Veratide®, 160 mg/50 mg/25 mg Filmtabletten

Zur Behandlung der essenziellen Hypertonie.

Die fixe Kombination Veratide (160 mg Verapamilhydrochlorid, 50 mg Triamteren, 25 mg Hydrochlorothiazid) ist ange-zeigt bei Patienten, deren Blutdruck mit Verapamil oder Diuretika nicht ausreichend eingestellt werden kann. Die fixe Kombination Veratide ist nicht zur Dosiseinstellung geeignet, sondern zum Ersatz der Einzelkomponenten, wenn die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen.

Grundsätzlich sollte die Behandlung des Bluthochdrucks mit niedrigen Dosen eines Einzelwirkstoffes einschleichend begonnen werden. Eine Kombinationstherapie wird grundsätzlich dann empfohlen, wenn eine Monotherapie, mit der die ErsteinsteIlung eines zu hohen Blutdrucks erfolgen sollte, unzureichend wirkt.

Die fixe Kombination Veratide aus 160 mg Verapamilhydrochlorid, 50 mg Triamteren und 25 mg Hydrochlorothiazid sollte erst nach vorangegangener Therapie mit der freien Kombination aus Verapamilhydrochlorid, Triamteren und Hydrochlo-rothiazid angewendet werden, wenn die Erhaltungsdosen der Einzelwirkstoffe denen der fixen Kombination entsprechen und damit eine Normalisierung des Blutdrucks bewirkt werden konnte. Bei der Umstellung von der freien auf die fixe Kombination ist mit einer geringen Wirkungsverstärkung (Blutdruck- und Herzfrequenzsenkung) zu rechnen.

Empfohlene Dosierung für Erwachsene:

1-2 Veratide Filmtabletten täglich (entsprechend 160-320 mg Verapamilhydrochlorid + 50-100 mg Triamteren + 25-50 mg Hydrochlorothiazid pro Tag). Die jeweilige Tagesdosis sollte möglichst auf zwei Einzelgaben verteilt werden.

Bei einer Tagesdosis von 1 Filmtablette wird empfohlen, jeweils ½ Veratide Filmtablette morgens und ½ Veratide Filmtablette mittags einzunehmen. Sind zu einer befriedigenden Blutdrucksenkung zwei Veratide Filmtabletten notwen-dig, empfiehlt sich die Einnahme von jeweils 1 Veratide Filmtablette morgens und 1 Veratide Filmtablette mittags.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Nierenfunktionsstörungen sollte Veratide der Einschränkung entsprechend dosiert werden (siehe Abschnitt 4.3 „Ge-genanzeigen"). Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kommt es zu einer verzögerten Ausscheidung von Hydrochlorothiazid und dem Hauptmetaboliten von Triamteren. Um eine Kumulation zu vermeiden, sollte folgende Do-sierung nicht überschritten werden:

Tabelle 1:

Bei nachlassender Nierenleistung (Serum-Kreatinin 1,5-1,8 mg/100 ml bzw. Kreatinin-Clearance 50-30 ml/min) soll die Dosierung von ½ Veratide Filmtablette pro Tag (entsprechend 80 mg Verapamilhydrochlorid + 25 mg Triamteren + 12,5 mg Hydrochlorothiazid pro Tag) nicht überschritten werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird in Abhängigkeit vom Schweregrad wegen eines verlangsamten Arzneimittelabbaus die Wirkung der Verapamilkomponente von Veratide verstärkt und verlängert. Deshalb sollte in der-artigen Fällen die Dosierung mit besonderer Sorgfalt individuell eingestellt werden, beginnend mit einer Tagesdosis von

½ Veratide Filmtablette. Die Dosis kann in täglichen oder wöchentlichen Intervallen bis zum Erreichen einer zufrieden-stellenden klinischen Wirkung innerhalb des angegebenen Dosierungsintervalls gesteigert werden.

Ältere Patienten:

Bei der Therapie älterer Patienten sollte sich die Dosis nach der Nierenfunktion des Patienten richten.

Kinder und Jugendliche:

Veratide wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit vorliegen.

Art und Dauer der Anwendung:

Es wird empfohlen, Veratide ungelutscht und unzerkaut mit ausreichend Flüssigkeit (z.B. ein Glas Wasser, kein Grape-fruitsaft! [siehe auch Abschnitt 4.5 „Wechselwirkungen mit anderen Arzneimittel und sonstige Wechselwirkungen"]) un-mittelbar nach den Mahlzeiten einzunehmen.

Veratide nicht im Liegen einnehmen.

Die Dauer der Anwendung ist nicht begrenzt.

Nach einer längeren Therapie sollte Veratide grundsätzlich nicht plötzlich, sondern ausschleichend abgesetzt werden.

Veratide darf nicht eingenommen werden bei:

• Überempfindlichkeit (Allergie) gegenüber Verapamilhydrochlorid, Triamteren, Hydrochlorothiazid sowie an-dere Thiazide oder Sulfonamide (mögliche Kreuzreaktion beachten) oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonsti-gen Bestandteile.

• Herz-Kreislauf-Schock

• Hypotonie (weniger als 90 mmHg systolisch)

• akutem Myokardinfarkt mit Komplikationen (Bradykardie, Hypotonie, Linksherzinsuffizienz)

• ausgeprägten Reizleitungsstörungen (wie z.B. SA- bzw. AV-Block II. und III. Grades)

• einem Sinusknotensyndrom

• manifester Herzinsuffizienz

• Vorhofflimmern/-flattern und gleichzeitigem Vorliegen akzessorischer Leitungsbahnen (z.B. WPW- oderLown-Ga-ning-Levine-Syndrom). Bei diesen Patienten besteht bei Verapamilgabe ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Kammertaachykardie einschließlich Kammerflimmern.

• schweren Nierenfunktionsstörungen (Niereninsuffizienz mit Oligurie oder Anurie; Kreatinin-Clearance kleiner als 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml)

• akuter Nierenentzündung (Glomerulonephritis)

• Leberversagen mit Bewusstseinsstörungen (Praecoma/Coma hepaticum)

• Hyperkaliämie

• Hypokaliämie, die auf eine Behandlung nicht anspricht

• schwerer Hyponatriämie

• Hypovolämie und Dehydratation

• Hypercalcämie

• diabetischer Ketoazidose

• Morbus Addison

• Einnahme von Grapefruitsaft

• Einnahme von Kaliumsalzen oder anderen kaliumsparenden Arzenimitteln (einschließlich ACE-Hemmer)

• Porphyrien

• Gabe von Dantrolen als Injektion

• Kombination mit Ivabradin (siehe Abschnitt 4.5)

• Schwangerschaft und Stillzeit

  Die gleichzeitige intravenöse Applikation von Betarezeptorenblockern darf bei Patienten während der Behandlung mit Veratide nicht erfolgen (Ausnahme Intensivmedizin) (siehe auch Abschnitt 4.5).

Eine besonders sorgfältige Überwachung ist erforderlich bei:

• AV-Block I. Grades

• Bradykardie (Puls unter 50 Schläge pro Minute)

• Erkrankungen mit beeinträchtigter neuromuskulärer Transmission (Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syndrom, fortgeschrittene Duchenne-Muskeldystrophie).

• Gicht, Hyperurikämie

• eingeschränkter Nierenfunktion (leichte Einschränkung der Kreatinin-Clearance [30-60 ml/min] und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/dl)

• stark eingeschränkter Leberfunktion (siehe Abschnitt 4.2)

• manifestem oder latentem Diabetes mellitus (regelmäßige Blutzuckerkontrolle ist erforderlich)

• Verdacht auf Folsäuremangel (z.B. bei Leberzirrhose oder bei chronischem Alkoholabusus)

• koronarer Herzkrankheit

• Entwicklung eines systemischen Lupus erythematodes

• Entwicklung einer Lithiumvergiftung (mögliche Symptome: Durchfall, Schwindel, Übelkeit, Magenschmerzen, Erbre-chen, Schwäche)

• einer Pankreatitis

• Einnahme anderer Arzneimittel zur Senkung des Blutdrucks

• Zerebralsklerose

  Die Behandlung des Bluthochdrucks bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle.

  Herzinsuffizienz-Patienten mit einer Auswurffraktion größer als 35 % sollten vor Beginn der Behandlung mit Veratide kompensiert und währenddessen adäquat therapiert werden.

