Itraconazol - 1 A Pharma® 100 mg Hartkapseln
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Itraconazol 1 A
Oberflächliche Mykosen
Itraconazol – 1 A Pharma ist, wenn eine äußerliche Behandlung nicht wirksam ist, zur Behandlung folgender Pilzinfektionen angezeigt:
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Dermatomykosen (z. B. Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea pedis, Tinea manus),
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Pityriasis versicolor,
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durch Dermatophyten und/oder Hefen verursachte Pilzinfektionen der Finger- und Zehennägel, die mit Onycholysis und/oder Hyperkeratose einhergehen,
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mykotische Keratitis durch Aspergillus spp., Hefen (Candida), Fusarium spp.
Systemische Mykosen
Itraconazol – 1 A Pharma ist zur Behandlung von systemischen Mykosen angezeigt, wie
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Candidose
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Aspergillose
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nicht-meningealer Kryptokokkose (bei immunsupprimierten Patienten mit Kryptokokkose und allen Patienten mit Kryptokokkose des zentralen Nervensystems ist Itraconazol – 1 A Pharma nur angezeigt, wenn die Therapien der ersten Wahl ungeeignet erscheinen oder unwirksam sind)
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Histoplasmose
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Sporotrichose
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Paracoccidioidomykose
-
Blastomykose
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andere selten auftretende systemische oder tropische Mykosen
Itraconazol – 1 A Pharma kann zur Behandlung einer Kryptokokken-Meningitis angewendet werden bei Patienten,
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die auf Amphotericin B/Flucytosin nicht ansprechen
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oder bei denen Amphotericin B/Flucytosin aufgrund einer Nierenschädigung oder aus anderen Unverträglichkeitsgründen kontraindiziert sind.
Dosierung siehe Tabellen 1 bis 3.
| Tabelle 1 | ||
| Oberflächliche Mykosen (der Haut, der Schleimhäute, der Augen) | ||
| Anwendungsgebiete | Dosierung | Behandlungsdauer |
| Dermatomykosen | 1 x täglich 2 Hartkapseln(entspr. 200 mg Itraconazol pro Tag) oder1 x täglich 1 Hartkapsel(entspr. 100 mg Itraconazol pro Tag) | 7 Tageoder2 Wochen |
| Dermatomykosen der Handinnenflächen und Fußsohlen | 2 x täglich 2 Hartkapseln(entspr. 400 mg Itraconazol pro Tag) oder1 x täglich 1 Hartkapsel(entspr. 100 mg Itraconazol pro Tag) | 7 Tageoder4 Wochen |
| Pityriasis versicolor | 1 x täglich 2 Hartkapseln(entspr. 200 mg Itraconazol pro Tag) | 7 Tage |
| Bei einigen immunsupprimierten Patienten, z. B. mit Neutropenie, AIDS oder nach Organtransplantationen, kann die Bioverfügbarkeit von Itraconazol erniedrigt sein. Eine Verdoppelung der Dosis kann angezeigt sein. | ||
| Mykotische Keratitis | 1 x täglich 2 Hartkapseln(entspr. 200 mg Itraconazol pro Tag) | 3 Wochen |
| Tabelle 2 | ||
| Onychomykosen, verursacht durch Dermatophyten und/oder Hefepilze | ||
| Intervalltherapie:(Einnahme mit Unterbrechung) | Dosierung und Behandlungsdauer | |
| Eine Intervalltherapie beinhaltet das folgende Dosierungsschema: 2 x täglich 2 Hartkapseln (entspr. 400 mg Itraconazol pro Tag) für eine Woche. Intervallbehandlungen werden immer durch ein 3-wöchiges, einnahmefreies Intervall unterbrochen (siehe beigefügte Tabelle).Zwei Intervallbehandlungen werden für Fingernagelinfektionen empfohlen und drei Intervallbehandlungen für Fußnagelinfektionen. Das klinische Ansprechen wird sich zeigen, wenn der Nagel nach Beendigung der Behandlung wieder nachwächst. | ||
| Insbesondere bei Befall der Zehennägel kann der endgültige Therapieerfolg erst nach weiteren 3 Monaten (ohne Behandlung) eintreten. Bei der Therapie von Onychomykosen sollte aus toxikologischen Gründen (s. Abschnitt 5.3) die Behandlungsdauer 3 Monate nicht überschreiten.Hinweis: Um ein gutes Ergebnis zu erreichen, sollte der erkrankte Nagelbereich vor Behandlungsbeginn möglichst wenig traumatisierend (z. B. mit Harnstoffsalben) entfernt werden. | ||
| Kontinuierliche Therapie: (Einnahme ohne Unterbrechung) | Dosierung | Behandlungsdauer |
| 1 x täglich 2 Hartkapseln (entspr. 200 mg Itraconazol pro Tag) | In der Regel 3 Monate (bei alleinigem Befall der Fingernägel kann eine kürzere Behandlungsdauer ausreichen). | |
| Lokalisation der Onychomykose | Woche 1 | Woche 2 | Woche 3 | Woche 4 | Woche 5 | Woche 6 | Woche 7 | Woche 8 | Woche 9 |
| Fußnägel mit oder ohne Fingernagelbeteiligung | Intervall 1 | Intraconazol-freie Wochen | Intervall 2 | Intraconazol-freie Wochen | Intervall 3 | ||||
| Nur Fingernägel | Intervall 1 | Intraconazol-freie Wochen | Intervall 2 | ||||||
Itraconazol verbleibt wesentlich länger in der Haut und in den Nägeln als im Blut. Eine optimale Heilung wird daher bei Pilzerkrankungen der Haut 2–4 Wochen, bei Pilzerkrankungen der Nägel 6–9 Monate nach Absetzen von Itraconazol – 1 A Pharma erreicht.
| Tabelle 3 | |||
| Systemmykosen | |||
| Anwendungsgebiete | Dosierung | Behandlungsdauer1 | Bemerkungen |
| Candidose | 1 x täglich 1 bis 2 Hartkapseln(entspr. 100–200 mg Itraconazol pro Tag) | 3 Wochen bis 7 Monate | Bei invasiver oder disseminierter Krankheit auf 2 x täglich (morgens und abends) 2 Hartkapseln (entspr. 400 mg Itraconazol pro Tag) erhöhen. |
| Aspergillose | 1 x täglich 2 Hartkapseln (entspr. 200 mg Itraconazol pro Tag) | 2–5 Monate | Bei invasiver oder disseminierter Krankheit auf 2 x täglich (morgens und abends) 2 Hartkapseln(entspr. 400 mg Itraconazol pro Tag) erhöhen. |
| Nicht-meningeale Kryptokokkose | 1 x täglich 2 Hartkapseln (entspr. 200 mg Itraconazol pro Tag) | 2 Monate bis 1 Jahr | In klinischen Studien wurden auch höhere Dosen bis zu 600 mg Itraconazol pro Tag angewandt. |
| Kryptokokken-Meningitis | 2 x täglich (morgens und abends) 2 Hartkapseln (entspr. 400 mg Itraconazol pro Tag) | 8–10 Wochen | In klinischen Studien wurden auch höhere Dosen bis zu 600 mg Itraconazol pro Tag angewandt.Erhaltungstherapie (siehe Abschnitt 4.4) |
| Histoplasmose | 1 x täglich 2 Hartkapseln bis 2 x täglich (morgens und abends) 2 Hartkapseln(entspr. 200 – 400 mg Itraconazol pro Tag) | 8 Monate | |
| Lymphokutane und kutane Sporotrichose | 1 x täglich 1 bzw. 2 Hartkapseln(entspr. 100 bzw. 200 mg Itraconazol pro Tag) (umschriebene Läsionen)oder2 x täglich 2 Hartkapseln (entspr. 400 mg Itraconazol pro Tag)(großflächige Läsionen) | 3-6 Monate | |
| Paracoccidioidomykose | 1 x täglich 1 Hartkapsel (entspr. 100 mg Itraconazol pro Tag) | 6 Monate | Es liegen keine Daten bezüglich der Wirksamkeit von Itraconazol-Hartkapseln in der angegebenen Dosierung zur Behandlung einer Paracoccidioidomykose bei AIDS-Patienten vor. |
| Chromomykose | 1 x täglich 1 bis 2 Hartkapseln(entspr. 100–200 mg Itraconazol pro Tag) | 6 Monate | |
| Blastomykose | 1 x täglich 1 Hartkapsel bis 2 x täglich (morgens und abends) 2 Hartkapseln(entspr. 100 – 400 mg Itraconazol pro Tag) | 6 Monate | |
| 1 Die Behandlungsdauer sollte in Abhängigkeit vom klinischen Ansprechen angepasst werden. | |||
Spezielle Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler Motilität
Bei der Behandlung von Patienten mit schweren Pilzinfektionen oder bei der Anwendung zur Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit gestörter gastrointestinaler Motilität sollten die Patienten sorgfältig überwacht und gegebenenfalls ein therapeutisches Drug-Monitoring in Betracht gezogen werden, sofern verfügbar.
Kinder und Jugendliche
Da zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit Itraconazol nur begrenzt klinische Daten vorliegen, wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, es sei denn, der mögliche Nutzen überwiegt die potenziellen Risiken (siehe Abschnitt 4.4).
Prophylaxe von Pilzinfektionen: Daten zur Wirksamkeit bei Kindern mit Neutropenie liegen nicht vor. Sicherheitsdaten sind nur begrenzt verfügbar und liegen für die orale Lösung bei einer Dosierung von 5 mg/kg KG täglich, aufgeteilt auf zwei Einnahmen, vor (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Nagelmykosen sollten Kinder und Personen unter 18 Jahren vorerst von der Behandlung ausgeschlossen werden, da bisher keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.
