Pentostatin ist indiziert zur Monotherapie der Haarzell-Leukämie im Erwachsenenalter.

Pentostatin ist bei Erwachsenen indiziert.

Anwendung beim Patienten

Es wird empfohlen den Patienten vor der Pentostatin-Behandlung mit 500 bis 1 000 ml 5%iger Glukoselösung allein, oder 5%iger Glukoselösung in 0,18%iger oder 0,9%iger Kochsalzlösung, oder 3,3%iger Glukoselösung in 0,3%iger Kochsalzlösung oder 2,5%iger Glukoselösung in 0,45%iger Kochsalzlösung oder äquivalenter Lösung zu hydrieren. Nach Behandlung mit Pentostatin sollten zusätzlich 500 ml 5%ige Glukoselösung allein, oder 5%ige Glukoselösung in 0,18%iger oder 0,9%iger Kochsalzlösung oder 2,5%ige Glukoselösung in 0,45%iger Kochsalzlösung oder äquivalente Lösung infundiert werden.

Die empfohlene Dosierung für Pentostatin zur Behandlung der Haarzellenleukämie beträgt 4 mg/m² Körperoberfläche als Einmaldosis in 14tägigen Intervallen. Pentostatin kann entweder intravenös als Bolusinjektion verabreicht oder verdünnt in einem größeren Volumen über eine Zeitspanne von 20-30 Minuten infundiert werden (siehe besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise für die Handhabung in Abschnitt 6.6).

Höhere Dosierungen werden nicht empfohlen.

In klinischen Prüfungen wurden keine Schäden durch Paravasate beobachtet.

Die optimale Behandlungsdauer konnte noch nicht festgelegt werden. Bei Abwesenheit stärkerer Toxizität und bei beobachteter kontinuierlicher Besserung sollte der Patient behandelt werden, bis eine komplette Remission erreicht wird. Obwohl über den Nutzen der Weiterbehandlung keine Daten

vorliegen, wird die Verabreichung von zwei zusätzlichen Dosen nach einer kompletten Remission empfohlen.

Bei allen Patienten, die Pentostatin erhalten, sollte nach 6 Monaten das Ansprechen auf die Therapie überprüft werden. Falls keine Komplett- oder Teilremission erreicht wurde, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Falls der Patient eine Teilremission aufweist, sollte die Behandlung mit Pentostatin fortgesetzt werden, um eine Komplettremission zu erreichen. Nachdem eine komplette Remission erreicht wurde, werden zwei zusätzliche Dosen Pentostatin empfohlen. Danach soll die Behandlung mit Pentostatin beendet werden. Falls nach 12 Monaten nicht mehr als eine Teilremission erreicht werden konnte, wird empfohlen, die Behandlung mit Pentostatin zu beenden.

Das Unterbrechen oder der Abbruch einzelner Anwendungen kann erforderlich werden, wenn schwere Nebenwirkungen auftreten. Die Behandlung sollte bei Patienten mit schweren Exanthemen unterbrochen und bei Hinweisen auf eine Neurotoxizität unter- bzw. abgebrochen werden.

Die Pentostatin-Behandlung sollte bei Patienten mit akuten Infektionen während der Therapie unterbrochen werden. Sie kann fortgesetzt werden, wenn die Infektion unter Kontrolle ist.

Dosierung bei Patienten mit Zytopenie

Bei bestehender Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie zu Behandlungsbeginn wird keine Dosisreduktion empfohlen. Während der Behandlung von Patienten mit Anämie und Thrombozytopenie werden ebenfalls keine Dosisreduktionen empfohlen. Wenn bei Patienten, die vor Behandlung eine Neutrophilenzahl von mehr als 500 Zellen/mm³ aufwiesen, die absolute Neutrophilenzahl unter 200 Zellen/mm³ fällt, sollte die Therapie mit Pentostatin so lange unterbrochen werden, bis die Ausgangswerte wieder erreicht sind.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es bestehen nur begrenzte Erfahrungen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min) (siehe Abschnitt 5.2).

Die Kreatinin-Clearance sollte vor jeder Nipent-Gabe bestimmt werden.

Patienten mit Leberschädigungen

Wegen der begrenzten Erfahrungen bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollte die Behandlung dieses Patientenkreises mit Vorsicht vorgenommen werden.

Anwendung bei älteren Patienten

Die empfohlene Dosierung von Pentostatin zur Behandlung der Haarzell-Leukämie bei älteren Patienten beträgt 4 mg/m² als Einmalgabe alle zwei Wochen. Klinische Prüfungen haben Patienten über 65 Jahre eingeschlossen; dabei wurden keine Nebenwirkungen beobachtet, die spezifisch für diese Altersgruppe gewesen wären.

