Galanaxiro 24 mg Hartkapseln, retardiert
Verschreibungsinformationen
Versicherungsliste
Informationen zur Abgabe
Verschreibungseinschränkungen
Art, Dauer und Ergebnis des Einsatzes von Antidementiva sind zu dokumentieren.
Verordnungseinschränkung verschreibungspflichtiger Arzneimittel nach dieser Richtlinie. [4]
Sonstige Informationen
Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Nein
Darreichungsform
Hersteller
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Fachinfo - Galanaxiro 24 mg
Galanaxiro ist indiziert zur symptomatischen Behandlung leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ.
Dosierung
Erwachsene/Ältere Patienten Vor Behandlungsbeginn
Die Diagnose einer wahrscheinlichen Demenz vom Alzheimer-Typ sollte entsprechend den aktuellen klinischen Richtlinien gestellt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Anfangsdosis
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 8 mg/Tag über einen Zeitraum von 4 Wochen.
Erhaltungsdosis
Die Verträglichkeit und Dosierung von Galantamin sollten regelmäßig überprüft werden, möglichst innerhalb von 3 Monaten nach Behandlungsbeginn. Danach sollten klinischer Nutzen von Galantamin und Verträglichkeit der Behandlung entsprechend den klinischen Richtlinien regelmäßig überprüft werden. Die Erhaltungstherapie kann so lange fortgesetzt werden, wie ein therapeutischer Nutzen besteht und der Patient die Behandlung mit Galantamin verträgt. Eine Beendigung der Therapie sollte erwogen werden, wenn kein therapeutischer Effekt mehr erkennbar ist oder wenn der Patient die Behandlung nicht verträgt.
Die anfängliche Erhaltungsdosis beträgt 16 mg/Tag. Diese Dosis sollte mindestens 4 Wochen aufrechterhalten werden.
Eine Steigerung der Erhaltungsdosis auf 24 mg/Tag sollte individuell nach sorgfältiger Beurteilung der Behandlung im Hinblick auf therapeutischen Nutzen und Verträglichkeit in Betracht gezogen werden.
Bei einzelnen Patienten, die bei Gabe von 24 mg/Tag keine erhöhte Ansprechrate zeigen oder die diese Dosis nicht vertragen, sollte eine Dosisreduktion auf 16 mg/Tag in Erwägung gezogen werden.
Behandlungsabbruch
Nach abruptem Absetzen der Therapie (z. B. zur Vorbereitung auf Operationen) tritt kein Rebound-Effekt auf.
Wechsel von Galantamin Filmtabletten oder Galantamin Lösung zum Einnehmen auf Galantamin Hartkapseln, retardiert
Es wird empfohlen, den Patienten die gleiche Galantamin-Gesamttagesdosis zu verabreichen. Patienten, die auf die einmal tägliche Einnahme wechseln, sollten ihre letzte Dosis Galantamin Filmtabletten oder Lösung zum Einnehmen abends einnehmen und am folgenden Morgen mit den Galanaxiro 1 × täglich Hartkapseln, retardiert, beginnen.
Nierenfunktionsstörung
Die Galantamin-Plasmakonzentrationen können bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung erhöht sein (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 9 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 9 ml/min darf Galantamin nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Leberfunktionsstörung
Die Galantamin-Plasmakonzentrationen können bei Patienten mit mäßiger bis schwerer Leberfunktionsstörung erhöht sein (siehe Abschnitt 5.2).
Basierend auf dem pharmakokinetischen Modell zu Patienten mit mäßig beeinträchtigter Leberfunktion (Child-Pugh-Score 7-9) wird empfohlen, die Behandlung 1 Woche lang mit einer retardierten 8-mg-Kapsel einmal jeden zweiten Tag, vorzugsweise morgens, zu beginnen. Danach sollten die Patienten die Behandlung mit einmal täglich 8 mg für 4 Wochen fortsetzen. Eine tägliche Dosis von 16 mg sollte bei dieser Patientengruppe nicht überschritten werden.
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score größer als 9) darf Galantamin
nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Begleitmedikation
Bei Patienten, die mit starken Cytochrom (CYP) 2D6- oder -3A4-Inhibitoren behandelt werden, kann eine Dosisreduktion erwogen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Galantamin bei Kindern und Jugendlichen. Art der Anwendung
Galanaxiro Hartkapseln, retardiert sollen einmal täglich morgens, vorzugsweise mit dem Essen, eingenommen werden.
