20 mg Dexamethason erhalten. Dies dient nicht nur der antiemetischen Prophylaxe, sondern scheint auch hepatoprotektive Wirkungen zu haben. Weitere Antiemetika konnen nach Bedarf gegeben werden.
Die folgenden Kriterien mi.ssen erfi.llt sein, damit eine Behandlung mit Trabectedin EVER Pharma moglich ist:
-
absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1 500/mm3
-
Thrombozytenzahl ≥ 100 000/mm3
-
Bilirubin ≤ obere Normgrenze (ULN)
-
Alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x ULN (falls die Erhohung ossaren Ursprungs ist, sollten die Leberisoenzyme 5-Nukleotidase oder Gammaglutamyltranspeptidase [GGT] beri.cksichtigt werden)
-
Albumin ≥ 25 g/l
-
Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN
-
Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (Monotherapie), Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 µmol/l) oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min (Kombinationstherapie)
-
Kreatinphosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN
-
Hämoglobin ≥ 9 g/dl
Vor einer erneuten Behandlung mi.ssen die gleichen Kriterien wie oben erfi.llt sein. Ansonsten muss die Behandlung um bis zu 3 Wochen verschoben werden, bis die Kriterien erfi.llt sind.
Eine zusatzliche Uberwachung der hamatologischen Parameter Bilirubin, alkalische Phosphatase, Aminotransferasen und CPK sollte in den ersten beiden Zyklen der Therapie wochentlich erfolgen und mindestens einmal zwischen den Behandlungen in nachfolgenden Zyklen.
In allen Zyklen sollte die gleiche Dosis gegeben werden, vorausgesetzt es treten keine Toxizitaten der Grade 3-4 auf und der Patient erfi.llt die Kriterien fi.r eine erneute Behandlung.
Dosisanpassungen wahrend der Behandlung
Vor einer erneuten Behandlung mi.ssen die Patienten die oben definierten Ausgangskriterien erfi.llen. Sollten zu irgendeinem Zeitpunkt eine oder mehrere der folgenden Ereignisse zwischen den Behandlungszyklen auftreten, muss die Dosis fi.r die nachfolgenden Zyklen um eine Stufe entsprechend untenstehender Tabelle 1 reduziert werden:
-
Neutropenie < 500/mm3 i.ber langer als 5 Tage anhaltend oder assoziiert mit Fieber oder Infektion
-
Thrombozytopenie < 25 000/mm3
-
Anstieg des Bilirubin > obere Normgrenze (ULN) und/oder alkalische Phosphatase > 2,5 x ULN
-
Anstieg der Aminotransferasen (AST oder ALT) > 2,5 x ULN (Monotherapie) oder > 5 x ULN (Kombinationstherapie), der sich bis Tag 21 nicht normalisiert hat
-
Jegliche Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades (wie Ubelkeit, Erbrechen, Abgeschlagenheit)
Wurde eine Dosis aufgrund einer Toxizitat reduziert, wird eine Dosiseskalation in den nachfolgenden Zyklen nicht empfohlen. Wenn es bei einem Patienten, der klinisch profitiert, in den nachfolgenden Zyklen erneut zu einer dieser Toxizitaten kommen sollte, kann die Dosis weiter reduziert werden (siehe unten). Bei Auftreten einer hamatologischen Toxizitat konnen Kolonie-stimulierende Faktoren nach lokal i.blicher Standardpraxis gegeben werden.
TaЬelle 1: TaЬelle zur Dosismodifikation von TraЬectedin (monotherapeutisch Ьei Weichteilsarkomen [WTS] oder in KomЬinationstherapie Ьei Ovarialkarzinomen) und PLD
| Weichteilsarkom | Ovarialkarzinom | ||
| Trabectedin | Trabectedin | PLD | |
| Startdosis | 1,5 mg/m2 | 1,1 mg/m2 | 30 mg/m2 |
| Erste Dosisreduktion | 1,2 mg/m2 | 0,9 mg/m2 | 25 mg/m2 |
| Zweite Dosisreduktion | 1 mg/m2 | 0,75 mg/m2 | 20 mg/m2 |
Siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation; SmPC) zu PLD fi.r ausfi.hrlichere Angaben zu Dosisanpassungen von PLD.
Fi.r den Fall, dass weitere Dosisreduktionen notwendig sind, sollte eine Beendigung der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Dauer der Behandlung
In den klinischen Pri.fungen waren keine Grenzen fi.r die Zahl der durchzufi.hrenden Zyklen festgelegt worden. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen festgestellt werden konnte. Trabectedin wurde i.ber 6 Zyklen oder mehr bei 29,5 % der Patienten, die mit der Monotherapie behandelt wurden, und bei 52 % der Patienten, die die Kombinationsbehandlung erhielten, angewendet. Diese Monotherapie kam bis zu 38 Zyklen lang zur Anwendung, die Kombinationsbehandlung bis zu 21 Therapiezyklen. Bei mit multiplen Zyklen behandelten Patienten wurden keine kumulativen Toxizitaten beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Trabectedin EVER Pharma sollte bei Kindern im Alter unter 18 Jahren mit padiatrischen Sarkomen nicht angewendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Wirksamkeit bestehen (siehe Abschnitt 5.1 zu Ergebnissen einer Studie zu padiatrischen Sarkomen).
.ltere Рatienten
Es wurden keine Studien speziell bei alteren Menschen durchgefi.hrt. Insgesamt waren 20 % der 1 164 Patienten in der integrierten Analyse zur Sicherheit der klinischen Pri.fungen in der
Monotherapie i.ber 65 Jahre alt. Von den 333 Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die Trabectedin in Kombination mit PLD erhielten, waren 24 % mindestens 65 Jahre alt und 6 % i.ber 75 Jahre alt. Es wurden keine relevanten Unterschiede im Sicherheitsprofil bei dieser Patientenpopulation festgestellt. Es hat den Anschein, als wi.rden die Plasma-Clearance und das Distributionsvolumen von Trabectedin durch das Alter nicht beeinflusst. Daher werden Dosisanpassungen, die allein auf Alterskriterien basieren, nicht routinemaВig empfohlen.
Eingeschrankte Leberfunktion
Es wird zu besonderer Vorsicht bei Patienten mit einer Leberfunktionseinschrankung geraten und es konnen Dosisanpassungen erforderlich werden, da die systemische Exposition gegeni.ber Trabectedin erhoht ist und das Risiko einer Hepatotoxizitat erhoht sein kann. Patienten mit erhohten Bilirubin-Spiegeln im Serum als Ausgangswert di.rfen nicht mit Trabectedin EVER Pharma behandelt werden. Wahrend der Behandlung mit Trabectedin EVER Pharma sollten die Ergebnisse der Leberfunktionstests i.berwacht werden, da moglicherweise Dosisanpassungen angezeigt sind (siehe Tabelle 1 und Abschnitt 4.4).
Eingeschrankte Nierenfunktion
Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min bei alleiniger Anwendung und < 60 ml/min in der Kombinationstherapie) wurden nicht durchgefi.hrt, so dass Trabectedin EVER Pharma bei dieser Patientenpopulation nicht angewendet werden darf (siehe Abschnitt 4.4).
Angesichts der pharmakokinetischen Eigenschaften von Trabectedin (siehe Abschnitt 5.2) erscheinen Dosisanpassungen bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionseinschrankung nicht gerechtfertigt.
Art der Anwendung
Es wird dringlich empfohlen, eine intravenose Gabe i.ber einen zentralen Venenkatheter vorzunehmen (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).
Hinweise zur Rekonstitution und Verdi.nnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Leberfunktionseinschrankung
Die Patienten mi.ssen bestimmte die Leberfunktionsparameter betreffende Kriterien erfi.llen, um die Behandlung mit Trabectedin EVER Pharma beginnen zu konnen. Da die systemische Exposition gegeni.ber Trabectedin aufgrund der Leberfunktionseinschrankung im Durchschnitt etwa doppelt so hoch ist (siehe Abschnitt 5.2) und daher das Risiko fi.r Toxizitaten erhoht sein kann, mi.ssen Patienten mit klinisch relevanten Lebererkrankungen wie einer aktiven chronischen Hepatitis engmaschig kontrolliert und die Dosis erforderlichenfalls angepasst werden. Patienten mit erhohten Bilirubin-Spiegeln im Serum di.rfen nicht mit Trabectedin behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).
