Signifor 0,3 mg Injektionslösung
Laktose: Nein
Behandlung von erwachsenen Patienten mit Morbus Cushing, für die ein chirurgischer Eingriff keine Option ist oder bei denen ein chirurgischer Eingriff fehlgeschlagen ist.
Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosierung beträgt 0,6 mg Pasireotid als subkutane Injektion zweimal täglich.
2 Monate nach Beginn der Behandlung mit Signifor sollte bei den Patienten der klini- sche Nutzen beurteilt werden. Patienten mit einer signifikanten Abnahme des freien Kor- tisols im Urin (urinary free cortisol, UFC), sollten so lange mit Signifor behandelt wer- den, wie der Nutzen anhält. Abhängig vom Ansprechen auf die Behandlung kann eine Dosiserhöhung auf 0,9 mg in Betracht ge- zogen werden, solange die Dosis von 0,6 mg vom Patienten gut vertragen wird. Bei Patienten, die nach 2 Monaten Behand- lung noch nicht auf Signifor angesprochen haben, ist eine Beendigung der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
Zum Management von vermuteten Neben- wirkungen kann zu jedem Zeitpunkt der Therapie eine vorübergehende Dosisreduk- tion erforderlich sein. Eine stufenweise Do- sisreduktion von Signifor um 0,3 mg zweimal täglich wird empfohlen.
Wenn eine Dosis Signifor vergessen wurde, sollte die nächste Injektion zur vorgegebe- nen Zeit erfolgen. Die Dosierung sollte nicht verdoppelt werden, um eine vergessene Dosis nachzuholen.
Wechsel von der intramuskulären zur subkutanen Darreichungsform
August 2022
Es gibt keine klinischen Daten über den Wechsel von der intramuskulären zur sub- kutanen Darreichungsform von Pasireotid. Sollte ein solcher Wechsel erforderlich sein, wird empfohlen ein Intervall von mindes- tens 28 Tagen zwischen der letzten intra-
Besondere Bevölkerungsgruppen Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Signifor
bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Die vorliegenden Daten zur Anwendung von Signifor bei Patienten über 65 Jahre sind begrenzt. Es liegen jedoch keine Hinweise darauf vor, dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich ist (siehe Ab- schnitt 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion ist keine Dosisanpassung erforder- lich (siehe Abschnitt 5.2).
Eingeschränkte Leberfunktion
Für Patienten mit leicht eingeschränkter Le- berfunktion (Child-Pugh A) ist keine Dosis- anpassung erforderlich. Die empfohlene An- fangsdosis für Patienten mit moderat ein- geschränkter Leberfunktion (Child-Pugh B) beträgt zweimal täglich 0,3 mg (siehe Ab- schnitt 5.2). Die maximale empfohlene Do- sis bei diesen Patienten ist 0,6 mg zwei- mal täglich. Signifor darf bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Child- Pugh C) nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Art der Anwendung
Signifor wird durch subkutane Injektion vom Patienten selbst angewendet. Die Patienten müssen vom Arzt oder von medizinischem Fachpersonal in die subkutane Injektion von Signifor eingewiesen werden.
Die Verwendung derselben Injektionsstelle bei zwei aufeinanderfolgenden Injektionen wird nicht empfohlen. Stellen mit Anzeichen einer Entzündung oder Irritation sollten ge- mieden werden. Die bevorzugten Stellen für die subkutane Injektion sind der obere Teil der Oberschenkel und der Bauch (außer Nabel oder Taille).
Weitere Einzelheiten zur Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Stark eingeschränkte Leberfunktion (Child- Pugh C).
Glucosestoffwechsel
Bei gesunden freiwilligen Probanden und Patienten, die mit Pasireotid behandelt wurden, wurden sehr oft Veränderungen des Blutzuckerspiegels berichtet. Hyper- glykämien und, weniger häufig, Hypoglyk-
stabilisierten sich, kehrten aber nicht auf den
ursprünglichen Wert zurück (siehe Ab- schnitt 4.8). Mehr Studienabbrüche und eine höhere Rate an schweren unerwünschten Ereignissen wegen einer Hyperglykämie wurden bei Patienten, die mit einer Dosis von 0,9 mg zweimal täglich behandelt wur- den, berichtet.
Die Entwicklung einer Hyperglykämie scheint mit der abnehmenden Sekretion von Insulin (besonders unmittelbar nach Dosis) und von Inkretinhormonen (d. h. gluc- agon-like peptide-1 [GLP-1] und glucose- dependent insulinotropic polypeptide [GIP]) zusammenzuhängen.
Der glykämische Status (Nüchternblutzu- ckerspiegel/Haemoglobin A1c [FPG/HbA1c]) sollte vor Beginn der Behandlung mit Pasi- reotid ermittelt werden. Die Überwachung von FPG/HbA1c sollte während der Behand- lung entsprechend anerkannter Richtlinien durchgeführt werden. Eine Selbstmessung der Blutglucose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels (FPG) sollte während der ersten 2 bis 3 Behandlungs- monate wöchentlich und danach entspre- chend der klinischen Situation sowie wäh- rend der ersten 2 bis 4 Wochen nach jeder Dosiserhöhung durchgeführt werden. Zu- sätzlich sollte FPG noch 4 Wochen lang und HbA1c noch 3 Monate lang nach der Be- handlung überwacht werden.