Die Kapseln sollten im Ganzen mit etwas Flüssigkeit geschluckt werden. Die Kapseln dürfen nicht gekaut oder zerkleinert werden.
Während der Behandlung sollte eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr sichergestellt sein (siehe Abschnitt 4.8).
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Da keine Daten zur Anwendung von Galantamin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score größer als 9) und bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als
9 ml/min vorliegen, darf Galantamin bei Patienten mit gleichzeitiger Leber- und Nierenfunktionsstörung nicht angewendet werden.
Bei Patienten, die gleichzeitig eine klinisch relevante Leber- und Nierenfunktionsstörung aufweisen, ist Galantamin kontraindiziert.
Demenztypen
Galanaxiro ist bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Demenz vom Alzheimer-Typ indiziert. Der Nutzen von Galantamin bei Patienten mit anderen Formen der Demenz oder anderen Formen von Gedächtnisstörungen ist bisher nicht gezeigt worden. In 2 klinischen Studien mit einer Dauer von 2 Jahren bei Personen mit sogenannter leichter kognitiver Beeinträchtigung (leichte Formen der Gedächtnisstörung, die nicht die Kriterien der Alzheimer-Demenz erfüllen) zeigte sich unter Therapie mit Galantamin keine Verbesserung hinsichtlich der Verlangsamung des kognitiven Abbaus oder der Verminderung der Übergangsrate zum Vollbild der Demenz. Die Mortalitätsrate war in der Galantamin-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe, 14/1026 (1,4 %) Patienten in der Galantamin-Gruppe und 3/1022 (0,3 %) Patienten in der Placebo-Gruppe. Die Todesfälle hatten verschiedene Ursachen. Ungefähr die Hälfte der Todesfälle in der Galantamin Gruppe schienen Folge verschiedener vaskulärer Ursachen zu sein (Myokardinfarkt, Schlaganfall, plötzlicher Tod). Die Relevanz dieser Beobachtung für die Behandlung von Patienten mit Alzheimer-Demenz ist unbekannt.
In einer randomisierten, placebokontrollierten Langzeitstudie mit 2045 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Erkrankung wurde keine erhöhte Mortalität beobachtet. Die Mortalitätsrate war in der Placebo-Gruppe signifikant höher als in der Galantamin-Gruppe. Es gab 56/1021 (5,5 %) Todesfälle bei Patienten unter Placebo und 33/1024 (3,2 %) Todesfälle bei Patienten unter Galantamin (Hazard-Ratio und 95%- Konfidenzintervall von 0,58 [0,37; 0,89]; (p = 0,011).
Die Diagnose Alzheimer-Demenz sollte gemäß den aktuellen Richtlinien von einem erfahrenen Arzt gestellt werden. Die Behandlung mit Galantamin sollte durch einen Arzt überwacht und nur begonnen werden, wenn eine Bezugsperson die regelmäßige Arzneimitteleinnahme des Patienten überwacht.
Schwerwiegende Hautreaktionen
Bei Patienten, die Galantamin erhielten, wurde über schwerwiegende Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom und akute generalisierte exanthematische Pustulose) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, Patienten über die Symptome schwerwiegender Hautreaktionen zu informieren.
Die Therapie mit Galanaxiro sollte bei Erstauftreten eines Hautausschlags beendet werden.
Überwachung des Gewichts
Patienten mit Alzheimer-Erkrankung verlieren Gewicht. Die Behandlung mit Acetylcholinesterase-Inhibitoren, darunter auch Galantamin, wurde mit einem Gewichtsverlust bei diesen Patienten in Zusammenhang gebracht. Während der Behandlung sollte das Gewicht der Patienten kontrolliert werden.
Umstände, die Vorsicht erfordern
Wie andere Cholinomimetika sollte Galantamin bei den folgenden Erkrankungen bzw. Umständen mit Vorsicht angewandt werden:
Herzerkrankungen
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkungsweise können Cholinomimetika vagotone Wirkungen auf die Herzfrequenz haben, einschließlich Bradykardie und aller Formen des AV-Blocks (siehe Abschnitt 4.8). Dies kann insbesondere für Patienten mit „Sick-Sinus-Syndrom“, anderen supraventrikulären Reizleitungsstörungen oder bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln, die die Herzfrequenz signifikant herabsetzen, wie z. B. Digoxin und Betablocker, oder für Patienten mit nicht korrigierten Elektrolytstörungen (z. B. Hyperkaliämie, Hypokaliämie) von Bedeutung sein.
