Amphotericin B, 50 mg, Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Amphotericin 50 mg
Schwere Organmykosen und generalisierte Mykosen, vor allem Candida-Mykosen, Cryptococcose, Aspergillose, Coccidioidomykose, Histoplasmose, Nordamerikanische Blastomykose, Paracoccidioidomykose (Südamerikanische Blastomykose).
Adäquate klinische Studien zur Sicherheit und Wirksamkeit der Behandlung mit Amphotericin B bei Kindern liegen nicht vor.
Zur intravenösen Infusion.
Da die Verträglichkeit von Amphotericin B individuell verschieden ist, muss die Dosierung bei Infusionsbehandlung bei jedem Patienten individuell eingestellt werden.
Die Therapie sollte mit einer täglichen Dosis von 0,1 mg/kg Körpergewicht (KG) beginnen und die Dosis nach und nach erhöht werden, bis ein optimaler Blutspiegel erreicht ist.
Alternativ dazu kann initial eine Testdosis verabreicht werden (wobei jedoch ihre Aussagekraft bzgl. einer bestehenden Unverträglichkeit umstritten ist): 1 mg Amphotericin B wird in 5%-iger Glucoselösung solubilisiert und innerhalb von 20 - 30 Minuten i.v. verabreicht.
Temperatur, Puls, Atmung und Blutdruck sollten alle 30 Minuten über 2 - 4 Stunden nach intravenöser Gabe aufgezeichnet werden.
Wenn eine schwere und schnell fortschreitende Pilzinfektion vorliegt, kann Patienten in einer stabilen Herz-Kreislauf-Situation und nach relativ guter Verträglichkeit der Testdosis
0,3 mg/kg KG über einen Zeitraum von 2 - 6 Stunden i.v. infundiert werden.
Patienten, deren Herz-Kreislauf-System beeinträchtigt ist oder die mit starker Unverträglichkeit auf die Testdosis reagiert haben, sollten eine niedrigere Dosis, z.B. 0,1 mg/kg KG, erhalten.
Anschließend kann die Tagesdosis von 0,1 mg/kg KG allmählich auf eine tägliche Enddosis von 0,5 - 0,7 mg/kg KG angehoben werden.
Da Amphotericin B sehr langsam ausgeschieden wird, kann es bei Patienten, die eine höhere Dosis erhalten, auch alternierend jeden 2. Tag verabreicht werden. Bei schwerkranken Patienten kann die Tagesdosis vorsichtig und unter der Voraussetzung, dass keine toxischen Nebenwirkungen auftreten, auf maximal 1,0 mg/kg KG täglich oder alternierend jeden 2. Tag 1,5 mg/kg KG erhöht werden.
Unter keinen Umständen darf die Tagesdosis mehr als 1,5 mg/kg Körpergewicht betragen (siehe Abschnitt 4.4).Die Infusion muss langsam erfolgen, d.h. die Infusionsdauer sollte ungefähr 6 Stunden betragen. Kurze Infusionszeiten wurden mit Hypotonie, Hypokaliämie, Arrhythmie und Schock in Verbindung gebracht. Bei Überdosierung kann es zu Atem- und Herzstillstand mit möglicherweise tödlichem Ausgang kommen (siehe Abschnitte 4.9).
Wenn die Behandlung mit Amphotericin B für mehr als 7 Tage unterbrochen wird, sollte die Therapie mit der niedrigsten Dosierung wieder aufgenommen und dann schrittweise erhöht werden, wie oben angegeben.
Wenn eine Besserung eingetreten ist, kann Amphotericin B jeden 2. Tag verabreicht werden.
Dosierung bei Kindern:
Bei Kindern wird mit einer sehr niedrigen Amphotericin B-Dosis begonnen und die Dosis nur vorsichtig gesteigert. Eine Gesamttagesdosis von 1 - 2 mg, also weniger als 0,25 mg/kg Körpergewicht ist zweckmäßig. Unter der Voraussetzung, dass keine schwerwiegenden Nebenwirkungen auftreten, kann langsam auf 0,25 mg/kg KG pro Tag gesteigert werden.