Ältere Patienten
Da zur Behandlung von älteren Patienten mit Itraconazol-Hartkapseln nur begrenzt klinische Daten vorliegen, sollten ältere Patienten nur mit Itraconazol-Hartkapseln behandelt werden, wenn der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei der Wahl der Dosierung für einen älteren Patienten das häufigere Auftreten einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, von Begleiterkrankungen oder von weiteren Arzneimitteltherapien zu berücksichtigen (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit Leberinsuffizienz
Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Deshalb sollte dieses Arzneimittel bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit Niereninsuffizienz
Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nur begrenzt Daten vor. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei einigen Patienten mit Niereninsuffizienz geringer sein, und große interindividuelle Schwankungen wurden beobachtet, wenn diese Patienten Itraconazol in Form von Hartkapseln einnahmen (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb sollte dieses Arzneimittel bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht gegeben werden. Eine Anpassung der Dosis oder die Umstellung auf ein anderes Antimykotikum kann nach Beurteilung der klinischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden.
Art der Anwendung
Die Hartkapseln sind unzerkaut direkt nach einer Mahlzeit mit etwas Flüssigkeit einzunehmen, um eine maximale Resorption zu erreichen. Die Hartkapseln müssen als Ganzes geschluckt werden.
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Itraconazol – 1 A Pharma ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Itraconazol oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile kontraindiziert.
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Itraconazol – 1 A Pharma darf nicht an Patienten mit Anzeichen einer ventrikulären Dysfunktion wie kongestiver Herzinsuffizienz oder anamnestisch bekannter Herzinsuffizienz verabreicht werden, außer zur Behandlung lebensbedrohlicher oder anderer schwerer Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).
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Itraconazol – 1 A Pharma darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, außer in lebensbedrohlichen Fällen (siehe Abschnitt 4.6).
Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Itraconazol behandelt werden, soll eine Schwangerschaft durch geeignete kontrazeptive Maßnahmen verhindert werden. Eine effektive Kontrazeption sollte bis zur ersten Menstruation nach Behandlungsende fortgesetzt werden.
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Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol – 1 A Pharma mit einer Reihe von CYP3A4-Substraten , wie nachfolgend beispielhaft gelistet, ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Diese beinhalten: siehe Tabelle 4
Tabelle 4 Analgetika; Anästhetika Ergotalkaloide (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) Antibiotika zur systemischen Anwendung; Antimykobakterielle Arzneimittel; Antimykotika zur systemischen Anwendung Isavuconazol Anthelminthika; Antiprotozoika Halofantrin Antihistaminika zur systemischen Anwendung Astemizol Mizolastin Terfenadin Antineoplastika Irinotecan Venetoclax (bei Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie bei Behandlungsbeginn und während der Dosistitrationsphase von Venetoclax) Antithrombotika Dabigatran Ticagrelor Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (mit oder ohne Dasabuvir) Kardiovaskuläres System (Arzneimittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System; Antihypertensiva; Beta-Blocker; Calciumkanalblocker; Herztherapeutika; Diuretika) Aliskiren Eplerenon Chinidin Bepridil Finerenon Ranolazin Disopyramid Ivabradin Sildenafil (pulmonale Hypertonie) Dofetilid Lercanidipin Dronedaron Nisoldipin Arzneimittel bei gastrointestinalen Störungen einschließlich Antidiarrhoika, intestinale Antiphlogistika/Antiinfektiva; Antiemetika und Arzneimittel gegen Übelkeit; Laxanzien; Arzneimittel bei funktionellen gastrointestinalen Erkrankungen Cisaprid Domperidon Naloxegol Immunsuppressiva Voclosporin Arzneimittel zur Beeinflussung des Lipidstoffwechsels Lovastatin Lomitapid Simvastatin Psychoanaleptika; Psycholeptika (z. B. Antipsychotika, Anxiolytika und Hypnotika) Lurasidon Pimozid Sertindol Midazolam (oral) Quetiapin Triazolam Urologika Avanafil Darifenacin Solifenacin (bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mäßiger bis schwerer Leberinsuffizienz) Dapoxetin Fesoterodin (bei Patienten mit mäßiger oder schwerer Nieren- oder Leberinsuffizienz) Vardenafil (bei Patienten über 75 Jahren) Sonstige Arzneimittel und Substanzen Colchicin (bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz) Eliglustat (bei Patienten, die langsame CYP2D6-Metabolisierer sind, bei intermediären oder extensivenCYP2D6-Metabolisierern, die einen starken oder moderaten CYP2D6-Inhibitor anwenden)
Patienten mit eingeschränkter gastrointestinaler Motilität
Bei der Behandlung von Patienten mit schweren Pilzinfektionen oder bei der Anwendung zur Prophylaxe von Pilzinfektionen bei Patienten mit gestörter gastrointestinaler Motilität sollten die Patienten sorgfältig überwacht und ggf. ein therapeutisches Drug-Monitoring in Betracht gezogen werden, sofern verfügbar.
Kreuzallergie
Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzallergie zwischen Itraconazol und anderen Antimykotika vom Azol-Typ vor. Itraconazol-Hartkapseln sollten bei Patienten, die auf andere Azole allergisch reagieren, nur mit Vorsicht angewendet werden.
Kardiale Wirkungen
Eine Untersuchung an gesunden Probanden hat ergeben, dass die intravenöse Gabe von Itraconazol zu einer vorübergehenden, asymptomatischen Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion führte; diese Veränderungen gingen bis zur nächsten intravenösen Gabe wieder zurück. Für orale Darreichungsformen ist die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen unbekannt.
Es wurde gezeigt, dass Itraconazol negativ inotrope Effekte hat und Berichte über kongestive Herzinsuffizienz wurden mit der Anwendung von Itraconazol-Hartkapseln in Verbindung gebracht. Da in Spontanberichten häufiger bei einer Gesamttagesdosis von 400 mg über Herzinsuffizienz berichtet wurde als bei niedrigeren Tagesdosen, ist anzunehmen, dass das Risiko einer Herzinsuffizienz mit der Höhe der verabreichten Gesamttagesdosis von Itraconazol ansteigen könnte.
Patienten mit kongestiver Herzinsuffizienz, auch in der Anamnese, sollten nur dann mit Itraconazol-Hartkapseln behandelt werden, wenn der Nutzen die Risiken deutlich überwiegt. In die jeweilige Nutzen-Risiko-Bewertung sollten dabei Faktoren wie Schweregrad der Erkrankung, Dosierung und Dauer der Behandlung (z. B. Gesamttagesdosen) sowie die individuellen Risikofaktoren für eine kongestive Herzinsuffizienz eingeschlossen werden. Zu diesen Risikofaktoren zählen Herzerkrankungen wie koronare Herzkrankheit und/oder Herzklappenerkrankung, schwere Lungenerkrankungen, wie chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Nierenversagen und andere Erkrankungen, die zu Ödemen führen können. Diese Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz aufgeklärt werden. Sie sollten vorsichtig therapiert und während der Behandlung sollte auf Anzeichen und Symptome einer kongestiven Herzinsuffizienz geachtet werden. Bei entsprechenden Anzeichen oder Symptomen sollte die Behandlung mit Itraconazol-Hartkapseln abgebrochen werden.
Kalziumkanalblocker können negativ inotrope Wirkungen haben, welche die von Itraconazol verstärken können. Zusätzlich kann Itraconazol die Metabolisierung von Kalziumkanalblockern hemmen. Wegen des erhöhten Risikos einer kongestiven Herzinsuffizienz sollte daher die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol und Kalziumkanalblockern vorsichtig erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).
Wirkungen auf die Leber
Unter der Anwendung von Itraconazol-Hartkapseln sind sehr selten Fälle von schwerer Hepatotoxizität einschließlich einiger Fälle von akutem Leberversagen mit letalem Ausgang aufgetreten. Einige dieser Fälle traten bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung auf. Einige dieser Fälle wurden innerhalb des ersten Behandlungsmonats, einige davon innerhalb der ersten Behandlungswoche beobachtet. Bei Patienten, die Itraconazol-Hartkapseln erhalten, sollte eine Überwachung der Leberfunktion in Betracht gezogen werden.
Patienten sollten angewiesen werden, ihrem Arzt unverzüglich Anzeichen und Symptome einer vermuteten Hepatitis wie Appetitlosigkeit, Nausea, Erbrechen, Erschöpfung, Bauchschmerzen oder dunkel gefärbter Urin mitzuteilen. Bei diesen Patienten sollte die Behandlung sofort gestoppt und die Leberfunktion überprüft werden. In den meisten Fällen von schwerer Hepatotoxizität hatten die betroffenen Patienten eine vorbestehende Lebererkrankung, wurden in systemischen Indikationen behandelt, hatten andere wesentliche Beeinträchtigungen der Gesundheit und/oder nahmen andere hepatotoxische Arzneimittel ein.
Erniedrigte Azidität des Magens
Bei erniedrigter Azidität des Magens ist die Resorption von Itraconazol aus aus Itraconazol-Hartkapseln beeinträchtigt. Patienten mit erniedrigter Magenazidität, die entweder durch eine Erkrankung (z. B. Patienten mit Achlorhydrie) oder durch eine Begleitmedikation (z. B. Patienten, die Arzneimittel zur Reduzierung der Magensekretion einnehmen) bedingt ist, sollten Itraconazol-Hartkapseln zusammen mit einem säurehaltigen Getränk, wie einem nicht-diätetisches Cola-Getränk, einnehmen. Die antimykotische Aktivität sollte überwacht und die Itraconazol-Dosis bei Bedarf gesteigert werden (siehe Abschnitt 4.5).