Daher ist Vorsicht geboten, wenn Galantamin bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen,
z. B. unmittelbar nach einem Myokardinfarkt, neu aufgetretenem Vorhofflimmern, AV-Block Grad II oder höhergradig, instabiler Angina pectoris oder dekompensierter Herzinsuffizienz, insbesondere NYHA-Gruppe III-IV, angewendet wird.
Es gab Berichte über eine QTc-Verlängerung bei Patienten, die therapeutische Dosen von Galantamin und Torsade de Pointes in Verbindung mit Überdosierungen verwendeten (siehe Abschnitt 4.9).
Galantamin sollte daher mit Vorsicht bei Patienten mit Verlängerung des QTc-Intervalls, bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt wurden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevanten vorbestehenden Herzerkrankungen oder Elektrolytstörungen angewendet werden.
In einer gepoolten Analyse placebokontrollierter Studien bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, die mit Galantamin behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz bestimmter kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitt 4.8).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Patienten mit erhöhtem Risiko zur Bildung peptischer Ulcera, z. B. durch Prädisposition oder anamnestisch bekannte Ulcuserkrankungen, einschließlich jener, welche gleichzeitig nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) erhalten, sollten auf Symptome überwacht werden. Bei gastrointestinaler Obstruktion oder während der Rekonvaleszenz nach einer Operation des Gastrointestinaltrakts wird die Einnahme von Galantamin nicht empfohlen.
Erkrankungen des Nervensystems
Unter Galantamin wurden Krampfanfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Anfallsaktivität kann jedoch auch eine Manifestation der Alzheimer-Erkrankung sein. Ein Anstieg des cholinergen Tonus kann die Symptome im Zusammenhang mit extrapyramidalen Erkrankungen verschlimmern (siehe Abschnitt 4.8).
In einer gepoolten Analyse placebokontrollierter Studien bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, die mit Galantamin behandelt wurden, wurden gelegentlich zerebrovaskuläre Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Wenn Patienten mit zerebrovaskulären Erkrankungen Galantamin erhalten, sollte dies berücksichtigt werden.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Cholinomimetika sollten Patienten mit anamnestisch bekanntem schwerem Asthma, obstruktiven Lungenerkrankungen oder akuten pulmonalen Infektionen (z. B. Pneumonie) mit Vorsicht verordnet werden.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Die Einnahme von Galantamin wird bei Obstruktion der ableitenden Harnwege oder während der Rekonvaleszenz nach einer Blasenoperation nicht empfohlen.
Chirurgische und medizinische Eingriffe
Aufgrund seiner cholinomimetischen Eigenschaften kann Galantamin während einer Narkose die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken, insbesondere in Fällen von Pseudocholinesterasemangel.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Aufgrund seines Wirkmechanismus soll Galantamin nicht gleichzeitig mit anderen Cholinomimetika (wie Ambenonium, Donepezil, Neostigmin, Pyridostigmin, Rivastigmin oder systemisch angewendetem Pilocarpin) angewendet werden. Galantamin kann die Wirkung von Anticholinergika antagonisieren. Wenn anticholinerge Medikationen wie Atropin plötzlich abgesetzt werden, kann das Risiko einer Wirkungsverstärkung von Galantamin bestehen. Wie bei Cholinomimetika zu erwarten, sind pharmakodynamische Wechselwirkungen mit Arzneimitteln möglich, die die Herzfrequenz deutlich herabsetzen wie z. B. Digoxin, Betablocker, bestimmte Calciumkanalblocker und Amiodaron. Mit Vorsicht sollten Arzneimittel, die Torsade de pointes auslösen können, gegeben werden. In diesen Fällen sollte ein EKG in Betracht gezogen werden.
Aufgrund seiner cholinomimetischen Eigenschaften kann Galantamin während einer Narkose die Wirkung von Muskelrelaxanzien vom Succinylcholintyp verstärken, insbesondere in Fällen eines Pseudocholinesterasemangels.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Mehrere Abbauwege und eine renale Ausscheidung sind an der Elimination von Galantamin beteiligt. Die Möglichkeit klinisch relevanter Wechselwirkungen ist gering. Das Vorkommen bedeutsamer Interaktionen kann dennoch in Einzelfällen klinisch relevant werden.
Die gleichzeitige Einnahme mit Nahrung verlangsamt die Resorptionsrate von Galantamin, das Ausmaß der Resorption wird aber nicht beeinflusst. Es wird empfohlen, Galanaxiro mit den Mahlzeiten einzunehmen, um cholinerge Nebenwirkungen zu minimieren.
