Quviviq 25 mg kohlpharma Filmtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Quviviq 25 mg
QUVIVIQ wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit Schlafstörungen (Insomnie), deren Symptome seit mindestens 3 Monaten anhalten und eine beträchtliche Auswirkung auf die Tagesaktivität haben.
Dosierung
Die empfohlene Dosis für Erwachsene beträgt eine 50-mg-Tablette einmal pro Nacht und ist abends in den 30 Minuten vor dem Zubettgehen einzunehmen. Je nach klinischer Einschätzung können einige Patienten mit 25 mg einmal pro Nacht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Die maximale Tagesdosis beträgt 50 mg.
Die Behandlungsdauer sollte so kurz wie möglich sein. Die Zweckmäßigkeit einer Weiterbehandlung sollte innerhalb von drei Monaten und anschließend in regelmäßigen Abständen beurteilt werden.
Es liegen klinische Daten für eine kontinuierliche Behandlung von bis zu 12 Monaten vor. Die Behandlung kann ohne Titration auf eine niedrigere Dosis beendet werden.
Versäumte Einnahme
Wenn ein Patient die Einnahme von QUVIVIQ vor dem Zubettgehen vergisst, sollte die Einnahme nicht während der Nacht nachgeholt werden.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung beträgt die empfohlene Dosis eine 25-mg-Tablette einmal pro Nacht (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde Daridorexant nicht untersucht und eine Einnahme wird für diese Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (einschließlich schwerer Nierenfunktionsstörung) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Gleichzeitige Anwendung von mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren
Bei einer gleichzeitigen Anwendung von mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren beträgt die empfohlene Dosis eine 25-mg-Tablette einmal pro Nacht (siehe Abschnitt 4.5).
Der Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft am Abend sollte vermieden werden.
Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit dämpfendem Effekt auf das zentrale Nervensystem (ZNS)
Bei einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln mit dämpfender Wirkung auf das zentrale Nervensystem (ZNS) kann eine Dosisanpassung von QUVIVIQ und/oder der anderen Arzneimittel erforderlich sein, je nach Beurteilung der klinischen Situation aufgrund potenziell additiver Wirkungen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten (> 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten über 75 Jahren liegen begrenzte Daten vor. Für Patienten, die älter als 85 Jahre sind, liegen keine Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Daridorexant bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Zum Einnehmen.
QUVIVIQ kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden. Die Einnahme von QUVIVIQ unmittelbar nach einer großen Mahlzeit kann jedoch die Wirkung auf das Einschlafen reduzieren (siehe Abschnitt 5.2).
-
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
-
Narkolepsie.
-
Gleichzeitige Einnahme starker CYP3A4-Inhibitoren (siehe Abschnitt 4.5).
Ältere Personen
Wegen der allgemeinen Sturzgefahr bei älteren Personen sollte Daridorexant in dieser Population mit Vorsicht angewendet werden, obwohl in klinischen Studien keine Zunahme der Sturzhäufigkeit unter Daridorexant im Vergleich zu Placebo beobachtet worden ist.
Bei Patienten über 75 Jahren sollte QUVIVIQ mit Vorsicht angewendet werden, da die für diese Population verfügbaren Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit begrenzt sind.
ZNS-dämpfende Wirkungen
Daridorexant wirkt vermindernd auf die Wachheit, deshalb sollten Patienten insbesondere in den ersten Tagen der Behandlung vor potenziell risikoreichen Tätigkeiten, dem Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen schwerer Maschinen auf mögliche Gefahren aufmerksam gemacht werden, es sei denn, sie fühlen sich völlig wach (siehe Abschnitt 4.7).
Bei gleichzeitiger Verordnung von QUVIVIQ und Arzneimitteln mit dämpfender Wirkung auf das ZNS ist aufgrund von potenziell additiven Wirkungen Vorsicht geboten und es sollte eine Dosisanpassung von QUVIVIQ oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln mit dämpfender Wirkung auf das ZNS in Betracht gezogen werden.
Patienten sollte hinsichtlich des Konsums von Alkohol während der Behandlung mit QUVIVIQ zur Vorsicht geraten werden (siehe Abschnitt 4.5).
Schlafparalyse, Halluzinationen und Kataplexie-ähnliche Symptome
Bei der Anwendung von Daridorexant kann eine Schlafparalyse, d. h. eine bis zu mehrere Minuten dauernde Unfähigkeit, sich während des Schlaf-Wach-Übergangs zu bewegen oder zu sprechen, sowie hypnagoge/hypnopompe Halluzinationen, einschließlich eindringlicher und verstörender Wahrnehmungen, auftreten, hauptsächlich in den ersten Wochen der Behandlung (siehe
Abschnitt 4.8).
Bei der Anwendung von dualen Orexin-Rezeptor-Antagonisten wurden Symptome, die einer leichten Kataplexie ähneln, berichtet.