Dauer der Therapie:
Die Therapiedauer hängt von der Art und Schwere der Infektion ab. Nach den bisherigen klinischen Erfahrungen kommt es meist nach 4 - 8 Wochen zu einer deutlichen Besserung. Fallweise kann eine Behandlungsdauer von 6 - 12 Wochen und länger notwendig sein.
Zu Hinweisen zur Zubereitung und Handhabung von Amphotericin B, siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Schwere Leber- und Nierenfunktionsstörungen.
Amphotericin B ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die Behandlung mit Amphotericin B soll nur von Ärzten, die Erfahrung in der Behandlung invasiver Pilzinfektionen haben, eingeleitet werden. In jedem Fall sollte der mögliche lebensrettende Nutzen gegenüber schwerwiegenden und gefährlichen Nebenwirkungen abgewogen werden.
Amphotericin B sollte vor allem bei schweren, möglicherweise lebensbedrohlichen Pilzinfektionen eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).
Auf Grund der langen Eliminationshalbwertszeit muss insbesondere bei Patienten, die unter lang dauernder Amphotericin B-Infusionsbehandlung stehen, auf eine mögliche Kumulation geachtet und eine regelmäßige Blut-, Serumkreatinin-, Knochenmark- und Leberkontrolle vorgenommen werden.
Obwohl einige Patienten die Amphotericin B-Infusionsbehandlung problemlos vertragen, treten bei den meisten schon Unverträglichkeitsreaktionen im therapeutischen Dosierungsbereich auf. Akutreaktionen einschließlich Schüttelfrost, Fieber, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Myalgie, Arthralgie und Hypotonie treten bei intravenöser Anwendung von Amphotericin B häufig auf. Die Verträglichkeit kann durch die Gabe von Acetylsalicylsäure, Antipyretika (z.B. Paracetamol), Antihistaminika oder Antiemetika verbessert werden. Eine Amphotericin B-Infusionsbehandlung an alternierenden Tagen kann die Inzidenz von Appetitlosigkeit und Venenentzündung verringern. Die Verabreichung von kleinen Dosen Corticosteroiden vor oder während der Amphotericin B- Infusion kann fieberhafte Reaktionen vermindern. Dosierung und Dauer der Corticoid- Therapie sollten jedoch wegen möglicher Wechselwirkungen minimal sein (siehe Abschnitt 4.5). Heparin (1.000 Units pro Infusion), Wechsel der Injektionsstelle und die Benutzung möglichst kleiner Verweilkanülen können die Häufigkeit einer Thrombophlebitis verringern.
Vorsicht ist geboten, um eine versehentliche Überdosierung zu vermeiden, welche zu Atem- und Herzstillstand mit möglicherweise tödlichem Ausgang führen kann. Überprüfen Sie den Produktnamen und die Dosierung vor der Anwendung, insbesondere wenn die verordnete Dosis größer ist als 1,5 mg/kg KG. Unter keinen Umständen darf die Tagesdosis mehr als 1,5 mg/kg Körpergewicht betragen. Die Infusion muss langsam erfolgen, d.h. die Infusionsdauer sollte ungefähr 6 Stunden betragen (siehe Abschnitt 4.2).Wenn die Behandlung mit Amphotericin B für mehr als 7 Tage unterbrochen wird, sollte die Therapie mit der niedrigsten Dosierung wieder aufgenommen und dann schrittweise erhöht werden (siehe Abschnitt 4.2).
Bestimmte Arzneimittel können das Potenzial für renale Schädigungen und/oder Bronchospasmen und Hypotonie erhöhen und sollten deshalb nur mit äußerster Vorsicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten, die vor der Behandlung mit Amphotericin B eine Ganzkörperbestrahlung erhalten hatten, wurde über Einzelfälle von Leukoenzephalopathie berichtet.