  Erregungsleitungsstörung/AV-Block I. Grades/Bradykardie/Asystolie

  Verapamil beeinflusst den AV- und den Sinus-Knoten und verzögert die AV-Überleitung. Es ist mit Vorsicht anzuwenden, da ein AV-Block II. oder III. Grades (Kontraindikation) oder ein unifaszikulärer, bifaszikulärer oder trifaszikulärer Schen-kelblock das Absetzen von Verapamil und, falls erforderlich, das Einleiten einer geeigneten Therapie notwendig macht. Verapamil beeinflusst den AV- und den Sinus-Knoten und kann in seltenen Fällen einen AV-Block II. oder III. Grades, Bradykardie oder, im Extremfall, eine Asystolie hervorrufen. Dies geschieht mit einer höheren Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit einem Sinusknotensyndrom (Sick-Sinus-Syndrom), welches häufiger bei älteren Patienten auftritt.

  Bei Patienten, die nicht an einem Sinusknotensyndrom leiden, ist eine Asystolie normalerweise von kurzer Dauer (ein paar Sekunden oder weniger), mit einer spontanen Rückkehr zu einem AV-Knoten- oder normalen Sinusrhythmus. So-fern dies nicht umgehend eintritt, sollte unverzüglich mit einer geeigneten Therapie begonnen werden. Siehe Abschnitt 4.8.

  Antiarrhythmika, Betablocker und Inhalationsanästhetika

  Antiarrhythmika (z.B. Flecainid, Disopyramid), Betarezeptorenblocker (z.B. Metoprolol, Propranolol) und Inhalationsan-ästhetika können bei gleichzeitiger Einnahme von Verapamil gegenseitig die kardiovaskulären Wirkungen (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten einer Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksen-kung) verstärken (siehe Abschnitt 4.5).

  Bei einem Patienten, der gleichzeitig Augentropfen mit Timolol (einem Betablocker) erhielt und Verapamil einnahm, wurde eine asymptomatische Bradykardie (36 Schläge/Minute) mit einem wandernden atrialen Schrittmacher beobach-tet.

  Akute Atemwegstoxizität

  Es wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, einschließlich des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Mi-nuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Symptomen gehören zu Beginn Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS sollte Veratide abgesetzt und eine ange-messene Behandlung eingeleitet werden. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.

  Aderhauterguss (choroidaler Erguss), akute Myopie und sekundäres Winkelverschlussglaukom

  Sulfonamide und Sulfonamid-Derivate können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu einem Aderhauterguss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu einem akuten Winkelverschlussglaukom führen kann. Zu den Symp-tomen zählen der akute Beginn einer Visusverschlechterung oder von Augenschmerzen. Sie treten in der Regel wenige Stunden bis Wochen nach Beginn der Behandlung mit dem Arzneimittel auf. Ein unbehandeltes akutes Engwinkelglau-kom kann zu einem dauerhaften Verlust des Sehvermögens führen. Die primäre Behandlung besteht darin, das Arznei-mittel so schnell wie möglich abzusetzen. Eine sofortige medizinische oder chirurgische Behandlung muss gegebenen-falls in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Zu den Risikofaktoren für die Entwick-lung eines akuten Engwinkelglaukoms zählen u.a. eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Anamnese.

  Serumelektrolyte, Blutzuckerwerte, Blutbild

  Während der Therapie mit Veratide müssen die Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Calcium, Magnesium), Serum-Kreatinin und Harnstoff, die Serumlipide (Cholesterin und Triglyceride) sowie Blutzucker, ggf. auch die Serum-harnsäure und die Transaminasen regelmäßig kontrolliert werden.

  Besonders bei Patienten mit gleichzeitiger Herzglykosid-, Glukokortikoid- oder Laxanzientherapie sowie bei geriatrischen Patienten oder bei gleichzeitiger Einnahme von NSAID oder Nierenproblemen müssen Kalium, Kreatinin und Glukose im Plasma häufiger kontrolliert werden.

  Einer engmaschigeren Überwachung der Elektrolyte und des Kreatinins bedürfen auch Patienten mit primär verändertem Elektrolyt- und Wasserhaushalt.

  Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Veratide und anderen kaliumsparenden Diuretika (z.B. Spironolacton, Amilorid), kaliumhaltigen Präparaten oder ACE-Hemmern besteht eine erhöhte Gefahr für das Auftreten einer Hyperkaliämie. Die Kombination der vorgenannten Arzneimittel mit Veratide sollte daher vermieden werden.

  Die Wirkung von Insulin oder oralen Antidiabetika kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Veratide abgeschwächt wer-den. Die Blutzuckerwerte sollten deshalb besonders sorgfältig überprüft werden. Ein latenter oder manifester Diabetes mellitus oder Gicht kann sich bei Dauerbehandlung verschlechtern.

  Vor Behandlungsbeginn und in regelmäßigen Abständen sollten außerdem die Thrombozytenzahl sowie das Blutbild und Differenzialblutbild bestimmt werden.

  Eingeschränkte Nierenfunktion

  Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min und/oder Serum-Kreatinin über 1,8 mg/100 ml) ist Veratide unwirksam und, da die glomeruläre Filtrationsrate weiter gesenkt wird, sogar schädlich (siehe Abschnitt 4.3).

  Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Niereninsuffizienz (Serum-Kreatinin von 1,1-1,8 mg/100 ml bzw. leich-ter Einschränkung der Kreatinin-Clearance [30-60 ml/min]) darf die Kombination nur nach Dosisanpassung der einzelnen Komponenten angewendet werden.

  Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit Serum-Kreatininwerten zwischen 1,2 und 1,8 mg/100 ml und einer Kreatinin-Clearance zwischen 30-60 ml/min sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, die zu einem Anstieg des Se-rum-Kalium-Spiegels führen können, sollte die Behandlung mit Veratide nur unter häufiger Kontrolle des Serum-Kalium-Spiegels erfolgen. Dasselbe gilt für Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und Diabetes mellitus.

  Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung können Thiazide eine Azotämie auslösen.

  Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können kumulative Effekte des Arzneimittels entstehen. Bei einem Fortschreiten der Niereninsuffizienz, charakterisiert durch ein Ansteigen des Gesamtstickstoffgehalts des Blutes ohne Eiweißstickstoff, muss kritisch über ein Weiterführen der Behandlung entschieden werden. Ein Absetzen der Diuretika-therapie sollte in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.3).

  Aufgrund des Wirkstoffs Triamteren kann, unter bestimmten Lichtbedingungen, ein blau fluoreszierender Urin beobachtet werden.

  Eingeschränkte Leberfunktion

  Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann die biologische Verfügbarkeit von Verapamil erheblich zunehmen. Deshalb sollte bei diesen Patienten die Dosierung mit besonderer Sorgfalt eingestellt und mit niedrigen Dosen begonnen werden. Thiazide sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung mit Vor-sicht angewendet werden, da geringfügige Veränderungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt ein hepatisches Koma auslösen können (siehe Abschnitt 4.3).

  Nicht-melanozytärer Hautkrebs

  In zwei epidemiologischen Studien auf der Grundlage des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Ri-siko von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) [Basalzellkarzinom (BCC) und Plattenepithelkarzinom (SCC)] mit stei-gender kumulativer Dosis von Hydrochlorothiazid (HCTZ) beobachtet. Photosensibilisierende Wirkungen von HCTZ könnten zur Entstehung von NMSC beitragen.

  Patienten, die HCTZ einnehmen, sollten über das NMSC-Risiko informiert werden, und es sollte ihnen geraten werden, ihre Haut regelmäßig auf neue Läsionen zu prüfen und unverzüglich alle verdächtigen Hautveränderungen zu melden. Den Patienten sollten mögliche vorbeugende Maßnahmen empfohlen werden, um das Risiko von Hautkrebs zu minimie-ren; z. B. Einschränkung der Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV- Strahlung oder im Fall einer Exposition Ver-wendung eines angemessenen Sonnenschutzes. Verdächtige Hautveränderungen sollten unverzüglich untersucht wer-den, ggf. einschließlich histologischer Untersuchungen von Biopsien. Bei Patienten, bei denen bereits ein NMSC aufge-treten ist, sollte die Verwendung von HCTZ überprüft werden (siehe auch Abschnitt 4.8).