Verordnende Ärzte sollten bei der Verordnung von QUVIVIQ Patienten über die Art dieser Ereignisse aufklären. Sollten solche Ereignisse auftreten, müssen die Patienten weiter untersucht werden und es sollte je nach Art und Schweregrad der Ereignisse ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Verschlechterung einer Depression und Suizidgedanken
Bei Patienten mit primärer Depression, die mit Hypnotika behandelt werden, wurde eine Verschlechterung der Depression und Suizidgedanken und Suizidversuche berichtet. Wie andere Hypnotika auch, sollte QUVIVIQ bei Patienten mit Anzeichen einer Depression mit Vorsicht angewendet werden.
In klinischen Studien der Phase III wurden vereinzelte Fälle von Suizidgedanken bei Teilnehmern mit vorbestehenden psychiatrischen Störungen und/oder belastenden Lebensumständen in allen Behandlungsarmen, einschließlich Placebo, berichtet. Bei Patienten mit Depressionen kann eine Suizidneigung vorhanden sein und Vorsichtsmaßnahmen können erforderlich sein.
Patienten mit psychiatrischen Begleiterkrankungen
Bei Patienten mit psychiatrischen Begleiterkrankungen sollte QUVIVIQ mit Vorsicht angewendet werden, da die für diese Population verfügbaren Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit begrenzt sind.
Patienten mit eingeschränkter Atemfunktion
Daridorexant führte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer (5 bis < 30 Ereignisse pro Schlafstunde) oder schwerer (≥ 30 Ereignisse pro Schlafstunde) obstruktiver Schlafapnoe (OSA) weder zu einer Erhöhung der Häufigkeit von Apnoe-/Hypopnoe-Ereignissen noch zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung. Auch bei Patienten mit mittelschwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) führte es nicht zu einem Abfall der Sauerstoffsättigung. Daridorexant wurde bei Patienten mit schwerer COPD (FEV1 < 40 % des Solls) nicht untersucht.
QUVIVIQ sollte bei Patienten mit schwerer COPD mit Vorsicht verordnet werden. Missbrauchspotenzial und Abhängigkeit
In klinischen Studien mit Daridorexant gab es bei Studienteilnehmern mit Insomnie keine Anzeichen für einen Missbrauch oder Entzugserscheinungen, die auf eine körperliche Abhängigkeit nach dem Absetzen der Behandlung hinwiesen.
In einer Studie zur Untersuchung des Missbrauchspotenzials von Daridorexant (50, 100 und 150 mg) bei Menschen mit gelegentlichem Drogenkonsum ohne Insomnie (n = 72) zeigte sich bei Daridorexant (100 und 150 mg) eine ähnliche Bewertung der „Vorliebe/Beliebtheit“ wie bei Zolpidem (30 mg). Da Personen mit anamnestischem Missbrauch oder Abhängigkeit von Alkohol oder anderen Substanzen ein erhöhtes Risiko für den Missbrauch von QUVIVIQ haben können, sollten diese Patienten sorgfältig überwacht werden.
Leberfunktionsstörung
Eine Anwendung bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Sonstige Bestandteile
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu
„natriumfrei“.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Daridorexant
CYP3A4-Inhibitoren
Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Gabe von Daridorexant 25 mg und dem mäßig starken CYP3A4-Inhibitor Diltiazem (240 mg einmal täglich) die Expositionsparameter AUC und Cmax für Daridorexant um den Faktor 2,4 bzw. 1,4. Bei Patienten, die mäßig starke
CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Cyclosporin) einnehmen, beträgt die empfohlene Dosis QUVIVIQ 25 mg.
Es wurde keine klinische Studie mit einem starken CYP3A4-Inhibitor durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von QUVIVIQ mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Clarithromycin, Ritonavir) ist kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Der Verzehr von Grapefruit oder Grapefruitsaft am Abend sollte vermieden werden.
CYP3A4-Induktoren
Bei gesunden Probanden reduzierte die gleichzeitige Gabe mit Efavirenz (600 mg einmal täglich), einem mäßig starken CYP3A4-Induktor, die Expositionsparameter AUC und Cmax für Daridorexant um 61 % bzw. 35 %.
Basierend auf diesen Ergebnissen reduziert die gleichzeitige Anwendung eines mäßig starken oder starken CYP3A4-Induktors die Exposition gegenüber Daridorexant signifikant, was zu einer Verringerung der Wirksamkeit führen kann.
Magen-pH-Modifikatoren
Die Löslichkeit von Daridorexant ist pH-abhängig. Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Gabe von Famotidin (40 mg), einem Hemmer der Magensäuresekretion, die Cmax für Daridorexant um 39 %, während die AUC unverändert blieb.
Bei der gleichzeitigen Anwendung von QUVIVIQ mit magensäurereduzierenden Arzneimitteln ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Citalopram
Bei gesunden Probanden zeigte die gleichzeitige Gabe von 20 mg Citalopram, einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI), keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die PK von 50 mg Daridorexant.
