Folinsäure, Dinatriumsalz wird angewendet

• um im Rahmen einer zytotoxischen Be- handlung bei Erwachsenen und Kindern die Giftigkeit und Wirksamkeit von Fol- säureantagonisten wie Methotrexat zu ver- ringern sowie im Falle einer Überdosie- rung deren Wirkung entgegenzuwirken. In der zytotoxischen Behandlung wird dieses Vorgehen allgemein als „Folinat- Rescue“ bezeichnet.

• in Kombination mit 5-Fluorouracil, im Rahmen einer zytotoxischen Behandlung.

  Hinweis:

  Anhaltend hohe Methotrexat-Konzentratio- nen im Serum sind unter Umständen auch bei niedrigdosierter Methotrexat-Therapie, insbesondere bei Pleuraergüssen, Aszites, Niereninsuffizienz und unzureichender Flüs- sigkeitszufuhr während einer Methotrexat- Therapie zu erwarten.

Dosierung

November 2020

Folinsäure, Dinatriumsalz in Kombina- tion mit 5-Fluorouracil in der zytotoxi- schen Behandlung

Die Kombinationsbehandlung mit Folinsäure, Dinatriumsalz und 5-Fluorouracil sollte aus- schließlich von Ärzten durchgeführt werden, die im Rahmen einer zytotoxischen Be- handlung in der Kombinationsbehandlung

mit Folinaten und 5-Fluorouracil erfahren sind.

Es werden verschiedene Behandlungs- schemata und verschiedene Dosierungen eingesetzt, jedoch hat sich keines als den anderen überlegen erwiesen.

Die folgenden Behandlungsschemata wur- den bei erwachsenen und älteren Patienten zur Behandlung eines fortgeschrittenen oder metastasierenden kolorektalen Karzinoms eingesetzt und sind hier als Beispiele auf- geführt.

1. Wöchentliches Dosierungsschema

   1. 5-Fluorouracil in mittelhoher Dosie- rung

      500 mg/m² Folinsäure (= 546,5 mg/m² Fo- linsäure, Dinatriumsalz) als i. v. Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden plus 600 mg/ m² 5-Fluorouracil als i. v. Bolusinjektion 1 Stunde nach Beginn der Infusion von Folin- säure, Dinatriumsalz; einmal wöchentlich über insgesamt 6 Wochen wiederholen (= 1 Zyklus).

      Der Zyklus wird nach einem Intervall von 2 Wochen wiederholt. Die Anzahl der Zyklen ist vom Ansprechen des Tumors abhängig.

      Anpassung der 5-Fluorouracil-Dosis

      Die Dosierung von 5-Fluorouracil ist ent- sprechend der beobachteten Toxizität an- zupassen:

      Gastrointestinale Toxizität WHO ≥ 1: Reduktion auf 500 mg/m².

      Wiederaufnahme der Behandlung nur nach vollständiger Normalisierung der Befunde. Knochenmarktoxizität WHO ≥ 1: Reduktion auf 500 mg/m².

      Wiederaufnahme der Behandlung nur bei folgenden Werten:

      Leukozyten > 3.000/μl Thrombozyten > 100.000/μl

   2. 5-Fluorouracil in hoher Dosierung

      500 mg/m² Folinsäure (= 546,5 mg/m² Fo- linsäure, Dinatriumsalz) als i. v. Infusion über einen Zeitraum von 1– 2 Stunden und an- schließend 2.600 mg/m² 5-Fluorouracil als Dauerinfusion über 24 Stunden; einmal wö- chentlich über insgesamt 6 Wochen wie- derholen (= 1 Zyklus).

      Der Zyklus wird nach einem Intervall von 2 Wochen wiederholt. Die Anzahl der Zyklen ist vom Ansprechen des Tumors abhängig.