Wenn bei einem mit Signifor behandelten Patienten eine Hyperglykämie auftritt, wird die Einleitung oder Anpassung einer anti- diabetischen Therapie entsprechend der an- erkannten Therapieempfehlungen zur Be- handlung einer Hyperglykämie empfohlen. Persistiert eine unkontrollierte Hyperglyk- ämie trotz angemessener Behandlung, muss die angewendete Dosis Signifor reduziert oder die Behandlung mit Signifor beendet werden (siehe auch Ab- schnitt 4.5).
Bei Patienten mit und ohne Diabetes-Vor- geschichte wurden Post-Marketing-Fälle von Ketoazidose unter Signifor berichtet. Unabhängig von einer Diabetes-Vorge- schichte sollten Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer schweren metaboli- schen Azidose auf eine Ketoazidose unter- sucht werden.
Bei Patienten mit schlecht kontrollierten Blutzuckerwerten sollte das Management und die Überwachung des Diabetes vor Behandlungsbeginn und während der Be- handlung mit Pasireotid intensiviert wer- den.
Leberfunktionstests
Leichte, vorübergehende Erhöhungen der Aminotransferasen werden häufig bei Pa- tienten unter Pasireotid beobachtet. Selte- ne Fälle einer gleichzeitigen Erhöhung der ALAT (Alaninaminotransferase) auf Werte größer als das 3-Fache des oberen Norm-
bereichs (upper limit of normal, ULN) und von Bilirubin auf größer 2 × ULN wurden ebenfalls beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine Überwachung der Leberfunktion wird vor Beginn der Behandlung mit Pasireotid und nach einer, zwei, vier, acht und zwölf Wochen Behandlung empfohlen. Danach sollten die Leberwerte wie klinisch ange- messen kontrolliert werden.
Bei Patienten, die erhöhte Transaminasen- werte entwickeln, sollte ein zweiter Leber- funktionstest durchgeführt werden, um den Befund zu bestätigen. Wenn der Befund be- stätigt wird, sollte der Patient mit häufigen Leberfunktionstests überwacht werden, bis die Werte wieder auf die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Die Behandlung mit Pasireotid ist zu be- enden, wenn der Patient eine Gelbsucht oder andere Anzeichen für eine klinisch signifikante Leberfunktionsstörung entwi- ckelt, im Falle einer dauerhaft erhöhten ASAT (Aspartataminotransferase) oder ALAT auf 5 × ULN oder größer oder wenn eine ALAT- oder ASAT-Erhöhung auf größer 3 × ULN gleichzeitig mit einer Bilirubinerhöhung auf größer 2 × ULN einhergeht. Nach Beendi- gung der Behandlung mit Pasireotid sollten die Patienten bis zur Wiederherstellung überwacht werden. Die Behandlung sollte nicht erneut aufgenommen werden.
Kardiovaskuläre Ereignisse
Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Pasireotid wurde über Bradykardie berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine sorgfältige Über- wachung von Patienten wird empfohlen, die an einer Herzkrankheit leiden und/oder Ri- sikofaktoren für Bradykardie haben, wie z. B. in der Anamnese klinisch relevante Brady- kardie oder akuter Myokardinfarkt, hochgra- diger Herzblock, kongestive Herzstauungs- insuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), insta- bile Angina pectoris, anhaltende ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern. Es kann notwendig sein, die Dosierung bestimmter Arzneimittel anzupassen, z. B. Betablocker, Calciumkanalblocker oder Arzneimittel, die den Elektrolythaushalt kontrollieren (siehe auch Abschnitt 4.5).
In zwei Studien mit gesunden Freiwilligen verlängerte Pasireotid das QT-Intervall im EKG. Die klinische Bedeutung dieser Ver- längerung ist nicht bekannt.
In klinischen Studien mit Morbus-Cushing- Patienten beobachtete man bei zwei von 201 Patienten QTcF-Werte von >500 ms. Es handelte sich um sporadische, einmalige Episoden ohne klinische Konsequenzen. Torsade-de-Pointes-Episoden wurden we- der in diesen Studien noch in klinischen Stu- dien mit anderen Patientenpopulationen beobachtet.
Pasireotid ist bei Patienten, bei denen ein signifikantes Risiko für eine QT-Verlänge- rung besteht, mit Vorsicht und bei sorg- fältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwen- den, z. B. bei Patienten:
-
mit kongenitalem QT-Verlängerungssyn- drom;
-
mit unkontrollierter oder signifikanter Herzkrankheit, einschließlich frischem Myokardinfarkt, kongestiver Herzinsuffi- zienz, instabiler Angina pectoris oder klinisch bedeutsamer Bradykardie;
-
die Antiarrhythmika oder andere Sub- stanzen einnehmen, die bekannterma- ßen zu einer QT-Verlängerung führen (siehe Abschnitt 4.5);
-
mit Hypokaliämie und/oder Hypomagne- siämie.
Eine Überwachung im Hinblick auf eine Aus- wirkung auf das QTc-Intervall ist ratsam. Eine Elektrokardiographie ist vor Beginn der Behandlung mit Signifor, eine Woche nach Behandlungsbeginn und danach, wenn kli- nisch indiziert, durchzuführen. Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie müssen vor Behandlung mit Signifor behoben werden und sollten während der Behandlung regel- mäßig kontrolliert werden.