Nierenfunktionseinschrankung
Die Kreatinin-Clearance muss vor und wahrend der Behandlung i.berwacht werden. Trabectedin EVER Pharma darf in Monotherapie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und in Kombinationstherapie bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2).
Neutropenie und Thrombozytopenie
Sehr haufig wurde im Zusammenhang mit einer Trabectedin EVER Pharma-Therapie i.ber Neutropenien und Thrombozytopenien Grad 3 oder 4 berichtet. Ein groВes Blutbild einschlieВlich Differentialblutbild und Thrombozytenzahl muss jeweils vor Beginn der Therapie, in den ersten beiden Behandlungszyklen wochentlich und im Weiteren dann jeweils einmal zwischen den Behandlungszyklen angefertigt werden (siehe Abschnitt 4.2). Patienten, die Fieber entwickeln, sollten unverzi.glich einen Arzt konsultieren. In diesem Fall sollte sofort mit einer aktiven supportiven Behandlung begonnen werden.
Trabectedin EVER Pharma darf Patienten mit einer Neutrophilenzahl von weniger als
1 500 Zellen/mm3 und einer Thrombozytenzahl von weniger als 100 000 Zellen/mm3 bei Therapiebeginn nicht gegeben werden. Wenn eine schwere Neutropenie (absolute Neutrophilenzahl [ANC] < 500 Zellen/mm3) langer als 5 Tage lang anhalt oder assoziiert mit Fieber oder einer Infektion auftritt, wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Ubelkeit und Erbrechen
Alle Patienten mi.ssen prophylaktisch eine antiemetische Therapie mit Kortikosteroiden wie Dexamethason erhalten (siehe Abschnitt 4.2).
Rhabdomyolyse und schwere CPK-Erhohungen (> 5 x ULN)
Trabectedin darf nicht bei Patienten mit einer CPK > 2,5 x ULN angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Uber eine Rhabdomyolyse wurde gelegentlich berichtet, gewohnlich in Zusammenhang mit einer Myelotoxizitat, schwergradigen Veranderungen bei den Leberwerten und/oder Nieren- bzw. Multiorganversagen. Daher sollte die CPK engmaschig i.berwacht werden, wenn bei einem Patienten eine oder mehrere dieser Toxizitaten oder Muskelschwache bzw.
Muskelschmerzen auftreten. Bei Auftreten einer Rhabdomyolyse mi.ssen unverzi.glich supportive MaВnahmen wie eine parenterale Hydration, eine Alkalinisierung des Urins und eine Dialyse eingeleitet werden, je nachdem, was indiziert ist. Die Behandlung mit Trabectedin EVER Pharma muss abgesetzt werden, bis sich der Patient vollstandig erholt hat.
Vorsicht ist geboten, wenn mit einer Rhabdomyolyse assoziierte Arzneimittel (z. B. Statine) begleitend mit Trabectedin angewendet werden, da sich dadurch das Risiko einer Rhabdomyolyse erhohen kann.
Leberfunktionstest-(LFT-)Auffalligkeiten
Reversible akute Erhohungen der Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) wurden bei den meisten Patienten berichtet. Trabectedin EVER Pharma darf nicht bei Patienten mit erhohtem Bilirubin angewendet werden. Bei Patienten mit erhohten Werten fi.r AST, ALT und alkalische Phosphatase zwischen den Behandlungszyklen konnen Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).
Reaktionen an der Injektionsstelle
Es wird dringend empfohlen, einen zentralvenosen Zugang zu benutzen (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten konnen eine potenziell schwere Reaktion an der Injektionsstelle entwickeln, wenn Trabectedin i.ber einen peripheren venosen Zugang gegeben wird.
Die extravasale Verabreichung von Trabectedin kann eine Gewebenekrose hervorrufen, die ein Debridement erforderlich macht. Es gibt kein spezifisches Antidot gegen extravasal verabreichtes Trabectedin. Fi.r den Fall einer Extravasation ist nach der lokal i.blichen Standardpraxis vorzugehen.
Allergische Reaktionen
In Zusammenhang mit der Verabreichung von Trabectedin allein oder in Kombination mit PLD wurden in Erfahrungen nach dem Inverkehrbringen Uberempfindlichkeitsreaktionen, sehr selten mit todlichem Ausgang, gemeldet (siehe Abschnitte 4.3 und 4.8).
Kardiale Dysfunktion
Die Patienten sollten auf kardiale Nebenwirkungen oder Herzmuskeldysfunktion i.berwacht werden.
Eine gri.ndliche Herzuntersuchung, einschlieВlich der Bestimmung der linksventrikularen Ejektionsfraktion (LVEF) mittels Echokardiographie oder MUGA-Scan (Multigated Acquisition Scan), sollte vor Beginn der Therapie mit Trabectedin und danach in Abstanden von 2 bis 3 Monaten bis zum Absetzen der Therapie mit Trabectedin durchgefi.hrt werden.
Patienten mit einer LVEF unter dem unteren Normalwert (LVEF < LLN), vor einer kumulativen Anthracyclin-Dosis von > 300 mg/m2, im Alter i.ber 65 Jahre oder mit einer kardiovaskularen Erkrankung in der Vorgeschichte (vor allem jene mit kardialer Medikation) konnen ein erhohtes Risiko einer kardialen Dysfunktion bei einer Behandlung mit Trabectedin als Monotherapie oder in Kombination mit Doxorubicin aufweisen.
Bei Patienten mit kardialen Nebenwirkungen Grad 3 oder 4, die auf eine Kardiomyopathie hinweisen, oder bei Patienten mit einer LVEF, die unter den LLN fallt (beurteilt als entweder absolute Abnahme der LVEF ≥ 15 % oder < LLN mit einer absoluten Abnahme ≥ 5 %) sollte Trabectedin abgesetzt werden.
Kapillarlecksyndrom (CLS)
Unter Trabectedin wurden Falle von Kapillarlecksyndrom (CLS) berichtet (teilweise mit todlichem Verlauf). Wenn sich mogliche Symptome eines CLS entwickeln, wie zum Beispiel ein unerklarliches Odem mit niedrigem Blutdruck oder ohne niedrigen Blutdruck, sollte der behandelnde Arzt erneut den Albuminspiegel im Serum beurteilen. Eine schnelle Abnahme des Albuminspiegels im Serum kann auf ein CLS hinweisen. Wenn nach dem Ausschluss anderer Ursachen ein CLS bestatigt wird, sollte der behandelnde Arzt Trabectedin absetzen und eine Behandlung fi.r CLS gemaВ den Leitlinien der Einrichtung einleiten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Sonstige
Die gleichzeitige Gabe von Trabectedin mit wirkstarken Inhibitoren des Enzyms CУP3A4 ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn dies nicht moglich ist, muss eine engmaschige Uberwachung auf Toxizitaten hin erfolgen und eine Dosisreduktion von Trabectedin in Betracht gezogen werden.
Vorsicht ist geboten, wenn mit einer Hepatotoxizitat assoziierte Arzneimittel zusammen mit Trabectedin angewendet werden, da sich dadurch das Risiko einer Lebertoxizitat erhohen kann.
Die Gabe von Trabectedin zusammen mit Phenytoin kann die Aufnahme von Phenytoin herabsetzen, was zu einer Exazerbation der Krampfneigung fi.hren kann. Die kombinierte Anwendung von Trabectedin mit Phenytoin oder abgeschwachten Lebendvakzinen wird nicht empfohlen. Insbesondere die kombinierte Anwendung von Trabectedin zusammen mit Gelbfiebervakzin ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Die begleitende Anwendung von Trabectedin zusammen mit Alkohol ist zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).
Gebarfahige Frauen mi.ssen wahrend der Behandlung und auch noch bis 3 Monate danach eine wirksame Verhi.tungsmethode anwenden und im Falle einer eingetretenen Schwangerschaft unverzi.glich den behandelnden Arzt informieren (siehe Abschnitt 5.3). Manner im fertilen Alter
mi.ssen wahrend der Behandlung und bis 5 Monate im Anschluss an die Behandlung eine wirksame Verhi.tungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Siehe auch Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) zu PLD fi.r ausfi.hrlichere Angaben zu Warnhinweisen und VorsichtsmaВnahmen.