      Anpassung der 5-Fluorouracil-Dosierung

      Die Dosierung von 5-Fluorouracil ist ent- sprechend der beobachteten Toxizität an- zupassen:

      Lebensbedrohliche Kardiotoxizität: Beendigung der Therapie

      Knochenmarktoxizität WHO ≥ 3: Reduktion um 20 %

      Wiederaufnahme der Behandlung nur bei folgenden Werten:

      Leukozyten > 3.000/μl Thrombozyten > 100.000/μl Gastrointestinale Toxizität WHO ≥ 3: Reduktion um 20 %

2. Monatliches Dosierungsschema

   1. Folinsäure, Dinatriumsalz in mittel- hoher Dosierung

      200 mg/m² Folinsäure (= 218,6 mg/m² Fo- linsäure, Dinatriumsalz) täglich, anschlie- ßend 370 mg/m² 5-Fluorouracil täglich, beides als i. v. Bolusinjektion verabreicht; an 5 aufeinanderfolgenden Tagen wieder- holen (= 1 Zyklus).

      Der Zyklus wird nach 4 Wochen, 8 Wochen und anschließend alle 5 Wochen wiederholt. Die Anzahl der Zyklen ist vom Ansprechen des Tumors abhängig.

      Anpassung der 5-Fluorouracil-Dosierung

      Die Dosierung von 5-Fluorouracil ist in je- dem Folgezyklus entsprechend der beob- achteten Toxizität (WHO) wie folgt anzu- passen:

      WHO-Toxizität 0:

      Tagesdosis um 30 mg/m² erhöhen

      WHO-Toxizität 1: Tagesdosis unverändert

      WHO-Toxizität ≥ 2:

      Tagesdosis um 30 mg/m² verringern

   2. Folinsäure, Dinatriumsalz in niedri- ger Dosierung

20 mg/m² Folinsäure (= 21,86 mg/m² Folin- säure, Dinatriumsalz) täglich, anschließend 425 mg/m² 5-Fluorouracil täglich, beides als

i. v. Bolusinjektion verabreicht; an 5 aufeinan- derfolgenden Tagen wiederholen (= 1 Zy- klus).

Der Zyklus wird nach 4 Wochen, 8 Wochen und anschließend alle 5 Wochen wiederholt. Die Anzahl der Zyklen ist vom Ansprechen des Tumors abhängig.

Anpassung der 5-Fluorouracil-Dosierung

Liegt keine Toxizität vor (insbesondere, wenn während des Intervalls keine signifikante Knochenmarktoxizität und keine nicht-häma- tologischen Nebenwirkungen auftreten), wird empfohlen, die Dosierung von 5-Fluo- rouracil in jedem Einzelfall um 10 % zu er- höhen.

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine Daten zur Anwendung die- ser Kombinationen bei Kindern vor.

Prävention von Intoxikationserschei- nungen bei einer Methotrexat-Therapie („Folinat-Rescue“):

Nur Ärzte, die in der hochdosierten Metho- trexat-Therapie erfahren sind, sollten Folin- säure, Dinatriumsalz prophylaktisch anwen- den.

Die prophylaktische Anwendung von Folin- säure, Dinatriumsalz im Rahmen einer Me- thotrexat-Therapie kann wie unten beschrie- ben gestartet werden, ohne auf die Ergeb- nisse der Methotrexat-Konzentrationen im Serum zu warten; die Dosierung kann dann gemäß den Ergebnissen der Methotrexat- Konzentrationen im Serum angepasst wer- den, wenn diese vorliegen.

Der Anwendung einer Methotrexat-Dosis von ≥ 100 mg/m² (Körperoberfläche) muss eine Verabreichung von Folinsäure, Dina- triumsalz folgen. Es gibt keine einheitlichen Empfehlungen für die Dosierung und Art der Anwendung von Folinsäure, Dinatrium- salz als Antidot bei hochdosierter Methotre-

xat-Therapie. Die folgenden Dosierungs- empfehlungen sind daher als Beispiel dar- gestellt:

Siehe Tabelle 1 Beginn des Rescues

Nicht später als 18 bis 30 Stunden nach Beginn der intravenösen Anwendung von Methotrexat.

Ende des Rescues

Frühestens 72 Stunden nach Beginn der intravenösen Anwendung von Methotrexat. Bei Abschluss des Rescues sollte der Me- thotrexat-Konzentration im Serum unter 10 – 7 mol/l, vorzugsweise unter 10 – 8 mol/l lie- gen.