  Weitere Hinweise

  Bei chronischem Diuretika-Abusus kann ein Pseudo-Bartter-Syndrom mit Ödemen als Folge auftreten. Die Ödeme sind Ausdruck eines Renin-Anstiegs mit der Folge eines sekundären Hyperaldosteronismus.

  Bei Patienten mit Verdacht auf Folsäuremangel (Leberzirrhose bei chronischem Alkoholabusus, Gravidität mit Mangel-ernährung) sollte auf Veränderungen des Blutbildes geachtet werden, da Triamteren (als schwacher Folsäureantagonist) unter diesen Bedingungen das Entstehen einer Megaloblastose begünstigen kann. Gegebenenfalls kann die Therapie unter Gabe von Folsäure fortgeführt werden.

  Veratide muss vor einer Prüfung der Nebenschilddrüsenfunktion und mindestens drei Tage vor Durchführung eines Glu-cosetoleranztests abgesetzt werden.

  Während der Therapie mit Veratide sollte auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme geachtet werden.

  Über die Sicherheit der Anwendung von Veratide bei Kindern liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Sie sind daher von der Behandlung mit Veratide auszuschließen.

  Dopinghinweis

  Die Anwendung von Veratide kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Veratide als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheitsgefähr-dungen sind nicht auszuschließen.

  Arzneimittelwechselwirkungen

  Verapamil ist Substrat und Inhibitor des Cytochroms P450 3A4. Bei gleichzeitiger Gabe von Simvastatin, welches über Cytochrom P450 3A4 metabolisiert wird, kann Verapamil die Blutspiegel von Simvastatin erhöhen, und dadurch kann das Risiko muskulärer Toxizität erhöht werden. Die Simvastatindosis sollte entsprechend angepasst werden (siehe Pro-duktinformation des Simvastatin-Herstellers) (siehe auch Abschnitt 4.5).

  Schwangerschaft

  Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behand-lung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Behand-lung mit Veratide unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

  Sonstige Bestandteile

  Veratide enthält Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lapp-Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Ivabradin

Die gleichzeitige Anwendung von Ivabradin ist aufgrund der zusätzlichen die Herzfrequenz senkenden Wirkung von Verapamil mit Ivabradin kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).

Dabigatran

Wenn Dabigatranetexilat (150 mg), ein P-gp Substrat, zusammen mit oralem Verapamil verabreicht wurde, waren die Cmax- und AUC-Werte von Dabigatran erhöht, jedoch ändert sich die Größenordnung dieser Veränderung abhängig vom Zeitpunkt der Einnahme und Darreichungsform von Verapamil. Wurde 120 mg schnellfreisetzendes Verapamil 1 Stunde vor einer Einmaldosis von Dabigatranetexilat verabreicht, war die Cmax von Dabigatran um ca. 180 % und die AUC um ca. 150 % erhöht. Es wurden keine relevanten Wechselwirkungen beobachtet, wenn Verapamil 2 Stunden nach der Dabigat-ranetexilatgabe verabreicht wurde (Cmax ca. 10% erhöht, AUC ca. 20 %).

Eine engmaschige klinische Überwachung wird empfohlen, wenn Verapamil mit Dabigatranetexilat kombiniert wird, ins-besondere beim Auftreten von Blutungen, vor allem bei Patienten mit leichter bis mäßiger Nierenfunktionsstörung.

Antiarrhythmika (z.B. Flecainid, Disopyramid), Beta-Rezeptorenblocker (z.B. Atenolol, Metoprolol, Propranolol), Inhalati-onsanästhetika

Gegenseitige Verstärkung der kardiovaskulären Wirkungen (höhergradige AV-Blockierung, höhergradige Senkung der Herzfrequenz, Auftreten einer Herzinsuffizienz, verstärkte Blutdrucksenkung).

Die gleichzeitige intravenöse Applikation von Betarezeptorenblockern darf bei Patienten während der Behandlung mit Veratide nicht erfolgen (Ausnahme Intensivmedizin)(siehe auch unter Abschnitt 4.3). Die gleichzeitige Anwendung von Veratide und antiadrenerger Wirkstoffe kann zu einer übermäßigen Blutdrucksenkung führen. Insbesondere bei Patien-ten mit kardiovaskulären Vorerkrankungen, wie z.B. schwerer Kardiomyopathie, kongestiver Herzinsuffizienz oder kürz-lich erlittenem Herzinfarkt, stieg bei gleichzeitiger Verabreichung intravenöser Betablocker oder Disopyramid zusammen mit Verapamil das Risiko für diese Nebenwirkungen an, da beide Substanzklassen die Myokardkontraktilität und AV-Überleitung unterdrücken (siehe auch Abschnitt 4.8).

Disopyramid

Das Antiarrhythmikum Disopyramid soll nur bis 48 Stunden vor Gabe bzw. erst wieder 24 Stunden nach Absetzen von Veratide gegeben werden, da die Möglichkeit einer gegenseitigen Verstärkung des negativ-inotropen Effekts von Diso-pyramid und der Verapamilkomponente von Veratide besteht.

Andere Antihypertensiva, andere Diuretika, Beta-Rezeptorenblocker, Nitrate, Vasodilatatoren, Barbiturate, Phenothia-zine, trizyklische Antidepressiva, Ethanol

Verstärkung des antihypertensiven Effekts mit dem Risiko eines übermäßigen Blutdruckabfalls.

Arzneimittel, die zu einer Hyponatriämie führen können

Besonders bei älteren Patienten wird die Gefahr einer schweren Hyponatriämie erhöht.

Digoxin, Digitoxin (Herzglykoside)

Erhöhung der Digoxin- bzw. Digitoxin-Plasmaspiegel aufgrund verminderter renaler Ausscheidung von Digoxin bzw. Di-gitoxin. Deshalb sollte vorsorglich auf Symptome einer Digoxin- bzw. Digitoxin-Überdosierung geachtet werden und, falls notwendig, eine Reduktion der Glykosiddosis, evtl. nach Bestimmung der Digoxin- bzw. Digitoxin-Plasmaspiegel, erfol-gen.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Herzglykosiden ist zu beachten, dass bei einer sich unter der Therapie mit Veratide entwickelnden Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie die Empfindlichkeit des Myokards gegenüber Herzglykosiden erhöht ist und die Wirkungen und Nebenwirkungen der Herzglykoside entsprechend verstärkt werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Veratide und Arzneimitteln, die zu Kalium- und Magnesiumverlusten führen, z.B. kali-uretische Diuretika, Kortikosteroide, ACTH, Laxanzien (chronischer Abusus), Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin G und Salicylate, können Wirkungen und Nebenwirkungen von Herzglykosiden ebenfalls verstärkt werden.

Chinidin

Ein verstärkter Blutdruckabfall ist möglich und bei Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie kann das Auftreten eines Lungenödems möglich sein. Der Chinidin-Plasmaspiegel ist unter Veratide erhöht. Gleichzeitige Gabe von Veratide und Chinidin führt zu einer Verminderung der Chinidinausscheidung.

Carbamazepin

Carbamazepin-Wirkung wird verstärkt und damit erfolgt eine Zunahme der neurotoxischen Nebenwirkung.

Colchicin

Colchicin ist Substrat sowohl des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP3A4 als auch des Efflux-Transporters, P-Glycopro-teins (P-gp). Verapamil hemmt CYP3A4 und P-gp. Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Colchicin kann die Inhibierung von CYP3A4 und/oder P-gp durch Verapamil zu erhöhten Plasmaspiegeln von Colchicin führen. Die gleich-zeitige Anwendung von Verapamil und Colchicin wird nicht empfohlen.

Doxorubicin

Bei gleichzeitiger Anwendung von Doxorubicin und Verapamil oral wird die Bioverfügbarkeit und der maximale Plasma-spiegel von Doxorubicin bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom erhöht. Bei Patienten in fortgeschrittenem Tu-morstadium wurden keine signifikanten Änderungen der Pharmakokinetik von Doxorubicin bei gleichzeitiger intravenöser Applikation von Verapamil beobachtet.

Acetylsalicylsäure Verstärkte Blutungsneigung.

Ethanol

Verzögerung des Ethanolabbaus und Erhöhung der Ethanolplasmaspiegel, somit Verstärkung der Alkoholwirkung durch Verapamilhydrochlorid.