Anwendung bei Kindern

Die Haarzelle-Leukämie ist eine Erkrankung, die bei Erwachsenen, vorzugsweise im sechsten Lebensjahrzehnt, auftritt. Wirksamkeit und Verträglichkeit der Therapie von Pentostatin an Kindern sind nicht untersucht.

Pentostatin ist kontraindiziert:

• bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile,

• bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 60 ml/min),

• bei Patienten mit einer akuten Infektion.

Warnhinweise

Pentostatin sollte nur unter Überwachung von Ärzten verabreicht werden, die die Qualifikation und Erfahrung mit chemotherapeutischen Behandlungsmethoden haben. Die Verabreichung von Dosen, die höher sind als die Abschnitt 4.2 angegebenen Dosen, wird nicht empfohlen. Dosislimitierende schwere Nieren-, Leber-, Lungen- und ZNS-Toxizitäten kamen in Phase-I-Studien vor, in welchen Nipent in höheren als den empfohlenen Dosen (20-50 mg/m²/Zyklus) verabreicht wurde.

In einer klinischen Studie bei Patienten mit therapieresistenter chronischer lymphatischer Leukämie, in welcher Pentostatin in der empfohlenen Dosis mit Fludarabinphosphat kombiniert wurde, entwickelten vier der sechs an der Studie teilnehmenden Patienten eine schwerwiegende oder tödliche Lungentoxizität. Die Verwendung von Nipent in Kombination mit Fludarabinphosphat wird nicht empfohlen.

Biochemische Studien haben gezeigt, dass Pentostatin den Effekt von Vidarabin (einem Purinnukleosid mit antiviraler Aktivität) steigert. Die Kombination von Vidarabin und Pentostatin kann zu einem Anstieg der Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit den Einzelwirkstoffen stehen, führen. Der therapeutische Nutzen dieser Kombination ist nicht gesichert.

Bei Patienten, die an einer Haarzell-Leukämie leiden, kann insbesondere während der ersten Therapiezyklen mit Pentostatin eine Knochenmarksuppression auftreten. Bei einigen Patienten, die unter einer vorbestehenden Infektion litten, verschlechterte sich unter der Behandlung mit Pentostatin der Zustand mit tödlichem Ausgang; andere Patienten mit ebenfalls vorbestehender Infektion erreichten unter Pentostatin ein komplettes Ansprechen auf die Behandlung. Patienten mit vorbestehenden Infektionen sollten daher nur mit Pentostatin behandelt werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung das mögliche Risiko rechtfertigt. Es ist anzustreben, Infektionen klinisch unter Kontrolle zu bringen, ehe eine Therapie mit Pentostatin begonnen oder fortgeführt wird.

Bei Patienten mit progressiver Haarzell-Leukämie wurden die ersten Behandlungszyklen mit Pentostatin mit einer Verschlechterung der Neutropenie in Verbindung gebracht. Deshalb sind engmaschige Kontrollen des kompletten Blutbildes während dieser Zeit notwendig. Falls schwere Neutropenien nach den anfänglichen Behandlungszyklen weiterbestehen, sollte der Krankheitsstatus des Patienten, einschließlich einer Knochenmarksuntersuchung, überprüft werden.

Pentostatin kann erbgutschädigend wirken. Es wird daher empfohlen, dass Männer während und

3 Monate nach einer Behandlung mit Pentostatin keine Kinder zeugen sollen. Wird Pentostatin bei Frauen im gebärfähigen Alter angewendet, so ist eine Empfängnisverhütung während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Pentostatin sicherzustellen. Sollte während der Behandlung eine Schwangerschaft eintreten, muss die Möglichkeit einer genetischen Beratung in Erwägung gezogen werden. (Siehe Abschnitt 4.6.)

Knochenmarktransplantation mit Hochdosis-Cyclophosphamid

Über akute Lungenödeme und niedriger Blutdruck (Hypotonie) mit Todesfolge wird in der Literatur bei Patienten berichtet, die mit Pentostatin in Kombination mit Carmustin, Etoposid und Hochdosis-Cyclophosphamid als Teil einer ablativen Knochenmarkbehandlung in Vorbereitung auf eine Transplantation behandelt wurden. Die Kombination von Nipent mit hochdosiertem Cyclophosphamid wird nicht empfohlen.

Unter Therapie mit Pentostatin traten Anstiege der Leberfunktionsparameter auf, die im Allgemeinen reversibel waren.

In frühen Studien wurden nierenschädigende Wirkungen bei höheren Dosen beobachtet. Bei Patienten, die die empfohlene Dosierung erhielten, waren die Erhöhungen des Serumkreatinins üblicherweise gering und vorübergehend. Einzelne Patienten, die die Therapie mit normaler Nierenfunktion begannen, wiesen bei der Abschlussuntersuchung Zeichen einer schwachen bis mäßiggradigen Nierenschädigung auf (siehe auch Abschnitt 4.2).