Kinder und Jugendliche
Es liegen nur begrenzt klinische Daten zur Anwendung von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen vor. Die Anwendung von Itraconazol-Hartkapseln bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt.
Älteren Patienten
Es liegen nur begrenzt klinische Daten zur Anwendung von Itraconazol bei älteren Menschen vor. Ältere Patienten sollten nur mit Itraconazol-Hartkapseln behandelt werden, wenn der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt. Im Allgemeinen wird empfohlen, bei der Wahl der Dosierung für einen älteren Patienten das häufigere Auftreten einer verminderten Leber-, Nieren- oder Herzfunktion, von Begleiterkrankungen oder von weiteren Arzneimitteltherapien zu berücksichtigen.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Deshalb sollte die Anwendung des Arzneimittels bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen. Es wird empfohlen, Patienten mit Leberinsuffizienz während der Einnahme von Itraconazol sorgfältig zu überwachen. Bei der Entscheidung über einen Therapiebeginn mit anderen Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, wird empfohlen, die verlängerte Eliminationshalbwertzeit von Itraconazol zu beachten, die in einer klinischen Studie mit oralen Einzeldosen von Itraconazol-Hartkapseln bei Patienten mit Zirrhose beobachtet wurde.
Bei Patienten mit erhöhten oder auffälligen Leberenzymwerten oder aktiver Lebererkrankung, oder bei Patienten, bei denen es mit anderen Arzneimitteln zu einer hepatotoxischen Reaktion gekommen ist, wird von einer Behandlung mit Itraconazol-Hartkapseln dringend abgeraten, es sei denn, es liegt eine schwerwiegende oder lebensbedrohliche Situation vor, in welcher der erwartete Nutzen das Risiko übersteigt. Bei Patienten mit vorbestehenden auffälligen Leberfunktionswerten sowie bei Patienten, bei denen mit anderen Arzneimitteln eine hepatotoxische Reaktion aufgetreten ist, wird eine Überwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit Niereninsuffizienz
Es liegen nur begrenzt Daten zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Die Exposition gegenüber Itraconazol kann bei einigen Patienten mit Niereninsuffizienz geringer sein. Große interindividuelle Schwankungen wurden beobachtet, wenn diese Patienten Itraconazol in Form von Hartkapseln einnahmen (siehe Abschnitt 5.2). Deshalb sollte dieses Arzneimittel dieser Patientengruppe mit Vorsicht gegeben werden. Eine Anpassung der Dosis oder die Umstellung auf ein anderes Antimykotikum kann nach Beurteilung der klinischen Wirksamkeit in Betracht gezogen werden.
Hörverlust
Bei Patienten, die eine Itraconazolbehandlung erhielten, wurde über vorübergehenden oder dauerhaften Hörverlust berichtet. In einigen dieser Fälle wurde eine Begleittherapie mit Chinidin, welches kontraindiziert ist, durchgeführt (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5). Der Hörverlust geht für gewöhnlich vorüber, sobald die Behandlung eingestellt wird, kann aber bei einigen Patienten persistieren.
Immunsupprimierte Patienten
Bei bestimmten immunsupprimierten Patienten (z. B. Patienten mit Neutropenie, AIDS oder nach Organtransplantationen) kann die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Itraconazol herabgesetzt sein.
Patienten mit unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektionen
Aufgrund ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften (siehe Abschnitt 5.2) wird davon abgeraten, Itraconazol-Hartkapseln zur Einleitung der Behandlung von Patienten mit einer unmittelbar lebensbedrohlichen, systemischen Pilzinfektion einzusetzen.
AIDS-Patienten
Bei AIDS-Patienten, die aufgrund einer systemischen Pilzinfektion wie Sporotrichose, Blastomykose, Histoplasmose oder Kryptokokkose (mit oder ohne Meningitis) behandelt wurden und die rezidivgefährdet sind, sollte der behandelnde Arzt prüfen, ob eine Erhaltungstherapie notwendig ist.
Neuropathie
Bei Auftreten eine Neuropathie, die auf die Behandlung mit Itraconazol-Hartkapseln zurückgeführt werden kann, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Kreuzresistenz
Wenn bei Systemmykosen ein Verdacht auf Fluconazol-resistente Stämme von Candida species besteht, kann nicht davon ausgegangen werden, dass diese gegen Itraconazol empfindlich sind. Daher muss vor Beginn einer Itraconazol-Therapie ein Sensitivitätstest durchgeführt werden.
Austauschbarkeit
Es wird nicht empfohlen, Itraconazol-Hartkapseln und Itraconazol Lösung zum Einnehmen gegeneinander auszutauschen, da bei gleicher Dosierung die Arzneimittelexposition bei Einnahme der oralen Lösung größer ist als bei Einnahme der Hartkapseln.
Wechselwirkungspotenzial
Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Arzneimittel mit Itraconazol kann zu Änderungen der Wirksamkeit oder Sicherheit von Itraconazol und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen. Zum Beispiel kann die gemeinsame Anwendung von Itraconazol mit CYP3A4-induzierenden Wirkstoffen zu subtherapeutischen Plasmakonzentrationen von Itraconazol und damit zu Therapieversagen führen. Darüber hinaus kann die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol mit einigen Substraten von CYP3A4 zum Anstieg der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel sowie zu schwerwiegenden und/oder potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen, wie z. B. zu QT-Verlängerung und ventrikulären Tachyarrhythmien einschließlich des Auftretens von Torsade de pointes, einer potenziell tödlichen Arrhythmie. Weitere Informationen hinsichtlich schwerwiegender oder lebensbedrohlicher Nebenwirkungen, die bei erhöhter Plasmakonzentration des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels auftreten können, sollten der Fachinformation des entsprechenden Arzneimittels entnommen werden. Für Hinweise, die die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln betreffen, die in Kombination mit Itraconazol kontraindiziert, nicht zu empfehlen oder mit Vorsicht anzuwenden sind, siehe Abschnitte 4.3 und 4.5.
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Saccharase-Isomaltase-Mangel sollten Itraconazol – 1 A Pharma nicht anwenden.
Itraconazol – 1 A Pharma enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Hartkapsel, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.
Itraconazol wird hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert. Andere Substanzen, die entweder den gleichen metabolischen Abbauweg nutzen oder die CYP3A4-Aktivität verändern, können die Pharmakokinetik von Itraconazol beeinflussen. Itraconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor und ein P-Glycoprotein-Inhibitor und auch ein Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Inhibitor.
Itraconazol kann die Pharmakokinetik anderer Substanzen beeinflussen, die ebenfalls diesen metabolischen Abbau-oder Protein-Transporter-Weg haben.
In der nachfolgenden Tabelle 5 sind, nach Arzneimittelklassen geordnet, Beispiele von Arzneimitteln aufgeführt, die die Plasmakonzentration von Itraconazol beeinflussen können. Beispiele für Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen von Itraconazol beeinflusst werden können, sind in der nachfolgenden Tabelle 6 aufgeführt. Aufgrund der Anzahl an Wechselwirkungen sind die potenziellen Veränderungen hinsichtlich Sicherheit oder Wirksamkeit der interagierenden Arzneimittel dort nicht enthalten. Die Aufzählung der Beispiele interagierender Arzneimittel in den folgenden Tabellen ist nicht vollständig. Deshalb muss die Fachinformation jedes Arzneimittels, welches zusammen mit Itraconazol angewendet werden soll, auf Informationen zu Biotransformation, Wechselwirkungen, potenziellen Risiken und spezifische Maßnahmen zur gleichzeitigen Anwendung geprüft werden.
Die in diesen Tabellen beschriebenen Wechselwirkungen werden unter Berücksichtigung des Ausmaßes des Konzentrationsanstiegs und des Sicherheitsprofils des interagierenden Arzneimittels als „Kontraindiziert“, “Nicht empfohlen“ oder „Mit Vorsicht anzuwenden“, klassifiziert (für weitere Informationen siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Das Wechselwirkungspotenzial der aufgeführten Arzneimittel wurde im Rahmen von pharmakokinetischen Studien an Menschen mit Itraconazol und/oder pharmakokinetischen Studien an Menschen mit anderen starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol) und/oder von In-vitro-Daten beurteilt:
-
Kontraindiziert: Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen gleichzeitig mit Itraconazol und bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Itraconazol angewendet werden.
-
Nicht empfohlen: Es wird empfohlen, die Anwendung des Arzneimittels während und bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Itraconazol zu vermeiden, es sei denn, der Nutzen überwiegt die potenziell erhöhten Nebenwirkungsrisiken. Lässt sich eine gleichzeitige Anwendung nicht vermeiden, wird eine klinische Überwachung auf Anzeichen oder Symptome verstärkter oder verlängerter Wirkungen oder Nebenwirkungen des interagierenden Arzneimittels empfohlen. Bei Bedarf muss seine Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden. Ggf. empfiehlt es sich, die Plasmakonzentrationen zu bestimmen.
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Mit Vorsicht anwenden: Bei gleichzeitiger Anwendung des Arzneimittels mit Itraconazol wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen. Bei gleichzeitiger Anwendung wird eine engmaschige Überwachung der Patienten auf Anzeichen oder Symptome verstärkter oder verlängerter Wirkungen oder Nebenwirkungen des interagierenden Arzneimittels empfohlen. Bei Bedarf muss seine Dosis reduziert werden. Ggf. empfiehlt es sich, die Plasmakonzentrationen des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels zu bestimmen.