Verminderung der Nephrotoxizität durch Salzbeladung:
Tierexperimentelle und klinische Untersuchungen zeigen, dass eine Salzbeladung die Nephrotoxizität von Amphotericin B vermindern kann. Diese erfolgt durch zusätzliche Zufuhr von 150 - 200 mM NaCl pro Tag bei nierengesunden Patienten, z.B. in Form einer separaten Infusion von 1.000 ml 0,9%-iger NaCl-Lösung.
Amphotericin B enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.h, es ist nahezu „natriumfrei“.
Antineoplastische Substanzen (z.B. Stickstoff-Lost) können das Potenzial für renale Schädigungen, Bronchospasmus und Hypotonie erhöhen und sollten deshalb nur mit äußerster Vorsicht verabreicht werden.
Nephrotoxische Substanzen wie Cisplatin, Pentamidin, Aminoglykoside, Ciclosporine und Flucytosin sollten mit Vorsicht gleichzeitig verabreicht werden, da das Potenzial für renale Schädigungen erhöht werden kann.
Corticosteroide und ACTH können die durch Amphotericin B induzierte Hypokaliämie verstärken. Gleichzeitige Gabe von Corticosteroiden sollte in niedriger Dosierung nur erfolgen, wenn sie zur Behandlung der Nebenwirkungen dient.
Die gleichzeitige Therapie mit Diuretika kann die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Nierenschädigung erhöhen und die hypokaliämische Wirkung verstärken.
Bei einigen Wirkstoffen kann durch Hypokaliämie deren Wirkung bzw. Toxizität verstärkt werden, z.B. bei Digitalisglycosiden, Skelettmuskelrelaxanzien und Antiarrhythmika.
Ein klinisch relevanter Synergismus besteht bei der Kombination mit Flucytosin (siehe Fachinformation Flucytosin). Bei gleichzeitiger Therapie mit Flucytosin kann dessen Plasmakonzentration und Toxizität durch eine verminderte renale Elimination erhöht werden.
Wenn während oder kurz vor der Infusion von Amphotericin B eine Leukozyten-Transfusion erfolgte, werden in einigen Fällen akute Lungenreaktionen beobachtet. Deshalb sollten die Infusionen in möglichst großem Abstand erfolgen und die Lungenfunktion überprüft werden.
Foscarnet und Ganciclovir können die hämatologischen (Leukozytopenie, Thrombozytopenie) und renalen Nebenwirkungen verstärken.
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Verwendung von Amphotericin B bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien ist Amphotericin B nur unzureichend untersucht worden (siehe Abschnitt 5.3). Amphotericin B passiert die Plazenta.
Amphotericin B darf in der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der eindeutige Nutzen für die Mutter die möglichen Risiken für das ungeborene Kind überwiegt.
Es ist nicht bekannt, ob Amphotericin B in die Muttermilch übergeht. Während einer Amphotericin B-Behandlung darf nur nach entsprechender Nutzen-/Risikoabwägung gestillt werden.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Auf Grund des Nebenwirkungsprofils (siehe Abschnitt 4.8) muss jedoch von dem Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgeraten werden.