Wirkungen von Daridorexant auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
CYP3A4-Substrate
In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden, die Daridorexant und Midazolam, ein sensitives CYP3A4-Substrat, erhielten, beeinflusste Daridorexant bei einer Dosis von 25 mg nicht die PK von Midazolam, was bei dieser Dosis auf ein Fehlen einer CYP3A4-Induktion oder -Inhibition hinweist. In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden, die 50 mg Daridorexant und Midazolam erhielten, erhöhte sich die Exposition (AUC) gegenüber Midazolam um 42 %, was auf eine leichte CYP3A4-Inhibition hinweist. Die gleichzeitige Gabe von 50 mg QUVIVIQ und sensitiven CYP3A4-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite (z. B. hochdosiertes Simvastatin, Tacrolimus) sollte mit Vorsicht erfolgen. In derselben Studie führte die Gabe von Daridorexant 50 mg über 7 Tage nicht zu einer CYP3A4-Induktion, sodass Kontrazeptiva zusammen mit QUVIVIQ angewendet werden können.
CYP2C9-Substrate
In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden, die Daridorexant und Warfarin, ein sensitives CYP2C9-Substrat, erhielten, beeinflusste Daridorexant bei einer Dosis von 50 mg nicht die PK und PD von Warfarin, was auf das Fehlen eines Effekts auf CYP2C9 hinweist. QUVIVIQ kann gleichzeitig mit CYP2C9-Substraten ohne Dosisanpassung angewendet werden.
BCRP-Substrate oder P-gp-Transporter
In klinischen Studien bei gesunden Probanden, die 25 mg und 50 mg Daridorexant und Rosuvastatin, ein BCRP-Substrat, erhielten, beeinflusste Daridorexant nicht die PK von Rosuvastatin, was auf ein Fehlen einer BCRP-Inhibition hinweist. QUVIVIQ kann gleichzeitig mit BCRP-Substraten ohne Dosisanpassung angewendet werden.
In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden, die 50 mg Daridorexant und Dabigatranetexilat, ein sensitives P-gp-Substrat, erhielten, erhöhte sich die AUC und die Cmax von Dabigatran um 42 %
bzw. 29 %, was auf eine leichte P-gp-Inhibition hinweist. Die gleichzeitige Gabe von QUVIVIQ mit P-gp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Digoxin) sollte mit Vorsicht erfolgen.
Alkohol
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Einnahme von Alkohol zu einer verzögerten Aufnahme von Daridorexant (tmax erhöht um 1,25 h). Die Daridorexant-Exposition (Cmax und AUC) und t½ blieben unverändert.
Citalopram
Bei gesunden Probanden wurde die PK von Citalopram im Steady-State bei der gleichzeitigen Gabe von 50 mg Daridorexant nicht beeinflusst.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Alkohol
Die gleichzeitige Gabe von 50 mg Daridorexant mit Alkohol führte zu additiven Wirkungen auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit.
Citalopram
Bei der gleichzeitigen Gabe von 50 mg Daridorexant und 20 mg Citalopram bei gesunden Probanden wurden im Steady-State keine relevanten Wechselwirkungen mit Einfluss auf die psychomotorische Leistungsfähigkeit beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Daridorexant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf gesundheitsschädigende Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Daher sollte QUVIVIQ während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn eine Behandlung mit Daridorexant aufgrund des klinischen Zustands der Schwangeren erforderlich ist.
Stillzeit
Verfügbare Daten aus einer Stillstudie an 10 gesunden stillenden Frauen, die 50 mg Daridorexant erhielten, deuten darauf hin, dass das Vorkommen von Daridorexant in der Muttermilch gering ist, wobei ein Anteil der mütterlichen Daridorexant-Dosis von 0,02 % in die Muttermilch übergeht.
Das Risiko einer übermäßigen Somnolenz beim gestillten Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit QUVIVIQ verzichtet werden soll / die Behandlung mit QUVIVIQ zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Auswirkung einer Daridorexant-Exposition auf die menschliche Fertilität vor. Tierexperimentelle Studien weisen nicht auf eine Auswirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).
Hypnotika haben einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Eine randomisierte, doppelblinde, placebo- und aktiv kontrollierte Cross-over-Studie evaluierte die Auswirkung der abendlichen Gabe von Daridorexant auf die Verkehrstüchtigkeit am Folgetag. Dies wurde untersucht mit Hilfe eines Fahrsimulators 9 Stunden nach der Dosisgabe bei gesunden Probanden ohne Insomnie im Alter zwischen 50 und 79. Der Test wurde nach einer Nacht (Initialdosis) und nach 4 aufeinanderfolgenden Nächten unter Behandlung mit Daridorexant 50 mg durchgeführt. Zopiclon 7,5 mg wurde als aktiver Komparator verwendet.
Am Morgen nach Gabe der Initialdosis ergab sich gemessen an der Standardabweichung der lateralen Fahrbahn-Position (Standard Deviation of the Lateral Position, SDLP) eine Beeinträchtigung der simulierten Verkehrstüchtigkeit durch Daridorexant. Nach weiteren 4 aufeinanderfolgenden Nächten unter Gabe von Daridorexant wurden keine Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit beobachtet.
Zopiclon beeinträchtigte die simulierte Verkehrstüchtigkeit zu beiden Zeitpunkten signifikant.