Hypokortisolismus
Die Behandlung mit Signifor führt zu einer raschen Unterdrückung der ACTH(adreno- kortikotropes Hormon)-Sekretion bei Patien- ten mit Morbus Cushing. Eine rasche, voll- ständige oder fast vollständige Unterdrü- ckung von ACTH kann zu einer Abnahme der Konzentration des zirkulierenden Korti- sols und potenziell zu einem vorübergehen- den Hypokortisolismus/Hypoadrenalismus führen.
Es ist daher erforderlich, die Patienten auf Anzeichen und Symptome, die mit einem Hypokortisolismus einhergehen (z. B. Schwä- che, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Er- brechen, Hypotonie, Hyperkalämie, Hypo- natriämie, Hypoglykämie), hinzuweisen und entsprechend zu überwachen. Im Falle eines nachgewiesenen Hypokortisolismus kann eine vorübergehende Ersatztherapie mit einem exogenen Steroid (Glukokorti- koid) und/oder eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Signifor-Therapie erforderlich sein.
Gallenblase und damit in Beziehung stehen- de Ereignisse
Cholelithiasis (Gallensteine) ist eine bekann- te, mit der langfristigen Anwendung von Somatostatin-Analoga verbundene Neben- wirkung und wurde häufig in klinischen Studien mit Pasireotid berichtet (siehe Ab- schnitt 4.8). Bei Patienten unter Signifor gab es Post-Marketing-Fälle von Entzündungen der Gallenwege, die in der Mehrheit der Fälle als eine Komplikation von Gallensteinen ein- geordnet wurden. Es wird daher zu einer Ultraschalluntersuchung der Gallenblase vor der Signifor-Behandlung und während der Behandlung in Abständen von 6 bis 12 Monaten geraten. Gallensteine bei mit Signifor behandelten Patienten sind weit- gehend asymptomatisch. Symptomatische Steine sind entsprechend der üblichen klini- schen Praxis zu behandeln.
Hypophysenhormone
Da die pharmakologische Wirkung von Pa- sireotid diejenige von Somatostatin imitiert, kann die Hemmung weiterer Hypophysen- hormone außer ACTH nicht ausgeschlossen werden. Eine Überwachung der Hypophy- senfunktion (z. B. TSH/freies T4, GH/IGF-1) vor und in regelmäßigen Abständen wäh- rend der Behandlung mit Signifor ist daher in
Erwägung zu ziehen, wenn klinisch ange- messen.
Wirkung auf die weibliche Fertilität
Der therapeutische Nutzen einer Reduktion oder Normalisierung des Kortisolspiegels bei Frauen mit Morbus Cushing kann even- tuell zu einer Wiederherstellung der Fertili- tät führen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Signifor eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Nierenfunktionsstörung
Aufgrund der Zunahme der Exposition ge- genüber dem ungebundenen Wirkstoff soll- te Signifor bei Patienten mit schweren Nie- renfunktionsstörungen oder mit terminalen Nierenversagen mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
Zu erwartende pharmakokinetische Interak- tionen aufgrund der Wirkungen von Pasireo- tid
Der Einfluss des P-gp-Inhibitors Verapamil auf die Pharmakokinetik von subkutan ver- abreichtem Pasireotid wurde in einer Wech- selwirkungsstudie bei gesunden Freiwilligen untersucht. Es wurde keine Änderung der Pharmakokinetik (Rate oder Ausmaß der Exposition) von Pasireotid beobachtet.
Zu erwartende pharmakokinetische Interak- tionen mit Auswirkungen auf andere Arznei- mittel
Pasireotid könnte die relative Bioverfügbar- keit von Ciclosporin verringern. Bei gleich- zeitiger Anwendung von Pasireotid und Ci- closporin kann eine Anpassung der Ciclo- sporin-Dosis erforderlich sein, um therapeu- tische Spiegel aufrechtzuerhalten.
Zu erwartende pharmakodynamische Inter- aktionen
Arzneimittel, die das QT-Intervall verlän- gern
Pasireotid sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig Arznei- mittel erhalten, die das QT-Intervall verlän- gern, wie Klasse-Ia-Antiarrhythmika (z. B. Chinidin, Procainamid, Disopyramid), Klas- se-III-Antiarrhythmika (z. B. Amiodaron, Dro- nedaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), bestimm- te Antibiotika (Erythromycin intravenös, Pent- amidin zur Injektion, Clarithromycin, Moxi- floxacin), bestimmte Psychopharmaka (z. B. Chlorpromazin, Thioridazin, Fluphenazin, Pi- mozid, Haloperidol, Tiaprid, Amisulprid, Ser- tindol, Methadon), bestimmte Antihistamine (z. B. Terfenadin, Astemizol, Mizolastin), Arz- neimittel gegen Malaria (z. B. Chloroquin, Halofantrin, Lumefantrin), bestimmte Arznei- mittel gegen Pilzinfektionen (Ketoconazol, außer in Shampoos) (siehe auch Ab- schnitt 4.4).
Arzneimittel, die Bradykardien auslösen können
Eine klinische Überwachung der Herzfre- quenz, vor allem zu Behandlungsbeginn, wird bei Patienten empfohlen, die Pasireotid
zusammen mit Arzneimitteln erhalten, die Bradykardien auslösen können, wie Beta- Blocker (z. B. Metoprolol, Carteolol, Propra- nolol, Sotalol), Acetylcholinesterase-Inhibito- ren (z. B. Rivastigmin, Physostigmin), be- stimmte Calciumkanalblocker (z. B. Vera- pamil, Diltiazem, Bepridil), bestimmte Anti- arrhytmika (siehe auch Abschnitt 4.4).