Nebenwirkungen, die im Rahmen von klinischen Studien und während des Einsatzes von Amphotericin B nach der Zulassung festgestellt wurden, sind nach Organklassensystem und Häufigkeit gegliedert.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000) Sehr selten ( <1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
| Untersuchungen | |
| Sehr häufig | Hypokaliämie a, Erhöhung der Kreatininwerte im Blut a |
| Nicht bekannt | Hyperkaliämie, Gewichtsverlust |
| Herzerkrankungen | |
| Nicht bekannt | Arrhythmie einschließlich Kammerflimmern, Herzstillstand und Herzversagen |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| Häufig | Anämie |
| Nicht bekannt | Agranulozytose, Blutgerinnungsstörungen, Eosinophilie, Leukozytose, Leukopenie und Thrombozytopenie |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Nicht bekannt | Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Enzephalopathie, neurologische Symptome, und periphere Neuropathie |
| Augenerkrankungen | |
| Nicht bekannt | verschwommenes Sehen, Doppeltsehen |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |
| Nicht bekannt | Gehörverlust, Tinnitus und Schwindel |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Unterhautzellgewebes | |
| Sehr häufig | Dyspnoe |
| Nicht bekannt | allergische Alveolitis, allergische Pneumonitis, Bronchospasmus, Lungenödeme (nicht kardial bedingt) |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Sehr häufig | Brechreiz, Erbrechen |
| Nicht bekannt | Verdauungsstörungen, Gastroenteritis mit Blutungen, Oberbauchbeschwerden, Durchfall, Meläna (Blutstuhl) |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| Sehr häufig | abnormer Nierenfunktionstesta einschließlich Azotämiea, Hypostenuriea, renale tubuläre Azidosea undNephrokalzinosea |
| Nicht bekannt | akutes Nierenversagen, Anurie, nephrogener Diabetes insipidus, Oligurie und eingeschränkte Nierenfunktion |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | |
| Häufig | Hautauschläge |
| Nicht bekannt | makulopapulöses Exanthem, Juckreiz, Hautexfoliation, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |
| Nicht bekannt | Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Häufig | Hypomagnesiämie |
| Nicht bekannt | Appetitlosigkeit |
| Gefäßerkrankungen | |
| Sehr häufig | Hypotonie |
| Nicht bekannt | Hypertonie, Schock |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Sehr häufig | Schüttelfrost, Fieber b |
| Gelegentlich | Hautrötung mit Hitzegefühl (Flush) |
| Nicht bekannt | Schmerzen, Unwohlsein und Schmerzen an der Injektionsstelle mit oder ohne Phlebitis undThrombophlebitisc |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Nicht bekannt | Anaphylaktische und andere allergische Reaktionend |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Häufig | pathologische Leberwerte |
| Nicht bekannt | akutes Leberversagen, Ikterus |
a Diese Nebenwirkungen bessern sich gewöhnlich nach Therapieunterbrechung. Es kann jedoch insbesondere bei Patienten, die eine hohe kumulative Dosis, d.h. über 5 g Amphotericin B oder andere nephrotoxische Substanzen erhalten, zu einem dauerhaften Nierenschaden kommen. Das Auftreten einer Nephrotoxizität kann bei einigen Patienten durch Zufuhr von Flüssigkeit und/oder Natriumchlorid vor der Amphotericin B-Gabe vermindert werden.
b manchmal verbunden mit Schüttelfrost 15-20 Minuten nach Beginn der Amphotericin B Infusionsbehandlung
c Extravasationen können eine chemische Irritation auslösen.
d Zur Behandlung von Unverträglichkeitsreaktionen siehe Abschnitt 4.4.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko- Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem BfArM anzuzeigen (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D- 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de).
Eine Überdosierung von Amphotericin B kann zu Atem- und Herzstillstand mit möglicherweise tödlichem Ausgang führen.
Bei Verdacht auf Überdosierung ist die Behandlung sofort zu unterbrechen und der Zustand des Patienten zu überwachen (Herz-Kreislauf-, Nieren-, Leberfunktion, Blutbild, Serumelektrolyte u.a.). Ggf. sind geeignete therapeutische Maßnahmen einzuleiten. Der Zustand des Patienten sollte stabil sein, einschließlich der Normalisierung der Serumelektrolyte, bevor die Therapie mit Amphotericin B wieder aufgenommen wird.
Hinweis zur Hämodialyse und Peritonealdialyse:
Amphotericin B ist nicht wasserlöslich und im Blut zu über 90% an Eiweiße gebunden. Es wird weder durch Hämodialyse noch durch Peritonealdialyse in nennenswerter Menge entfernt.