Vor allem in den ersten Tagen der Therapie sollten Patienten bei potenziell gefährlichen Aktivitäten, dem Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen schwerer Maschinen vorsichtig sein, es sei denn, sie fühlen sich völlig wach (siehe Abschnitt 4.4). Zur Minimierung des Risikos wird empfohlen, etwa 9 Stunden zwischen der Einnahme von QUVIVIQ und dem Führen von Fahrzeugen oder dem Bedienen von Maschinen zu warten.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Somnolenz.
Die meisten Nebenwirkungen waren von leichter bis mäßiger Intensität. Es fand sich kein Hinweis auf eine Dosisbeziehung für die Häufigkeit oder den Schweregrad der Nebenwirkungen. Das Sicherheitsprofil bei älteren Personen entsprach dem bei jüngeren Personen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Tabelle 1 zeigt die Nebenwirkungen, die in Studie 1 und Studie 2 oder nach der Markteinführung auftraten.
Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird unter Verwendung der folgenden Häufigkeitskategorien definiert: Sehr häufig (≥1/10); Häufig (≥1/100, <1/10); Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100); Selten (≥1/10.000, <1/1.000); Sehr selten (<1/10.000); Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Die Sicherheit von Daridorexant wurde in drei placebokontrollierten Phase-III-Studien beurteilt. Insgesamt 1847 Teilnehmer (einschließlich ungefähr 40 % älterer Teilnehmer [≥ 65 Jahre alt]) erhielten Daridorexant 50 mg (N = 308), 25 mg (N = 618) oder 10 mg (N = 306) oder Placebo
(N = 615). Insgesamt 576 Teilnehmer wurden über mindestens 6 Monate und 331 über mindestens 12 Monate mit Daridorexant behandelt.
Tabelle 1: Nebenwirkungen
| Systemorganklasse | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit(einschließlich Ausschlag, Urtikaria) | Gelegentlich |
| Psychiatrische Erkrankungen | Halluzinationen | Gelegentlich |
| Abnorme Träume, Albträume | Gelegentlich | |
| Schlafwandeln | Gelegentlich | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Häufig |
| Somnolenz | Häufig | |
| Schwindel | Häufig | |
| Schlafparalyse | Gelegentlich | |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Übelkeit | Häufig |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Müdigkeit | Häufig |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Somnolenz
Somnolenz wurde berichtet bei 3 % bzw. 2 % der Teilnehmer, die 25 mg bzw. 50 mg Daridorexant erhielten, verglichen mit 2 % der Teilnehmer unter Placebo.
Schlafparalyse und Halluzinationen
Schlafparalyse wurde bei 0,5 % bzw. 0,3 % der Teilnehmer, die 25 mg bzw. 50 mg Daridorexant erhielten, berichtet, im Vergleich zu keinem der Teilnehmer unter Placebo. Bei 0,6 % der Teilnehmer, die 25 mg Daridorexant erhielten, wurden hypnagogische/hypnopompische Halluzinationen berichtet, im Vergleich zu keinem Auftreten unter 50 mg Daridorexant oder Placebo. Schlafparalyse und Halluzinationen treten hauptsächlich während der ersten Behandlungswochen auf.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
In Studien zur klinischen Pharmakologie erhielten gesunde Probanden Einzeldosen von bis zu 200 mg Daridorexant (das 4-Fache der empfohlenen Dosis). Bei supratherapeutischen Dosierungen wurden die unerwünschten Ereignisse Somnolenz, Muskelschwäche, Aufmerksamkeitsstörung, Müdigkeit, Kopfschmerzen und Verstopfung beobachtet.
Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Daridorexant. Im Fall einer Überdosierung sollte eine allgemeine symptomatische und supportive medizinische Versorgung bereitgestellt werden und die Patienten sollten sorgfältig beobachtet werden. Eine Dialyse ist wahrscheinlich keine effektive Therapie, weil Daridorexant stark proteingebunden ist.
Pharmakologische Eigenschaften - Quviviq 25 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Psycholeptika, Orexin-Rezeptorantagonisten, ATC-Code: N05CJ03 Wirkmechanismus
Daridorexant ist ein dualer Orexin-Rezeptor-Antagonist, der sowohl auf Orexin-1- als auch auf Orexin-2-Rezeptoren und mit gleicher Potenz auf beide wirkt. Die Orexin-Neuropeptide (Orexin A und Orexin B) wirken auf die Orexin-Rezeptoren und fördern die Wachheit. Daridorexant antagonisiert die Aktivierung der Orexin-Rezeptoren durch die Orexin-Neuropeptide, verringert somit die Wachheit und erleichtert das Einschlafen, ohne das Verhältnis der Schlafphasen zu verändern (wie
mittels elektroenzephalographischer Aufzeichnung bei Nagetieren oder Polysomnographie bei Patienten mit Insomnie untersucht).
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Daridorexant wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppen-Studien der Phase III, Studie 1 und Studie 2, mit identischem Studiendesign beurteilt.