Andere Arzneimittel, die die Metabolisierung von Galantamin beeinflussen Wechselwirkungsstudien zeigten eine Erhöhung der Galantamin-Bioverfügbarkeit um ca. 40% bei gleichzeitiger Gabe von Paroxetin (einem potenten CYP2D6-Inhibitor), und um 30% bzw. 12% bei gleichzeitiger Gabe von Ketoconazol bzw. Erythromycin (CYP3A4-Inhibitoren). Daher kann zu Beginn der Behandlung mit starken CYP2D6-Inhibitoren (z. B. Chinidin, Paroxetin oder Fluoxetin) oder CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol oder Ritonavir), die Häufigkeit von cholinergen Nebenwirkungen, insbesondere von Übelkeit und Erbrechen, erhöht sein. Unter diesen Umständen kann in Abhängigkeit von der Verträglichkeit eine Reduktion der Galantamin-Erhaltungsdosis erwogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Memantin, ein N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptor-Antagonist, hatte bei einer Dosis von 10 mg einmal am Tag für 2 Tage, gefolgt von 10 mg zweimal am Tag für 12 Tage, im Steady state keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Galantamin (1x täglich 16 mg Galantamin Hartkapseln, retardiert).
Auswirkung von Galantamin auf die Metabolisierung anderer Arzneimittel
Therapeutische Dosen von 24 mg Galantamin/Tag hatten keinen Einfluss auf die Kinetik von Digoxin, obwohl pharmakodynamische Interaktionen auftreten können (siehe auch Pharmakodynamische Wechselwirkungen).
Therapeutische Dosen von 24 mg Galantamin/Tag hatten keinen Einfluss auf die Kinetik und Prothrombinzeit von Warfarin.
Schwangerschaft
Für Galantamin liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Bei Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Galantamin beim Menschen in die Muttermilch übergeht; Studien an stillenden Frauen wurden nicht durchgeführt. Daher dürfen Frauen während einer Behandlung mit Galantamin nicht stillen.
Fertilität
Die Auswirkungen von Galantamin auf die Fertilität beim Menschen wurden nicht untersucht.
Galantamin hat einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Symptome umfassen Schwindel und Somnolenz, insbesondere während der ersten Wochen nach Beginn der Behandlung.
Die Tabelle reflektiert Daten zu Galantamin, die acht placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Studien (n=6.502), fünf offenen klinischen Studien (n=1.454) sowie spontanen Berichten nach Markteinführung entnommen wurden. Die häufigsten Nebenwirkungen, die berichtet wurden, waren Übelkeit (21%) und Erbrechen (11%). Sie traten hauptsächlich während der Titrationsphase auf, hielten in den meisten Fällen weniger als eine Woche an, wobei bei den meisten Patienten nur eine Episode auftrat. Verordnung eines Antiemetikums und Gewährleistung einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr können in diesen Fällen hilfreich sein.
In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie waren Nebenwirkungen, die bei der einmal täglichen Behandlung mit Galantamin Hartkapseln, retardiert, auftraten, in Bezug auf Häufigkeit und Art mit denen, die unter Einnahme der Filmtabletten beobachtet wurden, vergleichbar. Häufigkeitskategorien: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, bis <1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis
<1/100);selten (≥1/10.000 bis <1/1.000) und sehr selten (< 1/10.000).
| Systemorganklasse | Nebenwirkung Häufigkeit | |||
| Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfind-lichkeit | |||
| Stoffwechsel- und Ernährungs-störungen | Verminderter Appetit | Dehydratation | ||
| Psychiatrische Erkrankungen | Halluzination; Depression | visuelle Halluzination; akustische Halluzination;Albtraum | ||
| Erkrankungen des Nervensystems | Synkope; Schwindel; Tremor; Kopfschmerz;Somnolenz; Lethargie | Parästhesie; Dysgeusie; Hypersomnie; Krampfanfälle*;extrapyramidale Erkrankung | ||
| Augenerkrankungen | Verschwommen-sehen | |||
| Erkrankungen des Ohrs und desLabyrinths | Tinnitus | |||
| Herzerkrankungen | Bradykardie | supraventrikuläre Extrasystolen; AV-Block I. Grades;Sinus-bradykardiePalpitationen | kompletter AV-Block | |
| Gefäßerkrankungen | Hypertonie | Hypotonie; Hitzewallungen | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts | Erbrechen; Übelkeit | Abdominal-schmerz; Oberbauch-schmerz; Diarrhö; Dyspepsie;Abdominal-beschwerden | Würgereiz | |
| Leber- und Gallener-krankungen | Hepatitis | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzell-gewebes | Hyperhidrose | Stevens-Johnson-Syndrom; akute generalisierte exanthem-atische Pustulose; Erythemamultiforme | ||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und | Muskelkrampf | Muskelschwäche | ||
| Knochener-krankungen | ||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden amVerabreichungsort | Müdigkeit; Asthenie; Unwohlsein | |||
| Untersuchungen | Gewichts-abnahme | erhöhte Leberenzyme | ||
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffebedingte Komplikationen | Sturz; Lazeration |
* Die Klasseneffekte anti* Die berichteten Klasseneffekte antidementiver Acetylcholinesterase-Inhibitoren umfassen Konvulsionen/Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de, anzuzeigen.