Dieses Arzneimittel enthalt weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.
Wirkungen anderer Substanzen auf Trabectedin
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgefi.hrt.
Trabectedin wird vorwiegend mit CУP3A4 metabolisiert, deswegen erhoht sich wahrscheinlich die Konzentration von Trabectedin im Plasma, wenn gleichzeitig die Inhibitoren der Aktivitat dieses Isoenzyms appliziert werden. Die parallele Anwendung von Trabectedin mit starken Induktoren von CУP3A4 kann die metabolische Elimination von Trabectedin steigern. Zwei in vivo Phase-I-Studien bestatigten den Trend zur Steigerung oder Reduzierung der Konzentration von Trabectedin bei der entsprechend parallelen Anwendung von Ketoconazol und Rifampicin.
Wenn Ketoconazol gleichzeitig mit Trabectedin verordnet wurde, steigerte sich die Konzentration von Trabectedin im Plasma bis ca. 21 % von Cmax und 66 % von AUC, aber es gab keine neuen Sicherheitsbedenken. Strenge Uberwachung der Toxizitat ist notwendig bei den Patienten, die Trabectedin in Kombination mit starken Inhibitoren von CУP3A4, z. B. Ketoconazol, Fluconazol, Ritonavir, Clarithromycin oder Aprepitant, erhalten. Diese Kombinationen sollen nach Moglichkeit gemieden werden. Wenn solche Kombinationen notwendig sind, mi.ssen im Fall der Toxizitat die Dosierungen angepasst werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Wenn Rifampicin gleichzeitig mit Trabectedin verordnet wurde, fiel die Konzentration von Trabectedin im Plasma bis ca. 22 % von Cmax und 31 % von AUC. Deswegen sollen die Kombinationen mit starken Induktoren von CУP3A4, namlich Rifampicin, Phenobarbital, Johanniskraut, nach Moglichkeit gemieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Wahrend der Behandlung mit Trabectedin ist aufgrund der Hepatotoxizitat des Arzneimittels auf Alkoholkonsum zu verzichten (siehe Abschnitt 4.4).
Praklinische Daten haben gezeigt, dass Trabectedin ein Substrat fi.r P-gp ist. Die begleitende Gabe von Inhibitoren von P-gp wie z. B. Ciclosporin und Verapamil kann die Distribution und/oder Elimination von Trabectedin verandern. Die Relevanz dieser Wechselwirkung, d. h., eine toxische Wirkung auf das Zentralnervensystem (ZNS), ist bislang nicht gesichert. Daher ist in derartigen Situationen Vorsicht geboten.
Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten i.ber exponierte Schwangere vor. Ausgehend von dem bekannten Wirkmechanismus kann Trabectedin schwerwiegende Schadigungen beim ungeborenen Kind hervorrufen, wenn es wahrend der Schwangerschaft angewendet wird. Trabectedin passiert bei Verabreichung an trachtige Ratten die Plazentaschranke. Trabectedin soll wahrend der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Falls wahrend der Behandlung eine Schwangerschaft
eintritt, muss die Patientin i.ber die potenziellen Risiken fi.r den Fetus informiert (siehe Abschnitt 5.3) und sorgfaltig i.berwacht werden. Wenn Trabectedin am Ende der Schwangerschaft angewendet wird, muss das Neugeborene sorgfaltig auf potenzielle Nebenwirkungen hin i.berwacht werden.
Frauen im gebarfahigen Alter
Frauen im gebarfahigen Alter mi.ssen wahrend und bis zu 3 Monate nach der Behandlung eine zuverlassige Verhi.tungsmethode anwenden und im Falle einer eingetretenen Schwangerschaft unverzi.glich den behandelnden Arzt informieren (siehe Abschnitt 5.3).
Sollte wahrend der Behandlung eine Schwangerschaft eintreten, ist eine genetische Beratung in Betracht zu ziehen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Trabectedin in die Muttermilch i.bergeht. Der Ubergang von Trabectedin in die Muttermilch wurde bislang nicht tierexperimentell untersucht. Stillen wahrend der Behandlung und bis 3 Monate danach ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fertilitat
Manner im fertilen Alter mi.ssen wahrend der Behandlung und bis 5 Monate nach der Behandlung eine wirksame Verhi.tungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4).
Trabectedin kann genotoxische Wirkungen haben. Vor der Behandlung sollte eine Beratung i.ber die Konservierung von Eizellen oder Spermien angestrebt werden, da die Moglichkeit einer irreversiblen Infertilitat aufgrund einer Therapie mit Trabectedin EVER Pharma besteht.
Eine genetische Beratung wird auch empfohlen fi.r Patienten, die fi.r die Zeit nach der Therapie einen Kinderwunsch haben.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrsti.chtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgefi.hrt. Allerdings wurde bei mit Trabectedin behandelten Patienten i.ber Abgeschlagenheit und/oder Asthenie berichtet. Patienten, bei denen eine dieser Nebenwirkungen wahrend der Therapie auftritt, di.rfen kein Fahrzeug steuern oder Maschinen bedienen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei den meisten mit Trabectedin behandelten Patienten kann davon ausgegangen werden, dass es zu Nebenwirkungen jeglichen Schweregrades kommt (bei 91 %, die die Monotherapie erhalten und bei 99,4 %, die die Kombinationstherapie erhalten). Zu erwarten ist fernerhin, dass bei weniger als einem Drittel der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen der Schweregrade 3 oder 4 auftreten (bei 10 %, die die Monotherapie erhalten und bei 25 %, die die Kombinationstherapie erhalten).
Die haufigsten Nebenwirkungen jeglichen Schweregrades waren Neutropenie, Ubelkeit, Erbrechen, erhohte AST/ALT-Werte, Anamie, Abgeschlagenheit, Thrombozytopenie, Anorexie und Durchfalle.
Todlich verlaufende Nebenwirkungen traten bei 1,9 % der Patienten, die eine Monotherapie, und bei 0,6 % der Patienten, die eine Kombinationstherapie erhielten, auf. Diese resultierten haufig aus einer Kombination von Ereignissen wie Panzytopenie, febrile Neutropenie, manche davon mit Sepsis, hepatischer Beteiligung, Nieren- oder Multiorganversagen und Rhabdomyolyse.
Zusammenfassung der Nebenwirkungen in Tabellenform
Das folgende Sicherheitsprofil von Trabectedin basiert auf Nebenwirkungen, die in klinischen Studien, Studien zur Sicherheit nach der Zulassung sowie spontan berichtet wurden.
Die Tabelle unten listet die Nebenwirkungen auf, die bei Patienten mit Weichteilsarkom und Ovarialkarzinom, die mit Trabectedin nach dem empfohlenen Regime (1,5 mg/m2, 24-sti.ndige Infusion alle 3 Wochen) behandelt wurden, aufgetreten sind. Fi.r die Angabe der Haufigkeiten wurden sowohl die Nebenwirkungen als auch die Laborwerte herangezogen.
Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Haufigkeit aufgelistet. Bei den Haufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: Sehr haufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100) und selten (≥ 1/10 000,
< 1/1 000).