Insulin und Arzneimittel gegen Diabetes Eine Dosisanpassung (Verringerung oder Erhöhung) von Insulin oder Arzneimitteln gegen Diabetes (z. B. Metformin, Liraglutid, Vildagliptin, Nateglinid) könnte erforderlich sein, wenn diese gleichzeitig mit Pasireotid gegeben werden (siehe auch Abschnitt 4.4).
Schwangerschaft
Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Pasireotid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Stu- dien haben eine Reproduktionstoxizität ge- zeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Pasireotid während der Schwanger- schaft und bei Frauen im gebärfähigen Al- ter, die nicht verhüten, wird nicht empfoh- len (siehe Abschnitt 4.4).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten zeigten bei Ratten, dass Pasireotid in die Milch übergeht (siehe Ab- schnitt 5.3). Das Stillen soll während der Be- handlung mit Signifor unterbrochen werden.
Fertilität
Studien mit Ratten haben Auswirkungen auf weibliche Reproduktionsparameter ge- zeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die klinische Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
Signifor kann geringen Einfluss auf die Ver- kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be- dienen von Maschinen haben. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, vorsich- tig zu sein, wenn sie fahren oder Maschi- nen bedienen, falls während der Behand- lung mit Signifor Müdigkeit, Schwindel oder Kopfschmerzen auftreten.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Insgesamt erhielten 201 Morbus-Cushing- Patienten Signifor in Studien der Phasen II und III. Das Sicherheitsprofil für Signifor stimmte mit dem der Klasse der Somato- statin-Analoga überein, mit Ausnahme des Auftretens von Hypokortisolismus und dem Grad der Hyperglykämie.
Die nachfolgenden Daten beschreiben das Ergebnis der Behandlung von 162 Morbus- Cushing-Patienten mit Signifor in der Pha- se-III-Studie. Bei Studienbeginn erhielten die Patienten nach Randomisierung entwe- der eine Dosis von 0,6 mg oder 0,9 mg Signifor zweimal täglich. Die Patienten wa- ren im Mittel ungefähr 40 Jahre alt und die Mehrzahl (77,8%) war weiblich. Die meisten
(83,3%) Patienten litten an persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing. In beiden Behandlungsgruppen hatten nur we- nige (≤ 5%) zuvor eine Hypophysenbestrah- lung erhalten. Die mediane Behandlungs- dauer mit dem Arzneimittel bis zur primären Analyse der Wirksamkeit und Unbedenk- lichkeit betrug 10,37 Monate (0,03 – 37,8). 66,0% der Patienten wurden über mindes- tens 6 Monate behandelt.
Nebenwirkungen mit Schweregrad 1 oder 2 wurden bei 57,4% der Patienten berichtet. Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 wur- den bei 35,8% und mit Schweregrad 4 bei 2,5% der Patienten berichtet. Nebenwirkun- gen mit Schweregrad 3 und 4 standen meist in Zusammenhang mit einer Hyperglykämie. Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz
≥ 10%) waren Durchfall, Übelkeit, Bauch- schmerzen, Cholelithiasis, Reaktionen an der Injektionsstelle, Hyperglykämie, Diabe- tes mellitus, Erschöpfung und ein Anstieg des glykosylierten Hämoglobins.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Nebenwirkungen, die bis zum Stichtag der Analyse berichtet wurden, sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind gemäß dem MedDRA-Organklassensystem aufge- führt. Innerhalb einer jeden Organklasse sind die Nebenwirkungen nach Häufigkeit geordnet. Innerhalb der Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abneh- mendem Schweregrad gelistet. Die Häufig- keiten sind folgendermaßen definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge- legentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); nicht be- kannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfüg- baren Daten nicht abschätzbar).
August 2022
Tabelle 1 Nebenwirkungen während der Phase-III-Studie und aus Post-Marketing-Erfahrungen mit Morbus-Cushing-Patienten
| Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Anämie | |||
| Endokrine Erkrankungen | Nebenniereninsuffizienz | |||
| Stoffwechsel- und Ernährungs- störungen | Hyperglykämie, Diabetes mellitus | Verminderter Appetit, Diabetes mellitus Typ 2,verminderte Glucosetoleranz | Diabetische Ketoazidose | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen, Schwindel | |||
| Herzerkrankungen | Sinus-Bradykardie, QT-Verlänge- rung | |||
| Gefäßerkrankungen | Hypotonie | |||
| Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts | Durchfall, Bauchschmerzen, Übelkeit | Erbrechen, Schmerzen im Oberbauch | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | Cholelithiasis | Cholezystitis*, Cholestase | ||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes | Haarausfall, Pruritus | |||
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Myalgie, Arthralgie | |||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Reaktion an der Injektionsstelle, Erschöpfung | |||
| Untersuchungen | Glykosyliertes Hämoglobin erhöht | Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht, Aspartat-Aminotransfe- rase erhöht, Lipase erhöht, Blut- zucker erhöht, Amylase im Blut erhöht, Prothrombinzeit verlängert | ||
| * Cholezystitis einschließlich akuter Cholezystitis | ||||
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen
Störungen des Glucosestoffwechsels Ein erhöhter Blutzuckerspiegel war die am häufigsten berichtete Abweichung eines Laborwerts mit Schweregrad 3 (23,2% der Patienten) in der Phase-III-Studie mit Morbus-Cushing-Patienten. Die Zunahme des mittleren HbA1c war bei zu Studienbe- ginn normoglykämischen Patienten (insge- samt n = 62; 5,29% bzw. 5,22% zu Studien-
beginn und 6,50% bzw. 6,75% nach 6 Mo- naten für die 0,6 bzw. 0,9 mg zweimal täg-
Tabelle 2 Bindungsaffinitäten von Somatostatin (SRIF-14), Pasireotid, Octreotid und Lanreotid an die fünf humanen Somatostatin-Rezeptor-Subtypen (hsst1 – 5)
| Substanz | hsst1 | hsst2 | hsst3 | hsst4 | hsst5 |
| Somatostatin (SRIF-14) | 0,93±0,12 | 0,15±0,02 | 0,56±0,17 | 1,5±0,4 | 0,29±0,04 |
| Pasireotid | 9,3±0,1 | 1,0±0,1 | 1,5±0,3 | >1.000 | 0,16±0,01 |
| Octreotid | 280±80 | 0,38±0,08 | 7,1±1,4 | >1.000 | 6,3±1,0 |
| Lanreotid | 180±20 | 0,54±0,08 | 14±9 | 230±40 | 17±5 |
Die Ergebnisse sind Mittelwerte±Standardabweichung der IC50-Werte in nmol/l.