Die in diesen Tabellen aufgeführten Wechselwirkungen wurden in Studien beschrieben, die mit den empfohlenen Dosen von Itraconazol durchgeführt wurden. Allerdings kann das Ausmaß der Wechselwirkung von der angewendeten Itraconazol-Dosis abhängen. Bei einer höheren Dosis oder einem kürzeren Dosierungsintervall kann es zu einer stärkeren Wechselwirkung kommen. Eine Extrapolation der Beobachtungen im Hinblick auf andere Dosierungsszenarien oder andere Arzneimittel sollte mit Bedacht erfolgen.
Sobald die Behandlung beendet wird, sinkt die Plasmakonzentration von Itraconazol in Abhängigkeit von der Dosis und Dauer der Behandlung innerhalb von 7 bis 14 Tagen auf eine fast nicht nachweisbare Konzentration. Bei Patienten mit Leberzirrhose oder Personen, die CYP3A4-Inhibitoren erhalten, kann die Abnahme der Plasmakonzentration noch langsamer verlaufen. Dies ist insbesondere im Hinblick auf die Einleitung einer Therapie mit Arzneimitteln, deren Metabolismus von Itraconazol beeinflusst wird, wichtig (siehe Abschnitt 5.2).
Tabelle 5: Beispiele für Arzneimittel, die die Plasmakonzentration von Itraconazol beeinflussen können, aufgeführt nach Arzneimittelklassen sowie mit Empfehlungen hinsichtlich der gleichzeitigen Anwendung mit Itraconazol
Tabelle 5 Beispiele für Arzneimittel (orale Einzeldosis, sofern nicht anders angegeben) innerhalb der Arzneimittelklasse Erwartete/potenzielle Wirkung auf den Itraconazolspiegel(↑ = Zunahme; ↔ = keine Änderung;↓ = Abnahme) Klinische Anmerkung (siehe oben für weitere Informationen sowie Abschnitte 4.3 und 4.4) Antibiotika zur systemischen Anwendung; Antimykobakterielle Arzneimittel Isoniazid Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Isoniazid die Konzentration von Itraconazol senkt. Nicht empfohlen Rifampicin 600 mg oral einmal täglich Itraconazol AUC ↓ Nicht empfohlen Rifabutin 300 mg oral einmal täglich Itraconazol Cmax ↓ 71 %, AUC ↓ 74 % Nicht empfohlen Ciprofloxacin 500 mg oral zweimal täglich Itraconazol Cmax ↑ 53 %, AUC ↑ 82 % Mit Vorsicht anwenden Erythromycin 1 g Itraconazol Cmax ↑ 44 %, AUC ↑ 36 % Mit Vorsicht anwenden Clarithromycin 500 mg oral zweimal täglich Itraconazol Cmax ↑ 90 %, AUC ↑ 92 % Mit Vorsicht anwenden Antiepileptika Carbamazepin, Phenobarbital Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass diese Arzneimittel die Konzentration von Itraconazol senken. Nicht empfohlen Phenytoin 300 mg oral einmal täglich Itraconazol Cmax ↓ 83 %, AUC ↓ 93 % Hydroxyitraconazol Cmax ↓ 84 %, AUC Nicht empfohlen ↓ 95 % Antineoplastika Idelalisib Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Idelalisib die Konzentration von Itraconazol erhöht. Mit Vorsicht anwenden Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (mit oder ohne Dasabuvir) Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass diese Arzneimittel die Konzentration von Itraconazol erhöhen. Kontraindiziert Efavirenz 600 mg Itraconazol Cmax ↓ 37 %, AUC ↓ 39 %; Hydroxyitraconazol Cmax ↓ 35 %, AUC↓ 37 % Nicht empfohlen Nevirapin 200 mg oral einmal täglich Itraconazol Cmax ↓ 38 %, AUC ↓ 62 % Nicht empfohlen Cobicistat,Darunavir (geboostert), Elvitegravir (geboostert mit Ritonavir), Fosamprenavir (geboostert mit Ritonavir), Ritonavir,Saquinavir (geboostert mit Ritonavir) Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass diese Arzneimittel die Konzentration von Itraconazol erhöhen. Mit Vorsicht anwenden Indinavir 800 mg oral dreimal täglich Itraconazol-Konzentration ↑ Mit Vorsicht anwenden Calciumkanalblocker Diltiazem Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Diltiazem die Konzentration von Itraconazol erhöht. Mit Vorsicht anwenden Arzneimittel bei funktionellen gastrointestinalen Erkrankungen Antacida (Aluminium-, Calcium-, Magnesium- oder Natriumhydrogencarbonat),H2-Rezeptorantagonisten (z. B. Cimetidin, Ranitidin), Protonenpumpen-Inhibitoren (z. B. Lansoprazol, Omeprazol, Rabeprazol) Itraconazol Cmax ↓, AUC ↓ Mit Vorsicht anwenden Respiratorisches System: Sonstige Arzneimittel zur Behandlung des Respirationstrakts Lumacaftor/Ivacaftor 200/250 mg oral zweimal täglich Itraconazol-Konzentration ↓ Nicht empfohlen Sonstige Johanniskraut (Hypericum perforatum) Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Johanniskraut die Konzentration von Itraconazol senkt. Nicht empfohlen Tabelle 6: Beispiele für Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Itraconazol beeinflusst werden können, geordnet nach Arzneimittelklassen
Tabelle 6 Beispiele für Arzneimittel (orale Einzeldosis, sofern nicht anders angegeben) innerhalb der Arzneimittelklasse Erwartete/potenzielle Wirkung auf den Arzneimittelspiegel(↑ = Zunahme; ↔ = keine Änderung;↓ = Abnahme) Klinische Anmerkung (siehe oben für weitere Informationen sowie Abschnitte 4.3 und 4.4) Analgetika; Anästhetika Ergotalkaloide (z. B. Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Methylergometrin) Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Kontraindiziert Eletriptan, Fentanyl Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Nicht empfohlen Alfentanil, Buprenorphin (i. v. und sublingual), Cannabinoide, Methadon, Sufentanil Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Mit Vorsicht anwenden Oxycodon 10 mg oral Oxycodon oral: Cmax ↑ 45 %, AUC ↑ 2,4fach Mit Vorsicht anwenden Oxycodon 0,1 mg/kg i. v. Oxycodon i. v.: AUC ↑ 51 % Mit Vorsicht anwenden Antibiotika zur systemischen Anwendung; Antimykobakterielle Arzneimittel; Antimykotika zur systemischen Anwendung Isavuconazol Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Isavuconazol erhöht. Kontraindiziert Bedaquilin Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Bedaquilin erhöht. Nicht empfohlen Rifabutin 300 mg oral einmal täglich Rifabutin-Konzentration ↑ (Ausmaß unbekannt) Nicht empfohlen Clarithromycin 500 mg oral zweimal täglich Clarithromycin-Konzentration ↑ Mit Vorsicht anwenden Delamanid Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Delamanid erhöht. Mit Vorsicht anwenden Antiepileptika Carbamazepin Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Carbamazepin erhöht. Nicht empfohlen Antiphlogistika und Antirheumatika Meloxicam 15 mg Meloxicam Cmax ↓ 64 %, AUC ↓ 37 % Mit Vorsicht anwenden Anthelminthika; Antiprotozoika Halofantrin Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Halofantrin erhöht. Kontraindiziert Artemether/Lumefantrin, Praziquantel Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Mit Vorsicht anwenden Chinin 300 mg Chinin Cmax ↔, AUC ↑ 96 % Mit Vorsicht anwenden Antihistaminika zur systemischen Anwendung Astemizol, Mizolastin, Terfenadin Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Kontraindiziert Ebastin 20 mg Ebastin Cmax ↑ 2,5fach, AUC ↑ 6,2fach Carebastin Cmax ↔, AUC ↑ 3,1fach Nicht empfohlen Bilastin, Rupatadin Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Mit Vorsicht anwenden Antineoplastika Irinotecan Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Irinotecan und dessen aktiven Metaboliten erhöht. Kontraindiziert Venetoclax Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Venetoclax erhöht. Kontraindiziert bei Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie bei Behandlungsbeginn und während der Dosistitrationsphase von Venetoclax.Ansonsten nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt die Risiken.Siehe Venetoclax Fachinformation. Axitinib, Bosutinib, Cabazitaxel, Cabozantinib, Ceritinib, Crizotinib, Dabrafenib, Dasatinib, Docetaxel, Everolimus, Glasdegib, Ibrutinib, Lapatinib, Nilotinib, Pazopanib, Regorafenib, Sunitinib, Temsirolimus, Trabectedin, Trastuzumab Emtansin, Vincaalkaloide (z. B. Vinflunin, Vi-norelbin) Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel mit Ausnahme von Cabazitaxel und Regorafenib erhöht. Bei der Exposition von Cabazitaxel wurde kein statistisch signifikanter Unterschied gefunden, dafür zeigten die Ergebnisse eine hohe Variabilität. Bei Regorafenib ist davon auszugehen, dass die AUC abnimmt (anhand der Schätzung für die aktive funktionelle Gruppe). Nicht empfohlen Cobimetinib 10 mg Cobimetinib Cmax ↑ 3,2fach, AUC ↑ 6,7fach Nicht empfohlen Entrectinib Entrectinib Cmax ↑ 73 %, AUC ↑ 6,0fach Nicht empfohlen Olaparib 100 mg Olaparib Cmax ↑ 40 %, AUC ↑ 2,7fach Nicht empfohlen Talazoparib Talazoparib Cmax ↑ 40 %, AUC ↑ 56 % Nicht empfohlen Alitretinoin (oral), Bortezomib, Brentuximab Vedotin, Erlotinib, Idelalisib, Imatinib, Nintedanib, Panobinostat, Ponatinib, Ruxolitinib, Sonidegib,Tretinoin (oral) Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Mit Vorsicht anwenden Busulfan 1 mg/kg alle 6 Stunden Busulfan Cmax ↑, AUC ↑ Mit Vorsicht anwenden Gefitinib 250 mg Gefitinib 250 mg Cmax ↑, AUC ↑ 78 % Mit Vorsicht anwenden Pemigatinib Pemigatinib Cmax ↑ 17 %, AUC ↑ 91 % Mit Vorsicht anwenden Antithrombotika