| Systemorganklasse | Sehr haufig | Нaufig | Gelegentlich | Selten |
| Infektionen undparasitare Erkrankungen | Neutropenische Infektion | Sepsis | Septischer Schock | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Neutropenie Thrombozytopenie AnamieLeukopenie | Febrile Neutropenie | ||
| Erkrankungen des Immunsystems | Hypersensitivitat | |||
| Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen | Appetitverlust | Dehydration Hypokaliamie | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | Insomnie | |||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Schwindel Geschmacksstorung Periphere sensorische NeuropathieSynkope* | ||
| Herzerkrankungen | Palpitationen*Linksventrikulare Dysfunktion* | |||
| GefaВerkrankungen | HypotonieFlush (Gesichtsrote) | Kapillarleck-syndrom | ||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums undMediastinums | Dyspnoe Husten | Lungenembolie* | Lungenodem | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Bauchschmerzen Ubelkeit Erbrechen VerstopfungDurchfall Stomatitis | Dyspepsie |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Erhohte Alanin-aminotransferase Erhohte Aspartat-aminotransferase Erhohte alkalische Phosphatase im BlutHyperbilirubinamie | Erhohte Gamma-glutamyltransferase | Leber-insuffizienz | |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Palmar-plantare Erythrodysasthesie(Hand-FuВ-Syndrom)* | Ausschlag AlopezieHyperpigmentation* | ||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- undKnochenerkrankunge n | Ri.ckenschmerzen ErhohteKreatininphospho-kinase im Blut | Arthralgie Myalgie | Rhabdomyolyse | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Fatigue Pyrexie Odem Schleimhaut-entzi.ndung* | Reaktion an der Injektionsstelle | Paravasation Weichteilnekrose | |
| Untersuchungen | Erhohtes Kreatinin im Blut VermindertesAlbumin im Blut | Gewichtsverlust |
* Nebenwirkung nur bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom, einschlieВlich der Daten aus ET743-OVA-301, einer randomisierten Phase-III-Studie mit 672 Patientinnen, die entweder Trabectedin (1,1 mg/m2) und PLD (30 mg/m2) alle drei Wochen oder PLD (50 mg/m2) alle vier Wochen erhielten, sowie aus der Studie ET743-OVC-3006 mit 576 Patientinnen, die entweder PLD
(30 mg/m2) gefolgt von Trabectedin (1,1 mg/m2) alle drei Wochen oder PLD allein (50 mg/m2) alle vier Wochen erhielten.
In dem Behandlungsarm ET743-OVA-301 Trabectedin+PLD zeigten nicht weiВe (vorwiegend asiatische) Patientinnen eine hohere Inzidenz fi.r Nebenwirkungen des Grades 3 - 4 als weiВe Patientinnen (96 % versus 87 %), und ebenfalls eine hohere Inzidenz fi.r schwerwiegende Nebenwirkungen (44 % versus 23 % fi.r Nebenwirkungen aller Schweregrade). Die Unterschiede wurden vorwiegend im Zusammenhang mit einer Neutropenie (93 % versus 66 %), Anamie (37 % versus 14 %) und Thrombozytopenie (41 % versus 19 %) beobachtet. Jedoch waren die Inzidenzwerte fi.r klinische Komplikationen im Zusammenhang mit einer hamatologischen Toxizitat wie schweren Infektionen oder Blutungen, oder solchen, die zum Tode fi.hrten oder eine Beendigung der Behandlung erforderlich machten, in beiden Patientenuntergruppen ahnlich.
BeschreiЬung ausgewahlter NeЬenwirkungen
Die haufigsten Nebenwirkungen
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie
Eine Neutropenie ist die haufigste hamatologische Toxizitat. Sie folgte einem vorhersagbaren Muster eines plotzlichen Auftretens und einer Reversibilitat und war nur selten mit Fieber oder einer Infektion assoziiert. Der Nadir fi.r die Neutrophilen war im Median nach 15 Tagen erreicht und erholte sich innerhalb einer Woche wieder. Die Analyse pro Zyklus, die bei mit der Monotherapie behandelten Patienten durchgefi.hrt wurde, ergab Neutropenien Grad 3 bei etwa
19 % und Neutropenien Grad 4 bei etwa 8 % der Zyklen. In dieser Patientengruppe trat eine febrile Neutropenie bei 2 % der Patienten und in < 1 % der Zyklen auf.
Thrombozytopenie
Blutungsereignisse im Zusammenhang mit einer Thrombozytopenie traten bei < 1 % der mit der Monotherapie behandelten Patienten auf. Die bei diesen Patienten durchgefi.hrte Analyse pro Zyklus ergab eine Thrombozytopenie Grad 3 bei etwa 3 % und eine Thrombozytopenie Grad 4 bei
< 1 % der Behandlungszyklen.
Anamie
Eine Anamie trat bei 93 % der Patienten, die eine Monotherapie erhielten, und bei 94 % mit der Kombinationstherapie behandelten Patienten auf. Der Prozentsatz der bereits zu Studienbeginn anamischen Patienten lag bei 46 % und bei 35 %. Die bei den Patienten, die eine Monotherapie erhielten, durchgefi.hrte Analyse pro Zyklus ergab eine Anamie Grad 3 bei etwa 3 % und eine Anamie Grad 4 bei etwa 1 % der Behandlungszyklen.
Leber- und Gallenerkrankungen Anstieg der AST-1ALT-Werte
Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenwerte betrug 5 Tage sowohl fi.r AST als auch ALT. Die meisten Werte waren auf einen Grad 1 zuri.ckgegangen oder hatten sich bis Tag 14 oder 15 normalisiert (siehe Abschnitt 4.4). Die bei den Patienten, die eine Monotherapie erhielten, durchgefi.hrte Analyse pro Zyklus ergab Grad 3-Erhohungen der AST-Werte bei 12 % der Zyklen und der ALT-Werte bei 20 % der Zyklen. Ein Anstieg vom Schweregrad 4 der AST- und ALT-Werte trat bei 1 % bzw. 2 % der Zyklen auf. Die meisten Transaminaseerhohungen besserten sich innerhalb von 15 Tagen auf Grad 1 oder auf die vor der Behandlung vorliegenden Werte und weniger als 2 % der Zyklen wiesen Erholungszeiten auf, die sich i.ber mehr als 25 Tage erstreckten. Die ALT- und AST-Wertanstiege folgten nicht einem kumulativen Muster, sondern zeigten eine Tendenz zu weniger stark ausgepragten Erhohungen im zeitlichen Verlauf.
Нyperbilirubinamie
Das Bilirubin gipfelt etwa eine Woche nach Beginn und normalisiert sich innerhalb von etwa zwei Wochen nach Beginn des Anstiegs wieder.
Leberfunktionstests, die eine schwere Toxizitat vorhersagen (d. h. das Hy’sche Gesetz erfüllen), und klinische Manifestationen einer schweren Leberschadigung fanden sich gelegentlich mit einer Inzidenz von weniger als 1 % fi.r individuelle Zeichen und Symptome wie Ikterus, Hepatomegalie oder schmerzhafte Leber. Eine Mortalitat bei Vorliegen einer Leberschadigung wurde in beiden Behandlungsregimen bei weniger als 1 % der Patienten festgestellt.
Sonstige Nebenwirkungen
Leberversagen
Bei Patienten mit schwerwiegenden zu Grunde liegenden Erkrankungen, die mit Trabectedin behandelt wurden, wurden sowohl in klinischen Studien als auch im Zeitraum nach dem Inverkehrbringen seltene Falle von Leberversagen (einschlieВlich Fallen mit todlichem Ausgang) gemeldet. Einige potenzielle Risikofaktoren, die zu der in diesen Fallen beobachteten erhohten Toxizitat von Trabectedin beigetragen haben konnten, waren nicht den empfohlenen Richtlinien entsprechendes Dosismanagement, mogliche CУP3A4-Wechselwirkung durch mehrere konkurrierende CУP3A4-Substrate oder CУP3A4-Inhibitoren oder fehlende Dexamethason-Prophylaxe.
Kapillarlecksyndrom (CLS)
Unter Trabectedin wurden Falle von Kapillarlecksyndrom (CLS) berichtet (teilweise mit todlichem Verlauf) (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf NeЬenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groВer Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Uberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels.
Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut fi.r Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Die zu den Auswirkungen einer Uberdosierung von Trabectedin vorliegenden Daten sind beschrankt. Die wichtigsten Toxizitaten, mit denen zu rechnen ist, sind Storungen des Gastrointestinaltrakts, eine Suppression des Knochenmarks und eine Hepatotoxizitat. Es ist derzeit kein spezifisches Antidot gegen Trabectedin verfi.gbar. Fi.r den Fall einer Uberdosierung sollte der Patient engmaschig i.berwacht und nach Bedarf symptomatische untersti.tzende MaВnahmen ergriffen werden.
PНARMAKOLOGISCНE EIGENSCНAFTEN
Pharmakologische Eigenschaften - Trabectedin 1 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, andere pflanzliche Alkaloide und nati.rliche Mittel, ATC-Code: L01CХ01
Wirkmechanismus
Trabectedin bindet an die kleinere Furche („minor groove“) der Desoxyribonukleinsäure (DNA), so dass die Helix der größeren Furche („major groove“) nachgibt. Diese Bindung an die DNA triggert eine Kaskade von Ereignissen, die verschiedene Transkriptionsfaktoren, DNA-Bindungsproteine und DNA-Reparatur-Reaktionswege betreffen, was in einer Storung des Zellzyklus resultiert.
