ANDEMBRY 200 mg Injektionslösung im Fertigpen
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - ANDEMBRY 200 mg
ANDEMBRY wird bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 12 Jahren zur routinemäßigen Prophylaxe wiederkehrender Attacken des hereditären Angioödems (hereditary angioedema, HAE) angewendet.
Die Behandlung mit diesem Arzneimittel sollte unter der Aufsicht eines in der Behandlung von Patienten mit HAE erfahrenen Arztes eingeleitet werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von ANDEMBRY für Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren beträgt anfangs 400 mg. Diese Aufsättigungsdosis wird am ersten Behandlungstag subkutan in Form von zwei 200-mg-Injektionen verabreicht. Anschließend erfolgt die monatliche Verabreichung einer Dosis von 200 mg.
Bei Patienten mit normalem C1-INH-HAE (nC1-INH), die nach 3-monatiger Behandlung eine unzureichende Reduktion der Attacken aufweisen, sollte das Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1).
ANDEMBRY ist nicht für die Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen (siehe Abschnitt 4.4).
Versäumte Dosen
Wenn eine ANDEMBRY-Dosis versäumt wird, sollte der Patient angewiesen werden, diese so bald wie möglich nachzuholen.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Nieren- und Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Garadacimab bei Kindern unter 12 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
ANDEMBRY ist ausschließlich zur subkutanen Anwendung vorgesehen.
Jede Einheit (Fertigspritze oder Fertigpen) ANDEMBRY ist für den einmaligen Gebrauch vorgesehen (siehe Abschnitt 6.6).
Die Injektion sollte auf die folgenden Injektionsstellen beschränkt werden: Abdomen, Oberschenkel und äußere Oberarme (siehe Abschnitt 5.2). Ein regelmäßiger Wechsel der Injektionsstelle wird empfohlen.
ANDEMBRY darf erst nach einer Schulung der subkutanen Injektion durch einen Arzt vom Patienten selbst oder von einer Betreuungsperson verabreicht werden.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es wurden Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet (siehe Abschnitt 4.8). Im Falle einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion, einschließlich Anaphylaxie, sollte die Verabreichung von Garadacimab unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden.
Allgemein
ANDEMBRY ist nicht zur Behandlung akuter HAE-Attacken vorgesehen. Im Falle einer HAE-Durchbruchattacke sollte eine individuell auf den Patienten abgestimmte Behandlung mit einem zugelassenen Bedarfsmedikament eingeleitet werden.
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Garadacimab bei HAE-Patienten mit normalem C1-INH vor (siehe Abschnitt 5.1).
Einige Unterkategorien von nC1-INH-HAE sprechen möglicherweise nicht auf die Behandlung mit Garadacimab an, da alternative Wege bestehen, die keine FXII-Aktivierung beinhalten. Es wird empfohlen, sofern verfügbar, einen Gentest gemäß den aktuellen HAE-Leitlinien durchzuführen und die Behandlung abzubrechen, wenn kein klinisches Ansprechen beobachtet wird (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).
Beeinflussung von Gerinnungstests
Aufgrund einer Wechselwirkung von Garadacimab mit dem aPTT-Assay kann ANDEMBRY die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT activated partial thromboplastin time) verlängern. Das Ausmaß der aPTT-Verlängerung kann je nach Arzneimittelexposition sowie abhängig von anderen Parametern, wie z. B. natürlichen Schwankungen des FXII-Spiegels und anderen Gerinnungsfaktoren, variieren. Die im aPTT-Labortest verwendeten Reagenzien initiieren eine intrinsische Gerinnung durch die Aktivierung von FXII im Kontaktsystem. Daher kann die Hemmung des FXIIa im Plasma durch ANDEMBRY die aPTT im Test verlängern.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält 19,3 mg Prolin pro Fertigspritze bzw. Pen; dies entspricht 16,1 mg/ml. Prolin kann schädlich sein, wenn Patienten eine Hyperprolinämie haben, eine seltene angeborene Erkrankung, bei der sich Prolin anreichert.
Dieses Arzneimittel enthält 0,24 mg Polysorbat 80 pro Fertigspritze bzw. Pen; dies entspricht 0,2 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.
Es wurden keine speziellen Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen beim Menschen durchgeführt. Garadacimab wurde bisher nur als Monotherapie und nicht in Kombination mit anderen für die Langzeitprophylaxe von HAE angezeigten Arzneimitteln untersucht. Die Anwendung von Schmerzmitteln, antibakteriellen Medikamenten, Antihistaminika, Entzündungshemmern und Antirheumatika hat keine Auswirkungen auf die PK von Garadacimab. Bei HAE-Durchbruchattacken
hatte die Anwendung von Bedarfsmedikamenten wie plasmatischem und rekombinantem C1-INH oder Icatibant keine Auswirkungen auf die PK von Garadacimab.
