ColiFin® 2 Millionen I.E. Pulver zur Herstellung einer Lösung für einen Vernebler
Laktose: Nein
ColiFin ist bei erwachsenen Patienten und Kindern mit zystischer Fibrose zur Behand- lung chronischer pulmonaler Infekte indiziert, die durch Pseudomonas aeruginosa verur- sacht werden (siehe Abschnitt 5.1).
Die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von Antibiotika sind zu beachten.
Es wird empfohlen, Colistimethat-Natrium (CMN) unter der Aufsicht von Ärzten anzu- wenden, die über angemessene Erfahrung mit seiner Anwendung verfügen.
Dosierung
Die Dosierung sollte an den Schweregrad der Erkrankung und das klinische Anspre- chen angepasst werden.
Empfohlene Dosierungsbereiche: Anwendung per Inhalation Erwachsene, Jugendliche und Kinder
≥ 2 Jahre
1 – 2 Millionen I.E. zwei- bis dreimal täglich (max. 6 Millionen I.E./Tag)
Kinder unter 2 Jahren
0,5 – 1 Million I.E. zweimal täglich (max. 2 Millionen I.E./Tag)
Die einschlägigen klinischen Richtlinien zu Therapieschemata einschließlich der Be- handlungsdauer, der Häufigkeit der Anwen- dung sowie der gleichzeitigen Anwendung anderer Antibiotika sind einzuhalten.
Ältere Patienten
Eine Dosierungsanpassung wird nicht für notwendig erachtet.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Eine Dosierungsanpassung wird nicht für
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Siehe Tabelle 1
-
Die Vernebelungszeit kann bei Verwen- dung des eFlow®rapid Verneblers im Lauf von 60 Verneblerzyklen von ca. 3 Minuten auf ca. 4,5 Minuten ansteigen.
-
Der Vernebler muss während des Betriebs horizontal gehalten werden.
-
Der Patient sollte während der Inhalation aufrecht sitzen. Während der Inhalation sollte das normale Atmungsmuster ohne Unterbrechung beibehalten werden.
-
Der Vernebler muss unter Beachtung der Gebrauchsanweisung des benutzten Verneblers nach Gebrauch gereinigt und desinfiziert werden.
Hinsichtlich der pulmonalen Inhalation und der Depositionsmuster von Verneblungs- systemen, die in dem Entwicklungspro- gramm nicht verwendet wurden, liegen keine Informationen vor; die Verwendung eines alternativen, nicht getesteten Vernebelungs- systems könnte die pulmonale Exposition mit dem Wirkstoff verändern. Dies kann wiederum die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels verändern.
In wässriger Lösung wird Colistimethat- Natrium zu dem Wirkstoff Colistin hydroly- siert.
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Be- seitigung und sonstige Hinweise zur Hand- habung rekonstituierter Lösungen siehe Abschnitt 6.6.
Weitere Therapien sollten gegebenenfalls in der vom Arzt verordneten Reihenfolge an- gewendet werden.
Tabelle zur Dosisumrechnung:
In der EU darf die verordnete und ange- wendete Dosis von Colistimethat-Natrium (CMN) ausschließlich in Internationalen Ein- heiten (I.E.) angegeben werden. Auf dem Produktetikett ist die Anzahl I.E. pro Flasche angegeben.
Aufgrund der in Bezug auf die Wirkstärke unterschiedlich angegebenen Dosierungen ist es zu Verwechslungen und Medikations- fehlern gekommen. In den USA und ande- ren Ländern wird die Dosis in Milligramm der Colistinbasen-Aktivität (mg CBA) ange- geben.
Die folgende Umrechnungstabelle dient zur Information. Die darin enthaltenen Angaben sind nur ungefähre Nominalwerte.
CMN-Umrechnung Tabelle 2
| Wirkstärke | ≈ CMN-Masse (mg)* | |
| I.E. | ≈ mg CBA | |
| 12.500 | 0,4 | 1 |
| 150.000 | 5 | 12 |
| 1.000.000 | 34 | 80 |
| 2.000.000 | 68 | 160 |
| 4.500.000 | 150 | 360 |
| 9.000.000 | 300 | 720 |
* Nominale Wirkstärke des Arzneimittels
= 12.500 IE/mg
Husten und Bronchospasmus
Bei Inhalation von Antibiotika können Husten und Bronchospasmen auftreten.