Pharmakodynamische Wirkungen
Es konnte gezeigt werden, dass Trabectedin in vitro und in vivo eine antiproliferative Wirkung gegen eine Reihe humaner Tumorzelllinien und experimentelle Tumoren einschlieВlich Malignome wie Sarkom, Mammakarzinom, nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Ovarialzellkarzinom und Melanom hat.
Elektrokardiogramm-Untersuchungen (EKG)
In einer Placebo-kontrollierten QT/QTc-Studie verlangerte Trabectedin das QTc-Intervall bei Patientinnen mit fortgeschrittenen soliden Malignomen nicht.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Trabectedin bei Weichteilsarkomen wurde ermittelt in einer randomisierten Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Lipo- oder Leiomyosarkom, deren Erkrankung nach der Behandlung mit zumindest Anthracyclinen und Ifosfamid einen progredienten Verlauf genommen hatte oder rezidiviert war. In dieser Studie wurde Trabectedin entweder in einer Dosis von 1,5 mg/m2 als 24-sti.ndige intravenose Infusion alle 3 Wochen oder in einer Dosis von 0,58 mg/m2 wochentlich als 3-sti.ndige intravenose Infusion i.ber 3 Wochen in einem 4-wochigen Zyklus gegeben. Die Pri.fprotokoll-spezifische Analyse der finalen Zeit bis zum Eintreten einer Progression (TTP) ergab ein um 26,6 % reduziertes relatives Risiko fi.r ein Fortschreiten der Erkrankung in der 24-h q3wk-Gruppe (Hazard Ratio [HR] = 0,734,
Konfidenzintervall [KI]: 0,554 - 0,974). Die medianen TTP-Werte betrugen 3,7 Monate (KI: 2,1 - 5,4 m) in der 24-h q3wk-Gruppe und 2,3 Monate (KI: 2,0 - 3,5 m) in der 3-h qwk-Gruppe
(p = 0,0302). Im Hinblick auf das Gesamti.berleben (OS) wurden keine signifikanten Unterschiede festgestellt. Das mediane Gesamti.berleben (OS) fi.r das 24-h q3wk-Dosierregime lag bei
13,9 Monaten (KI: 12,5 - 18,6) und 60,2 % der Patienten waren nach 1 Jahr noch am Leben (KI: 52,0 - 68,5 %).
Weitere Daten zur Wirksamkeit gehen auf 3 einarmige Studien der Phase II zuri.ck, in denen ahnliche Populationen mit dem gleichen Regime behandelt wurden. Diese Studien evaluierten insgesamt 100 Patienten mit einem Lipo- und Leiomyosarkom sowie 83 Patienten mit anderen Sarkomtypen.
Die Ergebnisse eines erweiterten Zugangsprogramms fi.r Patienten mit Weichteilsarkom (WTS) (Studie ET743-SAR-3002) zeigen, dass die mediane Uberlebenszeit bei den 903 auf das Gesamti.berleben (OS) beurteilten Patienten 11,9 Monate (95%-KI: 11,2; 13,8) betrug. Die mediane Uberlebenszeit nach histologischem Tumortyp betrug 16,2 Monate (95%-KI: 14,1; 19,5) bei Patienten mit Leiomyosarkom und Liposarkom sowie 8,4 Monate (95%-KI: 7,1; 10,7) bei Patienten mit anderen Sarkomtypen. Die mediane Uberlebenszeit von Patienten mit Liposarkom betrug 18,1 Monate (95%-KI: 15,0; 26,4) und von Patienten mit Leiomyosarkom 16,2 Monate
(95%-KI: 11,7; 24,3).
Weitere Wirksamkeitsdaten sind verfi.gbar von einer randomisierten, aktiv kontrollierten Studie der Phase III von Trabectedin und Dacarbazin (Studie ET743-SAR-3007), und zwar an Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem Lipo- oder Leiomyosarkom, die vorher mit mindestens einem Anthracyclin und Ifosfamid enthaltenden Regime oder mit einem Anthracyclin und ein weiteres zytotoxisches Chemotherapeutikum enthaltenden Regime behandelt wurden. Den Patienten im Trabectedin-Arm musste vor der Trabectedin-Infusion jeweils eine 20-mg-Injektion Dexamethason intravenos injiziert werden. Insgesamt wurden 384 Patienten nach dem Zufallsprinzip der Trabectedin-Gruppe (1,5 mg/m2 einmal alle 3 Wochen [q3wk 24-h]) und 193 Patienten der Dacarbazin-Gruppe (1 g/m2 einmal alle drei Wochen) zugeordnet. Im Median lag das Patientenalter bei 56 Jahren (Varianzbereich 17 bis 81), 30 % waren mannlich, 77 % WeiВe, 12 % Afroamerikaner und 4 % Asiaten. Die Patienten im Trabectedin- und Dacarbazin-Arm erhielten im Median 4 bzw. 2 Behandlungszyklen. Der primare Wirksamkeitsendpunkt der Studie war OS. Dabei kam es zu 381 Todesfallen (66 % aller randomisierten Patienten): 258 (67,2 %) Todesfalle in der Trabectedin-Gruppe und 123 (63,7 %) Todesfalle in der Dacarbazin-Gruppe (HR 0,927 [95%-KI: 0,748, 1,150; p = 0,4920]). Die Endanalyse zeigte keinen signifikanten Unterschied. Eine mediane Uberlebensnachkontrolle erbrachte einen Median von 13,7 Monaten (95%-KI: 12,2, 16,0) fi.r den Trabectedin-Arm und 13,1 Monate (95%-KI: 9,1, 16,2) fi.r den Dacarbazin-Arm. Die wichtigsten sekundaren Endpunkte sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:
WirksamkeitsergeЬnisse der Studie ET743-SAR-3007
| Endpunkte/Studien-population | TraЬectedin | DacarЬazin | Нazard/Odds Ratio | p-Wert |
| Primarer Endpunkt | n = 384 | n = 193 | ||
| GesamtiiЬerleЬen, n (%) | 258 (67,2 %) | 123 (63,7 %) | 0,927 (0,748 - 1,150) | 0,4920 |
| Sekundare Endpunkte | n = 345 | n = 173 | ||
| PFS (Monate; 95%-KI) | 4,2 | 1,5 | 0,55 (0,44; 0,70) | < 0,0001 |
| ORR, n (%);Odds Ratio (95%-KI) | 34 (9,9 %) | 12 (6,9 %) | 1,47 (0,72; 3,2) | 0,33 |
| DOR (Monate; 95%-KI) | 6,5 | 4,2 | 0,47 (0,17; 1,32) | 0,14 |
| CBR, n (%);Odds Ratio (95%-KI) | 34,2 % | 18,5 % | 2,3 (1,45; 3,7) | < 0,0002 |
Weitere Wirksamkeitsdaten liegen aus einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-II-Studie (JapicCTI-121850) an japanischen Patienten mit Translokation-assoziiertem Sarkom (TRS)
vor, am haufigsten mit myxoidem, rundzelligem Liposarkom (n = 24), Synovialsarkom (n = 18), mesenchymalem Chondrosarkom (n = 6) und extraskelettalem Ewing-Sarkom/PNET, alveolarem Weichteilsarkom, alveolarem Rhabdomyosarkom und Klarzellsarkom (jeweils n = 5). In der Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Trabectedin vs. bestmogliche untersti.tzende BehandlungsmaВnahmen (Best Supportive Care: BSC) als Zweitlinientherapie oder spatere Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem TRS, die auf ein Standard-Chemotherapie-Schema kein Ansprechen oder eine Unvertraglichkeit gezeigt haben, beurteilt. Die Patienten erhielten die fi.r japanische Patienten empfohlene Trabectedin-Dosis von 1,2 mg/m2 (1,2 mg/m2 einmal alle 3 Wochen [q3wk 24-h]). Insgesamt wurden 76 japanische Patienten in die Studie aufgenommen, 73 davon in die Endanalysegruppe. Der primare Studienendpunkt war das progressionsfreie Uberleben (PFS), das eine statistisch signifikante Verbesserung zugunsten von Trabectedin gegeni.ber BSC aufwies (HR = 0,07, 95%-KI: 0,03 - 0,16, p < 0,0001), mit einem medianen PFS in der
Trabectedin-Gruppe von 5,6 Monaten (95%-KI: 4,1 - 7,5) und 0,9 Monaten in der BSC-Gruppe (95%-KI: 0,7 - 1,0). Die sekundaren Endpunkte umfassten das objektive Ansprechen, das anhand der RECIST- und Choi-Kriterien analysiert wurde. Bei Anwendung der RECIST-Kriterien betrug die Gesamtansprechrate (ORR) bei den mit Trabectedin behandelten Patienten 3 (8,1 %, 95%-KI: 1,7 - 21,9 %) und bei den mit Best Supportive Care behandelten Patienten 0 (0 %, 95%-KI:
0,0 - 9,7 %), wahrend die klinische Benefitrate (CBR) 24 (64,9 %, 95%-KI: 47,5 - 79,9 %) bzw. 0 (0 %, 95%-KI: 0,0 - 9,7 %), betrug. Bei Anwendung der Choi-Kriterien betrug die ORR bei den mit Trabectedin behandelten Patienten 4 (10,8 %, 95%-KI: 3,0 - 25,4 %) und bei den mit Best Supportive Care behandelten Patienten 0 (0 %, 95%-KI: 0,0 - 9,7 %) und die CBR betrug 7
(18,9 %, 95%-KI: 8,0 - 35,2 %) bzw. 0 (0 %, 95%-KI: 0,0 - 9,7 %).