Ein „Over-Rescue“ kann die Wirksamkeit von Methotrexat beeinträchtigen. Bei un- zureichendem Rescue können unter hoch- dosierter Methotrexat-Therapie erhebliche toxische Nebenwirkungen auftreten.

Art der Anwendung

Oncofolic darf nur intravenös angewendet werden, entweder unverdünnt durch Injek- tion oder durch Infusion nach Verdünnung.

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Hand- habung bzw. vor/während der Anwen- dung des Arzneimittels

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Die Kombination von Folinsäure, Dinatrium- salz und 5-Fluorouracil ist nicht angezeigt bei:

• bestehenden Gegenanzeigen gegen 5-Fluorouracil, vor allem Schwanger- schaft und Stillzeit,

• schwerer Diarrhö.

  Eine Therapie mit Folinsäure, Dinatriumsalz in Kombination mit 5-Fluorouracil darf bei Patienten, die gastrointestinale Toxizitätser- scheinungen verschiedener Schweregrade zeigen, nicht eingeleitet oder fortgesetzt wer- den, bis diese Symptome vollständig abge- klungen sind. Patienten mit Diarrhö sind besonders sorgfältig zu überwachen, bis die Diarrhö abgeklungen ist, da eine rasche klinische, zum Tod führende Verschlechte- rung eintreten kann (siehe auch Abschnit- te 4.2, 4.4 und 4.5).

  Zur Anwendung von Folinsäure, Dinatrium- salz mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil während Schwangerschaft und Stillzeit sind die Hinweise in Abschnitt 4.6 und die Fachinformationen der Methotrexat- und 5-Fluorouracil-enthaltenden Arzneimittel zu beachten.

  Folinsäure, Dinatriumsalz ist nicht geeignet zur Behandlung von perniziöser Anämie oder anderen, durch Vitamin-B12-Mangel bedingten Anämien. Wenn es auch zu hä- matologischen Remissionen kommen kann, die neurologischen Erscheinungen bleiben jedoch progredient.

Folinsäure, Dinatriumsalz darf nur intrave- nös entweder unverdünnt als Injektion oder nach Verdünnung als Infusion verabreicht werden. Folinsäure, Dinatriumsalz darf nicht intrathekal angewendet werden. Nach der intrathekalen Gabe von Folinsäure, Dina- triumsalz aufgrund einer Überdosierung von intrathekal appliziertem Methotrexat wur- den Todesfälle berichtet.

Allgemein

Folinsäure, Dinatriumsalz darf zusammen mit Methotrexat oder 5-Fluorouracil nur un- ter direkter Aufsicht eines Arztes angewen- det werden, der Erfahrung mit der Anwen- dung von Chemotherapeutika bei Krebser- krankungen hat.

Eine Behandlung mit Folinsäure, Dinatrium- salz kann eine perniziöse Anämie oder an- dere Anämien, die durch Vitamin-B12-Man- gel verursacht sind, maskieren.

Viele zytotoxische Arzneimittel – direkte oder indirekte Hemmer der DNS-Synthese – füh- ren zu einer Makrozytose (Hydroxycarba- mid, Cytarabin, Mercaptopurin, Thiogua- nin). Eine solche Makrozytose sollte nicht mit Folinsäure, Dinatriumsalz behandelt werden.

Patienten mit Epilepsie

Bei Epileptikern, die mit Phenobarbital, Phenytoin, Primidon und Succinimiden be- handelt werden, besteht das Risiko, dass die Frequenz der Anfälle, bedingt durch eine Abnahme der Plasmakonzentrationen der anti-epileptischen Arzneimittel, zunimmt. Während der Anwendung von Folinsäure, Dinatriumsalz und nach dem Absetzen wird eine klinische Überwachung, möglicherwei- se eine Überwachung der Plasmaspiegel,

und, falls notwendig, eine Dosisanpassung des Anti-Epileptikums empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Folinsäure, Dinatriumsalz/Methotrexat Folinsäure, Dinatriumsalz sollte nicht gleich- zeitig mit einem antineoplastischen Folsäu- reantagonisten (z. B. Methotrexat) zur Modifi- zierung oder Unterdrückung der klinischen Toxizität verabreicht werden, da die thera- peutische Wirkung des Antagonisten aufge- hoben werden kann, außer im Falle einer Überdosierung des Folsäureantagonisten (siehe unten).