Die Gabe der ersten Dosis sollte unter Auf- sicht von medizinisch erfahrenem Personal erfolgen. Es wird empfohlen, vor der Inhala- tion möglichst routinemäßig einen Broncho- dilatator anzuwenden, insbesondere wenn dies zum therapeutischen Regime des be- treffenden Patienten gehört. Die forcierte Einsekundenkapazität (FEV1) sollte vor und nach der Inhalation gemessen werden. Wenn bei einem Patienten ohne vorherige Behandlung mit einem Bronchodilatator Hinweise auf Colistimethat-Natrium-indu- zierte Bronchialobstruktionen auftreten, soll- te der Test mit einem Bronchodilatator bei einer anderen Anwendung wiederholt wer- den. Eine bronchiale Hyperreaktivität in Anwesenheit eines Bronchodilatators kann auf eine allergische Reaktion hinweisen. In diesem Falle sollte die Anwendung von ColiFin beendet werden. Bronchospasmen sollten wie medizinisch angezeigt behandelt werden.
Bei fortgesetzter Anwendung von Colisti- methat-Natrium kann sich eine bronchiale Hyperreaktivität entwickeln, daher sollte der FEV1-Wert vor und nach der Inhalation regelmäßig bei ärztlichen Untersuchungen gemessen werden.
notwendig erachtet, jedoch ist bei Patien- ten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vor- sicht geboten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Dosierungsanpassung wird nicht für notwendig erachtet.
Juni 2022 Version 8.0
Art der Anwendung Zur Inhalation.
Für die Anwendung bei Kindern unter 2 Jah- ren wird der PARI LC SPRINT® Baby (Dü- senaufsatz rot) mit Maske empfohlen.
Der Inhalt einer ColiFin-Flasche mit 2 Millionen I.E. sollte in 4 ml 0,9 % NaCl Inhalationslösung gelöst werden.
Kenndaten (Näherung) der Wirkstoffabgabe für ColiFin 2 Millionen I.E. gelöst in 4 ml Natrium-
chlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9 %). Ergebnisse von In-vitro-Untersuchungen mit verschie- denen Verneblersystemen (min-max).
| Verneblersystem | PARI LC SPRINT®mit PARI BOY® S Kompressor | eFlow®rapid Vernebler |
| Wirkstoffabgabe gesamt | 65 mg CMN (59,9 – 72,5) | 58 mg CMN (54,6 – 62,5) |
| Feinteilchenmasse < 5 μm | 39,1 mg CMN (36,0 – 45,8) | 40 mg CMN (36,8 – 43,2) |
| Wirkstoffabgabe pro Minute | 6,7 mg CMN/min (5,7 – 8,6) | 9,5 mg CMN/min (8,1 – 10,7) |
| Medianer aerodynamischer Massendurchmesser | 4,1 μm (3,9 – 4,4) | 4,0 μm (3,8 – 4,3) |
| Geometrische Standard- abweichung | 2,1 | 1,6 |
Tabelle 1
Im Falle einer Überempfindlichkeit auf die empfohlenen Dosen und Volumina sollten durch Hinzufügen von 1 – 3 ml isotonischer Kochsalzlösung zu den empfohlenen Dosis- stärken und Volumina verdünntere Lösungen verwendet werden.
Nephrotoxizität/Neurotoxizität
Beim Überschreiten der empfohlenen pa- renteralen Dosis können nephrotoxische und neurotoxische Wirkungen auftreten. Das Risiko ist wegen der geringen Bioverfüg- barkeit bei inhalativer Gabe reduziert, je- doch sollte ColiFin bei Patienten mit einge- schränkter Nierenfunktion nur unter Vor- sicht angewendet werden. Neurotoxische Reaktionen und die Nierenfunktion sollten überwacht werden.
Bei Früh- und Neugeborenen ist besondere Vorsicht geboten, da in dieser Patienten- gruppe die Nierenfunktion nur unzureichend entwickelt ist.
Eingeschränkte Nierenfunktion Colistimethat-Natrium wird über die Nieren ausgeschieden und ist bei hohen Serum- konzentrationen nephrotoxisch, was wäh- rend der Inhalationstherapie unwahrschein- lich ist. Jedoch werden Bestimmungen der Serumkonzentrationen insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk- tion empfohlen.
Resistenzbildung
Bei Anwendung von Colistimethat-Natrium wurde in mukoiden Pseudomonas aeruginosa Keimen Resistenzbildung beobachtet. Bei Langzeitpatienten sollte im Rahmen von re- gelmäßigen Kontrollvisiten und immer bei Auftreten von Exazerbationen ein Empfind- lichkeitstest durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1).