ACE-Hemmer (z.B. Captopril, Enalapril)

Unter Behandlung mit Veratide besteht bei zusätzlicher Einnahme von ACE-Hemmern (z.B. Captopril, Enalapril) zu Be-handlungsbeginn das Risiko eines massiven Blutdruckabfalls sowie einer Verschlechterung der Nierenfunktion. Eine Behandlung mit Veratide sollte daher 2-3 Tage vor Beginn einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer abgesetzt werden, um die Möglichkeit einer Hypotonie zu Therapiebeginn zu vermindern.

Nicht-steroidale Antiphlogistika (z.B. Indometacin, Diclofenac) und Salizylate

Nicht-steroidale Antiphlogistika (z.B. Indometacin, Diclofenac) und Salizylate können die antihypertensive und diureti-sche Wirkung von Veratide vermindern. Bei hochdosierter Salizylateinnahme kann die toxische Wirkung der Salizylate auf das ZNS verstärkt werden. Wenn unter der Behandlung mit Veratide eine Hypovolämie auftritt, kann die gleichzeitige Gabe nichtsteroidaler Antiphlogistika ein akutes Nierenversagen auslösen.

Indometacin, ACE-Hemmer, Kaliumsalze, andere kaliumsparende Arzneimittel

Bei zusätzlicher Gabe dieser Arzneimittel wird die Gefahr des Auftretens einer Hyperkaliämie erhöht.

Colestyramin, Colestipol

Die gleichzeitige Anwendung von Colestyramin oder Colestipol vermindert die Resorption des in Veratide enthaltenen Hydrochlorothiazids. Veratide sollte deshalb mindestens eine Stunde vor oder vier bis sechs Stunden nach diesen Arz-neimitteln eingenommen werden.

Insulin, orale Antidiabetika, harnsäuresenkende Arzneimittel, gefäßverengende Substanzen (Sympathomimetika: Adre-nalin, Noradrenalin, Ephedrin)

Die Wirkung dieser Arzneimittel kann bei gleichzeitiger Anwendung von Veratide abgeschwächt werden.

Beta-Rezeptorenblocker

Es besteht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Hyperglykämie bei gleichzeitiger Gabe von Veratide und Beta-Rezeptorenblockern.

Katecholamine (z.B. Bambuterol, Fenoterol, Eformoterol, Ritodrin, Salbutamol, Salmeterol, Terbutalin)

Bei Kombination mit Katecholaminen kann es durch Diuretika-induzierte Hypokaliämie zum Auftreten von Herzrhythmus-störungen kommen.

Kaliuretische Diuretika (z.B. Furosemid), Glukokortikoide, ACTH, Carbenoxolon, Penicillin G, Salizylate, stimulierende Laxanzien, Amphotericin B (parenteral)

Die gleichzeitige Anwendung von Veratide und diesen Arzneimitteln kann zu Störungen im Elektrolythaushalt, insbeson-dere zu verstärkten Kaliumverlusten, führen.

Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat, Cisplatin)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Zytostatika (z.B. Cyclophosphamid, Fluorouracil, Methotrexat) ist mit verstärkter Kno-chenmarkstoxizität (insbesondere Granulozytopenie) zu rechnen.

Lithium

Die gleichzeitige Gabe von Veratide und Lithium führt über eine verminderte Lithiumausscheidung zu einer Erhöhung der Kardio- und Neurotoxizität von Lithium. Es kommt außerdem zu einer Wirkungsabschwächung von Lithium.

Muskelrelaxanzien (z.B. Dantrolen, Baclofen, Tizanidin)

Grundsätzlich ist eine Wirkungsverstärkung durch Verapamil möglich. Es kann daher erforderlich werden, die Verapamil-dosis oder die Dosis des Muskelrelaxans zu verringern, wenn beide zusammen verabreicht werden.

Nicht-depolarisierende (curareartige) Muskelrelaxanzien (z.B. Tubocurarinchlorid)

Die Wirkung curareartiger Muskelrelaxanzien kann durch Veratide verstärkt oder verlängert werden. Für den Fall, dass Veratide vor der Anwendung curareartiger Muskelrelaxanzien nicht abgesetzt werden kann, muss der Narkosearzt über die Behandlung mit Veratide informiert werden.

Methyldopa

Bei gleichzeitiger Anwendung von Methyldopa sind in Einzelfällen Hämolysen durch Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid beschrieben worden.

Substanzen, die „Torsade de pointes" auslösen können

Wegen des Risikos einer Hypokaliämie ist Vorsicht geboten, wenn Veratide zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die „Torsade de pointes“ auslösen können (z.B. einige Antiarrhythmika oder Antipsychotika).

Calciumsalze und Vitamin D

Bei gleichzeitiger Gabe von Thiaziddiuretika und Calciumsalzen können erhöhte Calciumspiegel im Serum infolge einer verringerten Ausscheidung auftreten.

Weitere Wechselwirkungen sind möglich mit:

• Reboxetin, MAO-Hemmern

• Pimozid, Thioridazin, Amisulprid, Sertindol

Wechselwirkungen aufgrund von Cytochrom P450 Isoenzym 3A4

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Verapamil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C18 metabolisiert wird. Verapamil hemmt CYP3A4 und P-Glycoprotein (P-gp).

Für Inhibitoren von CYP3A4, die erhöhte Plasmaspiegel von Verapamilhydrochlorid verursachten, wurden klinisch sig-nifikante Interaktionen gemeldet; Induktoren von CYP3A4 hingegen haben die Plasmaspiegel von Verapamilhy-drochlo-rid gesenkt. Patienten sollten daher hinsichtlich Wechselwirkungen beobachtet werden.

In diesem Zusammenhang müssen folgende Wechselwirkungen beachtet werden:

Andere Inhibitoren des Cytochrom P450 Isoenzyms 3A4 wie z.B. Azol-Fungistatika (z.B. Clotrimazol,Ketoconazol oder Itraconazol) Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir oder Indinavir), Makrolide (z.B. Erythromycin, Clarithromycin oder Telithro-mycin), Cimetidin, Serotonin-Rezeptorenantagonisten (z.B. Almotriptan), Antidepressiva (z.B. Imipramin), Antidiabetika (Glibenclamid), Benzodiazepine und andere Anxiolytika (z.B. Buspiron, Midazolam), Metoprolol, Propranolol:

Erhöhung des Verapamilhydrochlorid-Plasmaspiegels und/oder der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel durch (gegensei-tige) Beeinflussung des Abbaus.

Induktoren des Cytochrom P450 Isoenzyms 3A4 wie z.B. Phenytoin, Rifampicin, Phenobarbital, Carbamazepin, Urikosu-rika (z.B. Sulfinpyrazon), Hypericum perforatum (Johanniskrautextrakt)

Senkung des Verapamilhydrochlorid-Plasmaspiegels und Abschwächung der Wirkung von Verapamilhydrochlorid.

Substrate des Cytochrom P450 Isoenzyms 3A4 z.B. Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron oder Chinidin), CSE-Hemmer (z.B. Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Rosuvastatin),, Ciclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, Everolimus, Theo-phyllin, Prazosin, Terazosin

Erhöhung der Plasmaspiegel dieser Arzneimittel.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (Statine)

Bei Patienten, die Verapamil einnehmen, sollte die Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktase-Hemmer (z.B. Simva-statin, Atorvastatin oder Lovastatin) mit der geringsten möglichen Dosis begonnen und hochtitriert werden. Wir eine Behandlung mit Verapamil zu einer bestehenden Therapie mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern hinzugefügt, sollte an eine Reduktion der Statin-Dosis gedacht werden, wobei gegen die Serum-Cholesterin-Konzentration zurück zu titrieren ist.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Simvastatin in höheren Dosen ist das Risiko einer Myopathie/Rhabdo-myolyse erhöht. Die Simvastatindosis sollte entsprechend angepasst werden (siehe Produktinformation des Herstel-lers)(siehe auch Abschnitt 4.4).

Fluvastatin, Pravastatin und Rosuvastatin werden nicht über das Cytochrom-P450-Isoenzym 3A4 metabolisiert. Eine Wechselwirkung mit Verapamil ist weniger wahrscheinlich.

Hinweise

Während der Anwendung von Veratide sollten grapefruithaltige Speisen und Getränke gemieden werden. Grapefruit kann den Plasmaspiegel von Verapamilhydrochlorid erhöhen.