Schwangerschaft
Es liegen keine bzw. nur begrenzte Daten zur Anwendung von Garadacimab bei Schwangeren vor. Monoklonale Antikörper wie Garadacimab sind überwiegend im dritten Schwangerschaftstrimester plazentagängig; daher sind mögliche Auswirkungen auf einen Fötus wahrscheinlich im dritten Schwangerschaftstrimester größer. Eine, an trächtigen Kaninchen, durchgeführte Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung ergab keine Hinweise auf eine Schädigung des sich entwickelnden Fötus (siehe Abschnitt 5.3). Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, Garadacimab während der Schwangerschaft nicht anzuwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Garadacimab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass humanes IgG in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergeht und kurz danach auf ein niedriges Niveau abfällt. Daher ist es möglich, dass IgG-Antikörper in den ersten Tagen über die Milch auf das Neugeborene übergehen. In diesem kurzen Zeitraum kann ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden. Anschließend könnte Garadacimab während der Stillzeit angewendet werden, wenn dies klinisch erforderlich ist.
Fertilität
Die Auswirkungen auf die Fertilität wurden beim Menschen nicht untersucht. Garadacimab hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Kaninchen (siehe Abschnitt 5.3)
ANDEMBRY hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die im Zusammenhang mit ANDEMBRY am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle (injection site reactions, ISR), einschließlich Erythem an der Injektionsstelle, blaue Flecken an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle, Kopf- und Unterleibsschmerzen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeit der in Tabelle 1 aufgeführten Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1: Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit ANDEMBRY und aus der Anwendungsbeobachtung nach dem Inverkehrbringen| Systemorganklasse | Nebenwirkung | Häufigkeit |
| Erkrankungen des Immunsystems | Überempfindlichkeit* | Nicht bekannt |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Reaktionen an der Injektionsstelle** | Häufig |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen | Häufig |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Abdominalschmerz | Häufig |
* Nur im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach dem Inverkehrbringen beobachtet
** Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen Erythem, blaue Flecken, Pruritus und Urtikaria an der Injektionsstelle
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von ANDEMBRY wurde an einer Untergruppe von 11 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren untersucht. Zwischen Kindern und Erwachsenen wurde kein Unterschied hinsichtlich des allgemeinen Sicherheitsprofils festgestellt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Pharmakologische Eigenschaften - ANDEMBRY 200 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel zur Behandlung des hereditären Angioödems. ATC-Code: B06AC07
Wirkmechanismus
Garadacimab ist ein vollständig humaner, rekombinanter, monoklonaler IgG4-/Lambda-Antikörper. Er bindet an die katalytische Domäne des aktivierten Faktors XII (FXIIa und βFXIIa) und hemmt dessen katalytische Aktivität. Durch die Hemmung von FXIIa, dem ersten im Kontaktsystem aktivierten Faktor, werden die Aktivierung von Präkallikrein zu Kallikrein und die Bildung von Bradykinin blockiert. Dies beugt HAE-Attacken vor, die mit Entzündungen und Schwellungen einhergehen.
Pharmakodynamische Wirkungen
Nach subkutaner Verabreichung von ANDEMBRY einmal monatlich bei Patienten mit HAE wurde eine konzentrationsabhängige Hemmung der FXIIa-vermittelten Kallikrein-Aktivität gezeigt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Zulassungsrelevante Studie VANGUARD
Die Wirksamkeit von ANDEMBRY bei der routinemäßigen Prophylaxe von wiederkehrenden Anfällen des hereditären Angioödems bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit HAE Typ I oder II wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie der Phase III untersucht.
In die Studie wurden 64 Patienten ab einem Alter von 12 Jahren aufgenommen, darunter
58 erwachsene und 6 pädiatrische Patienten, bei denen während des Einleitungszeitraums von bis zu 2 Monaten mindestens 2 Attacken aufgetreten sind. Die Patienten wurden nach Randomisierung im Verhältnis 3:2 zwei parallelen Behandlungsarmen (Garadacimab 200 mg monatlich nach einer anfänglichen 400-mg-Aufsättigungsdosis oder Placebo mit dem gleichen Volumen) zugeteilt. Der Behandlungszeitraum war 6 Monate. Die Patienten mussten vor Aufnahme in die Studie andere prophylaktische HAE-Behandlungen abbrechen. Alle Patienten durften während der Studie Bedarfsmedikamente zur Behandlung von HAE-Attacken anwenden.