Insgesamt wurden 1854 Teilnehmer mit Schlafstörungen (Unzufriedenheit mit der Schlafquantität oder -qualität seit mindestens 3 Monaten, mit klinisch signifikanter Belastung und Beeinträchtigung der Tagesaktivität) randomisiert, um entweder Daridorexant oder Placebo einmal täglich (abends) über 3 Monate zu erhalten. Studie 1 randomisierte 930 Teilnehmer auf Daridorexant 50 mg (N = 310),
25 mg (N = 310) oder Placebo (N = 310). Studie 2 randomisierte 924 Teilnehmer auf Daridorexant 25 mg (N = 309), 10 mg (N = 307) oder Placebo (N = 308). Zu Baseline betrugen die Anteile der Teilnehmer mit einer Gesamtpunktzahl von 8–14, 15–21 und 22–28 gemäß Insomnia Severity Index (ISI) 12 %, 58 % bzw. 30 %.
Am Ende des 3-monatigen Behandlungszeitraums umfassten beide konfirmatorischen Studien eine 7-tägige Placebo-Run-Out-Phase, nach der die Teilnehmer in eine 9-monatige doppelblinde, placebokontrollierte Verlängerungsstudie (Studie 3) aufgenommen werden konnten. Insgesamt 576 Teilnehmer wurden kumuliert über mindestens 6 Monate mit Daridorexant behandelt, einschließlich 331 Teilnehmern, die über mindestens 12 Monate behandelt wurden.
In Studie 1 betrug das mittlere Alter der Teilnehmer 55,4 Jahre (Spanne 18 bis 88 Jahre), wobei 39,1 % der Teilnehmer ≥ 65 Jahre alt waren, einschließlich 5,8 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrzahl war weiblichen Geschlechts (67,1 %).
In Studie 2 betrug das mittlere Alter der Teilnehmer 56,7 Jahre (Spanne 19 bis 85 Jahre), wobei 39,3 % der Teilnehmer ≥ 65 Jahre alt waren, einschließlich 6,1 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrzahl war weiblichen Geschlechts (69,0 %).
Die primären Endpunkte zur Wirkung für beide Studien waren die – mittels Polysomnographie im Schlaflabor objektiv gemessene – Veränderung der Einschlaflatenz (Latency to Persistent Sleep, LPS) und die Veränderung der Gesamtdauer der Wachphasen nach Schlafbeginn (Wake After Sleep Onset, WASO) gegenüber dem Ausgangswert bis Monat 1 und Monat 3. LPS gilt als Maß für das Einschlafen und WASO als Maß für das Durchschlafen.
Die sekundären Endpunkte gemäß der statistischen Testhierarchie mit Typ-1-Fehler-Kontrolle umfassten die empfundene Gesamtschlafdauer wie vom Patienten berichtet (subjective Total Sleep Time, sTST), die jeden Morgen zuhause mittels Schlaftagebuch-Fragebogens (Sleep Diary Questionnaire, SDQ) erfasst wurde, und die vom Patienten berichtete Tagesaktivität, die jeden Abend zuhause mittels Schläfrigkeits-Symptomskala des Erhebungsbogens zu Symptomen und Auswirkungen der Insomnie am Tag (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire, IDSIQ) erfasst wurde. Der IDSIQ-Gesamtwert, der Wert für Wahrnehmungsfähigkeit/Kognition und der Wert der Stimmungs-Symptomskala wurden ebenfalls bewertet, um die Beurteilung der Leistungsfähigkeit am Tag zu vervollständigen.
Wirkung von Daridorexant auf den Schlaf und die Leistungsfähigkeit am Tag
In beiden Studien erhöhte sich mit steigender Dosis sowohl zu Monat 1 als auch zu Monat 3 die Wirkung von Daridorexant auf die objektiven (LPS, WASO) und subjektiv empfundenen (sTST) Schlafvariablen sowie auf die Tagesaktivität, gemessen anhand der IDSIQ-Symptomskalen.
In Studie 1 zeigte die 50-mg-Dosis statistisch signifikante (p < 0,001) Verbesserungen im Vergleich zu Placebo bei allen primären und sekundären Endpunkten. Mit der 25-mg-Dosis wurde für WASO und sTST in beiden Studien konsistent statistische Signifikanz erreicht und für LPS in Studie 1. Die 10-mg-Dosis war nicht wirksam.
Die Wirksamkeit von Daridorexant war über die Alters-, Geschlechts-, Ethnien- und regionale Subgruppen hinweg ähnlich.