Dabigatran, Ticagrelor Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Kontraindiziert Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban, Vorapaxar Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Nicht empfohlen Cilostazol,Cumarine (z. B. Warfarin) Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Mit Vorsicht anwenden Antivirale Arzneimittel zur systemischen Anwendung Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir (mit oder ohne Dasabuvir) Itraconazol kann die Konzentration von Paritaprevir erhöhen. Kontraindiziert Elbasvir/Grazoprevir, Tenofoviralafenamidfumarat (TAF), Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Nicht empfohlen Cobicistat,Elvitegravir (geboostert mit Ritonavir), Glecaprevir/Pibrentasvir, Maraviroc, Ri-tonavir, Saquinavir Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Mit Vorsicht anwenden Indinavir 800 mg oral dreimal täglich Indinavir Cmax ↔, AUC ↑ Mit Vorsicht anwenden Kardiovaskuläres System (Arzneimittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System; Antihypertensiva; Beta-Blocker; Calciumkanalblocker; Herztherapeutika; Diuretika) Bepridil, Disopyramid, Dofetilid, Dronedaron, Eplerenon, Finerenon, Ivabradin, Lercanidipin, Nisoldipin, Ranolazin,Sildenafil (pulmonale Hypertonie) Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Kontraindiziert Aliskiren 150 mg Aliskiren Cmax ↑ 5,8fach, AUC ↑ 6,5fach Kontraindiziert Chinidin 100 mg Chinidin Cmax ↑ 59 %, AUC ↑ 2,4fach Kontraindiziert Felodipin 5 mg Felodipin Cmax ↑ 7,8fach, AUC ↑ 6,3fach Nicht empfohlen Riociguat,Tadalafil (pulmonale Hypertonie) Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Nicht empfohlen Bosentan, Diltiazem, Guanfacin, Sonstige Dihydropyridine (z. B. Amlodipin, Isradipin, Nifedipin, Nimodipin),Verapamil Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Mit Vorsicht anwenden Digoxin 0,5 mg Digoxin Cmax ↑ 34 %, AUC ↑ 68 % Mit Vorsicht anwenden Nadolol 30 mg Nadolol Cmax ↑ 4,7fach, AUC ↑ 2,2fach Mit Vorsicht anwenden Corticosteroide zur systemischen Anwendung; Arzneimittel gegen obstruktive Atemwegserkrankungen Ciclesonid, Salmeterol Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Salmeterol und des aktiven Metaboliten von Ciclesonid erhöht. Nicht empfohlen Budesonid 1 mg zur Inhalation als Einzeldosis Budesonid zur Inhalation Cmax ↑ 65 %, AUC ↑ 4,2fach; Budesonid-Konzentration (andere Formulierungen) ↑ Mit Vorsicht anwenden Dexamethason 5 mg i. v. Dexamethason 4,5 mg oral Dexamethason i. v.: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3fach Dexamethason oral: Cmax ↑ 69 %,AUC ↑ 3,7fach Mit Vorsicht anwenden Fluticason 1 mg zur Inhalation zweimal täglich Fluticason-Konzentration (zur Inhalation) ↑ Mit Vorsicht anwenden Methylprednisolon 16 mg Methylprednisolon oral Cmax ↑ 92 %, AUC ↑ 3,9fachMethylprednisolon i. v. AUC ↑ 2,6fach Mit Vorsicht anwenden Fluticason nasal Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von nasal angewendetem Fluticason erhöht. Mit Vorsicht anwenden Antidiabetika Repaglinid 0,25 mg Repaglinid Cmax ↑ 47 %, AUC ↑ 41 % Mit Vorsicht anwenden Saxagliptin Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Saxagliptin erhöht. Mit Vorsicht anwenden Arzneimittel bei gastrointestinalen Störungen einschließlich Antidiarrhoika, intestinale Antiphlogistika/Antiinfektiva; Antiemetika und Arzneimittel gegen Übelkeit; Laxanzien; Arzneimittel bei funktionellen gastrointestinalen Erkrankungen Cisaprid, Naloxegol Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Kontraindiziert Domperidon 20 mg Domperidon Cmax ↑ 2,7fach, AUC ↑ 3,2fach Kontraindiziert Aprepitant, Loperamid, Netupitant Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Mit Vorsicht anwenden Immunsuppressiva Voclosporin Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Voclosporin erhöht. Kontraindiziert Sirolimus (Rapamycin) Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Sirolimus erhöht. Nicht empfohlen Ciclosporin, Tacrolimus Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Mit Vorsicht anwenden Tacrolimus 0,03 mg/kg i. v. als Einzeldosis Tacrolimus-Konzentration (i. v.) ↑ Mit Vorsicht anwenden Arzneimittel zur Beeinflussung des Lipidstoffwechsels Lomitapid Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Lomitapid erhöht. Kontraindiziert Lovastatin 40 mg Lovastatin Cmax ↑ 14,5- bis > 20fach, AUC ↑ 14,8- bis > 20fach Lovastatinsäure Cmax ↑ 11,5-bis 13fach, AUC ↑ 15,4- bis 20fach Kontraindiziert Simvastatin 40 mg Simvastatinsäure Cmax ↑ 17fach, AUC ↑ 19fach Kontraindiziert Atorvastatin Atorvastatinsäure: Cmax ↔ bis ↑ 2,5fach, AUC ↑ 40 % bis 3fach Nicht empfohlen Psychoanaleptika; Psycholeptika (z. B. Antipsychotika, Anxiolytika und Hypnotika) Lurasidon, Pimozid, Quetiapin, Sertindol Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Kontraindiziert Midazolam 7,5 mg oral Midazolam oral Cmax ↑ 2,5- bis 3,4fach, AUC ↑ 6,6- bis 10,8fach Kontraindiziert Triazolam 0,25 mg Triazolam Cmax ↑, AUC ↑ Kontraindiziert Alprazolam 0,8 mg Alprazolam Cmax ↔, AUC ↑ 2,8fach Mit Vorsicht anwenden Aripiprazol 3 mg Aripiprazol Cmax ↑ 19 %, AUC ↑ 48 % Mit Vorsicht anwenden Brotizolam 0,5 mg Brotizolam Cmax ↔, AUC ↑ 2,6fach Mit Vorsicht anwenden Buspiron 10 mg Buspiron Cmax ↑ 13,4fach, AUC ↑ 19,2fach Mit Vorsicht anwenden Midazolam 7,5 mg i. v. Midazolam 7,5 mg i. v.: Konzentration ↑; Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Midazolam nach oromukosaler Anwendung erhöht. Mit Vorsicht anwenden Risperidon 2-8 mg/Tag Risperidon und aktiver Metabolit Konzentration ↑ Mit Vorsicht anwenden Zopiclon 7,5 mg Zopiclon Cmax ↑ 30 %, AUC ↑ 70 % Mit Vorsicht anwenden Cariprazin, Galantamin, Haloperidol, Reboxetin, Venlafaxin Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Mit Vorsicht anwenden Respiratorisches System: Sonstige Arzneimittel zur Behandlung des Respirationstrakts Lumacaftor/Ivacaftor 200/250 mg oral zweimal täglich Ivacaftor Cmax ↑ 3,6fach, AUC ↑ 4,3fach Lumacaftor Cmax ↔, AUC ↔ Nicht empfohlen Ivacaftor Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Ivacaftor erhöht. Mit Vorsicht anwenden Sexualhormone und Modulatoren des Genitalsystems; Sonstige Gynäkologika Cabergolin, Dienogest, Ulipristal Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Mit Vorsicht anwenden Urologika Avanafil, Dapoxetin, Darifenacin Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Kontraindiziert Fesoterodin Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration des aktiven Metaboliten5-Hydroxymethyl-Tolterodin erhöht. Mäßige oder schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz: Kontraindiziert Leichte Nieren- oder Leberinsuffizienz: Eine Anwendung als Begleitmedikament sollte vermieden werden Normale Nieren- und Leberfunktion: Mit Vorsicht anwenden (maximale Fesoterodin-Dosis von 4 mg). Solifenacin Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Solifenacin erhöht. Schwere Niereninsuffizienz: KontraindiziertMäßige oder schwere Leberinsuffizienz: Kontraindiziert Bei allen anderen Patienten mit Vorsicht anwenden (maximale Solifenacin-Dosis von 5 mg). Vardenafil Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Vardenafil erhöht. Kontraindiziert bei Patienten über 75 Jahren; ansonsten nicht empfohlen. Alfuzosin, Silodosin,Tadalafil (erektile Dysfunktion und benigne Prostatahyperplasie), Tamsulosin, Tolterodin Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Nicht empfohlen Dutasterid, Imidafenacin, Sildenafil (erektile Dysfunktion) Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration dieser Arzneimittel erhöht. Mit Vorsicht anwenden Oxybutynin 5 mg Oxybutynin Cmax ↑ 2fach, AUC ↑ 2fach;N-Desethyloxybutynin Cmax ↔, AUC ↔Nach transdermaler Anwendung: Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Oxybutynin nach transdermaler Anwendung erhöht. Mit Vorsicht anwenden Sonstige Arzneimittel und Substanzen Colchicin Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Colchicin erhöht. Kontraindiziert bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz. Für alle anderen Patienten nicht empfohlen. Eliglustat Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Eliglustat erhöht. Kontraindiziert bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern.Kontraindiziert bei intermediären CYP2D6-Metabolisierern oder extensiven CYP2D6-Metabolisierern, die einen starken oder mäßigen CYP2D6-Inhibitor anwenden. Mit Vorsicht anzuwenden bei intermediären und extensiven CYP2D6-Metabolisierern.Bei extensiven CYP2D6-Metabolisierern mit leichter Leberinsuffizienz sollte eine Dosis von84 mg/Tag Eliglustat erwogen werden. Cinacalcet Obwohl nicht direkt untersucht, so ist es doch wahrscheinlich, dass Itraconazol die Konzentration von Cinacalcet erhöht. Mit Vorsicht anwenden
Schwangerschaft
Itraconazol-Hartkapseln dürfen während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer in lebensbedrohlichen Fällen, in denen der mögliche Nutzen für die Mutter das mögliche Risiko für den Fetus überwiegt (siehe Abschnitt 4.3).