Sonstige
Colistimethat-Natrium sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis wegen der Gefahr einer arzneimittel-induzierten neuromusku- lären Blockade nur unter äußerster Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5).
Colistimethat-Natrium sollte bei Patienten mit Porphyrie nur unter äußerster Vorsicht angewendet werden.
Die Anwendung von Colistimethat-Natrium zusammen mit potenziell neurotoxischen und/oder nephrotoxischen Arzneimitteln (z. B. Cephalosporine, Aminoglykoside, Cyclospo- rin) einschließlich dieser Arzneimittel zur i. v.- oder i. m.-Anwendung sollte vermieden wer- den.
Werden Inhalationsnarkotika (z. B. Ether, Halothan), Muskelrelaxanzien und Amino- glykoside zusammen mit Colistimethat-Na- trium angewendet, sollte aufgrund prolon- gierter Effekte durch Inhalationsnarkotika sorgfältig auf neurotoxische Reaktionen geachtet werden.
Colistimethat-Natrium kann die Freisetzung von Acetylcholin beeinflussen. Nicht-depo- larisierende Muskelrelaxanzien sollten bei
Patienten, die Colistimethat-Natrium erhal- ten, unter extremer Vorsicht angewendet werden, da deren Wirkung prolongiert sein kann.
Bei Patienten mit Myasthenia gravis sollte die Behandlung mit Colistimethat-Natrium zusammen mit Makrolidantibiotika wie Azi- thromycin, Clarithromycin und Erythromycin oder Fluorchinolonen wie Norfloxacin, Cipro- floxacin und Ofloxacin mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Behandlung mit anderen Colistimethat-Natrium haltigen Zubereitun- gen sollte wegen möglicher summativer Toxizität unter Vorsicht erfolgen.
Es liegen keine dokumentierten Erfahrungen mit der Anwendung von Colistimethat-Na- trium an Schwangeren vor. Einzeldosisstu- dien mit Schwangeren zeigen, dass Colisti- methat-Natrium die Plazenta passiert; es besteht das Risiko einer fötalen Toxizität, wenn schwangere Patienten wiederholt be- handelt werden. Zur Auswirkung von Colisti- methat-Natrium auf Reproduktion und Ent- wicklung liegen keine ausreichenden Tier- studien vor (siehe Abschnitt 5.3). Colisti- methat-Natrium sollte nicht in der Schwan- gerschaft angewendet werden, außer wenn der Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für den Fötus überwiegt.
Colistimethat-Natrium geht in die Mutter- milch über. Die Anwendung von Colistime- that-Natrium sollte in der Stillzeit nur bei zwingender Indikation erfolgen und wenn der Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für das Kind überwiegt.
ColiFin hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Während der Behandlung mit Colistimethat-Natrium kön- nen sich neurotoxische Effekte bemerkbar machen, dabei können Schwindel, Verwirrt- heit oder visuelle Störungen auftreten. Die Patienten sollten davor gewarnt werden, am Verkehr teilzunehmen oder Maschinen zu bedienen, falls diese Wirkungen auftreten.
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Nebenwirkung |
| Psychiatrische Erkrankungen | Nicht bekannt | Verwirrtheit, Psychosen |
| Erkrankungen des Nervensystems | Nicht bekannt | Benommenheit, Parästhesien, Dysarthrien, Dysbalance des autonomen Nervensystems |
| Augenerkrankungen | Nicht bekannt | Sehstörungen |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | Nicht bekannt | Drehschwindel |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Sehr häufig | Pharyngolaryngeale Schmerzen, Pharyngolaryngeale Beschwerden, Husten, Dyspnoea, Pfeifatmung, Kurz- atmigkeit, verringerte FEV1, Apnoea |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nicht bekannt | Nierenversagen |
Tabelle 3 Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen nach der Vernebelung von Colistimethat-Natrium sind Husten und Bronchospasmen bei ungefähr 10 % der Patienten. Bei i. v.- oder i. m.-In- jektion wurden bei bis zu 27 % der Patien- ten mit zystischer Fibrose neurologische Zwischenfälle berichtet.
Entzündungen im Bereich von Rachen und Mund sind berichtet worden und können Folge einer Candida albicans-Infektion oder einer Überempfindlichkeitsreaktion sein.
Tabellarische Aufstellung der Neben- wirkungen
Die Nebenwirkungen in Tabelle 3 sind ent- sprechend der Systemorganklassen des MedDRA aufgeführt. Innerhalb jeder Sys- temorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt, beginnend mit den am häufigsten auftretenden Wirkungen. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Zusätzlich wird die entsprechende Häufigkeitskategorie ge- mäß der folgenden Konvention angegeben: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis
< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufig- keit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen kann von Alter, Nierenfunktion und Krank- heitszustand des Patienten abhängen.