Eine Begleitbehandlung mit Folinsäure, Di- natriumsalz hemmt jedoch nicht die antibak- terielle Wirkung anderer Folsäureantagonis- ten wie Trimethoprim und Pyrimethamin.

Für spezielle Einzelheiten zur Reduktion der Methotrexat-Toxizität beachten Sie bitte die Fachinformation von Methotrexat.

Folinsäure, Dinatriumsalz hat keinen Ein- fluss auf die nicht-hämatologischen Toxi- zitäten von Methotrexat, wie die Nephroto- xizität als Folge einer Ausfällung von Metho- trexat und/oder seiner Metaboliten in der Niere. Bei Patienten mit einer verzögerten frühen Methotrexat-Elimination besteht eine hohe Wahrscheinlichkeit, dass sie ein rever- sibles Nierenversagen und alle mit Metho- trexat verbundenen Toxizitäten entwickeln (bitte beachten Sie die Fachinformation für Methotrexat). Eine verzögerte Methotrexat- Ausscheidung kann durch eine Flüssigkeits- ansammlung in „Third Spaces“ (z. B. Aszites oder pleuralen Ergüssen) sowie Niereninsuf- fizienz, unzureichende Flüssigkeitszufuhr oder Verabreichung nicht-steroidaler Anti- phlogistika oder Salicylate hervorgerufen werden. Unter diesen Umständen können höhere Dosen von Folinsäure, Dinatriumsalz oder eine längere Anwendung erforderlich sein.

Zu hohe Dosen von Folinsäure, Dinatrium- salz müssen vermieden werden, da diese die Antitumor-Aktivität von Methotrexat he- rabsetzen können. Dies gilt besonders bei ZNS-Tumoren, in denen sich Folinsäure, Dinatriumsalz nach wiederholten Behand- lungszyklen anreichert.

Methotrexatresistenz als Folge eines ver- minderten Membrantransports legt auch eine Resistenz gegen das Folinsäure-Res- cue nahe, da beide Arzneimittel den glei- chen Transportmechanismus haben.

Bei der Behandlung einer unbeabsichtigten Überdosierung von Folsäureantagonisten

Tabelle 1: Folinsäure, Dinatriumsalz-Rescue nach intravenöser Gabe von Methotrexat (MTX):

sollte Folinsäure, Dinatriumsalz so bald wie möglich verabreicht werden. Je länger der Zeitraum zwischen der Verabreichung des Antifolats (z. B. Methotrexat) und des Folin- säure, Dinatriumsalz-Rescues ist, desto schwächer wirkt Folinsäure, Dinatriumsalz der Toxizität entgegen. Eine Überwachung der Methotrexat-Konzentration im Serum ist bei der Bestimmung der optimalen Dosis und Dauer der Behandlung mit Folinsäure, Dinatriumsalz von entscheidender Bedeu- tung.

Die Möglichkeit, dass der Patient andere Arzneimittel einnimmt, die mit Methotrexat interagieren (z. B. Arzneimittel, die mit der Methotrexatelimination oder der Bindung an

Serumalbumin interagieren), sollte immer in Betracht gezogen werden, wenn Laborab- weichungen oder klinische Toxizitäten be- obachtet werden.

Folinsäure, Dinatriumsalz/5-Fluorouracil

In der Kombinationsbehandlung mit 5-Fluo- rouracil kann es, insbesondere bei älteren oder geschwächten Patienten, zu einer Verstärkung oder Verschiebung des Toxizi- tätsprofils von 5-Fluorouracil durch Folinsäu- re, Dinatriumsalz kommen. Die häufigsten Erscheinungen sind Leukopenie, Mukositis, Stomatitis und/oder Diarrhö, die dosislimi- tierend sein können. Werden Folinsäure, Dinatriumsalz und 5-Fluorouracil kombiniert eingesetzt, muss die 5-Fluorouracil-Dosis im Falle einer Toxizität stärker reduziert werden als bei einer Monotherapie mit 5-Fluorouracil. Die toxischen Erscheinun- gen, die bei Patienten unter der Kombinati- onstherapie beobachtet werden, sind quali- tativ mit denjenigen vergleichbar, die bei Patienten unter 5-Fluorouracil alleine auf- treten.