lich Dosisgruppen) weniger ausgeprägt als bei Patienten mit Prädiabetes (insgesamt n = 38; 5,77% bzw. 5,71% zu Studienbe-
ginn und 7,45% und 7,13% nach 6 Mona- ten) oder Diabetes (insgesamt n = 54; 6,50% und 6,42% zu Studienbeginn und
7,95% und 8,30% nach 6 Monaten). Der mittlere Nüchternblutzuckerspiegel im Plas- ma stieg häufig im ersten Behandlungsmo- nat an, um in den folgenden Monaten wie- der abzunehmen und sich zu stabilisieren. Der Nüchternblutzuckerspiegel und der HbA1c-Wert verringerten sich im Allgemeinen innerhalb von 28 Tagen nach dem Absetzen von Pasireotid, blieben aber über dem Aus-
gangswert. Langzeitdaten sind nicht ver- fügbar. Bei Patienten mit einem HbA1c-Wert bei Behandlungsbeginn von ≥ 7% und bei Patienten, die schon vor der Randomisie- rung mit Antidiabetika behandelt wurden, waren die mittleren Veränderungen des Nüchternblutzuckerspiegels und des HbA1c-Werts tendenziell vergleichsweise stärker als bei anderen Patienten. Die Ne- benwirkungen Hyperglykämie und Diabetes mellitus führten bei 5 (3,1%) bzw. 4 (2,5%) Patienten zum Ausscheiden aus der Stu- die. Ein Fall einer Ketose und ein Fall einer Ketoazidose wurde in einem Härtefallpro- gramm mit Signifor berichtet.
Bei Patienten, die mit Signifor behandelt werden, wird die Kontrolle des Blutzucker- spiegels empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Für Signifor wurden häufig gastrointestinale Störungen berichtet. Diese Ereignisse waren in der Regel von geringem Schweregrad, erforderten keine Intervention und besserten sich während der Fortsetzung der Behand- lung.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Über Reaktionen an der Injektionsstelle wurde bei 13,6% der Patienten, die an der Phase-III-Studie bei Morbus Cushing teilnah- men, berichtet. Reaktionen an der Injektions- stelle traten auch in klinischen Studien mit anderen Patientengruppen auf. Die Ereig- nisse wurden meist als lokale Schmerzen, Erythem, Hämatom, Blutung und Pruritus berichtet. Sie bildeten sich spontan zurück und bedurften keiner Behandlung.
Leberenzyme
Es wurde über vorübergehende Erhöhun- gen der Leberenzyme bei Anwendung von Somatostatin-Analoga berichtet. Diese wur- den auch bei Patienten beobachtet, die in klinischen Studien Pasireotid erhielten. Die Erhöhungen waren meist asymptomatisch, geringgradig und bildeten sich bei fortge- setzter Behandlung zurück. Selten wurden gleichzeitige Erhöhungen der ALAT auf grö-
ßer 3 × ULN und von Bilirubin auf größer 2 × ULN beobachtet. Alle Fälle einer gleich- zeitigen Erhöhung wurden innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Signifor identifiziert. Die Patienten erholten sich ohne klinische Folgen, und die Ergeb- nisse der Leberfunktionstests kehrten nach Absetzen auf den Wert vor Behandlungs- beginn zurück.
Die Kontrolle der Leberenzyme vor und während der Behandlung mit Signifor wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4), wie jeweils klinisch angemessen.
Pankreasenzyme
Asymptomatische Erhöhungen der Lipase und der Amylase wurden bei Patienten beobachtet, die in klinischen Studien Pasi- reotid erhielten. Die Erhöhungen waren meist geringgradig und bildeten sich bei fortgesetzter Behandlung zurück. Pankreati- tis ist wegen des Zusammenhangs zwi- schen Cholelithiasis und akuter Pankreatitis eine mögliche Nebenwirkung von Somato- statin-Analoga.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Me- dizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
Bei gesunden Freiwilligen wurden Dosen von bis zu 2,1 mg zweimal täglich gegeben. Dabei wurden mit großer Häufigkeit Durch- fälle als Nebenwirkungen beobachtet.