Über Exantheme mit gelegentlich schwerer Verlaufsform wurde häufig berichtet. Sie können sich bei Weiterbehandlung verstärken. Eine Unterbrechung der Behandlung kann erforderlich sein (siehe auch Abschnitt 4.2).

Besondere Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten in ungünstigem klinischem Allgemeinzustand eine Therapie begonnen wird.

Vorsichtsmaßnahmen

Die Therapie mit Pentostatin erfordert regelmäßige Patientenüberwachung sowie das Monitoring hämatologischer und blutchemischer Parameter.

Falls schwere Nebenwirkungen auftreten, sollte die Therapie unterbrochen und geeignete Maßnahmen entsprechend dem klinischen Bild eingeleitet werden (siehe auchAbschnitt 4.2).

Die Behandlung mit Pentostatin sollte bei Patienten, die Anzeichen für eine Schädigung des Nervensystems zeigen, unter- oder abgebrochen werden.

Vor jeder Behandlung mit Pentostatin sollte die Nierenfunktion anhand des Serumkreatinins bzw. eines Kreatinin-Clearance-Assays überprüft werden (siehe auch Abschnitte 5.2 und 4.2). Das komplette Blutbild, Serumkreatinin und Blut-Harnstoff-Stickstoff sollten vor jeder Verabreichung von Pentostatin und in geeigneten Abständen während der Therapie bestimmt werden. Nach den ersten Behandlungszyklen mit Pentostatin wurden schwere Neutropenien beobachtet; deshalb werden engmaschige Kontrollen des kompletten Blutbildes während dieser Zeit empfohlen. Falls sich die hämatologischen Parameter während der nachfolgenden Zyklen nicht verbessern, sollte der Krankheitsstatus der Patienten einschließlich einer Knochenmarksuntersuchung überprüft werden.

Regelmäßige Untersuchungen des peripheren Blutes auf Haarzellen sollten durchgeführt werden, um den Erfolg der Therapie zu überprüfen.

Außerdem können Knochenmarkaspirate und -biopsien in 2-3monatigen Abständen erforderlich sein, um das Ansprechen auf die Therapie zu kontrollieren.

Information zum sonstigen Bestandteil

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist

nahezu „natriumfrei“.

Allopurinol

Allopurinol und Pentostatin werden beide mit Exanthemen in Verbindung gebracht. In einer klinischen Studie mit 25 refraktären Patienten, die Pentostatin und Allopurinol erhielten, führte die Kombination von Pentostatin und Allopurinol im Vergleich zu einer Monotherapie mit Pentostatin allerdings nicht zu einer höheren Inzidenz an Exanthemen. Es existiert jedoch ein Einzelfall-Bericht über einen Patienten, der beide Wirkstoffe erhielt und eine tödlich verlaufende allergische Vaskulitis entwickelte. Es ist unklar, ob diese Nebenwirkung und der daraus resultierende Todesfall durch die Arzneimittelkombination auftrat.

Vidarabin

Biochemische Studien haben gezeigt, dass Pentostatin den Effekt von Vidarabin, einem Purinnukleosid mit antiviraler Aktivität, steigert. Die Kombination von Vidarabin und Pentostatin kann zu einem Anstieg der Nebenwirkungen führen, die im Zusammenhang mit den Einzelwirkstoffen stehen. Der therapeutische Nutzen dieser Kombination ist nicht gesichert.

Fludarabin

Die Kombination von Pentostatin und Fludarabinphosphat wird nicht empfohlen, da sie mit einem vermehrten Auftreten tödlicher Lungenschäden in Verbindung gebracht wurde (siehe auch Abschnitt 4.4).

Knochenmarktransplantation mit Hochdosis-Cyclophosphamid

Über akute Lungenödeme und niedrigen Blutdruck (Hypotonie) mit Todesfolge wird in der Literatur bei Patienten berichtet, die mit Pentostatin in Kombination mit Carmustin, Etoposid und Hochdosis-Cyclophosphamid als Teil einer ablativen Knochenmarkbehandlung in Vorbereitung auf eine Transplantation behandelt wurden. Die Kombination von Pentostatin mit Cyclophosphamid wird nicht empfohlen.

Frauen im gebärfähigen Alter/ Verhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter, die Pentostatin erhalten, sollten angewiesen werden, nicht schwanger zu werden.

Aufgrund der möglichen Genotoxizität und Teratogenität wird Frauen im gebärfähigen Alter geraten, während der Behandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Pentostatin eine wirksame schwangerschaftsverhütende Maßnahme anzuwenden.