Symptome
Anzeichen und Symptome einer deutlichen Überdosierung von Galantamin entsprechen voraussichtlich denen anderer Cholinomimetika. Diese betreffen im Allgemeinen das zentrale Nervensystem, das parasympathische Nervensystem und die neuromuskuläre Übertragung. Zusätzlich zu Muskelschwäche oder Faszikulationen können sich einige oder alle Anzeichen einer cholinergen Krise entwickeln: starke Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Krämpfe, vermehrter Speichelfluss, Tränenfluss, Blasenentleerung, Darmentleerung, Schwitzen, Bradykardie, Hypotonie, Kollaps und Krampfanfälle. Zunehmende Muskelschwäche in Verbindung mit trachealer Hypersekretion und Bronchospasmus können zu einer lebensbedrohlichen Atemwegsbehinderung führen.
Es hat Postmarketing-Berichte über Torsade de pointes, QT-Verlängerung, Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und kurzen Bewusstseinsverlust in Verbindung mit unbeabsichtigten Überdosierungen von Galantamin gegeben. In einem Fall, in dem die Dosis bekannt war, wurden acht 4-mg-Tabletten (insgesamt 32 mg) an einem Tag eingenommen.
Zwei weitere Fälle einer unbeabsichtigten Einnahme von 32 mg (Übelkeit, Erbrechen und Mundtrockenheit; Übelkeit, Erbrechen und substernale Brustschmerzen) und einer von 40 mg (Erbrechen) hatten eine kurze Hospitalisierung zur Beobachtung mit vollständiger Erholung zur Folge. Ein Patient, welchem 24 mg/Tag verordnet worden waren und der in den vergangenen zwei Jahren anamnestisch unter Halluzinationen litt, erhielt irrtümlicherweise 24 mg zweimal täglich über 34 Tage und entwickelte Halluzinationen, die eine Hospitalisierung erforderten. Ein anderer Patient, welchem 16 mg/Tag einer oralen Lösung verordnet worden waren, nahm versehentlich 160 mg (40 ml) ein und litt eine Stunde später unter Schwitzen, Erbrechen, Bradykardie und einer Präsynkope, was eine Behandlung im Krankenhaus erforderte. Seine Symptome verschwanden innerhalb von 24 Stunden.
Behandlung
Wie bei allen Uberdosierungen sollten allgemein unterstützende Maßnahmen zur Anwendung kommen. In schweren Fällen können Anticholinergika wie Atropin als allgemeines Antidot für Cholinomimetika eingesetzt werden. Empfohlen wird eine intravenöse Initialdosis von 0,5 bis 1,0 mg Atropin mit nachfolgender Dosierung entsprechend dem klinischen Verlauf.
Da sich die Therapiemaßnahmen bei Überdosierungen ständig weiterentwickeln, sollte im Fall einer Überdosierung ein Informationszentrum für Vergiftungsfälle zurate gezogen werden.
Pharmakologische Eigenschaften - Galanaxiro 24 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antidementiva ATC-Code: N06DA04
Wirkmechanismus
Galantamin, ein tertiäres Alkaloid, ist ein selektiver, kompetitiver und reversibler Inhibitor der Acetylcholinesterase. Zusätzlich verstärkt Galantamin die intrinsische Aktivität von Acetylcholin an nicotinergen Rezeptoren, vermutlich durch allosterische Modulation der Rezeptorbindungsstelle.
Hierdurch kann bei Patienten mit Demenz vom Alzheimer-Typ eine gesteigerte Aktivität des cholinergen Systems verbunden mit einer Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten erzielt werden.