Im Falle einer Überdosierung wird, je nach klinischem Zustand des Patienten, die Ein- leitung einer geeigneten unterstützenden Behandlung bis zum Verschwinden der Symptome empfohlen.
Pharmakotherapeutische Gruppe: Hypo- physen- und Hypothalamushormone und Analoga, Somatostatin und Analoga, ATC- Code: H01CB05
Wirkmechanismus
Pasireotid, ein injizierbares Somatostatin- Analogon, ist ein neues Cyclohexapeptid.
Wie die natürlichen Peptidhormone Soma- tostatin-14 und Somatostatin-28 (auch be- kannt als somatotropin release inhibiting factor [SRIF]) und andere Somatostatin- Analoga entfaltet Pasireotid seine pharma- kologische Wirkung über die Bindung an Somatostatin-Rezeptoren. Beim Menschen sind fünf Somatostatin-Rezeptor-Subtypen bekannt: hsst1, 2, 3, 4 und 5. Diese Rezep- tor-Subtypen werden in verschiedenen Ge- weben unter normalen physiologischen Be- dingungen gebildet. Somatostatin-Analoga binden unterschiedlich stark an hsst-Rezep- toren (siehe Tabelle 2). Pasireotid bindet mit hoher Affinität an vier der fünf hsst-Rezeptoren.
Pharmakodynamische Wirkungen
Somatostatin-Rezeptoren werden in vielen Geweben exprimiert, besonders aber in neuroendokrinen Tumoren. Diese sezernie- ren übermäßig Hormone, einschließlich ACTH bei Morbus Cushing.
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass korti- kotrope Tumorzellen von Morbus-Cushing- Patienten eine starke Expression von hsst5 aufweisen, während die anderen Rezeptor- Subtypen entweder gar nicht oder in gerin- gerer Konzentration exprimiert werden. Pa- sireotid bindet an vier der fünf hsst-Rezep- toren, vor allem aber an hsst5 der kortikotro- pen Zellen von ACTH-produzierenden Ade- nomen, und aktiviert diese, wodurch es zur Hemmung der ACTH-Sekretion kommt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksam- keit verschiedener Dosierungen von Signifor wurde eine multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie durchgeführt. Die Studie wurde über einen Behandlungszeitraum von 12 Monaten bei Patienten mit Morbus Cu- shing mit persistierender oder rezidivieren- der Krankheit oder bei neuerkrankten Pa- tienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff nicht indiziert war oder die einen solchen ablehnten, durchgeführt.
In die Studie wurden 162 Patienten mit einem UFC-Wert >1,5 × ULN (Obergrenze des Normalbereichs) aufgenommen. Sie wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten subkutan entweder 0,6 mg oder 0,9 mg Signifor zweimal täglich. Nach drei- monatiger Behandlung wurde bei Patienten mit einem mittleren 24-Stunden-UFC-Wert
≤ 2 × ULN, der höchstens dem Wert zu Behandlungsbeginn entsprechen durfte, die verblindete Behandlung in der randomisiert zugewiesenen Dosierung bis Monat 6 fort- gesetzt. Patienten, auf die diese Kriterien nicht zutrafen, wurden entblindet und ihre Dosis wurde um 0,3 mg zweimal täglich erhöht. Nach den ersten 6 Studienmonaten
traten die Patienten in eine zusätzliche 6-mo- natige offene Behandlungsphase ein. Wenn in Monat 6 ein Ansprechen nicht erreicht wurde oder wenn das Ansprechen während der offenen Behandlungsphase nicht auf- rechterhalten wurde, konnte die Dosis um 0,3 mg zweimal täglich erhöht werden. Bei Unverträglichkeit konnte die Dosierung wäh- rend der Studie jederzeit stufenweise um je- weils 0,3 mg zweimal täglich gesenkt werden.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der An- teil der Patienten in jedem Arm, die nach 6-monatiger Behandlung eine Normalisie- rung der mittleren 24-Stunden-UFC-Spiegel (UFC ≤ULN) erreicht hatten, ohne dass bei ihnen während dieser Zeit eine Dosissteige- rung (relativ zur randomisierten Dosis) vorge- nommen wurde. Sekundäre Endpunkte wa-
Tabelle 3 Prozentuale Veränderung der mittleren und medianen UFC-Spiegel in den randomisierten Dosisgruppen in Monat 6 und 12, verglichen mit den Werten zu Behandlungsbeginn
| Pasireotid 0,6 mg zweimal täglich% Veränderung (n) | Pasireotid 0,9 mg zweimal täglich% Veränderung (n) | ||
| Mittlere Veränderung des UFC (% gegenüber Behandlungs- beginn) | Monat 6 | –27,5* (52) | –48,4 (51) |
| Monat 12 | –41,3 (37) | –54,5 (35) | |
| Mediane Veränderung des UFC (% gegenüber Behandlungs- beginn) | Monat 6 | –47,9 (52) | –47,9 (51) |
| Monat 12 | –67,6 (37) | –62,4 (35) | |
* Einschließlich ein Patient mit erheblich ausreißenden Werten, bei dem die prozentuale Veränderung gegenüber Behandlungsbeginn +542,2% betrug.
ren u. a. Veränderungen gegenüber Behand- lungsbeginn in Bezug auf 24-Stunden-UFC, Plasma-ACTH, Serum-Kortisolspiegel und klinische Symptomatik des Morbus Cushing. Alle Analysen wurden auf der Basis der ran- domisierten Dosisgruppen durchgeführt.