Bei zusätzlicher Gabe von Arzneimitteln, die zu einem Natriummangel führen können, wird besonders bei älteren Pati-enten die Gefahr eines schweren Natriummangels erhöht.

Die Anwendung von Veratide in der Schwangerschaft ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4). Auch stillende Mütter dürfen kein Veratide erhalten oder müssen abstillen (siehe Abschnitt 4.3).

Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Hydrochlorothiazid in der Schwangerschaft vor, insbeson-dere während des ersten Trimesters. Ergebnisse aus Tierstudien sind unzureichend.

Hydrochlorothiazid ist plazentagängig. Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus von Hydrochlorothiazid kann es bei der Anwendung während des 2. und 3. Trimesters zu einer Störung der feto-plazentaren Perfusion und zu fetalen und neonatalen Auswirkungen wie Ikterus, Störung es Elektrolythaushalts und Thrombozytopenien kommen. Aufgrund des Risikos eines verringerten Plasmavolumens und einer plazentaren Hypoperfusion, ohne den Krankheits-verlauf günstig zu beeinflussen, sollte Hydrochlorothiazid bei Schwangerschaftsödemen, Schwangerschafts-hypertonie oder einer Praeklampsie nicht zur Anwendung kommen.

Verapamil ist plazentagängig. Die Plasmakonzentration im Nabelvenenblut beträgt 20-92 % der Plasmakonzen-tration des mütterlichen Blutes.

Nachteilige Folgen für die Neugeborenen wurden bei einer Anwendung nahe am Geburtstermin nicht beschrieben, je-doch ist die Fallzahl zu gering, um die Unbedenklichkeit dieser Anwendung zu belegen. Erfahrungen mit der Anwendung im 1. und 2. Trimester der Schwangerschaft liegen nicht vor.

Verapamil geht in die Muttermilch über (Milchkonzentration ca. 23 % der mütterlichen Plasmakonzentration). Es gibt Anhaltspunkte dafür, dass Verapamil in Einzelfällen die Prolaktin-Sekretion steigern und eine Galaktorrhö auslösen kann.

Auch Triamteren und Hydrochlorothiazid gehen in die Muttermilch über. Da Hydrochlorothiazid die Milchbildung hemmen kann, darf Veratide in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Die Behandlung mit Veratide bedarf der regelmäßigen ärztlichen Kontrolle. Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann das Reaktionsvermögen soweit verändert sein, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßen-verkehr, zum Bedienen von Maschinen oder zum Arbeiten ohne sicheren Halt beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und Präparatewechsel sowie im Zusammenwirken mit Alkohol. Verapamil kann möglicherweise den Blutspiegel von Alkohol erhöhen und seine Elimination verlangsamen, wodurch die Alkoholef-fekte verstärkt werden können.

1. Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

   Die am Häufigsten berichteten Nebenwirkungen, bezogen auf Verapamilhydrochlorid, waren Übelkeit, Brechreiz, Völle-gefühl, Obstipation, Müdigkeit, Nervosität, Schwindel bzw. Benommenheit, Parästhesien, Schläfrigkeit, Neuropathie, Tremor, Entstehung einer Herzinsuffizienz bzw. Verschlimmerung einer vorbestehenden Herzinsuffizienz, übermäßiger Blutdruckabfall und/oder orthostatische Regulationsstörungen, Sinusbradykardie, AV-Block I. Grades, Knöchelödeme, Flush, Hautrötung und Wärmegefühl, Kopfschmerzen und allergische Reaktionen.

   Die am Häufigsten berichteten Nebenwirkungen, bezogen auf Triamteren und Hydrochlorothiazid waren Thrombozyto-penie, Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt (als Folge Apathie), Nervosität, Kopfschmerzen, Schwindel, Benommenheit, Schläfrigkeit, Sehstörungen, Pankreatitis, Hyperamylasämie, akute Cholezystitis bei vorbestehender Cholelithiasis, Muskelverspannungen, Hypotonie der Skelettmuskulatur infolge einer Hypokaliämie, Schmerzen in den Extremitäten, Gelenkschmerzen, Rückenschmerzen, Schmerzen in Nacken und/oder Schultern, Muskelkrämpfe (z.B. Wadenkrämpfe), Erhöhung der Serumkonzentrationen der harnpflichtigen stickstoffhaltigen Substanzen Kreatinin und Harnstoff (Azotämie) und Ausbildung von Harnsteinen, Potenzstörungen, Müdigkeit und Schwäche.

2. Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

   Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:

   Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, <1/10)

   Gelegentlich (≥ 1/1.000, <1/100) Selten (≥ 1/10.000, <1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)

   Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

   Tabelle 2: Auf den Verapamilhydrochloridanteil in Veratide zurückzuführende Nebenwirkungen:

   Systemor-ganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegent-lich	Selten	Sehr selten	Nicht be-kannt
   Stoffwech-sel- und Er-nährungs-störungen			Verminde-rung der Glucosetole-ranz			Hyperkaliä-mie
   Psychiatri-sche Er-krankungen		Müdigkeit, Nervosität
   Erkrankun-gen des Nervensys-tems		Schwindel bzw. Be-nommen-heitsgefühl, Parästhe-sien, Schläf-rigkeit, Neu-ropathie undTremor			Krämpfe, Extrapyrami-dale Symp-tome (Par-kinson-Syn-drom, Cho-reoathetose, dystoneSyndrome)*
   Erkrankun-gen des Ohrs und des Laby-rinths			Tinnitus, Schwindel (Vertigo)
   Herzerkran-kungen		Entstehung einer Herz-insuffizienz, Verschlim-merung ei-ner vorbe-stehenden Herzinsuffi-zienz, über-mäßiger Blutdruckab-fall und/oder orthostati-sche Regu-lationsstö-rungen, Bradykardie, Sinus-bradykardie, AV-Block I. Grades, Hy-potonie, Knö-chelödeme, Flush, Hautrötungund Wärme-gefühl	Palpitatio-nen, Ta-chykardie, AV-Block II. oder III. Gra-des		Sinusstill-stand mit Asystolie
   Erkrankun-gen derAtemwege, des Brust-			Broncho-spasmus			Dyspnoe

   raums und Mediasti-nums
   Erkrankun-gen des Gastroin-testinal-trakts	Übelkeit, Brechreiz, Völlegefühl, Obstipation		Erbrechen, abdominale Beschwer-den		Ileus, Gingivahy-perplasie (Gingivitis,Blutung)*
   Leber- und Gallener-krankungen			Wahrschein-lich aller-gisch be-dingte He-patitis mit reversibler Erhöhung der leber-spezifischen Enzyme
   Erkrankun-gen der Haut und des Unter-hautzellge-webes		Allergische Reaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria, makulopa-pulöse Exantheme, Erythro-melalgie,Schwitzen		Purpura	Angioneuro-tisches Ödem, Ste-vens-John-son-Syn-drom, Pho-todermatitis, Haarausfall
   Skelettmus-kulatur-, Bindege-webs- und Knochener-krankungen				Gelenk-schmerzen, Muskel-schmerzen, Muskel-schwäche	Verschlim-merung ei-ner Myas-thenia gra-vis, eines Lambert-Eaton-Syn-droms und einer fortge-schrittenen Duchenne-Muskeldys-trophie
   Erkrankun-gen der Nieren undder Harn-wege						Niereninsuf-fizienz
   Erkrankun-gen der Ge-schlechts-organe und der Brust-drüse			Impotenz	Gynäkomas-tie unter Langzeitbe-handlung bei älterenPatienten*	Erhöhung der Prolak-tinspiegel, Galaktorrhö
   Allgemeine Erkrankun-gen und Be-schwerdenam Verabrei-chungsort		Kopfschmer-zen

   * bilden sich nach bisherigen Erfahrungen nach Absetzen von Veratide zurück

   Bei gleichzeitiger Anwendung von Verapamil und Colchicin (Wirkstoff zur Gichtbehandlung) wurde in einem Einzelfall über Lähmungen (Paralyse) und zwar Schwäche in Armen und Beinen (Tetraparese) berichtet. Die gleichzeitige Anwen-dung von Verapamil und Colchicin wird nicht empfohlen.