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion können bei höheren Dosie- rungen Nebenwirkungen auftreten, die von der intravenösen Anwendung her bekannt sind.
Meldung des Verdachts auf Neben- wirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Neben- wirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arz- neimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma- kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Eine Überdosierung kann zu Muskelschwä- che, Apnoe und Atemstillstand führen, au- ßerdem zu akutem Nierenversagen, das durch eine verminderte Urinausscheidung und erhöhte Serumkonzentrationen von BUN und Kreatinin charakterisiert ist.
Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Behandlung
Eine Überdosierung sollte supportiv behan- delt werden und Maßnahmen zur Elimina- tionsförderung von Colistin, z. B. Mannitol- diurese, ausgedehnte Hämodialyse oder peritoneale Dialyse ergriffen werden.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Sonstige antibakterielle Wirkstoffe, Polymyxine, ATC- Code: J01X B01.
Wirkmechanismus
Colistimethat-Natrium ist ein zyklisches Polypeptid-Antibiotikum, das aus Bacillus polymyxa subsp. Colistinus gewonnen wird. Polymyxin-Antibiotika sind kationische Wirk- stoffe, die über eine Schädigung der Zell- membran wirken. Die resultierenden physio- logischen Wirkungen sind für das Bakterium tödlich. Polymyxine wirken selektiv auf gram- negative Bakterien mit hydrophober äußerer Membran.
Grenzwerte (Breakpoints) Empfindlich(S) ≤ 4 mg/l Resistent (R) ≥ 8 mg/l
Resistenz
Resistente Bakterien sind charakterisiert durch eine Modifikation der negativen Phosphatgruppen des Lipopolysaccharids, die durch Aminoarabinose oder Ethanolamin ersetzt sind. Bei von Natur aus resistenten gramnegativen Bakterien wie Proteus mira- bilis und Burkholderia cepacia sind die Lipid- phosphate vollständig durch Ethanolamin oder Aminoarabinose ersetzt.
Die Häufigkeit der erworbenen Resistenz von mukoidem Pseudomonas aeruginosa wird mit ungefähr 3 % angegeben. Bei langzeit- behandelten Patienten sollte ein Empfind- lichkeitstest durchgeführt werden.
Kreuzresistenz
Für Colistimethat-Natrium und Polymyxin B ist von einer Kreuzresistenz auszugehen. Der Wirkmechanismus der Polymyxine un- terscheidet sich von anderen Antibiotika. Daher ist nicht zu erwarten, dass eine allein durch den oben beschriebenen Mechanis- mus entstandene Colistin- und Polymyxin- resistenz zu Resistenzen gegenüber ande- ren Wirkstoffklassen führt.
Empfindlichkeit
Juni 2022 Version 8.0
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Ver- lauf der Zeit variieren. Deshalb sind – ins- besondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte aufgrund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung des Wirkstoffes zumindest bei einigen Infektionen bedenk-
| Vernebler | eFlow®rapid | PARI LC PLUS® | PARI LC STAR® |
| Wirkstoffabgabe gesamt [mg ± 95 % KI*] | 57,8 ± 1,56 | 61,3 ± 1,25 | 60,1 ± 1,20 |
| Wirkstoffabgabe pro Minute [mg/min ± 95 % KI*] | 9,5 ± 0,51 | 6,6 ± 0,41 | 4,1 ± 0,15 |
Tabelle 5
* Konfidenzintervall
lich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.
Tabelle 4
| Üblicherweise empfindliche Spezies |
| Pseudomonas aeruginosa |
| Spezies, bei denen die erworbene Resistenz ein Problem bei der Anwendung darstellen könnte |
| Enterobacter speciesKlebsiella species |
| Von Natur aus resistente Mikroorganismen |
| Brucella speciesBurkholderia cepacia und verwandte SpeziesNeisseria species Proteus species Providencia species Serratia speciesAnaerobeAlle grampositiven Organismen |
Aerosolcharakteristik
In der Vergangenheit wurde Colistimethat- Natrium mit den Verneblern PARI LC PLUS® und PARI LC STAR® vernebelt. In-vitro- Tests verglichen diese Düsenvernebler mit dem eFlow®rapid hinsichtlich der Vernebe- lung von 2 Millionen I.E. Colistimethat-Na- trium, gelöst in 4 ml Natriumchlorid-Injek- tionslösung 9 mg/ml (0,9 %).