Tabelle 2: Wirkung auf die schlafbezogenen Endpunkte und die Tagesaktivität – Studie 1
| 50 mgN = 310 | 25 mgN = 310 | Placebo N = 310 | ||
| WASO (Gesamtdauer der Wachphasen nach Schlafbeginn, Min.): Durchschlafen, objektiv beurteilt mittels PSG | ||||
| Baseline | Mittelwert (SD) | 95 (38) | 98 (39) | 103 (41) |
| Monat 1 | Mittelwert (SD) | 65 (35) | 77 (42) | 92 (42) |
| Veränderung gegenüber dem Ausgangswert LSM (95%-KI) | -29[-33, -25] | -18[-22, -15] | -6[-10, -2] | |
| Unterschied zu Placebo LSM (95%-KI) | -23[-28, -18] | -12[-17, -7] | ||
| Monat 3 | Mittelwert (SD) | 65 (39) | 73 (40) | 87 (43) |
| Veränderung gegenüber dem Ausgangswert LSM (95%-KI) | -29[-33, -25] | -23[-27, -19] | -11[-15, -7] | |
| Unterschied zu PlaceboLSM (95%-KI) | -18[-24, -13] | -12[-17, -6] | ||
| LPS (Einschlaflatenz, Min.): Einschlafen, objektiv beurteilt mittels PSG | ||||
| Baseline | Mittelwert (SD) | 64 (37) | 67 (39) | 67 (40) |
| Monat 1 | Mittelwert (SD) | 34 (27) | 38 (32) | 46 (36) |
| Veränderung gegenüber dem Ausgangswert LSM (95%-KI) | -31[-35, -28] | -28[-32, -25] | -20[-23, -17] | |
| Unterschied zu Placebo LSM (95%-KI) | -11[-16, -7] | -8[-13, -4] | ||
| Monat 3 | Mittelwert (SD) | 30 (23) | 36 (34) | 43 (34) |
| Veränderung gegenüber dem Ausgangswert LSM (95%-KI) | -35[-38, -31] | -31[-34, -27] | -23[-26, -20] | |
| Unterschied zu Placebo LSM (95%-KI) | -12[-16, -7] | -8[-12, -3] | ||
| sTST (empfundene Gesamtschlafdauer, Min.): vom Patienten berichtet | ||||
| Baseline | Mittelwert (SD) | 313 (58) | 310 (60) | 316 (53) |
| Monat 1 | Mittelwert (SD) | 358 (74) | 345 (66) | 338 (65) |
| Veränderung gegenüber dem Ausgangswert LSM (95%-KI) | 44[38, 49] | 34[29, 40] | 22[16, 27] | |
| Unterschied zu PlaceboLSM (95%-KI) | 22[14, 30] | 13[5, 20] | ||
| Monat 3 | Mittelwert (SD) | 372 (79) | 358 (72) | 354 (73) |
| Veränderung gegenüber dem Ausgangswert LSM (95%-KI) | 58[51, 64] | 48[41, 54] | 38[31, 44] | |
| Unterschied zu Placebo LSM (95%-KI) | 20[11, 29] | 10[1, 19] | ||
| IDSIQ Schläfrigkeits-Symptomskala (Tagesaktivität): vom Patienten berichtet | ||||
| Baseline | Mittelwert (SD) | 22,5 (7,2) | 22,1 (6,9) | 22,3 (6,9) |
| Monat 1 | Mittelwert (SD) | 18,6 (7,8) | 19,4 (7,1) | 20,3 (6,9) |
| Veränderung gegenüber dem Ausgangswert LSM (95%-KI) | -3,8[-4,3, -3,2] | -2.8[-3,3, -2,2] | -2.0[-2,6, -1,5] | |
| Unterschied zu PlaceboLSM (95%-KI) | -1,8[-2,5, -1,0] | -0,8[-1,5, 0,0] | ||
| Monat 3 | Mittelwert (SD) | 16,5 (8,1) | 17,3 (7,6) | 18,5 (7,8) |
| Veränderung gegenüber dem Ausgangswert LSM (95%-KI) | -5,7[-6,4, -5,0] | -4,8[-5,5, -4,1] | -3,8[-4,5, -3,1] | |
| Unterschied zu Placebo LSM (95%-KI) | -1,9[-2,9, -0,9] | -1,0[-2,0, 0,0] |
KI = Konfidenzintervall; IDSIQ = Erhebungsbogen zu Symptomen und Auswirkungen der Insomnie am Tag (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire); LSM = Mittelwert gemäß Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares Mean); PSG = Polysomnographie;
SD = Standardabweichung.