   Hinweis

   Bei Patienten mit Herzschrittmacher kann eine Erhöhung der Pacing- und Sensingschwelle unter Verapamilhydrochlorid nicht ausgeschlossen werden

   Tabelle 3: Auf den Triamteren- und Hydrochlorothiazidanteil in Veratide zurückzuführende Nebenwirkungen:

   Systemor-ganklasse	Sehr häufig	Häufig	Gelegent-lich	Selten	Sehr selten	Nicht be-kannt
   Gutartige, bösartige und unspe-zifische Neubildun-gen (ein-schl. Zys-ten und Po-lypen)						Nicht-mela-nozytärer Hautkrebs (Basalzell-karzinom und Plat-tenepithel-karzinom)
   Erkrankun-gen des Blutes und des Lymph-systems		Thrombozy-topenie	Hämokon-zentration mit Throm-bosen und Embolien in-folge Dehyd-ratation und Hypovolä-mie bei ex-zessiver Di-urese	Leukopenie, Neutrope-nie, hämoly-tische Anä-mie, megal-oblastäre und aplasti-sche Anä-mie, Agra-nulozytose1
   Erkrankun-gen des Im-munsys-tems			allergische Reaktionen2	anaphylakti-sche oder anaphylak-toide Rektio-nen (z.B. mitSchock)3
   Stoffwech-sel- und Er-nährungs-störungen	Störungen im Flüssig-keits- und Elektrolyt-haushalt (insbeson-dere Hypo-kaliämie, Hyponatriä-mie, Hy-pochlorä-mie, Hyper-calcämie)**	Hyper-amylasmie, Hyperurikä-mie**, Hy-perglykämie, Glucosu-rie**, Erhö-hung der Serumlipide (Cholesterin, Triglyceride)	Hyperkaliä-mie **, Stö-rungen im Säure-Ba-sen-Haus-halt (meta-bolische Azi-dose/ meta-bolische Al-kalose)			Pseudo-Bartter-Syn-drom4
   Psychiatri-sche Er-krankungen	Nervosität, Apathie in-folge von Wasser- und Elektro-lytstörungen		Verwirrt-heitszu-stände in-folge Dehyd-ratation und Hypovolä-mie bei ex-zessiver Di-urese	Depressio-nen, Schlaf-losigkeit, Unruhe
   Erkrankun-gen des	Kopfschmer-zen, Schwindel,		Konvulsio-nen infolge	Parästhe-sien, Paresen,

   Nervensys-tems	Benommen-heit, Schläf-rigkeit		Dehydrata-tion und Hy-povolämie bei exzessi-ver Diurese; Müdigkeit, Ataxie, Schwäche, Ge-schmacks-störungen	schlaffe Pa-ralysen, Tre-mor, Stupor, Enzephalo-pathie, Be-wusstseins-störungen, Benommen-heit, Koma
   Augener-krankungen		Sehstörun-gen (z.B. verschwom-menes Se-hen, Xan-thopsie)	Einschrän-kung der Bil-dung von Tränenflüs-sigkeit (Vor-sicht beim Tragen von Kontaktlin-sen)			Aderhauter-guss, akute Myopie, akutes Eng-winkelglau-kom
   Herzerkran-kungen			EKG-Verän-derungen (Bradykardie oder andere Herzrhyth-musstörun-gen), gestei-gerte Glyko-sidempfind-lichkeit, Pal-pitationen (Herzklop-fen), or-thostatische Regulations-störungen oder Blut-druckabfall bis zum Kreislaufkol-laps (Synko-pen)5, Hä-mokonzent-ration5	pektangi-nöse Be-schwerden, Tachykardie
   Gefäßer-krankungen			Allergische Reaktionenwie Vaskuli-tis
   Erkrankun-gen der Atemwege, des Brust-raums und Mediasti-nums				akute in-terstitielle Pneumonie, Dyspnoe, Atembe-schwerden, verstopfte Nase, Hus-ten	plötzlich auf-tretendes Lungen-ödem mit Schock-symptoma-tik6, Akutes Atemnotsyn-drom (ARDS)(siehe Ab-schnitt 4.4)
   Erkrankun-gen des			Mundtro-ckenheit,Appetitlosig-keit, Magen-			Adynamie der glatten Muskulatur

   Gastroin-testinal-trakts			Darm-Be-schwerden (z.B. Übel-keit, Erbre-chen, Durchfall, Obstipation, Schmerzen und Krämpfe im Bauch-raum)7			mit Obstipa-tion infolge einer Hypo-kaliämie.Schwere Kaliumver-luste können zu einem Subileus bis hin zum pa-ralytischenIleus führen.
   Leber- und Gallener-krankungen		Pankreatitis, Hyper-amylasämie, akute Cholezystitis bei vorbe-stehenderCholeli-thiasis	intrahepati-scher cho-lestatischer Ikterus, Le-berfunkti-onsstörun-gen (Anstiegvon GOT, GPT)
   Erkrankun-gen der Haut und des Unter-hautzellge-webes			allergische Haut- und Schleim-hautreaktio-nen (z.B. Pruritus, Hautrötung, Hautaus-schlag, Urtikaria, chronische Lichtüber-empfindlich-keitsreaktio-nen), bul-löse Exan-theme, Pur-pura, ver-mehrtes Schwitzen, toxische epi-dermaleNekrolyse8
   Skelettmus-kulatur-, Bindege-webs- und Knochener-krankungen		Muskelver-spannun-gen, Hypo-tonie der Skelettmus-kulatur in-folge einer Hypokaliä-mie, Schmerzen in den Extre-mitäten, Ge-lenkschmer-zen, Rü-cken-schmerzen, Schmerzen in Nacken und/oderSchultern,	Konvulsio-nen infolge Dehydrata-tion und Hy-povolämie bei exzessi-ver Diurese, kutaner Lu-pus erythe-matodes

   		Muskel-krämpfe (z.B. Wa-denkrämpfe)
   Erkrankun-gen der Nieren und der Harn-wege		Erhöhung der Serum-konzentrati-onen der harnpflichti-gen stick-stoffhaltigen Substanzen Kreatinin und Harn-stoff (Azotä-mie) und Ausbildung von Harn-steinen	akutes Nie-renversagen infolge De-hydratation und Hy-povolämie bei exzessi-ver Diurese	Verschlim-merung ei-nes akuten Nierenver-sagens so-wie abakteri-elle interstiti-elle Nephri-tis mit kon-sekutivem Nierenver-sagen	Nieren-steine9
   Erkrankun-gen der Ge-schlechts-organe undder Brust-drüse		Potenzstö-rungen10
   Allgemeine Erkrankun-gen und Be-schwerden am Verabrei-chungsort	Müdigkeit, Schwäche		Arzneimittel-fieber

   ** Siehe Abschnitt c)

   1 Hinweise auf eine Agranulozytose können Fieber mit Schüttelfrost, Schleimhautveränderungen und Halsschmerzen sein.

   2 Diese können als Haut- und Schleimhautreaktionen (siehe Nebenwirkungen bei „Haut und Unterhautzellgewebe") auftreten, selten als akute interstitielle Nephritis, cholestatischer Ikterus, Vaskulitis, Blutbildveränderungen (siehe Ne-benwirkungen bei „Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems“) oder Arzneimittelfieber

   3 Erste Anzeichen für einen Schock sind u.a. Hautreaktionen wie Flush oder Urtikaria, Unruhe, Kopfschmerz, Schweiß-ausbruch, Übelkeit, Zyanose, allergische Reaktionen:

   4 Bei chronischem Diuretika-Abusus kann ein Pseudo-Bartter-Syndrom mit der Folge von Ödemen auftreten. Die Ödeme sind Ausdruck eines Renin-Anstiegs mit der Folge eines sekundären Hyperaldosteronismus.

   5 Infolge übermäßiger Diurese kann es aufgrund einer Hypovolämie und Dehydratation zu orthostatischen Regulati-onsstörungen oder zu Blutdruckabfall bis zum Kreislaufkollaps (Synkopen) kommen. Bei exzessiver Diurese kann es infolge Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration kommen. Als Folge der Hämokonzentration kann - insbesondere bei älteren Patienten - eine erhöhte Neigung zu Thrombosen und Embolien auftreten.