Die Wirksamkeit der Trabectedin+PLD-Kombination bei Ovarialkarzinomrezidiven wurde im Rahmen von ET743-OVA-301 ermittelt, einer randomisierten Phase 3-Studie bei 672 Patientinnen, die entweder Trabectedin (1,1 mg/m2) und PLD (30 mg/m2) alle 3 Wochen oder PLD (50 mg/m2) alle 4 Wochen erhielten. Die primare Analyse des progressionsfreien Uberlebens (PFS) wurde bei 645 Patientinnen mit messbarer Erkrankung durchgefi.hrt basierend auf der Bewertung eines unabhangigen Radiologen. Die Behandlung mit der Kombinationstherapie resultierte in einer
21 %igen Risikoreduktion fi.r die Krankheitsprogression im Vergleich zu PLD alleine (HR = 0,79, KI: 0,65 - 0,96, p = 0,0190). Sekundare Analysen des progressionsfreien Uberlebens (PFS) und der Ansprechrate fielen ebenfalls zugunsten der Kombinationstherapie aus. Die Ergebnisse der Hauptwirksamkeitsanalysen sind in untenstehender Tabelle zusammengefasst:
Wirksamkeitsanalysen der Studie ET743-OVA-301
| TraЬectedin+PLD | PLD | Нazard/Odds Ratio | p-Wert | |
| Progressionsfreies UЬerleЬen (PFS) | ||||
| UЬerpriifung durch einen unaЬhangigen Radiologen,Мessbare Кrankheit* | n = 328 | n = 317 | ||
| Medianes PFS (95%-KI) (Monate) | 7,3 (5,9 - 7,9) | 5,8 (5,5 - 7,1) | 0,79 (0,65 - 0,96) | 0,0190a |
| 12-monatige PFS-Rate (95%-KI) (%) | 25,8 (19,7 - 32,3) | 18,5 (12,9 - 24,9) | ||
| UЬerpriifung durch einen unaЬhangigen Onkologen,alle randomisiert | n = 336 | n = 335 | ||
| Medianes PFS (95%-KI) (Monate) | 7,4 (6,4-9,2) | 5,6 (4,2-6,8) | 0,72 (0,60-0,88) | 0,0008a |
| GesamtiiЬerleЬen (Endanalyse – n = 522 Ereignisse) | ||||
| Alle randomisiert | n = 337 | n = 335 | ||
| MedianesGesamti.berleben (OS) (95%-KI) (Monate) | 22,2 (19,3 - 25,0) | 18,9 (17,1 - 21,5) | 0,86 (0,72 - 1,02) | 0,0835a |
| GesamtiiЬerleЬen in der Population mit platinempfindlicher Erkrankung (Endanalyse n = 316 Ereignisse) | ||||
| n = 218 | n = 212 | |||
| MedianesGesamti.berleben (OS) (95%-KI) (Monate) | 27,0 (24,1 - 31,4) | 24,1 (20,9 - 25,9) | 0,83 (0,67 - 1,04) | 0,1056a |
| Gesamtansprechrate (ORR) | ||||
| UЬerpriifung durch einen unaЬhangigen Radiologen,alle randomisiert | n = 337 | n = 335 | ||
| Gesamtansprechrate (ORR) (95%-KI) (%) | 27,6 (22,9 - 32,7) | 18,8 (14,8 - 23,4) | 1,65 (1,14 - 2,37) | 0,0080b |
* Primare Wirksamkeitsanalyse
a Log-Rang-Test
b Fishers Test
Nach der Uberpri.fung durch einen unabhangigen Onkologen zeigten Patientinnen mit einem platinfreien Intervall (PFI) < 6 Monate (35 % im Trabectedin+PLD-Behandlungsarm und 37 % im PLD-Behandlungsarm) ein ahnliches progressionsfreies Uberleben (PFS) in den beiden Behandlungsarmen, wobei beide ein medianes PFS von 3,7 Monaten zeigten (HR = 0,89, KI:
0,67 - 1,20). Bei den Patientinnen mit einem platinfreien Intervall (PFI) ≥ 6 Monate (65 % im Trabectedin+PLD-Behandlungsarm und 63 % im PLD-Behandlungsarm) betrug das mediane PFS 9,7 Monate in dem Trabectedin+PLD-Behandlungsarm im Vergleich zu 7,2 Monate in dem PLD-Monotherapie Arm (HR = 0,66, KI: 0,52 - 0,85).
In der Endanalyse fiel die Wirkung der Trabectedin+PLD-Kombinationstherapie auf das Gesamti.berleben im Vergleich zu PLD allein ausgepragter aus bei Patientinnen mit einem PFI
≥ 6 Monate (Population mit platinempfindlicher Erkrankung: 27,0 versus 24,1 Monate, HR = 0,83, KI: 0,67 - 1,04) als bei Patientinnen mit einem PFI < 6 Monate (platinresistente Population: 14,2 versus 12,4 Monate, HR = 0,92, KI: 0,70 - 1,21).
Der Nutzen fi.r das Gesamti.berleben bei Trabectedin plus PLD war nicht auf die Wirkung nachfolgender Therapien zuri.ckzufi.hren, die unter den zwei Behandlungsarmen gleichmaВig aufgeteilt wurden.
In den multivariaten Analysen, die das PFI einschlossen, fiel der Behandlungseffekt auf das Gesamti.berleben statistisch signifikant zugunsten der Trabectedin+PLD-Kombinationstherapie im Vergleich zu PLD allein aus (alle randomisierten Probanden: p = 0,0285; Population mit platinempfindlicher Erkrankung: p = 0,0319).
Hinsichtlich der allgemeinen Lebensqualitat wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen festgestellt.
Die Trabectedin+PLD-Kombination bei Ovarialkarzinomrezidiven wurde auch in der Studie ET743-OVC-3006 beurteilt, einer Studie der Phase III, bei der Frauen mit Ovarialkarzinom nach einer erfolglosen zweiten platinhaltigen Therapie auf entweder Trabectedin (1,1 mg/m2) und PLD (30 mg/m2) alle 3 Wochen oder PLD (50 mg/m2) alle 4 Wochen randomisiert wurden. Die Studienteilnehmerinnen mussten nach ihrer ersten platinhaltigen Therapie platinempfindlich sein (PFI ≥ 6 Monate) und vollstandig oder teilweise auf eine Second-Line-Chemotherapie auf Platinbasis (ohne PFI-Einschrankungen) ansprechen, d. h., diese Patientinnen konnten entweder platinempfindlich (PFI ≥ 6 Monate) oder platinresistent (PFI ≥ 6 Monate) nach ihrer zweiten
platinhaltigen Therapie sein. Eine Post-hoc-Analyse ergab, dass 42 % der aufgenommenen Patientinnen nach ihrer letzten platinhaltigen Therapie platinresistent (PFI < 6 Monate) waren.