Therapie von Nebenwirkungen:
Abhängig von der Schwere der Nebenwirkungen muss unter Umständen die Medikation endgültig oder vorübergehend abgesetzt werden. Die Gabe von Acetylsalicylsäure, Antipyretika, Antihistaminika und/oder Antiemetika bzw. Corticosteroiden in geringen Dosen kann zu einem Nachlassen von Nebenwirkungen führen (siehe auch Abschnitt 4.4).
Pharmakologische Eigenschaften - Amphotericin 50 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotikum, ATC-Code: J02A A 01
Amphotericin B ist ein Polyen-Antibiotikum und wirkt gegen zahlreiche menschen- und tierpathogene Pilze, vor allem Hefen und Schimmelpilze. Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Candida spp., Blastomyces dermatitidis, Rhodotorula, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Mucor mucedo und Aspergillus fumigatus werden alle in vitro durch Amphotericin B in Konzentrationen zwischen 0,03 und 1,0 µg/ml gehemmt.
Weiterhin werden die Mucormykose-Erreger einschließlich der empfindlichen Arten der Stämme Absidia und Rhizopus und verwandten empfindlichen Arten von Conidiobolus und Basidiobolus gehemmt. Amphotericin B wirkt nicht gegen Bakterien, Rickettsien oder Viren.
Je nach Konzentration wirkt Amphotericin B fungistatisch oder fungizid. Obwohl in der Literatur einzelne In-vitro-Resistenzen zu finden sind, ist die klinische Relevanz als gering einzustufen.
Amphotericin B wird an die Sterole der Pilz-Zellmembran gebunden und führt in der Folge zu einer Veränderung der Zellpermeabilität und so zu einem Verlust von Kaliumionen und anderen Molekülen.
Amphotericin B ist in Wasser unlöslich und bildet mit Natriumdesoxycholat eine kolloidale Lösung. Die Plasma-Eiweißbindung beträgt ca. 90%.
Bei Erwachsenen, die wiederholt Dosen von etwa 0,5 mg/kg KG/Tag erhalten haben, beträgt die mittlere Plasmakonzentration 0,5 - 2 µg/ml. Nach einem raschen Abfall bleibt über einen Zeitraum von etwa 18 Stunden eine Plasmakonzentration von etwa 0,5 µg/ml bestehen.
Die initiale Serumhalbwertszeit nach parenteraler Verabreichung beträgt etwa 24 Stunden, die terminale Eliminationshalbwertszeit 15 Tage.
Konzentrationen in Höhe von etwa 2/3 der Serumkonzentration wurden bei Vorliegen entzündlicher Veränderungen in Pleuraflüssigkeit, Peritonealflüssigkeit und Flüssigkeit der Synovia sowie im Kammerwasser festgestellt. In den Glaskörper des Auges sowie in das Fruchtwasser tritt Amphotericin B nur in sehr geringen Konzentrationen über.
Infusion von Amphotericin B führt bei nicht entzündeten Meningen nur zu minimalen Liquorspiegeln (selten höher als 2,5% des Serumspiegels). Obwohl bei Meningitis mit hohen Eiweißwerten im Liquor wirksame Amphotericin B-Spiegel erreicht werden können, ist bei komplizierten ZNS-Mykosen in Ausnahmefällen an eine zusätzliche intrathekale Applikation zu denken.
Amphotericin B wird über die Nieren sehr langsam ausgeschieden, davon 2 - 5% einer verabreichten Dosis in biologisch aktiver Form, und ist kaum dialysierbar.
Nach Therapieende kann der Wirkstoff noch bis zu 3 - 4 Wochen im Urin nachgewiesen werden.
Die biliäre Elimination könnte von Bedeutung sein. Der Blutspiegel wird von Nieren- oder Leberschäden nicht beeinflusst.