Siehe Tabelle 5
Resorption
Die Resorption im Gastrointestinaltrakt ist vernachlässigbar.
Bei vernebelter Aufnahme zeigte sich eine variable Resorption, die von der Aerosol- tröpfchengröße, dem Verneblersystem und dem Lungenstatus abhängt. Studien mit Probanden und mit Patienten mit verschie- denen Infektionen ergaben Serumspiegel zwischen 0 mg/l und potenziell therapeuti- sche Konzentrationen von 4 mg/l und hö- her. Eine mögliche systemische Resorption sollte daher stets berücksichtigt werden, wenn Patienten eine Inhalationsbehandlung erhalten.
Verteilung
Nach der Verabreichung von 7,5 mg/kg/Tag an Patienten mit zystischer Fibrose, aufge- teilt in mehrere Dosen, als 30-minütige i. v.- Infusionen bis hin zum Steady-State, wurde cmax mit 23 ± 6 mg/l und cmin nach 8 Stun- den mit 4,5 ± 4 mg/l bestimmt. In einer anderen Studie mit den gleichen Patienten, die 2 Millionen I.E. alle 8 Stunden über 12 Tage hinweg erhielten, betrugen cmax 12,9 mg/l (5,7 – 29,6 mg/l) und cmin 2,76 mg/l (1,0 – 6,2 mg/l). Bei Probanden wurden 10 Minuten nach einer Bolusinjektion von
150 mg (ca. 2 Millionen I.E.) Serumspitzen- werte von 18 mg/l beobachtet.
Die Proteinbindung ist gering. Polymyxine persistieren in Leber, Niere, Gehirn, Herz und Muskulatur. Eine Studie mit Patienten mit zystischer Fibrose ergab ein Verteilungs- volumen im Steady-State von 0,09 l/kg.
Biotransformation
Colistimethat-Natrium wird in vivo in die Base umgewandelt. Da 80 % der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden werden und keine biliäre Exkretion erfolgt, wird an- genommen, dass die verbleibende aktive Substanz im Gewebe aktiv ist. Der Mecha- nismus ist unbekannt.
Elimination
Nach parenteraler Gabe erfolgt die Exkre- tion hauptsächlich über die Niere. 40 % der parenteralen Dosis werden innerhalb von 8 Stunden im Urin ausgeschieden und un- gefähr 80 % innerhalb von 24 Stunden. Colistimethat-Natrium wird größtenteils über den Urin ausgeschieden, daher ist zur Ver- meidung einer Akkumulation bei einge- schränkter Nierenfunktion eine Dosisreduk- tion erforderlich. Siehe hierzu die Tabelle in Abschnitt 4.2.
Bei intravenöser Gabe beträgt die Elimina- tionshalbwertszeit bei erwachsenen Proban- den ungefähr 1,5 Stunden. In einer Studie mit Patienten mit zystischer Fibrose und einer 30-minütigen Infusion betrug die Eli- minationshalbwertszeit 3,4 ± 1,4 Stunden. Die Elimination von Colistimethat-Natrium nach Vernebelung wurde nicht untersucht. In einer Studie mit Patienten mit zystischer Fibrose war bei zweimal täglicher Inhalation von 1 Million I.E. über 3 Monate kein Colisti- methat-Natrium im Urin nachweisbar.
Die Kinetik von Colistimethat-Natrium bei normaler Nierenfunktion scheint bei Kindern und Erwachsenen einschließlich älterer Per- sonen ähnlich zu sein. Zum Einsatz bei Neugeborenen liegen begrenzt Daten vor. Danach sind die Neugeborenenkinetiken mit denen von Kindern und Erwachsenen ver- gleichbar, jedoch sind höhere Serumspitzen- konzentrationen und längere Halbwerts- zeiten bei diesen Patienten möglich; die Serumspiegel sollten überwacht werden.
Tabelle 6
| Parameter | 160 mg (ungefähr2 Millionen I.E.) vernebeltes CMN |
| AUC0 – 4 (h/mg/l) | 165,9 ± 76,5 |
| Cmax (mg/l) | 0,051 ± 0,0244 |
| tmax (h) | 1,9 ± 1,2 |
| Ka (h–1 ) | 3,0 ± 1,8 |
| t½ (h) | 10,4 ± 3,6 |
| KI/F | 0,27 ± 0,15 |
Serumkonzentrationen und Pharmakokinetik von 5 Patienten nach inhaliertem Colisti- methat-Natrium