Primarer Endpunkt der Studie ET743-OVC-3006 war OS und die sekundaren Endpunkte waren PFS und ORR. Es sollten ca. 670 Patientinnen in die Studie aufgenommen werden, um 514 Todesfalle zu beobachten und eine HR von 0,78 fi.r OS nachzuweisen, mit 80 % Trennscharfe bei einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 i.ber zwei geplante Analysen zum OS, einer Zwischenanalyse (60 % bzw. 308/514 Todesfallen) und einer Endanalyse (514 Todesfalle). Auf Anfrage des Jndependent Data Monitoring Committee (IDMC) wurden zwei fri.he auВerplanmaВige Futility-Analysen durchgefi.hrt. Nach der zweiten Futility-Analyse bei 45 % der geplanten Ereignisse (232/514 Todesfalle) empfahl das IDMC, die Studie abzubrechen, und zwar aufgrund (1) der Nutzlosigkeit der ersten Analyse zum OS und (2) des i.bermaВigen Risikos auf der Grundlage des Ungleichgewichts der Nebenwirkungen zu Ungunsten von Trabectedin+PLD. Bei der vorzeitigen Beendigung der Studie hatten 9 % (52/572 Behandelten) der Patientinnen die Behandlung abgebrochen, 45 % (260/576 Randomisierten) die Nachbeobachtung abgebrochen und 54 % (310/576 Randomisierten) waren von der OS-Beurteilung ausgeschieden, was eine zuverlassige Schatzung der PFS- und OS-Endpunkt ausschloss.
Es liegen keine Daten zum Vergleich der Trabectedin+PLD-Kombinationstherapie mit einem Behandlungsregime auf Platinbasis bei Patientinnen mit platinempfindlicher Erkrankung vor.
Kinder und Jugendliche
In eine SAR-2005-Phase-I-und-II-Studie wurden insgesamt 50 padiatrische Patienten mit Rhabdomyosarkom, Ewing-Sarkom oder Non-Rhabdomyo-Weichteilsarkom (NRSTS) aufgenommen. Acht Patienten wurden mit einer Dosis von 1,3 mg/m2 und 42 mit 1,5 mg/m2 behandelt. Trabectedin wurde als 24-sti.ndige intravenose Infusion alle 21 Tage gegeben. Vierzig Patienten konnten im Hinblick auf das Ansprechen vollstandig ausgewertet werden. Ein im Studienzentrum bestatigtes partielles Ansprechen (PR) wurde beobachtet: Gesamtansprechrate (ORR): 2,5 %, 95%-KI (0,1 % - 13,2 %). Das PR entsprach einem Patienten mit einem alveolaren Rhabdomyosarkom. Die Dauer des Ansprechens war 6,5 Monate. Bei Ewing-Sarkom und NRSTS wurde kein Ansprechen beobachtet (RR: 0 %, 95%-KI [0 % - 30,9 %]). Bei drei Patienten wurden ein stabiles Krankheitsbild erreicht (einer mit Rhabdomyosarkom nach 15 Zyklen, einer mit Spindelzellsarkom nach 2 Zyklen und einer mit Ewing-Sarkom nach 4 Zyklen).
Nebenwirkungen umfassten einen reversiblen Anstieg der Leberenzyme und hamatologischer Ereignisse; zudem wurden Falle von Fieber, Infektion, Dehydration und Thrombose/Embolie berichtet.
Verteilung
Die systemische Exposition nach der intravenosen Gabe bei konstanter Infusionsgeschwindigkeit verlauft dosisproportional bei Dosen bis einschlieВlich 1,8 mg/m2. Das pharmakokinetische Profil von Trabectedin entspricht einem Dispositionsmodell mit multiplen Kompartimenten.
Nach der intravenosen Gabe zeigt Trabectedin ein hohes scheinbares Distributionsvolumen, das einer extensiven Gewebe- und Plasmaproteinbindung entspricht (94 % bis 98 % von Trabectedin im Plasma sind proteingebunden). Das Distributionsvolumen von Trabectedin im Steady-State bei menschlichen Probanden i.bersteigt 5 000 l.
Biotransformation
Cytochrom P450 3A4 ist das wichtigste fi.r die oxidative Metabolisierung von Trabectedin in klinisch relevanten Konzentrationen verantwortliche Cytochrom-P450-Isoenzym. Weitere P450-
Enzyme konnen ebenfalls zur Metabolisierung beitragen. Trabectedin induziert oder hemmt keines der wichtigen Cytochrom-P450-Enzyme.
Elimination
Die renale Elimination von unverandertem Trabectedin beim Menschen ist gering (weniger als 1 %). Die terminale Halbwertszeit ist lang (Populationswert der terminalen Eliminationsphase: 180 Stunden). Nach Gabe von radioaktiv markiertem Trabectedin bei Krebspatienten betragt die
mittlere fakale Wiederfindungsrate der Radioaktivitat (SD) insgesamt 58 % (17 %) und die mittlere Wiederfindungsrate im Urin (SD) 5,8 % (1,73 %). Auf der Grundlage der Populationsschatzung fi.r die Plasma-Clearance von Trabectedin (30,9 l/h) und dem Blut/Plasma-Quotienten (0,89) betragt die Clearance von Trabectedin im Vollblut etwa 35 l/h. Dieser Wert belauft sich auf etwa die Halfte der Leberdurchblutungsrate beim Menschen. So kann die Extraktionsrate fi.r Trabectedin als maВig angesehen werden. Die interindividuelle Variabilitat der Populationsschatzung fi.r die Plasma-Clearance von Trabectedin betrug 49 % und die intraindividuelle Variabilitat 28 %.
Eine Analyse der Populationspharmakokinetik zeigte, dass die Plasma-Clearance von Trabectedin bei einer Gabe in Kombination mit PLD um 31 % herabgesetzt wurde, wohingegen die Plasmapharmakokinetik von PLD durch die begleitende Gabe von Trabectedin nicht beeinflusst wurde.
Spezielle Populationen
Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik deutete darauf hin, dass die Plasma-Clearance von Trabectedin nicht durch Alter (Varianzbereich 19 - 83 Jahre), Geschlecht, Gesamtkorpergewicht (Varianzbereich: 36 bis 148 kg) oder Korperoberflache (Varianzbereich: 0,9 bis 2,8 m2) beeinflusst wird. Eine Analyse zur Populationspharmakokinetik zeigte, dass die bei japanischen Patienten bei einer Dosierung von 1,2 mg/m2 beobachteten Plasma-Trabectedin-Konzentrationen gleichwertig mit den Konzentrationen waren, die bei der nicht japanischen westlichen Population unter einer Dosierung von 1,5 mg/m2 erreicht wurden.
Eingeschrankte Nierenfunktion
Es gibt keinen relevanten Einfluss auf die Nierenfunktion, gemessen an der Kreatinin-Clearance, auf die Pharmakokinetik von Trabectedin im Varianzbereich der Werte (≥ 30,3 ml/min), die bei den in die klinischen Studien aufgenommenen Patienten gemessen wurden. Es liegen keine Daten zu Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30,3 ml/min vor. Die geringe Wiederfindungsrate (< 9 % bei allen untersuchten Patienten) der Gesamtradioaktivitat im Urin nach einer einmaligen Gabe von 14C-markiertem Trabectedin deutet darauf hin, dass die Nierenfunktionseinschrankung nur geringen Einfluss auf die Elimination von Trabectedin oder dessen Metaboliten hat.