   6 Eine allergische Reaktion gegenüber Hydrochlorothiazid wird angenommen.

   7 Diese Nebenwirkungen lassen sich in der Regel vermeiden, wenn Veratide nach dem Essen eingenommen wird.

   8 In Einzelfällen können ein kutaner Lupus erythematodes, kutane Lupus-erythematodesartige Reaktionen oder die Reaktivierung eines kutanen Lupus erythematodes auftreten.

   9 Nach längerer Einnahme von Triamteren wurde sehr selten das Entstehen von Nierensteinen beobachtet. Bei den meisten Patienten fanden sich jedoch Hinweise auf früher schon aufgetretene Oxalat- oder Uratsteine, die nicht im Zusammenhang mit einer Triamteren-Einnahme standen.

   10 In Kombination mit Betarezeptorenblockern, wahrscheinlich aber auch bei Monotherapie mit Veratide.

3. Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Auf der Grundlage der vorliegenden Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein kumulativer dosisabhängiger Zu-sammenhang zwischen HCTZ und NMSC festgestellt (siehe auch Abschnitt 4.4 und 5.1).

Störungen des Flüssigkeits-/Elektrolythaushalts

Dosis- und altersabhängig kommt es bei der Therapie mit Veratide - insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion - als Folge der vermehrten Flüssigkeits- und Elektrolytausscheidung zu Störungen im Flüssigkeits- und Elektrolythaushalt, insbesondere zu Hypokaliämie, Hyponatriämie und Hypochlorämie sowie zu Hypercalcämie.

Als Folge der Elektrolytstörungen im Blut kann es zu Müdigkeit, Benommenheit, Muskelschwäche, Blutdruckabfall und Herzrhythmusstörungen kommen.

Daher sind regelmäßige Kontrollen der Serumelektrolyte (insbesondere Kalium, Natrium, Calcium, Magnesium) ange-zeigt.

Bei Behandlungsbeginn und längerer Anwendung von Veratide muss insbesondere der Serumkaliumspiegel regelmäßig kontrolliert werden, um das Auftreten zu niedriger oder zu stark erhöhter Kaliumspiegel im Blut zu verhindern.

Bei hoher Dosierung kann es infolge übermäßiger Diurese zu Flüssigkeits- und Natriumverlusten (Hypovolämie und Hyponatriämie) kommen. Dies kann sich in Appetitlosigkeit, Mundtrockenheit und Durst, Erbrechen, Kopfschmerzen bzw. Kopfdruck, Schwäche, Schwindel, Schläfrigkeit, Sehstörungen, Apathie, Verwirrtheitszuständen, Nervosität, Mus-kelschmerzen oder Muskelkrämpfen (z.B. Wadenkrämpfen), Herzklopfen, Hypotonie, orthostatischen Regulationsstö-rungen und Synkopen äußern. Daher ist es wichtig, unerwünschte Flüssigkeitsverluste (z.B. bei Erbrechen, Durchfall, starkem Schwitzen) auszugleichen.

Bei exzessiver Diurese kann es infolge Dehydratation und Hypovolämie zur Hämokonzentration und in seltenen Fällen zu Konvulsionen, Verwirrtheitszuständen, Bewusstseinsstörungen bis zum Koma, Kreislaufkollaps und zu einem akuten Nierenversagen kommen. Als Folge der Hämokonzentration kann es - insbesondere bei Vorliegen von Venenerkrankun-gen oder bei älteren Patienten - zu Thrombosen und Embolien kommen.

Insbesondere bei gleichzeitig verminderter Kaliumzufuhr und/oder erhöhten extrarenalen Kaliumverlusten (z.B. bei Erb-rechen oder chronischem Durchfall) kann als Folge erhöhter renaler Kaliumverluste eine Hypokaliämie auftreten, die sich in folgenden Symptomen äußern kann:

• neurologische Symptomatik: Müdigkeit, Schläfrigkeit, Apathie

• neuromuskuläre Symptomatik: Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen

• intestinale Symptomatik: Übelkeit, Erbrechen, Adynamie der glatten Muskulatur mit Obstipation, Meteorismus

• renale Symptomatik: Polyurie, Polydipsie

• kardiale Symptomatik: Herzrhythmusstörungen, Reizbildungs- und Reizleitungsstörungen am Herzen

Schwere Kaliumverluste können zu einem Subileus bis hin zum paralytischen Ileus, zu EKG-Veränderungen und zu Bewusstseinsstörungen bis zum Koma führen.

Unter Veratide wurde bei erhöhten renalen Magnesiumverlusten als Folge einer Hypomagnesiämie in seltenen Fällen eine Tetanie oder das Auftreten von Herzrhythmusstörungen beobachtet.

Hypermagnesiurien äußern sich nur selten in Hypomagnesiämien, weil Magnesium aus dem Knochen mobilisiert wird. Häufig kann es zu einer Hyperamylasämie kommen.

Gelegentlich kann es zu einem reversiblen Anstieg der harnpflichtigen Substanzen (Kreatinin, Harnstoff) kommen.

Häufig kommt es unter der Behandlung mit Veratide zu einer Hyperurikämie. Dies kann bei prädisponierten Patienten zu Gichtanfällen führen.

Häufig treten unter Veratide eine Hyperglykämie und Glukosurie sowohl bei Stoffwechselgesunden als auch bei Patien-ten mit latentem oder manifestem Diabetes mellitus bzw. bei Patienten mit Kaliummangel auf. Dies kann bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus zu einer Verschlechterung der Stoffwechsellage führen. Ein latenter Diabetes mellitus kann in Erscheinung treten.

Häufig kommt es unter Veratide zu einer Erhöhung der Serumlipide (Cholesterin, Triglyceride).

Daher sollten während der Therapie mit Veratide neben den Serumelektrolyten auch die Konzentrationen der harnpflich-tigen Substanzen (Serum-Kreatinin, Harnstoff), die Serumlipide (Cholesterin und Triglyceride) sowie der Blutzucker und die Harnsäure regelmäßig kontrolliert werden.

Hyperkaliämie

Hyperkaliämie, besonders bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Hämokonzentration mit Thrombo-sen und Embolien infolge Dehydratation und Hypovolämie bei exzessiver Diurese. Bei Müdigkeit, Schwächegefühl, Mus-kelschwäche (z.B. in den Beinen), Parästhesien und Muskellähmungserscheinungen (schlaffe Paralysen) sowie bei Bradykardie oder anderen Herzrhythmusstörungen muss besonders an die Möglichkeit einer Hyperkaliämie gedacht werden. Nach Einnahme von hohen Dosen wurden Lethargie und Verwirrtheitszustände beobachtet. Die zusätzliche Gabe von Kalium, anderen kaliumsparenden Diuretika oder eine kaliumreiche Diät sind daher zu vermeiden.

Gleichzeitige Einnahme mit Methlydopa

Infolge der Bildung von Antikörpern gegen Hydrochlorothiazid bei gleichzeitiger Einnahme von Methyldopa wurde eine immunhämolytische Anämie beobachtet. Vor Therapiebeginn und in regelmäßigen Abständen sollten die Thrombozyten sowie das Blutbild und Differenzialblutbild bestimmt werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn

Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome einer Überdosierung

Verapamilhydrochloridanteil von Veratide

Die Intoxikationssymptome nach Vergiftungen mit Verapamilhydrochlorid verlaufen in Abhängigkeit von der zugeführten Menge, dem Zeitpunkt der Entgiftungsmaßnahmen und der kontraktilen Funktionsfähigkeit des Myokards (Altersabhän-gigkeit).

Folgende Symptome werden bei einer schweren Vergiftung mit Verapamilhydrochlorid beobachtet:

Schwerer Blutdruckabfall, Herzinsuffizienz, bradykarde oder tachykarde Herzrhythmusstörungen (z.B. junktionaler Rhythmus mit AV-Dissoziation und höhergradigem AV-Block), die zum Herz-Kreislauf-Schock und Herzstillstand führen können.

Bewusstseinstrübung bis zum Koma, Hyperglykämie, Hypokaliämie, metabolische Azidose, Hypoxie, kardiogener Schock mit Lungenödem, Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Konvulsionen. Todesfälle wurden gelegentlich be-richtet.

Triamteren- und Hydrochlorothiazidanteil von Veratide

Das klinische Bild bei akuter oder chronischer Überdosierung ist vom Ausmaß des Wasser- und Elektrolytverlustes (Hypo- oder Hyperkaliämie, Hyponatriämie, Hypochlorämie) abhängig.