Die demographischen Merkmale der beiden randomisierten Gruppen waren zu Behand- lungsbeginn gut vergleichbar und in Über- einstimmung mit der Epidemiologie der Erkrankung. Die Patienten waren im Mittel etwa 40 Jahre alt und in der Mehrheit weib- lich (77,8%). Die meisten Patienten (83,3%) litten an persistierendem oder rezidivieren- dem Morbus Cushing, und nur wenige (≤ 5%) in beiden Behandlungsgruppen hatten zuvor eine Strahlentherapie der Hy- pophyse erhalten.
Auch die Merkmale der beiden randomisier- ten Gruppen waren zu Behandlungsbeginn gut vergleichbar, abgesehen von deutlichen Unterschieden im Mittelwert des 24-Stun- den-UFC-Wertes (1156 nmol/24 Stunden für die Gruppe, die 0,6 mg zweimal täglich er- hielt, und 782 nmol/24 Stunden für die Grup- pe, die 0,9 mg zweimal täglich erhielt; Nor- malbereich: 30 – 145 nmol/24 Stunden).
Ergebnisse
In Monat 6 wurde eine Normalisierung der mittleren UFC-Werte bei 14,6% (95% KI
7,0 – 22,3) bzw. 26,3% (95% KI 16,6 – 35,9)
der Patienten beobachtet, die Pasireotid 0,6 mg bzw. 0,9 mg zweimal täglich erhiel- ten. Die Studie erreichte das primäre Wirk- samkeitsziel für die Gruppe, die 0,9 mg zwei- mal täglich erhielt, da die Untergrenze des 95%-Konfidenzintervalls oberhalb der vor- her spezifizierten 15%-Grenze lag. Das An- sprechen im 0,9-mg-Arm schien bei Pa- tienten mit niedrigeren mittleren UFC-Wer- ten zu Behandlungsbeginn höher zu sein. Die Ansprechrate nach 12 Monaten ent- sprach ungefähr der Rate nach 6 Monaten und betrug 13,4% bzw. 25,0% in den Grup- pen, die 0,6 mg bzw. 0,9 mg zweimal täglich erhielten.
August 2022
Es wurde eine unterstützende Wirksamkeits- analyse durchgeführt, in der die Patienten in 3 Wirksamkeitskategorien, ungeachtet einer eventuellen Dosiserhöhung in Monat 3, ein- geteilt wurden: Vollständig kontrolliert (UFC
≤ 1,0 × ULN), teilweise kontrolliert (UFC
>1,0 × ULN, aber mit einer UFC-Abnahme von ≥ 50% gegenüber Behandlungsbeginn) oder nicht kontrolliert (UFC-Abnahme von
<50%). Der Anteil an Patienten mit voll-
ständiger oder teilweiser Kontrolle des mitt- leren UFC-Wertes nach 6 Monaten betrug 34% bzw. 41% der auf 0,6 mg bzw. 0,9 mg randomisierten Patienten. Patienten, die so- wohl in Monat 1 als auch in Monat 2 nicht kontrolliert waren, blieben mit großer Wahr- scheinlichkeit (90%) auch in den Monaten 6 und 12 nicht kontrolliert.
In beiden Dosisgruppen führte Signifor nach einem Behandlungsmonat zu einer Senkung des mittleren UFC-Wertes, die im Zeitverlauf erhalten blieb.
Eine Abnahme zeigte auch die prozentuale Gesamtveränderung der mittleren und me- dianen UFC-Spiegel in den Monaten 6 und 12 gegenüber den Ausgangswerten (siehe Tabelle 3). Es wurde auch eine Ab- nahme des Plasma-ACTH-Spiegels zu je- dem Zeitpunkt für jede Dosisgruppe beob- achtet.
Senkungen des systolischen und diastoli- schen Blutdrucks im Sitzen, des Body- Mass-Index (BMI) und des Gesamtchole- sterins wurden in Monat 6 in beiden Dosis- gruppen beobachtet. Die Abnahme dieser Parameter wurde bei Patienten mit vollstän- diger oder teilweiser Kontrolle des mittleren UFC-Wertes beobachtet, war aber insge- samt tendenziell bei Patienten größer, bei denen sich UFC normalisierte. Ähnliche Trends zeigten sich in Monat 12.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Signifor eine Freistellung von der Verpflich- tung zur Vorlage von Ergebnissen zu Stu- dien in allen pädiatrischen Altersklassen bei hypophysärem Morbus Cushing, Überproduk- tion von ACTH in der Hypophyse und hypo- physärem Hyperadrenokortizismus gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Resorption
Bei gesunden Freiwilligen wird Pasireotid rasch resorbiert. Die Plasma-Spitzenspiegel werden innerhalb von 0,25 – 0,5 Stunden er- reicht. Cmax und AUC sind nach Einzel- und Mehrfachgabe annähernd dosisproportional.
Es wurden keine Bioverfügbarkeitsstudien mit Pasireotid beim Menschen durchgeführt.
Verteilung
Bei gesunden Freiwilligen wird Pasireotid weit verteilt und zeigt ein großes scheinba-
res Verteilungsvolumen (Vz/F >100 Liter). Die Verteilung zwischen Blutzellen und Plas- ma ist konzentrationsunabhängig und zeigt, dass Pasireotid vor allem im Plasma vor- handen ist (91%). Die Plasmaproteinbin- dung ist mäßig (88%) und konzentrations- unabhängig.