Toxische Erscheinungen des Gastrointesti- naltrakts werden häufiger beobachtet und können schwerwiegender oder sogar le- bensbedrohlich sein (insbesondere Stoma- titis und Diarrhö). In schwerwiegenden Fäl- len besteht die Behandlung in einem Ab- setzen von 5-Fluorouracil und Folinsäure, Dinatriumsalz sowie einer unterstützenden intravenösen Therapie. Die Patienten soll- ten angewiesen werden, ihren behandeln- den Arzt unverzüglich aufzusuchen, falls Stomatitis (leichte bis mittelschwere Ulzera) und/oder Diarrhö (wässrige Stühle oder Stuhlgänge) zweimal täglich auftreten (sie- he auch Abschnitt 4.2).

Die Kombinationsbehandlung mit 5-Fluo- rouracil/Folinsäure, Dinatriumsalz sollte bei Patienten mit Symptomen einer gastroin- testinalen Toxizität, unabhängig vom Schwe- regrad, weder eingeleitet noch aufrechter- halten werden, bis alle Symptome vollstän- dig abgeklungen sind.

November 2020

Da Diarrhö ein Zeichen gastrointestinaler Toxizität sein kann, müssen Patienten, die mit einer Diarrhö vorstellig werden, sorgfältig überwacht werden, bis der Patient keine Symptome mehr zeigt, da eine rasche klini- sche, zum Tod führende Verschlechterung auftreten kann. Wenn Diarrhö und/oder Stomatitis auftritt, ist es ratsam, die Dosis von 5-Fluorouracil zu reduzieren, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind. Besonders Ältere und Patienten, die auf- grund ihrer Erkrankung in einem schlechten Allgemeinzustand sind, unterliegen einem erhöhten Risiko für das Auftreten dieser Toxizitäten. Daher ist bei der Behandlung dieser Patienten besondere Vorsicht gebo- ten.

Bei älteren Patienten sowie bei Patienten, die sich zuvor einer Strahlentherapie unter- zogen haben, wird geraten, die Therapie mit einer reduzierten Dosis 5-Fluorouraci zu beginnen.

Sonstige Bestandteil(e) mit bekannter Wir- kung

Für Durchstechflaschen mit 2 ml, 4 ml: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstech- flasche, d. h., es ist nahezu „natriumfrei“.

Für Durchstechflaschen mit 6 ml: Dieses Arzneimittel enthält 29,38 mg Natr- ium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,47 % der von der WHO für einen Erwach- senen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Für Durchstechflaschen mit 8 ml: Dieses Arzneimittel enthält 39,18 mg Natr- ium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,96 % der von der WHO für einen Erwach- senen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Für Durchstechflaschen mit 10 ml: Dieses Arzneimittel enthält 48,97 mg Natr- ium pro Durchstechflasche, entsprechend 2,45 % der von der WHO für einen Erwach- senen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Für Durchstechflaschen mit 18 ml: Dieses Arzneimittel enthält 88,15 mg Natr- ium pro Durchstechflasche, entsprechend 4,41 % der von der WHO für einen Erwach- senen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Wenn Folinsäure, Dinatriumsalz in Verbin- dung mit einem Folsäure-Antagonisten (z. B. Cotrimoxazol, Pyrimethamin) gegeben wird, kann die Wirksamkeit des Folsäure- Antagonisten reduziert oder vollständig auf- gehoben sein.

Die gleichzeitige Gabe von Folinsäure, Di- natriumsalz und 5-Fluorouracil verstärkt nachweislich die Wirksamkeit und Toxizität von 5-Fluorouracil.