Aufgrund der möglichen Genotoxizität wird männlichen Patienten mit weiblichen Partnerinnen im gebärfähigen Alter geraten, während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis Pentostatin eine wirksame schwangerschaftsverhütende Maßnahme anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Pentostatin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Pentostatin wirkte teratogen in Nagetier- Studien (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Nipent während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Patientin auf die möglichen Gefahren für den Fötus hinzuweisen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pentostatin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneistoffe in die Muttermilch übergehen, und die Gefahr von schwerwiegenden Nebenwirkungen für den Säugling durch Pentostatin besteht, sollte der Mutter geraten werden, während der Behandlung mit Pentostatin und für 1 Woche nach der letzten Dosis der Behandlung nicht zu stillen.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien bei Tieren durchgeführt. Nicht vollständig reversible Atrophie und Degeneration der Samenkanälchen (Tubuli seminiferi) bei Ratten und Hunden kann möglicherweise auf eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität hindeuten (siehe Abschnitt 5.3, Präklinische Daten

zur Sicherheit). Die möglichen Nebenwirkungen auf die Fertilität des Menschen wurden nicht bestimmt. Es wird empfohlen, die Erhaltung der Fertilität mit Männern und Frauen vor der Behandlung zu besprechen.

von Maschinen

Pentostatin hat leichte bis mittelstarke Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Die Patienten sollten angewiesen werden, nach der Anwendung des Arzneimittels beim Fahren oder dem Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

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Pentostatin ist lymphotoxisch. Neben einer Myelosuppression hemmt Pentostatin das Immunsystem besonders durch eine Unterdrückung von CD ⁺-Lymphozyten. Üblicherweise werden weniger als 200 CD ⁺-Lymphozyten pro mm³ Blut unter der Therapie mit Nipent (Pentostatin) beobachtet. Diese

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Unterdrückung der Anzahl der CD ⁺-Lymphozyten kann das Ende der Behandlung mehr als 6 Monate überdauern. Mit der Ausnahme von häufigen Herpes-Zoster-Infektionen werden die klinischen Folgen einer Unterdrückung der Anzahl der CD ⁺-Lymphozyten bei der Haarzellenleukämie bisher noch nicht vollständig verstanden. Langzeitfolgen sind nicht vorhersehbar. Es gibt gegenwärtig jedoch noch keine Anhaltspunkte für ein vermehrtes Auftreten von Sekundärmalignomen oder opportunistischen Infektionen.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden während klinischer Studien bei Patienten mit Haarzell-Leukämie, die auf Alpha-Interferon nicht ansprachen oder die Pentostatin als Primärtherapie erhielten, berichtet: die meisten Patienten entwickelten Nebenwirkungen. Die häufigsten berichteten Reaktionen waren Übelkeit und/ oder Erbrechen oder Leukopenie, die jeweils bei etwa 60 % der Patienten auftraten. Über Fieber, Hautexantheme und Müdigkeit (Fatigue) wurde bei etwa 40 % der Patienten berichtet. Die meisten unerwünschten Ereignisse waren leicht oder mittelschwer und ihre Häufigkeit nahm mit zunehmender Therapiedauer ab. 12 % der Patienten haben die Behandlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen. Unter Therapie mit Pentostatin kommt es bei vielen Patienten mit Haarzell-Leukämie zu Nebenwirkungen. Aufgrund des üblichen Verlaufs dieser Erkrankung und den pharmakologischen Eigenschaften des Arzneistoffs kann es in bestimmten Fällen schwierig sein, zwischen arzneistoffbezogenen und krankheitsbezogenen Nebenwirkungen zu unterscheiden. In klinischen Studien wurden keine Schäden durch Paravasate beobachtet.

Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden bei Patienten mit Haarzellenleukämie in klinischen Studien oder bei Pentostatin-Anwendung nach der Zulassung als Monotherapie oder in Kombination mit verschiedenen weiteren Substanzen für nicht zugelassene Indikationen beobachtet. Die unerwünschten Reaktionen werden nach Häufigkeit geordnet (sehr häufig [> 10 %]; häufig [1-10 %], gelegentlich [0,1-1 %] und selten [0,01-0,1 %]).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kie-singer Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Für die Behandlung der Überdosierung mit Pentostatin ist kein spezifisches Antidot bekannt. In höheren Dosierungen (20 bis 50 mg/m² Körperoberfläche) als den empfohlenen war die Anwendung von Nipent mit Todesfällen aufgrund von akutem Nierenversagen, hepatischer und pulmonaler Insuffizienz sowie zentralnervöser Toxizität assoziiert. Im Falle einer Überdosierung besteht die Behandlung aus allgemeinen Unterstützungsmaβnahmen während aller Phasen der Toxizität.