Eingeschrankte Leberfunktion
Die Auswirkung der Leberfunktionseinschrankung auf die Pharmakokinetik von Trabectedin wurde bei 15 Patienten mit einer Krebserkrankung mit Dosen von 0,58 bis 1,3 mg/m2, die als 3-sti.ndige Infusion verabreicht wurden, untersucht. Bei 6 Patienten mit einer maВigen Leberfunktionseinschrankung (erhohte Bilirubin-Spiegel im Serum zwischen dem 1,5- bis 3-Fachen der oberen Normgrenze [ONG] und einem Anstieg der Aminotransferasen [AST oder ALT]
< 8-Fachen der ONG) im Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Hohe von 0,58 mg/m2 (n = 3) erhohte sich im Vergleich zu 9 Patienten mit einer normalen Leberfunktion im Anschluss an die Verabreichung einer Einzeldosis Trabectedin in Hohe von 1,3 mg/m2 die fi.r die Trabectedin-Exposition normalisierte, geometrisch gemittelte Dosis (AUC) um 97 % (90%-KI: 20 %, 222 %) (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Pharmazeutische Angaben - Trabectedin 1 mg
Citronensaure (E 330) Arginin
Phosphorsaure 85 % (zur Einstellung des pH-Wertes) (E 338) Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Wertes) (E 524)
InkompatiЬilitaten
Trabectedin EVER Pharma darf, auВer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgefi.hrten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Dauer der НaltЬarkeit
Ungeoffnete Durchstechflaschen
0.25 mg: 2 Jahre
1 mg: 3 Jahre
Nach der Rekonstitution
Die chemische und physikalische Stabilitat wurde bei bis zu 25 °C i.ber 30 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Losung verdi.nnt und sofort verwendet werden. Fi.r den Fall, dass diese nicht verdi.nnt und sofort verwendet wird, ist der Anwender fi.r die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung des rekonstituierten Arzneimittels verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht i.berschreiten sollte, es sei denn, die Rekonstitution hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
Nach der Verdi.nnung
Die chemische und physikalische Stabilitat wurde bei bis zu 25 °C i.ber 30 Stunden nachgewiesen.
Besondere Vorsichtsma8nahmen fiir die AufЬewahrung
Im Ki.hlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdi.nnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
Trabectedin EVER Pharma 0,25 mg
Farblose Durchstechflasche aus Glas Typ I mit einem Fluoropolymer-beschichteten Butylgummistopfen und einer hellblauen Aluminium-Flip-off Schutzkappe, die 0,25 mg Trabectedin enthalt.
Jeder Umkarton enthalt eine Durchstechflasche. Trabectedin EVER Pharma 1 mg
Farblose Durchstechflasche aus Glas Typ I mit einem Fluoropolymer-beschichteten Butylgummistopfen und einer pinken Aluminium-Flip-off Schutzkappe, die 1 mg Trabectedin enthalt.
Jeder Umkarton enthalt eine Durchstechflasche.
Die Durchstechflaschen konnen, mi.ssen aber nicht mit einer Schutzhi.lle versehen sein.
Besondere Vorsichtsma8nahmen fiir die Beseitigung und sonstige Нinweise zur НandhaЬung
Zubereitung der intravenosen Infusion
Trabectedin EVER Pharma muss vor der intravenosen Infusion rekonstituiert und weiter verdi.nnt werden. Es ist auf eine angemessene aseptische Technik zur Herstellung der Infusionslosung zu achten (siehe Hinweise zur Rekonstitution und Verdi.nnung).
Bei Anwendung in einer Kombination mit PLD sollte die Infusionsleitung nach der Gabe von PLD und vor der Gabe von Trabectedin gut mit 50 mg/ml (5 %) Glucose-Infusionslosung durchgespi.lt werden. Die Verwendung eines anderen Verdi.nnungsmittels als 50 mg/ml (5 %) Glucose-Infusionslosung zum Spi.len dieser Leitung kann eine Ausfallung von PLD hervorrufen (siehe auch die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels [Fachinformation; SmPC] zu PLD fi.r spezielle Hinweise zum Gebrauch).
Anleitung zur Rekonstitution
Trabectedin EVER Рharma 0,25 mg
Jede Durchstechflasche mit 0,25 mg Trabectedin als Inhalt wird mit 5 ml Wasser fi.r Injektionszwecke rekonstituiert. Die so erhaltene Losung hat eine Konzentration von 0,05 mg/ml und ist nur zur einmaligen Anwendung gedacht.
Zum Injizieren von 5 ml sterilem Wasser fi.r Injektionszwecke in die Durchstechflasche eine Spritze verwenden. Die Durchstechflasche muss geschi.ttelt werden, bis sich der Inhalt komplett gelost hat. Die rekonstituierte Losung ergibt eine klare, farblose oder leicht gelbliche Losung, die nahezu frei von sichtbaren Partikeln ist.
Diese rekonstituierte Losung enthalt 0,05 mg/ml Trabectedin. Sie muss weiter verdi.nnt werden und ist nur zur einmaligen Anwendung gedacht.
Trabectedin EVER Рharma 1 mg
Jede Durchstechflasche mit 1 mg Trabectedin als Inhalt wird mit 20 ml Wasser fi.r Injektionszwecke rekonstituiert. Die so erhaltene Losung hat eine Konzentration von 0,05 mg/ml und ist nur zur einmaligen Anwendung gedacht.
Zum Injizieren von 20 ml sterilem Wasser fi.r Injektionszwecke in die Durchstechflasche eine Spritze verwenden. Die Durchstechflasche muss geschi.ttelt werden, bis sich der Inhalt komplett gelost hat. Die rekonstituierte Losung ergibt eine klare, farblose oder leicht gelbliche Losung, die nahezu frei von sichtbaren Partikeln ist.
Diese rekonstituierte Losung enthalt 0,05 mg/ml Trabectedin. Sie muss weiter verdi.nnt werden und ist nur zur einmaligen Anwendung gedacht.
Anleitung fйr die Verdйnnung
Die rekonstituierte Losung mit 9 mg/ml (0,9 %) Natriumchlorid-Infusionslosung oder 50 mg/ml (5 %) Glucose-Infusionslosung verdi.nnen. Das erforderliche Volumen ist wie folgt zu berechnen:
Volumen (ml) = BSA (m2) x individuelle Dosis (mg/m2)
0,05 mg/ml
BSA = Korperoberflache
Falls die Gabe i.ber einen zentralen Venenkatheter erfolgen soll, sollte die entsprechende Menge der rekonstituierten Losung aus der Durchstechflasche aufgezogen werden und in einen Infusionsbeutel gegeben werden, der ≥ 50 ml Verdi.nnungsmittel (9 mg/ml [0,9 %]
Natriumchlorid-Infusionslosung oder 50 mg/ml [5 %] Glucose-Infusionslosung) enthalt, so dass die
Konzentration von Trabectedin in der Infusionslösung ≤ 0,030 mg/ml betragt.
Falls ein zentralvenoser Zugang nicht moglich ist und ein peripherer venoser Zugang verwendet werden muss, die rekonstituierte Lösung in einen Infusionsbeutel geben, der ≥ 1 000 ml Losungsmittel (9 mg/ml [0,9 %] Natriumchlorid-Infusionslosung oder 50 mg/ml [5 %] Glucose-Infusionslosung) enthalt.
Parenterale Losungen sind vor der Anwendung visuell auf Partikel zu inspizieren. Die fertig zubereitete Infusionslosung sollte sofort verbraucht werden.
Anleitung fi.r Handhabung und Beseitigung
Trabectedin EVER Pharma ist ein zytotoxisch wirkendes Arzneimittel gegen Krebs und daher ist wie auch bei anderen potenziell toxischen Substanzen bei der Handhabung Vorsicht geboten. Die Verfahrensanweisungen fi.r die richtige Handhabung und Entsorgung von zytotoxischen Arzneimitteln mi.ssen befolgt werden. Das Personal ist in der korrekten Technik fi.r die Rekonstitution und Verdi.nnung des Arzneimittels zu schulen und sollte Schutzkleidung einschlieВlich Maske, Brille und Handschuhe wahrend dieser Ablaufe tragen. Schwangere Mitarbeiterinnen mi.ssen vom Umgang mit diesem Arzneimittel ausgeschlossen werden.
Einem versehentlichen Kontakt mit der Haut, den Augen oder Schleimhauten muss sofort durch Waschen bzw. Ausspi.len mit reichlich Wasser begegnet werden.
Es wurden keine Unvertraglichkeiten zwischen Trabectedin EVER Pharma und Glasflaschen vom Typ I, Beuteln und Leitungen aus Polyvinylchlorid (PVC) bzw. Polyethylen (PE) sowie Behaltern aus Polyisopren und implantierbaren GefaВzugangssystemen aus Titan beobachtet.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen fi.r zytotoxische Arzneimittel zu beseitigen.
INНABER DER ZULASSUNG
EVER Valinject GmbH Oberburgau 3
4866 Unterach am Attersee Osterreich
Mitvertrieb
EVER Pharma GmbH Oppelner StraВe 5
82194 Grobenzell