Bei Anwendung von Folinsäure, Dinatrium- salz in Kombination mit 5-Fluorouracil wur- den die folgenden Nebenwirkungen häufig beschrieben: Diarrhö, Dehydrierung, Stoma- titis und Leukopenie. Seltener wurden Infek- tionen, Thrombozytopenie, Übelkeit, Erbre- chen, Obstipation, Unwohlsein, Alopezie, Dermatitis und Anorexie beobachtet.

Lebensbedrohliche Diarrhöen wurden bei einer Verabreichung von 600 mg/m² 5-Fluo- rouracil (i. v. Bolus einmal wöchentlich) in Kombination mit Folinsäure, Dinatriumsalz beobachtet. Bei der kombinierten Anwen- dung von Folinsäure, Dinatriumsalz und 5-Fluorouracil ist die Dosierung von 5-Fluo- rouracil stärker zu reduzieren als bei einer Monotherapie mit 5-Fluorouracil (siehe Ab- schnitte 4.2, 4.4 und 4.8).

Folinsäure, Dinatriumsalz kann die Effekte antiepileptischer Arzneimittel wie Pheno- barbital, Primidon, Phenytoin und Succini- miden vermindern und so zu einem Anstieg der Anfallshäufigkeit führen (eine Abnahme der Plasmaspiegel der enzymatischen In- duktoren antikonvulsiver Arzneimittel kann beobachtet werden, da der Lebermetabo-

lismus erhöht ist, weil Folate einer der Co- Faktoren sind) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Schwangerschaft

Es wurden keine adäquaten und gut kon- trollierten klinischen Studien mit Schwan- geren oder Stillenden durchgeführt. Es wurden keine Tierstudien zur Reprodukti- onstoxizität von Folinsäure, Dinatriumsalz durchgeführt. Es gibt keine Hinweise, dass Folinsäure schädliche Wirkungen verur- sacht, wenn sie während der Schwanger- schaft gegeben wird.

Während einer Schwangerschaft sollte Me- thotrexat nur nach strenger Indikationsstel- lung, bei der der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter gegen das mögliche Risiko für den Fötus abgewogen wird, angewandt werden. Sollte trotz Schwangerschaft eine Behandlung mit Methotrexat oder anderen Folsäure-Antagonisten erfolgen, gibt es hinsichtlich der Anwendung von Folinsäure, Dinatriumsalz zur Verringerung der Toxizität oder um den Effekten entgegenzuwirken keine Beschränkungen.

Die Anwendung von 5-Fluorouracil ist ge- nerell während der Schwangerschaft und während der Stillzeit kontraindiziert; dies gilt auch für die kombinierte Anwendung von Folinsäure, Dinatriumsalz mit 5-Fluorouracil (siehe Abschnitt 4.3). Beachten Sie auch die Fachinformationen für Methotrexat und andere Folsäure-Antagonisten- und 5-Fluo- rouracil-enthaltende Arzneimittel.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Folinsäure, Dina- triumsalz in die Muttermilch übergeht. Fo- linsäure, Dinatriumsalz allein kann während der Stillzeit angewandt werden, wenn dies im Rahmen der therapeutischen Indikatio- nen als notwendig erachtet wird.

Fertilität

Über die Wirkungen von Folinsäure allein auf die Fertilität und die allgemeine Repro- duktionsfähigkeit liegen keinerlei Angaben vor.

Folinsäure, Dinatriumsalz hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Der Allge- meinzustand des Patienten ist wahrschein- lich von größerer Bedeutung als durch die- ses Arzneimittel bedingte Wirkungen.

Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Siehe Tabelle 2

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen bisher keine Berichte vor über Folgen bei Patienten, die wesentlich mehr als die empfohlene Dosis Folinsäure, Dina- triumsalz erhalten haben.

Tabelle 2: Alle Anwendungsgebiete

Bei der Anwendung von Methotrexat kann eine Überdosierung von Folinsäure, Dinatri- umsalz zu einer verminderten Wirksamkeit von Methotrexat führen („Over-Rescue“).

Sollte es zu einer Überdosierung der Kom- bination von 5-Fluorouracil und Folinsäure, Dinatriumsalz kommen, sind die Anweisun- gen bei Überdosierung von 5-Fluorouracil zu befolgen.