Klinische Studien
Galantamin wurde ursprünglich als Tablette mit sofortiger Wirkstofffreisetzung für die zweimal tägliche Einnahme entwickelt. In placebokontrollierten klinischen Studien über einen Behandlungszeitraum von 5 bis 6 Monaten waren Dosierungen von 16, 24 und 32 mg Galantamin/Tag wirksam. Von diesen Dosierungen wurden 16 und 24 mg/Tag mit dem besten Nutzen-Risiko-Verhältnis ermittelt und sind die empfohlenen Erhaltungsdosen. Die Wirksamkeit von Galantamin wurde anhand von Beurteilungskriterien nachgewiesen, welche die drei Hauptsymptomkomplexe der Erkrankung und eine globale Skala umfassen: ADAS-Cog/11 (ein leistungsbezogenes Instrument zur Messung kognitiver Fähigkeiten), DAD und ADCS-ADL-Inventar (Messungen der grundlegenden und darüber hinausgehenden Aktivitäten des täglichen Lebens), Neuropsychiatrisches Inventar (eine Skala zur Erfassung von Verhaltensauffälligkeiten) und CIBIC-plus (eine globale Bewertung durch einen unabhängigen Arzt, basierend auf einem klinischen Interview mit dem Patienten und der Betreuungsperson).
Zusammengesetzte Responder-Analyse, basierend auf einer Verbesserung des ADAS-Cog/11 um mindestens 4 Punkte gegenüber dem Basiswert und unverändertem + verbessertem CIBIC-Plus (1-4) sowie unverändertem + verbessertem DAD/ADL-Score (siehe untenstehende Tabelle).
| Behandlung | Verbesserung des ADAS-Cog/11 um mindestens 4 Punkte gegenüber dem Basiswert und unveränderter + verbesserter CIBIC-plus | |||||||
| Änderung im DAD ≥ 0 GAL-USA-1 und GAL-INT-1(Monat 6) | Änderung im ADCS/ADL-Inventar ≥ 0GAL-USA-10 (Monat 5) | |||||||
| N | N (%) der Responder | Vergleich mit Placebo | N | N (%) der Responder | Vergleich mit Placebo | |||
| Unterschied(95% KI) | p-Wert† | Unterschied(95% KI) | p-Wert† | |||||
| Klassische ITT# | ||||||||
| PlaceboGal 16 mg/TagGal 24 mg/Tag | 422- 424 | 21 (5,0)-60 (14,2) | --9,2 (5, 13) | --<0,001 | 273266262 | 18 (6,6)39 (14,7)40 (15,3) | -8,1 (3, 13)8,7 (3, 14) | - 0,0030,002 |
| Traditionelle LOCF* | ||||||||
| PlaceboGal 16 mg/TagGal 24 mg/Tag | 412-399 | 23 (5,6)-58 (14,5) | --8,9 (5, 13) | --<0,001 | 261253253 | 17 (6,5)36 (14,2)40 (15,8) | -7,7 (2, 13)9,3 (4, 15) | - 0,0050,001 |
# ITT: Intent To Treat
† CMH: Test zur Bestimmung des Unterschiedes gegenüber Placebo.
* LOCF (Last Observation Carried Forward): Auswertung nach dem letzten Beobachtungswert.
Die Wirksamkeit von Galantamin Hartkapseln, retardiert wurde in einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie, GAL-INT-10, unter Anwendung einer 4-wöchigen Dosiseskalation, einer flexiblen Dosierung von 16 bis 24 mg/Tag für einen Behandlungszeitraum von 6 Monaten untersucht. Galantamin Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung wurden als positiver Kontrollarm mitgeführt. Die Wirksamkeit wurde anhand des ADAS-cog/11 und CIBIC-plus als zusätzlichen primären Wirksamkeitsparametern und der ADCS-ADL und NPI als sekundäre Endpunkte evaluiert. Galantamin Hartkapseln, retardiert zeigten statistisch signifikant Verbesserungen des ADAS-cog/11 gegenüber Placebo, aber keine statistisch signifikanten Unterschiede des CIBIC-plus gegenüber Placebo. Die Ergebnisse des ADCS-ADL waren in Woche 26 statistisch signifikant besser verglichen mit Placebo.