Eine Überdosierung kann bei ausgeprägten Flüssigkeits- und Natriumverlusten zu Durst, Schwäche- und Schwindelge-fühl, Muskelschmerzen und Muskelkrämpfen (z.B. Wadenkrämpfe), Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypotonie und or-thostatischen Regulationsstörungen führen. Infolge Hypovolämie und Dehydratation kann es zur Hämokonzentration mit Thromboseneigung, zu Konvulsionen, Somnolenz, Verwirrtheitszustände, Kreislaufkollaps, Bewusstseinsstörungen bis zum Koma oder zu einem akuten Nierenversagen kommen. Bei raschen Wasser- und Elektrolytverlusten können de-lirante Zustandsbilder auftreten.

Selten tritt ein anaphylaktischer Schock (Symptome: u. a. Schweißausbruch, Übelkeit, Zyanose, starker Blutdruckabfall, Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma) ein.

Eine Hyperkaliämie kann zu Herzrhythmusstörungen (z.B. AV-Block, Vorhofflimmern, Kammerflimmern), Herzstillstand, EKG-Veränderungen (hohe zeltförmige T-Zacken und zunehmende Verbreiterung des QRS-Komplexes), Blutdruckabfall mit peripherem Kreislaufkollaps und neurologischen Störungen (schlaffe Lähmungen, Apathie, Verwirrtheitszustände) führen.

Eine Hyperkaliämie kann klinisch durch Allgemeinsymptome (Müdigkeit, allgemeines Schwäche- und Unlustgefühl), kar-diovaskuläre (Herzrhythmusstörungen, Blutdruckabfall) und neurologische Symptome (Parästhesien, schlaffe Paraly-sen, Apathie, Verwirrtheitszustände) in Erscheinung treten.

Infolge einer Hypokaliämie kann es zu Müdigkeit, Muskelschwäche, Parästhesien, Paresen, Apathie, Meteorismus, Obstipation und zu Herzrhythmusstörungen kommen. Schwere Kaliumverluste können zu einem paralytischen Ileus oder zu Bewusstseinsstörungen bis zum hypokaliämischen Koma führen. Bei gleichzeitiger Digitalisgabe können Arrhythmien durch eine eventuelle Hypokaliämie verstärkt werden.

Durch den Triamteren-Anteil von Veratide kann sich eine metabolische Azidose ausbilden. Therapiemaßnahmen bei Überdosierung

Verapamilhydrochloridanteil von Veratide

Therapeutisch stehen die Giftelimination und die Wiederherstellung stabiler Herz-Kreislauf-Verhältnisse im Vordergrund. Die Therapiemaßnahmen richten sich nach Zeitpunkt und Art der Verabreichung sowie nach Art und Schwere der Ver-giftungssymptome.

Eine Magenspülung ist nach oraler Intoxikation mit Verapamilhydrochlorid anzuraten, auch noch später als 12 Stunden nach der Einnahme, falls keine Magen-Darm-Motilität (Darmgeräusche) nachweisbar ist.

Eine Hämodialyse ist wegen fehlender Dialysierbarkeit von Verapamilhydrochlorid nicht sinnvoll, eine Hämofiltration und evtl. eine Plasmapherese (hohe Plasmaeiweißbindung der Calciumantagonisten) wird jedoch empfohlen.

Übliche intensivmedizinische Wiederbelebungsmaßnahmen, wie extrathorakale Herzmassage, Beatmung, Defibrillation bzw. Schrittmachertherapie.

Spezifische Maßnahmen:

Beseitigung von kardiodepressorischen Effekten, von Hypotonie und Bradykardie.

Bradykarde Herzrhythmusstörungen werden symptomatisch mit Atropin und/oder Beta-Sympathomimetika (Isoprenalin, Orciprenalin) behandelt, bei bedrohlichen bradykarden Herzrhythmusstörungen ist eine temporäre Schrittmacherthera-pie erforderlich. Eine Asystolie sollte mit den üblichen Methoden behandelt werden, einschließlich betaadrenerger Sti-mulation (Isoprenalin).

Als spezifisches Antidot gilt Calcium, z.B. 10-20 ml einer 10 %igen Calciumgluconatlösung intravenös (2,25 bis 4,5 mmol), erforderlichenfalls wiederholt oder als Dauertropfinfusion (z.B. 5 mmoI/Stunde).

Die Hypotonie als Folge von kardiogenem Schock und arterieller Vasodilatation wird mit Dopamin (bis 25 µg je kg Kör-pergewicht je Minute), Dobutamin (bis 15 µg je kg Körpergewicht je Minute), Epinephrin bzw. Norepinephrin behandelt. Die Dosierung dieser Medikamente orientiert sich allein an der erzielten Wirkung. Der Serum-Calciumspiegel sollte hoch-normal bis leicht erhöht gehalten werden. In der Frühphase wird aufgrund der arteriellen Vasodilatation zusätzlich Flüs-sigkeit substituiert (Ringer- oder Natriumchloridlösung).

Triamteren- und Hydrochlorothiazidanteil von Veratide

Bei Anzeichen einer Überdosierung muss die Behandlung mit Veratide umgehend abgesetzt werden.

Bei nur kurz zurückliegender Einnahme kann durch Maßnahmen der primären Giftelimination (induziertes Erbrechen, Magenspülung) oder resorptionsmindernde Maßnahmen (medizinische Kohle) versucht werden, die systemische Auf-nahme von Veratide zu vermindern.

Neben der Überwachung der vitalen Parameter unter intensivmedizinischen Bedingungen müssen wiederholt Kontrollen des Wasser- und Elektrolythaushalts, des Säure-Basen-Haushalts, des Blutzuckers und der harnpflichtigen Substanzen durchgeführt werden und die Abweichungen ggf. korrigiert werden.

Spezifische Antidots gegen Triamteren und Hydrochlorothiazid sind nicht bekannt.

Therapeutische Maßnahmen:

• bei Hypovolämie und Hyponatriämie: Natrium- und Volumensubstitution

• bei Kreislaufkollaps: Schocklagerung, falls nötig Schocktherapie

• bei Hypokaliämie: Kaliumsubstitution bzw. bei gleichzeitiger metabolischer Azidose Substitution mit Kaliumhydrogen-carbonat

• bei Hyperkaliämie: weitere Kaliumzufuhr unterbinden

Bedrohliche Hyperkaliämien müssen unverzüglich einer Intensivbehandlung zugeführt werden: Normalisierung des Verhältnisses zwischen intra- und extrazellulärer Kaliumkonzentration:

Natriumhydrogencarbonat erhöht über einen direkten Mechanismus die Kaliumaufnahme der Zelle: Infusion von 50-100 ml einer 1 molaren (8,4 %igen) Natriumhydrogencarbonatlösung i.v. (Wirkungseintritt: nach wenigen Minuten; Wir-kungsdauer: mehrere Stunden). Der Kaliumeinstrom in die Zelle wird besonders durch Glukose gefördert: z.B. 200 ml einer 25 %igen (1,4 mol/I) Glukoselösung und 25 I.E. Altinsulin (1 I.E. Altinsulin pro 2 g Glukose) i.v. innerhalb von 30-60 Minuten infundieren (Wirkungsdauer: mehrere Stunden).

Elimination eines ggf. vorhandenen Kaliumüberschusses:

Nach den oben erwähnten Notfallmaßnahmen sollte überschüssiges Kalium durch längerfristig wirkende Maßnahmen aus dem Körper eliminiert werden. Lässt sich die renale Ausscheidung nicht steigern (z.B. durch Injektion von Furo-semid), sind extrarenale Eliminationswege zu wählen. Hier ist die orale Gabe von Kationen-Austauschharzen (z.B. Re-sonium A oder Calcium-Resonium) zu empfehlen:

1 g der Harze bindet ca. 1 mmol Kalium im Darmlumen. Das gebundene Kalium wird mit den Fäzes ausgeschieden.

Lässt sich mit den o. g. Maßnahmen keine Normalisierung der extrazellulären Kaliumkonzentration erreichen, ist eine Peritoneal- oder Hämodialyse unumgänglich.

Bei therapierefraktärer Bradykardie sollte eine temporäre Schrittmachertherapie durchgeführt werden. Bei Azidose: Hydrogencarbonatlösung-Infusion.