In tierexperimentellen Studien zeigte Itraconazol eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Bisher liegen nur sehr begrenzte Informationen zur Anwendung von Itraconazol-Hartkapseln während der
Schwangerschaft vor. In Erfahrungen nach Markteinführung wurde über Fälle von angeborenen Missbildungen berichtet. Dazu gehörten Missbildungen des Skeletts, des Urogenitaltrakts, des kardiovaskulären Systems, des Auges, der Chromosomen sowie multiple Malformationen. Ein kausaler Zusammenhang mit Itraconazol-Hartkapseln wurde bisher nicht festgestellt.
Epidemiologische Daten von exponierten Schwangeren, die Itraconazol im ersten Trimenon der Schwangerschaft eingenommen hatten − überwiegend Patientinnen, die eine kurzzeitige Behandlung wegen vulvovaginaler Candidose erhalten hatten − zeigten im Vergleich zu den Kontrollpersonen, die keinen bekannten Teratogenen ausgesetzt waren, kein erhöhtes Risiko für Malformationen. In einem Ratten-Modell wurde gezeigt, dass Itraconazol die Plazentaschranke passiert.
Frauen im gebärfähigen Alter
Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Itraconazol-Hartkapseln behandelt werden, sollte eine Schwangerschaft durch geeignete kontrazeptive Maßnahmen verhindert werden. Eine effektive Kontrazeption sollte bis zur ersten Menstruation nach Behandlungsende fortgesetzt werden.
Stillzeit
Itraconazol wird in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ausgeschieden. Daher dürfen Itraconazol-Hartkapseln während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen müssen Nebenwirkungen, wie Schwindel, Sehstörungen und Hörverlust (siehe Abschnitt 4.8), die in einigen Fällen auftreten können, berücksichtigt werden.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die unter der Behandlung mit Itraconazol-Hartkapseln am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und/oder anhand von Spontanberichten nachgewiesen wurden, waren Kopfschmerzen, Bauchschmerzen und Übelkeit. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen waren schwere allergische Reaktionen, Herzversagen/kongestive Herzinsuffizienz/Lungenödem, Pankreatitis, schwere Lebertoxizität (einschließlich einiger Fälle von akutem Leberversagen mit letalem Ausgang) und schwere Hautreaktionen. Häufigkeiten und weitere beobachtete
Nebenwirkungen sind in der Nebenwirkungstabelle aufgelistet. Weitere Informationen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen siehe Abschnitt 4.4 „Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung“.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen in der nachfolgenden Tabelle stammen aus offenen und doppelblinden klinischen Studien mit Itraconazol-Hartkapseln, in denen 8.499 Patienten gegen Dermato- oder Onychomykosen behandelt wurden, sowie aus Spontanberichten.
Die nachfolgende Tabelle listet die Nebenwirkungen nach Systemorganklassen auf. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit gemäß folgender Konvention angegeben:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100, < 1/10) Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Nebenwirkungen siehe Tabelle 7.
| Tabelle 7: Nebenwirkungen | ||||
| Systemorganklasse | Häufig | Gelegentlich | Selten | |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Sinusitis, Infektion der oberen Atemwege, Rhinitis | |||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Leukopenie | |||
| Erkrankungen des Immunsystems | Hypersensitivität* | Serumkrankheit, angioneurotisches Ödem, anaphylaktische Reaktion | ||
| Endokrine Erkrankungen | Pseudo-hyperaldosteronismus | |||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hypertriglyceridämie | |||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Parästhesie, Hypästhesie, Dysgeusie | ||
| Augenerkrankungen | Sehstörungen (einschließlich Verschwommensehen und Diplopie) | |||
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | vorübergehender oder dauerhafter Hörverlust*, Tinnitus | |||
| Herzerkrankungen | kongestive Herzinsuffizienz* | |||
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Dyspnoe | |||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes | Bauchschmerzen, Übelkeit | Diarrhö, Erbrechen, Obstipation, Dyspepsie, Blähungen | Pankreatitis | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | anormale Leberfunktion | schwere Hepatoxizität (einschließlich einiger | ||
| Fälle von akutem Leberversagen mit letalem Ausgang)*, Hyperbilirubinämie | ||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Urtikaria, Hautausschlag, Pruritus | toxische epidermale Nekrolyse,Stevens-Johnson-Syndrom, akute generalisierte exanthematöse Pustulose, Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, leukozytoklastische Vaskulitis, Alopezie, Photosensitivität | ||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Pollakisurie | |||
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Menstruations-störungen | erektile Dysfunktion | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Ödem | |||
| Untersuchungen | erhöhte Kreatin-Phosphokinase |
* Siehe Abschnitt 4.4
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die folgende Tabelle 8 enthält weitere mit Itraconazol assoziierte Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit Itraconazol Lösung zum Einnehmen und intravenös verabreichtem Itraconazol berichtet wurden, mit Ausnahme der Nebenwirkung „Entzündung der Injektionsstelle“, die für die intravenöse Art der Anwendung spezifisch ist.
| Tabelle 8 | |
| Systemorganklasse | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Granulozytopenie, Thrombozytopenie |
| Erkrankungen des Immunsystems | anaphylaktiode Reaktion |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hyperglykämie, Hyperkaliämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie |
| Psychiatrische Erkrankungen | Verwirrtheitszustand |
| Erkrankungen des Nervensystems | periphere Neuropathie (siehe Abschnitt 4.4), Schwindel, Somnolenz, Tremor |
| Herzerkrankungen | Herzversagen, linksventrikuläre Insuffizienz, Tachykardie |
| Gefäßerkrankungen | Hypertonie, Hypotonie |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Lungenödem, Dysphonie, Husten |
| Erkrankungen des Gastrointestinal-traktes | gastrointestinale Störung |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Leberversagen (siehe Abschnitt 4.4), Hepatitis, Gelbsucht |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | erythematöser Hautausschlag, Hyperhidrose |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Myalgie, Arthralgie |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | eingeschränkte Nierenfunktion, Harninkontinenz |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | generalisiertes Ödem, Gesichtsödem, Schmerzen im Brustkorb, Fieber, Schmerzen, Fatigue, Schüttelfrost |
| Untersuchungen | Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, erhöhte Lactatdehydrogenase im Blut, erhöhte Blutharnstoffwerte, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase, erhöhte Leberenzymwerte, auffällige Harnanalyse |
Kinder und Jugendliche
Itraconazol-Hartkapseln
Die Sicherheit von Itraconazol-Hartkapseln wurde anhand von 165 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis
17 Jahren, die an 14 klinischen Studien (4 doppelblinde, placebokontrollierte Studien, 9 offene Studien und 1 Studie mit einer offenen Phase gefolgt von einer doppelblinden Phase) teilnahmen, ausgewertet. Diese Patienten erhielten mindestens eine Dosis Itraconazol-Hartkapseln zur Behandlung von Pilzinfektionen und lieferten die Sicherheitsdaten.
Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei pädiatrischen Patienten Kopfschmerzen (3,0 %), Erbrechen (3,0 %), Abdominalschmerz (2,4%), Diarrhö (2,4 %), anormale Leberfunktion (1,2 %), Hypotonie (1,2 %), Übelkeit (1,2 %) und Urtikaria (1,2 %). Die Ausprägung der Nebenwirkungen ist bei pädiatrischen Patienten ähnlich, wie sie bei Erwachsenen beobachtet werden, die Inzidenz ist bei pädiatrischen Patienten jedoch höher.
Itraconazol Lösung zum Einnehmen
Die Unbedenklichkeit von oralem Itraconazol wurde mit Itraconazol Lösung zum Einnehmen anhand von 250 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 14 Jahren, die an 5 offenen klinischen Studien teilnahmen, ausgewertet. Diese Patienten erhielten mindestens eine Dosis Itraconazol Lösung zum Einnehmen zur Prophylaxe von Pilzinfektionen oder zur Behandlung oraler Candidosen oder systemischer Pilzinfektionen und lieferten die Sicherheitsdaten.
Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten aus diesen klinischen Studien, waren die sehr häufig berichteten Nebenwirkungen Erbrechen (36,0 %), Fieber (30,8 %), Diarrhö (28,4 %), Schleimhautentzündung (23,2 %), Hautausschlag (22,8 %), Bauchschmerzen (17,2 %), Übelkeit (15,6 %), Hypertonus (14,0 %) und Husten (11,2 %). Die Ausprägung der Nebenwirkungen ist bei pädiatrischen Patienten ähnlich, wie sie bei Erwachsenen beobachtet werden, die Inzidenz ist bei pädiatrischen Patienten jedoch höher.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Im Allgemeinen stimmen die nach einer Überdosierung berichteten Nebenwirkungen mit den in dieser Itraconazol-Fachinformation bereits genannten Nebenwirkungen überein (siehe Abschnitt 4.8).
Therapie
Im Falle einer Überdosierung sollten unterstützende Maßnahmen eingesetzt werden. Ggf. kann Aktivkohle verabreicht werden. Itraconazol ist nicht dialysierbar. Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt.
Es wird geraten, die Giftzentrale für die aktuellen Empfehlungen zum Management einer Überdosierung zu kontaktieren.
Pharmakologische Eigenschaften - Itraconazol 1 A
Pharmakotherapeutische Gruppe: Systemische Antimykotika, Triazole und Triazol-Derivate ATC-Code: J02AC02
Wirkmechanismus
Itraconazol hemmt die 14α-Demthylase der Pilze, wodurch es zu einer Abnahme von Ergosterin und einer Unterbrechung der Membransynthese bei den Pilzen kommt.
PK/PD-Beziehung
Die PK/PD-Beziehung von Itraconazol und der Triazole im Allgemeinen ist wenig verstanden und wird durch das begrenzte Verständnis der antimykotischen Pharmakokinetik noch verkompliziert.
Resistenzmechanismen
Eine Resistenz der Pilze gegen Azole scheint sich langsam zu entwickeln und ist häufig das Ergebnis mehrerer genetischer Mutationen. Folgende Mechanismen sind bisher beschrieben worden:
-
Überexpression von ERG11, dem Gen, das für die 14-alpha-Demethylase (das Zielenzym) kodiert
-
Punktmutationen in ERG11, die zu einer verminderten Affinität der 14-alpha-Demethylase zu Itraconazol führen
-
Arzneimittel-Transporter-Überexpression, die zu einem erhöhten Efflux von Itraconazol aus den Pilzzellen führt (d. h. Entfernung von Itraconazol von seinem Zielort)
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Kreuzresistenzen. Innerhalb der Candida-Arten wurden zwischen verschiedenen Mitgliedern der Arzneimittelklasse der Azole Kreuzresistenzen beobachtet, wobei eine Resistenz gegen ein Mitglied der Klasse nicht unbedingt eine Resistenz gegen andere Azole nach sich zieht.
Grenzwerte
Grenzwerte für Itraconazol wurden vom EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) mit Grenzwerten für antimykotische Substanzen, Version 10.0, gültig ab 04-Feb-2020, etabliert.
| Candida- und Aspergillus-Arten | Minimale Hemmkonzentration (MHK)Grenzwert (mg/l) | |
| ≤ S (empfindlich) | > R(resistent) | |
| Candida albicans | 0,06 | 0,06 |
| Candida dubliniensis | 0,06 | 0,06 |
| Candida parapsilosis | 0,125 | 0,125 |
| Candida tropicalis | 0,125 | 0,125 |
| Aspergillus flavus1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus fumigatus1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus nidulans1,2 | 1 | 1 |
| Aspergillus terreus1,2 | 1 | 1 |
Es gibt zurzeit keine ausreichenden Belege, um klinische Grenzwerte für Candida glabrata3, C. krusei3,
C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans und nicht-artbezogene Grenzwerte für Candida festzulegen.
Es gibt zurzeit keine ausreichenden Belege, um klinische Grenzwerte für Aspergillus niger4,5 und nicht-artbezogene Grenzwerte für Aspergillus spp.5 festzulegen.
1 Es wird empfohlen, die Azol-Talkonzentrationen bei Patienten, die aufgrund einer Pilzinfektion behandelt werden, zu überwachen.
2 Der Bereich der technischen Unsicherheit (Area of technical uncertainty, ATU) liegt bei 2 mg/l. Dieser wird als R mit folgendem Kommentar berichtet: „In einigen klinischen Situationen (nicht-invasive Infektionsformen) kann Itraconazol verwendet werden, sofern eine ausreichende Exposition gewährleistet ist.“.
3 Die epidemiologischen Cut-off-Werte (ECOFFs) für diese Arten sind im Allgemeinen höher als für C. albicans.
4 Die epidemiologischen Cut-off-Werte (ECOFF) für diese Arten sind im Allgemeinen um eine zweifache Verdünnung höher als für A. fumigatus.
5 Die MHK-Werte für Isolate von A. niger und A. versicolor sind im Allgemeinen höher als die für A. fumigatus. Es ist nicht bekannt, ob dies zu einem schlechteren klinischen Ansprechen führt.
Mit Methoden des CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, M60 Performance Standards for Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts, 2. Edition, 2020) wurden bisher keine interpretierbaren Grenzwerte von Itraconazol für Candida-Arten und Schlauchpilze etabliert.
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz kann örtlich und im Verlauf der Zeit für selektierte Spezies variieren. Deshalb sind − insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen − lokale Informationen über die Resistenzsituation wünschenswert. Sollte aufgrund der lokalen Prävalenz der Resistenz die Anwendung des Wirkstoffs zumindest bei einigen Infektionen bedenklich erscheinen, sollte eine Beratung durch Experten angestrebt werden.
Die In-vitro-Empfindlichkeit der Pilze gegen Itraconazol hängt von der Inokulationsmenge, der Inkubationstemperatur und der Wachstumsphase der Pilze ab sowie vom eingesetzten Kulturmedium. Aus diesem Grund kann die minimale Hemmstoffkonzentration von Itraconazol weit divergieren. Die Empfindlichkeiten in der Tabelle unten basieren auf einer MHK90 < 1 mg Itraconazol/l. Es besteht keine Korrelation zwischen In-vitro-Empfindlichkeit und klinischer Wirksamkeit.
| Üblicherweise empfindliche Spezies |
| Aspergillus spp.2 |
| Blastomyces dermatitidis1 |
| Candida albicans |
| Candida parapsilosis |
| Cladosporium spp. |
| Coccidioides immitis1 |
| Cryptococcus neoformans |
| Epidermophyton floccosum |
| Fonsecaea spp.1 |
| Geotrichum spp. |
| Histoplasma spp. (einschließlich H. capsulatum) |
| Malassezia (früher Pityrosporum) spp. |
| Microsporum spp. |
| Paracoccidioides brasiliensis1 |
| Talaromyces (früher Penicillium) marneffei1 |
| Pseudallescheria boydii |
| Sporothrix schenckii |
| Trichophyton spp. |
| Trichosporon spp. |
| Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem darstellen könnten |
| Candida glabrata3 |
| Candida krusei |
| Candida tropicalis3 |
| Von Natur aus resistente Spezies |
| Absidia spp. |
| Fusarium spp. |
| Mucor spp. |
| Rhizomucor spp. |
| Rhizopus spp. |
| Scedosporium proliferans |
| Scopulariopsis spp. |
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Diese Organismen können bei Patienten, die von einer Reise außerhalb Europas zurückgekehrt sind, vorgefunden werden.
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Über Itraconazol-resistente Stämme von Aspergillus fumigatus wurde berichtet.
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Natürliche intermediäre Empfindlichkeit.
Kinder und Jugendliche
Die Verträglichkeit und Sicherheit von Itraconazol wurde mit der Lösung zum Einnehmen zur Prophylaxe von Pilzinfektionen an 103 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 0 bis 14 Jahren (median 5 Jahre) in einer offenen unkontrollierten Phase-III-Studie untersucht. Die meisten Patienten (78 %) waren wegen hämatologischer Malignitäten einer allogenen Knochenmark-Transplantation unterzogen worden. Alle Patienten erhielten 5 mg/kg Itraconazol pro Tag als einfache oder geteilte Dosis in Form der Lösung zum Einnehmen. Aufgrund des Studiendesigns konnte bezüglich der Wirksamkeit keine formale Schlussfolgerung abgeleitet werden. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, bei denen ein definitiver oder möglicher Zusammenhang mit Itraconazol gesehen wurde, waren Übelkeit, anormale Leberfunktion und Bauchschmerzen.
Allgemeine pharmakokinetische Merkmale
Die maximalen Itraconazol-Plasmaspiegel werden innerhalb von 2-5 Stunden nach oraler Einnahme erreicht. In Konsequenz einer nicht-linearen Pharmakokinetik akkumuliert Itraconazol im Plasma bei Mehrfachgabe. Im Allgemeinen werden Steady-State-Konzentrationen innerhalb von rund 15 Tagen erreicht, wobei die Cmax-Werte nach 100 mg 1x/Tag 0,5 μg/ml, nach 200 mg 1x/Tag 1,1 μg/ml und nach 200 mg 2x/Tag 2,0 μg/ml erreichen. Die terminale Halbwertszeit von Itraconazol variiert im Allgemeinen zwischen 16 und 28 Stunden nach Einzelgabe und steigert sich auf 34 bis 42 Stunden bei wiederholter Gabe. Wird die Behandlung beendet, sinken die Plasmakonzentrationen von Itraconazol innerhalb von 7 bis 14 Tagen fast bis unter die Nachweisgrenze ab, dies in Abhängigkeit von Dosierung und Dauer der Behandlung. Die mittlere Itraconazol-Plasma-Clearance nach intravenöser Anwendung beträgt 278 ml/min. Aufgrund eines gesättigten hepatischen Metabolismus fällt die Itraconazol-Clearance bei höherer Dosierung.