Tabelle 3: Wirkung auf die schlafbezogenen Endpunkte und die Tagesaktivität – Studie 2
| 25 mgN = 309 | Placebo N = 308 | ||
| WASO (Gesamtdauer der Wachphasen nach Schlafbeginn, Min.): Durchschlafen, objektiv beurteilt mittels PSG | |||
| Baseline | Mittelwert (SD) | 106 (49) | 108 (49) |
| Monat 1 | Mittelwert (SD) | 80 (44) | 93 (50) |
| Veränderung gegenüber dem Ausgangswert LSM (95%-KI) | -24[-28, -20] | -13[-17, -8] | |
| Unterschied zu PlaceboLSM (95%-KI) | -12[-18, -6] | ||
| Monat 3 | Mittelwert (SD) | 80 (49) | 91 (47) |
| Veränderung gegenüber dem Ausgangswert LSM (95%-KI) | -24[-29, -19] | -14[-19, -9] | |
| Unterschied zu Placebo LSM (95%-KI) | -10[-17, -4] | ||
| LPS (Einschlaflatenz, Min.): Einschlafen, objektiv beurteilt mittels PSG | |||
| Baseline | Mittelwert (SD) | 69 (41) | 72 (46) |
| Monat 1 | Mittelwert (SD) | 42 (39) | 50 (40) |
| Veränderung gegenüber dem Ausgangswert LSM (95%-KI) | -26[-31, -22] | -20[-24, -16] | |
| Unterschied zu PlaceboLSM (95%-KI) | -6[-12, -1] | ||
| Monat 3 | Mittelwert (SD) | 39 (37) | 49 (46) |
| Veränderung gegenüber dem Ausgangswert LSM (95%-KI) | -29[-33, -24] | -20[-24, -15] | |
| Unterschied zu Placebo LSM (95%-KI) | -9[-15, -3] | ||
| sTST (empfundene Gesamtschlafdauer Min.): vom Patienten berichtet | |||
| Baseline | Mittelwert (SD) | 308 (53) | 308 (52) |
| Monat 1 | Mittelwert (SD) | 353 (67) | 336 (63) |
| Veränderung gegenüber dem Ausgangswert LSM (95%-KI) | 44[38, 49] | 28[22, 33] | |
| Unterschied zu Placebo LSM (95%-KI) | 16[8, 24] | ||
| Monat 3 | Mittelwert (SD) | 365 (70) | 347 (65) |
| Veränderung gegenüber dem Ausgangswert LSM (95%-KI) | 56[50, 63] | 37[31, 43] | |
| Unterschied zu PlaceboLSM (95%-KI) | 19[10, 28] | ||
| IDSIQ Schläfrigkeits-Symptomskala (Tagesaktivität): vom Patienten berichtet | |||
| Baseline | Mittelwert (SD) | 22,2 (6,2) | 22,6 (5,8) |
| Monat 1 | Mittelwert (SD) | 18,7 (6,5) | 19,8 (6,3) |
| Veränderung gegenüber dem Ausgangswert LSM (95%-KI) | -3,5[-4,1, -2,9] | -2,8[-3,3, -2,2] | |
| Unterschied zu Placebo LSM (95%-KI) | -0,8[-1,6, 0,1] | ||
| Monat 3 | Mittelwert (SD) | 17,0 (7,0) | 18,4 (6,6) |
| Veränderung gegenüber dem Ausgangswert | -5,3 | -4,0 | |
| LSM (95%-KI) | [-6,0, -4,6] | [-4,7, -3,3] | |
| Unterschied zu Placebo | -1,3 | ||
| LSM (95%-KI) | [-2,2, -0,3] |
KI = Konfidenzintervall; IDSIQ = Erhebungsbogen zu Symptomen und Auswirkungen der Insomnie am Tag (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire); LSM = Mittelwert gemäß Methode der kleinsten Quadrate (Least Squares Mean); PSG = Polysomnographie;
SD = Standardabweichung. Wiedereinsetzende Schlafstörung
Das Potenzial für eine wiedereinsetzende Schlafstörung wurde während der Placebo-Run-Out-Phase nach einer 3-monatigen Behandlung mit Daridorexant in Studie 1 und Studie 2 beurteilt, indem die Veränderung von Baseline bis zur Auslaufphase in Bezug auf LPS, WASO und sTST untersucht wurde. Bei der empfohlenen Dosis von 50 mg waren für alle drei Endpunkte die Mittelwerte in der Auslaufphase im Vergleich zur Baseline (-15, -3 und 43 Min. für LPS, WASO und sTST) verbessert, was darauf hindeutet, dass keine Anzeichen von wiedereinsetzender Insomnie nach dem Abbruch der Behandlung beobachtet wurden.
Sicherheit mitten in der Nacht
Die Wirkung von Daridorexant auf die Sicherheit mitten in der Nacht wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an 18 gesunden Erwachsenen (< 65 Jahre) und 18 gesunden älteren Probanden (≥ 65 Jahre) untersucht. Die posturale Stabilität, gemessen durch die Bewertung der Körperschwankung mit einem Körperschwankungsmessgerät etwa 5 Minuten nach dem Aufwachen, wurde nach einem geplanten Aufwachen 4 Stunden nach der Verabreichung von 25 oder 50 mg Daridorexant beurteilt. Die Fähigkeit, als Reaktion auf einen Schallreiz aufzuwachen, und die kognitive Funktion (Gedächtnis) wurden ebenfalls bewertet.
In der Untergruppe der gesunden Erwachsenen (< 65 Jahre) führte die nächtliche Gabe von 25 mg und 50 mg Daridorexant im Vergleich zu Placebo zu einer stärkeren Körperschwankung mit Unterschieden im Mittelwert gemäß Methode der kleinsten Quadrate (Konfidenzintervall 95 %) von jeweils 64,8 mm (16,0, 113,7) bzw. 97,3 mm (48,4, 146,1).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für QUVIVIQ eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei Schlafstörungen (Insomnie) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Resorption
Daridorexant wird nach oraler Gabe rasch resorbiert und erreicht innerhalb von 1-2 Stunden maximale Plasmakonzentrationen. Bei einer oralen Dosis von 100 mg beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Daridorexant 62 %.