Zusammengesetzte Responder-Analyse, in Woche 26, basierend auf einer Verbesserung des ADAS-Cog/11 um mindestens 4 Punkte gegenüber dem Basiswert, unverändertem + verbessertem Gesamt-ADL (≥ 0) und keiner Verschlechterung des CIBIC-plus (1-4) (siehe unten stehende Tabelle).
| GAL-INT-10 | Placebo | Gal-IR† | Gal-PR* | p-Wert(Gal-PR* vs. Placebo) |
| (N = 245) | (N = 225) | (N = 238) | ||
| zusammengesetzte Response: n (%) | 20 (8,2) | 43 (19,1) | 38 (16,0) | 0,008 |
† Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung
* Hartkapseln, retardiert
Vaskuläre Demenz oder Alzheimer-Erkrankung mit zerebrovaskulärer Erkrankung
Die Ergebnisse einer 26-wöchigen doppelblinden, placebokontrollierten Studie, in der Patienten mit vaskulärer Demenz und Patienten, die an der Alzheimer-Erkrankung und einer begleitenden zerebrovaskulären Erkrankung (sogenannte gemischte Demenz) litten, eingeschlossen waren, zeigen, dass der symptomatische Effekt von Galantamin bei Patienten, die an der Alzheimer-Erkrankung und einer begleitenden zerebrovaskulären Erkrankung (siehe Abschnitt 4.4) leiden, erhalten bleibt. In einer Post-hoc-Subgruppenanalyse wurden keine statistisch signifikanten Effekte in der Gruppe der Patienten, die nur an vaskulärer Demenz litten, beobachtet.
In einer zweiten 26-wöchigen placebokontrollierten Studie an Patienten mit Verdacht auf vaskuläre Demenz konnte kein klinischer Nutzen einer Behandlung mit Galantamin gezeigt werden.
Galantamin ist eine basische Verbindung mit einer Ionisationskonstanten (pKa 8,2). Die Substanz ist leicht lipophil und hat einen Verteilungskoeffizienten log P zwischen n-Octanol/Puffer-Lösung
(pH 12) von 1,09. Die Löslichkeit in Wasser (pH 6) beträgt 31 mg/ml. Galantamin besitzt drei chirale Zentren. Die natürlich vorkommende Form ist das S,R,S-Enantiomer. Galantamin wird zu einem Teil über verschiedene Cytochrom-Isoenzyme, hauptsächlich über CYP2D6 und CYP3A4, metabolisiert. Einige der Metaboliten haben sich in vitro als wirksam erwiesen, sind in vivo aber ohne Bedeutung.
Resorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Galantamin ist mit 88,5 ± 5,4% hoch. Galantamin Hartkapseln, retardiert sind zu der zweimal täglichen Einnahme der Tabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung in Bezug auf die AUC24h und Cmin bioäquivalent. Der Cmax-Wert wird nach
4,4 h erreicht und ist circa 24% niedriger als der der Tabletten. Eine Mahlzeit hat keinen signifikanten Einfluss auf die AUC der Hartkapseln, retardiert. Die Cmax erhöhte sich um 12% und die Tmax um
30 Minuten, wenn die Hartkapseln, retardiert, nach der Mahlzeit gegeben wurden. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass diese Veränderungen klinisch signifikant sind.
Verteilung
Das mittlere Verteilungsvolumen beträgt 175 l. Die Plasmaproteinbindung ist mit 18% gering.
Biotransformation
Bis zu 75% des eingenommenen Galantamins werden in metabolisierter Form ausgeschieden. In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass CYP2D6 an der Metabolisierung zu O-Desmethyl-Galantamin und CYP3A4 an der Metabolisierung zu Galantamin-N-Oxid beteiligt ist. Zwischen schwachen und starken CYP2D6-Metabolisierern zeigte sich kein Unterschied in der Gesamtausscheidung mit Urin und Fäzes. Bei schwachen und starken Metabolisierern lag Galantamin im Plasma primär in unveränderter Form und als Glucuronid vor. Nach Einmaldosis konnte keiner der aktiven Metaboliten von Galantamin (Norgalantamin, O-Desmethyl-Galantamin und O-Desmethyl-Norgalantamin) in seiner unkonjugierten Form im Plasma schwacher und starker Metabolisierer nachgewiesen werden. Nach Mehrfachdosis konnte Norgalantamin im Plasma von Patienten nachgewiesen werden, der Anteil betrug jedoch nicht mehr als 10% des Galantamin-Spiegels. In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass Galantamin ein sehr geringes inhibitorisches Potential auf die wichtigsten Isoenzyme des menschlichen Cytochrom-P450-Enzymsystems aufweist.