Resorption
Nach oraler Einnahme wird Itraconazol rasch vom Organismus aufgenommen. Die maximalen Plasmaspiegel des unveränderten Wirkstoffs werden in einem Zeitraum von 2 bis 5 Stunden nach Einnahme einer Kapsel erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Itraconazol beträgt ungefähr 55 %. Eine maximale orale Bioverfügbarkeit wird erreicht, wenn Itraconazol direkt nach einer Mahlzeit eingenommen wird.
Die Resorption von Itraconazol aus Itraconazol-Kapseln ist bei Patienten mit erniedrigter Azidität des Magens beeinträchtigt, wie z. B. bei Patienten, die Arzneimittel zur Verminderung der Magensekretion einnehmen (wie z. B.
H2-Rezeptorantagonisten, Protonenpumpeninhibitoren) oder bei Patienten mit Achlorhydrie verursacht durch bestimmte Erkrankungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Resorption von Itraconazol kann bei Patienten durch Nüchterneinnahme gesteigert werden, wenn Itraconazol-Kapseln mit einem säurehaltigen Getränk, wie ein nicht-diätetisches Cola-Getränk, eingenommen werden. Als Itraconazol-Kapseln als 200-mg-Einzelgabe nüchtern mit einer nicht-diätetischen Cola nach Ranitidin-Vorbehandlung (einem H2-Rezeptorantagonisten) eingenommen wurden, war die Itraconazol-Resorption vergleichbar mit der Resorption bei der alleinigen Einnahme von Itraconazol-Kapseln.
Die Itraconazol-Exposition ist bei der Kapselformulierung niedriger als bei der oralen Lösung, wenn die gleiche Dosierung des Arzneistoffes gegeben wird.
Verteilung
Itraconazol wird zu 99,8 % an Plasmaproteine gebunden, insbesondere an Plasma-Albumin (99,6 % beim Hydroxy-Metaboliten). Itraconazol hat auch eine deutliche Affinität zu Lipiden. Nur 0,2 % des Wirkstoffs sind frei im Plasma vorhanden. Itraconazol hat ein großes scheinbares Verteilungsvolumen von > 700 l, was eine extensive
Gewebeverteilung vermuten lässt. Die gefundenen Konzentrationen in Lunge, Nieren, Leber, Knochen, Magen, Milz und Muskeln waren 2- bis 3-mal höher als die entsprechenden Plasmakonzentrationen, und die Aufnahme in keratinöses Gewebe, besonders in die Haut, bis zu viermal höher. Die Konzentrationen in der Zerebrospinalflüssigkeit sind um einiges niedriger als im Plasma, aber die Wirksamkeit gegenüber Infektionen in der Zerebrospinalflüssigkeit konnte gezeigt werden.
Biotransformation
Itraconazol wird extensiv in der Leber metabolisiert, wobei eine Vielzahl von Metaboliten entsteht. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass CYP3A4 das wesentliche Enzym bei der Metabolisierung von Itraconazol ist. Der Haupt-Metabolit ist Hydroxy-Itraconazol, welcher in-vitro eine vergleichbare antimykotische Aktivität wie Itraconazol besitzt. Die Talplasmakonzentrationen des Metaboliten sind ungefähr zweimal höher als die von Itraconazol.
Elimination
Itraconazol wird hauptsächlich als inaktive Metaboliten über den Urin (35 %) und mit den Fäzes (54 %) innerhalb
einer Woche nach Gabe einer Dosis der oralen itraconazolhaltigen Lösung ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Itraconazol und dem aktiven Metaboliten Hydroxy-Itraconazol beträgt weniger als 1 % einer intravenösen Dosis.
Bezogen auf eine orale, radioaktiv markierte Dosis variiert die fäkale Ausscheidung der unveränderten Substanz zwischen 3 und 18 % der Dosis.
Da die Rückverteilung von Itraconazol aus keratinösem Gewebe vernachlässigbar zu sein scheint, geht die Elimination von Itraconazol aus diesen Geweben mit der epidermalen Regeneration einher. Im Gegensatz zum Plasma bleibt die Konzentration in der Haut für 2 bis 4 Wochen nach Beendigung einer 4-wöchigen Behandlung und im Keratin des Nagels, in dem Itraconazol frühestens 1 Woche nach Behandlungsbeginn nachgewiesen werden kann, für mindestens 6 Monate nach Ende einer 3-montigen Behandlungszeit bestehen.
Spezielle Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Itraconazol wird überwiegend in der Leber metabolisiert. Eine pharmakokinetische Studie wurde an 6 gesunden Probanden und 12 zirrhotischen Patienten durchgeführt, in der eine 100-mg-Einzeldosis Itraconazol in Form einer Kapsel gegeben wurde. Bei den zirrhotischen Patienten wurde im Vergleich zu den gesunden Probanden eine statistisch signifikante Reduktion der mittleren Cmax (47 %) und ein zweifacher Anstieg der Eliminationshalbwertszeit (37 ± 17 versus 16 ± 5 Stunden) von Itraconazol beobachtet. Die Gesamtexposition von Itraconazol, gemessen an der AUC, war jedoch bei zirrhotischen Patienten und gesunden Probanden gleich. Daten zur Langzeitanwendung von Itraconazol bei zirrhotischen Patienten liegen nicht vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Zur Anwendung von oralem Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur begrenzt Daten vor. Eine pharmakokinetische Studie, in der eine 200-mg-Einzeldosis Itraconazol (4 Kapseln zu 50 mg) gegeben wurde, wurde bei drei Patientengruppen mit eingeschränkter Nierenfunktion (Urämie: n = 7; Hämodialyse: n = 7 und kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse: n = 5) durchgeführt. Bei den urämischen Patienten mit einer mittleren Kreatinin-Clearance von 13 ml/min x 1,73 m² war die Exposition, gemessen an der AUC, im Vergleich zu Patienten mit normalen Parametern geringfügig reduziert. Diese Studie zeigte keinen signifikanten Effekt der Hämodialyse oder der kontinuierlichen ambulanten Peritonealdialyse auf die Pharmakokinetik von Itraconazol (Tmax, Cmax und AUC0-8h). Die Plasmakonzentrations-Zeit-Kurven zeigten in allen drei Gruppen eine große interindividuelle Variabilität.
Nach einer intravenösen Einzeldosis waren die durchschnittlichen terminalen Halbwertszeiten von Itraconazol bei Patienten mit leichter (in dieser Studie definiert als CrCl 50-79 ml/min), mäßiger (in dieser Studie definiert als CrCl 20-49 ml/min) und schwerer eingeschränkter Nierenfunktion (in dieser Studie definiert als CrCl < 20 ml/min) vergleichbar mit jenen von gesunden Probanden (mittlerer Bereich von 42-49 Stunden versus 48 Stunden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bzw. gesunden Probanden). Die Gesamtexposition von Itraconazol, gemessen an der AUC war bei Patienten mit mäßiger und schwerer eingeschränkter Nierenfunktion um ungefähr 30 % bzw. 40 % vermindert verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion.
Es sind keine Daten bezüglich einer Langzeitanwendung von Itraconazol bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verfügbar. Eine Dialyse hat keine Auswirkung auf die Halbwertszeit oder die Clearance von Itraconazol oder Hydroxy-Itraconazol (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Kinder und Jugendliche
Zur Anwendung von Itraconazol bei Kindern und Jugendlichen liegen nur begrenzt Daten vor. Klinische pharmakokinetische Studien mit Kindern und Jugendlichen zwischen 5 Monaten und 17 Jahren wurden mit Itraconazol-Kapseln, oraler Lösung und intravenöser Formulierung durchgeführt. Die individuelle Dosierung der Kapsel und der oralen Lösung variiert zwischen 1,5 und 12,5 mg/kg KG/Tag, einmal oder zweimal täglich angewendet. Die intravenöse Formulierung wurde entweder als 2,5-mg/kg-KG-Einzelinfusion oder als 2,5-mg/kg-KG-Infusion, einmal oder zweimal täglich angewendet. Bei gleicher täglicher Dosis waren bei zweimal täglicher Dosierung verglichen mit einmal täglicher Dosierung die Spitzen- und Talkonzentrationen mit denen der Erwachsenen bei einmal täglicher Dosierung vergleichbar. Es wurde keine signifikante Altersabhängigkeit für die Itraconazol AUC sowie die gesamte Körperclearance beobachtet, wohingegen schwache Assoziation zwischen Alter und Itraconazol Verteilungsvolumen, Cmax und terminale Eliminationsrate bemerkt wurden. Die apparente Itraconazol Clearance und das Verteilungsvolumen scheinen vom Körpergewicht abhängig zu sein.
Pharmazeutische Angaben - Itraconazol 1 A
Saccharose Maisstärke Poloxamer 188
Poloxamer 68 Hypromellose Gelatine Titandioxid (E171)
Indigocarmin (E132, enthält Natrium) Chinolingelb (E104, enthält Natrium) Gereinigtes Wasser
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
Aluminium-Aluminium Blister
Packungen mit 14, 15, 28 und 30 Hartkapseln
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