Die Daridorexant-Plasmaexposition ist bei Dosen zwischen 25 mg und 50 mg dosisproportional.
Auswirkung von Nahrung
Bei gesunden Personen wirkte sich eine Nahrungsaufnahme nicht auf die Gesamtexposition aus. Nach der Einnahme einer fett- und energiereichen Mahlzeit war die tmax von 50 mg Daridorexant um 1,3 h verlängert und die Cmax um 16 % verringert.
Verteilung
Daridorexant besitzt ein Verteilungsvolumen von 31 l. Daridorexant wird weitgehend (99,7 %) an Plasmaproteine gebunden, und zwar überwiegend an Albumin sowie in geringerem Maße an saures Alpha-1-Glycoprotein. Das Blut/Plasma-Verhältnis beträgt 0,64.
Biotransformation
Daridorexant wird extensiv, primär über CYP3A4 (89 %), metabolisiert. Andere CYP-Enzyme haben keine klinische Relevanz und tragen jeweils zu weniger als 3 % der metabolischen Clearance bei.
Keiner der humanen Hauptmetaboliten (M1, M3 und M10) trägt zur pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels bei.
Daridorexant hemmt mehrere CYP-Enzyme in vitro. Die stärkste Hemmung wurde bei CYP3A4 mit einer Ki von 4,6-4,8 µM beobachtet (siehe Abschnitt 4.5). Weniger stark ausgeprägt war die Inhibition von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19 mit IC50-Werten im Bereich von 8,2–19 µM. Daridorexant induziert die mRNA-Expression von CYP3A4 in humanen Hepatozyten mit einer EC50 von 2,3 µM und in geringerem Ausmaß auch diese von CYP2C9 und CYP2B6. Die Hochregulierung aller
CYP-Enzyme erfolgt über die Aktivierung des PXR-Rezeptors mit einer EC50 von 2,3 µM. Daridorexant induziert nicht CYP1A2.
Daridorexant hemmt verschiedene Transporter in vitro und zeigte die stärkste hemmende Wirkung bei BCRP mit einer IC50 von 3,0 µM (siehe Abschnitt 4.5). Die Inhibition anderer Transporter wie OATP, OAT3, OCT1, MATE-2K und MATE1 und P-gp/MDR1 war mit IC50-Werten im Bereich von 8,4 bis 71 µM weniger stark ausgeprägt.
Elimination
Die Ausscheidung erfolgt primär über die Fäzes (ungefähr 57 %), gefolgt vom Urin (ungefähr 28 %). Nur Spuren unverstoffwechselter Substanz wurden im Urin und den Fäzes nachgewiesen.
Die terminale Halbwertszeit von Daridorexant beträgt ungefähr 8 Stunden.
Das PK-Profil von Daridorexant nach Mehrfachgabe ergab ähnliche PK-Parameter wie nach Gabe einer Einzeldosis. Es wurde keine Akkumulierung beobachtet.
Pharmakokinetik bei besonderen Populationen
Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede bei der PK von Daridorexant in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, Ethnie oder Körpergröße nachgewiesen. Zu Patienten über 75 Jahren stehen nur limitierte PK-Daten zur Verfügung.
Leberfunktionsstörung
Nach der Gabe einer Einzeldosis von 25 mg Daridorexant zeigten Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5-6) eine ähnliche Exposition gegenüber ungebundenem Daridorexant wie gesunde Personen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) erhöhten sich die Exposition gegenüber ungebundenem Daridorexant (AUC) und die Halbwertszeit um den Faktor 1,6 bzw. 2,1 im Vergleich zu gesunden Personen.
Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung eine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score ≥ 10) wurde Daridorexant nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
Nierenfunktionsstörung
Nach Gabe einer Einzeldosis von 25 mg waren die PK-Parameter von Daridorexant bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ähnlich wie bei gesunden Personen.
Auf der Grundlage dieser Ergebnisse kann Daridorexant bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung jeglichen Schweregrades ohne Dosisanpassung angewendet werden.
Pharmazeutische Angaben - Quviviq 25 mg
Tablettenkern
Mannitol (Ph.Eur.) (E421) Mikrokristalline Cellulose (E460) Povidon K30
Croscarmellose-Natrium Siliciumdioxid-Hydrat
Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Filmüberzug
Hypromellose (E464) Mikrokristalline Cellulose (E460) Glycerol
Talkum (E553) Titandioxid (E171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172; 50-mg-Tabletten) Eisen(III)-oxid (E172; 25-mg- und 50-mg-Tabletten) Eisen(II,III)-oxid (E172; 25-mg- und 50-mg-Tabletten)
Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Blisterpackungen aus Polyvinylchlorid (PVC) mit Polyvinylidenchlorid(PVdC)-Beschichtung, PVC-Laminierung und Versiegelung aus Aluminiumfolie, in Faltschachteln verpackt.
Packungen mit 10, 20 oder 30 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.