Elimination
Galantamin-Plasmaspiegel nehmen bi-exponentiell ab, die terminale Halbwertszeit beträgt bei gesunden Probanden circa 8-10 Stunden. Bei der Zielgruppe beträgt die typische Clearance nach oraler Verabreichung etwa 200 ml/min. Aus der Populationsanalyse der Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung lässt sich eine interindividuelle Variabilität von 30% ableiten. Sieben Tage nach Anwendung einer oralen Einmaldosis von 4 mg 3H-Galantamin wurden 90-97% der Radioaktivität im Urin und 2,2-6,3% in den Fäzes nachgewiesen. Nach intravenöser Infusion und oraler Anwendung wurden innerhalb von 24 Stunden 18-22% der Dosis als unverändertes Galantamin mit dem Urin ausgeschieden. Die renale Clearance betrug 68,4 ± 22,0 ml/min, dies entspricht 20-25% der totalen Plasmaclearance.
Dosis-Linearität
Die Galantamin-Pharmakokinetik von Galantamin Hartkapseln, retardiert ist innerhalb des untersuchten Dosisbereichs von 8 mg bis 24 mg einmal täglich bei älteren Patienten und Patienten jüngeren Alters dosisproportional.
Charakteristische Merkmale bei Patienten mit Alzheimer-Erkrankung
Daten aus klinischen Studien deuten darauf hin, dass Plasmakonzentrationen von Galantamin bei Alzheimer-Patienten im Vergleich zu jungen Gesunden um 30-40% erhöht sind, hauptsächlich infolge des höheren Alters und der eingeschränkten Nierenfunktion. Basierend auf der pharmakokinetischen Populationsanalyse liegt die Clearance bei Frauen um 20% niedriger als bei Männern. Die Galantamin-Clearance bei schwachen CYP2D6-Metabolisierern ist um etwa 25% niedriger als bei
starken Metabolisierern, eine Bimodalität der Population wird jedoch nicht beobachtet. Daher wird der Metabolisierungsstatus des Patienten als nicht klinisch relevant in der Gesamtpopulation angesehen.
Besondere Patientengruppen
Nierenfunktionsstörung
Gemäß einer Studie an Patienten mit Nierenfunktionsstörung sinkt die Elimination von Galantamin mit abnehmender Kreatinin-Clearance. Verglichen mit Alzheimer-Patienten, sind die Spitzen- und Tal-Plasmakonzentrationen bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 9 ml/min nicht erhöht. Eine Zunahme der Nebenwirkungen ist deshalb nicht zu erwarten und Dosisanpassungen sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).
Leberfunktionsstörung
Die Pharmakokinetik von Galantamin bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) war vergleichbar mit der gesunder Probanden. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) waren die AUC und Halbwertszeit von Galantamin um etwa 30% erhöht (siehe Abschnitt 4.2).
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Es wurde keine offensichtliche Korrelation zwischen durchschnittlichen Plasmakonzentrationen und Wirksamkeitsparametern (d. h. Veränderung des ADAS-Cog/11 und CIBIC-plus in Monat 6) in großen Phase-III-Studien bei einer Dosierung von zweimal täglich 12 bzw. 16 mg beobachtet.
Bei Patienten, bei denen Synkopen auftraten, waren die Plasmakonzentrationen vergleichbar mit denen anderer Patienten bei gleicher Dosierung.
Es wurde eine Korrelation zwischen dem Auftreten von Übelkeit und höheren Spitzenplasmakonzentrationen gezeigt (siehe Abschnitt 4.5).
Pharmazeutische Angaben - Galanaxiro 24 mg
Kapselinhalt Mikrokristalline Cellulose Hypromellose Ethylcellulose
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Kapselhülle Gelatine Titandioxid (E171)
Eisen(III)-oxid (E172) (nur Galanaxiro 16 mg und 24 mg Hartkapseln, retardiert)
Indigocarmin (E132) (nur Galanaxiro 24 mg Hartkapseln, retardiert)
Erythrosin (E127) (nur Galanaxiro 24 mg Hartkapseln, retardiert)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) (nur Galanaxiro 24 mg Hartkapseln, retardiert)
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Transparente PVC-PE-PVDC//Al Blisterpackungen:
Packungen mit 30 Hartkapseln, retardiert
Kalenderpackungen mit 28 (2 Blisterpackungen zu je 14), 56 (4 Blisterpackungen zu je 14), 84
(6 Blisterpackungen zu je 14) und 112 (8 Blisterpackungen zu je 14) Hartkapseln, retardiert.
Opak-weiße HDPE Flaschen mit Schraubverschluss: Packungen mit 100 Hartkapseln, retardiert
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.