Ausgehend von In-vitro-Daten scheint Pasi- reotid ein Substrat des Effluxtransporters P-gp (P-Glykoprotein) zu sein. Nach In- vitro-Daten ist Pasireotid kein Substrat des Effluxtransporters BCRP (breast cancer re- sistance protein) noch der Influxtransporters OCT1 (organic cation transporter 1) und OATP (organic anion-transporting poly- peptide) 1B1, 1B3 oder 2B1. Bei therapeuti- schen Dosierungen ist Pasireotid auch kein Inhibitor von UGT1A1, OATP, 1B1 oder 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 und BSEP.
Biotransformation
Pasireotid ist äußerst stoffwechselstabil und In-vitro-Daten zeigen, dass Pasireotid weder Substrat, Inhibitor noch Induktor irgendeines wichtigen Enzyms der CYP450-Familie ist.
Bei gesunden Freiwilligen wird Pasireotid vornehmlich in unveränderter Form in Plas- ma, Urin und Fäzes wiedergefunden.
Elimination
Pasireotid wird hauptsächlich über die he- patische Clearance (biliäre Exkretion) und zu einem kleinen Teil über die Nieren ausge- schieden. In einer ADME-Studie wurden beim Menschen 55,9±6,63% der radioaktiv markierten Dosis im Verlauf der ersten 10 Tage nach der Gabe wiedergefunden, und zwar 48,3±8,16% der Radioaktivität in den Fäzes und 7,63±2,03% im Urin.
Pasireotid hat eine niedrige Clearance (CL/F
~ 7,6 Liter/Stunde bei gesunden Freiwilligen und ~ 3,8 Liter/Stunde bei Patienten mit Morbus Cushing). Ausgehend von den Ak- kumulierung der AUC beträgt die berech- nete effektive Halbwertszeit (t1/2,eff) bei ge- sunden Freiwilligen ca. 12 Stunden.
Linearität und Zeitabhängigkeit
Bei Patienten mit Morbus Cushing zeigt Pasireotid im Dosisbereich zwischen 0,3 mg und 1,2 mg zweimal täglich eine lineare und zeitunabhängige Pharmakokinetik. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse deutet darauf hin, dass auf der Grundlage von Cmax und AUC bei Patienten mit Morbus Cushing 90% des Steady states nach un- gefähr 1,5 und 15 Tagen erreicht wird.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion
Die renale Clearance hat einen kleinen An- teil an der Elimination von Pasireotid beim Menschen. In einer klinischen Studie hatte die einmalige subkutane Gabe von 900 μg Pasireotid bei Probanden mit Nierenfunk- tionsstörungen (leicht, moderat oder schwer bzw. mit terminalem Nierenversagen (end stage renal disease, ESRD) keinen signifi- kanten Einfluss auf die Gesamtexposition von Pasireotid im Plasma. Die Exposition gegenüber ungebundenem Pasireotid im Plasma (AUCinf,u) war bei Probanden mit
Nierenfunktionsstörungen im Vergleich zu
einer Kontrollgruppe erhöht (leicht: 33%; moderat: 25%, schwer: 99%, ESRD:
143%).
Patienten mit eingeschränkter Leber- funktion
In einer klinischen Studie an Patienten mit Leberinsuffizienz (Child-Pugh A, B und C) fand man statistisch signifikante Unterschie- de bei Patienten mit mittel bis stark einge- schränkter Leberfunktion (Child-Pugh B und C). Bei Patienten mit mittleren und schweren Leberfunktionsstörungen war die AUCinf um 60% bzw. 79% erhöht. Cmax war um 67% bzw. 69% erhöht und CL/F um 37% bzw. 44% erniedrigt.
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Das Lebensalter erwies sich in der popu- lationspharmakokinetischen Analyse von Morbus-Cushing-Patienten als Kovarianz. Mit zunehmendem Alter nahm die Gesamt- körper-Clearance ab, und die pharmakoki- netische Exposition stieg an. In der unter- suchten Altersspanne von 18 bis 73 Jahren beträgt die vorhergesagte Fläche unter der Kurve im Steady state für ein 12-Stunden- Dosierungsintervall (AUCss) zwischen 86% und 111% eines typischen Patienten mit 41 Jahren. Dies ist eine mäßige Abweichung, der angesichts der weiten Altersspanne, über welche der Effekt beobachtet wurde, geringe Bedeutung beigemessen wird.
Daten von Morbus-Cushing-Patienten, die über 65 Jahre alt sind, sind begrenzt. Sie lassen keine klinisch signifikanten Unter- schiede hinsichtlich Sicherheit und Wirk- samkeit im Vergleich zu jüngeren Patienten vermuten.
Demographie Populationspharmakokinetische Analysen von Signifor lassen vermuten, dass ethni- sche Herkunft und Geschlecht keine Aus- wirkung auf die pharmakokinetischen Para- meter haben.
Das Körpergewicht erwies sich in der po- pulationspharmakokinetischen Analyse von Morbus-Cushing-Patienten als Kovariate. Für den Bereich von 60 – 100 kg ergibt sich mit zunehmendem Gewicht eine Abnahme der AUCss von ungefähr 27%. Diese Zu- nahme wird als moderat und von geringer klinischer Bedeutung eingeschätzt.