Insgesamt hatten 87,5 % der Patienten HAE Typ I. HAE in der Familienanamnese wurde bei 89,1 % der Patienten und Ödem-Attacken des Larynx wurden bei 59,4 % der Patienten berichtet; 32,8 % der Patienten hatten zuvor prophylaktische HAE-Behandlungen erhalten. Während des Einleitungs-zeitraums der Studie wurden bei insgesamt 59,4 % der Patienten Attackenraten von
≥ 3 Attacken/Monat beobachtet. Die mittlere Anzahl der Attacken zu Studienbeginn betrug 3,07 in der
ANDEMBRY-Gruppe, verglichen mit 2,52 in der Placebo-Gruppe.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die zeitnormalisierte Anzahl der HAE-Attacken von Tag 1 bis zum Ende des 6-monatigen Behandlungszeitraums. Die wichtigen sekundären Endpunkte waren: prozentuale Reduktion der mittleren zeitnormalisierten Anzahl der HAE-Attacken; Anzahl der Patienten, die von Tag 1bis zum Ende der ersten 3 Monate frei von Attacken waren; prozentualer Anteil der Patienten mit gutem oder hervorragendem Ansprechen gemäß SGART (Gesamteinschätzung des Ansprechens auf die Behandlung durch den Patienten) von Tag 1 bis zum Ende des 6-monatigen Behandlungszeitraums.
Tabelle 2: Ergebnisse des primären und der wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkte (ITT-Analyseset)| ANDEMBRY 200 mg(n = 39) | Placebo (n = 25) | |
| Anzahl auswertbarer Patienten, n | 39 | 24a |
| Primärer Endpunkt | ||
| Gesamtzahl der HAE-Attacken von Tag 1 bis 182 | 63 | 264 |
| Zeitnormalisierte Anzahl der HAE-Attacken von Tag 1 bis Tag 182 | ||
| Mittelwert (95 %-KI) | 0,27 (0,05; 0,49) | 2,01 (1,44; 2,57) |
| p-Wert* | < 0,001 | |
| Adjustierter KQ-Mittelwertb(95 %-KI) | 0,22 (0,11; 0,47) | 2,07 (1,49; 2,87) |
| Sekundäre Endpunkte | ||
| Prozentuale Reduktion der zeitnormalisierten Anzahl derHAE-Attacken im Vergleich zu Placeboc | ||
| Mittelwert (95 %-KI) | 86,51 (57,84; 95,68) | |
| p-Wert* | < 0,001 | |
| Prozentualer Anteil (Anzahl) der Teilnehmer, die vonTag 1 bis Ende von Monat 3 frei von Attacken waren | 71,79 (28) | 8,33 (2) |
| p-Wert* | < 0,001 | |
| Prozentualer Anteil (Anzahl) der Teilnehmer mit gutem oder hervorragendem Ansprechen gemäß SGARTan Tag 182 | 82 (31) | 33 (8) |
| p-Wert* | < 0,001 | |
HAE: hereditäres Angioödem; ITT: Intent-to-treat; n: Anzahl Patienten im ITT-Analyseset;
KQ: kleinste Quadrate; KI: Konfidenzintervall; SGART: Gesamteinschätzung des Ansprechens auf die Behandlung durch den Patienten (Subject‘s Global Assessment of Response to Therapy)
a Ein Patient hatte einen Behandlungszeitraum von weniger als 30 Tagen und wurde daher nicht in die Analyse einbezogen
b Nach Adjustierung um die Attackenrate zu Studienbeginn
c Die mediane prozentuale Reduktion für diesen Endpunkt betrug 100
* Mittels eines hierarchischen Testverfahrens erfolgt eine Kontrolle des allgemeinen Signifikanzniveaus von 5 % (2-seitig)
Weitere nicht hierarchisch getestete sekundäre Endpunkte von Tag 1 bis 182 waren die mittlere (mediane) zeitnormalisierte Anzahl der HAE-Attacken, die eine Bedarfstherapie erforderten. Diese lag bei Patienten, die mit ANDEMBRY behandelt wurden, bei 0,23 (0,0) im Vergleich zu 1,86 (1,35) in der Placebo-Gruppe. Ebenso wurde die mittlere (mediane) zeitnormalisierte Anzahl der mittelschweren bis schweren HAE-Attacken erfasst, die bei ANDEMBRY-Patienten 0,13 (0,0) betrug, verglichen mit 1,35 (0,83) in der Placebo-Gruppe.
Der explorative Endpunkt des Gesamtscores und der Domänen-Scores (Funktionsfähigkeit, Ermüdung (Fatigue)/Stimmungslage, Furcht/Schamgefühl und Ernährung) im Fragebogen zur Lebensqualität bei Angioödem (Angioedema Quality of Life Questionnaire [AE-QoL]) zeigte bei den mit ANDEMBRY behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo an Tag 182 (Tabelle 3) eine Verbesserung. Eine Reduktion im AE-QoL um sechs Punkte wurde als die minimale klinisch bedeutsame Differenz (minimal clinically important difference, MCID) definiert. Veränderungen gegenüber dem Studienbeginn, die die MCID überstiegen, wurden bei 88 % der mit ANDEMBRY behandelten Patienten beobachtet.
Tabelle 3: Veränderung des Gesamtscores und der Domänen-Scores im AE-QoL von Studienbeginn bis Tag 182 (ITT-Analyseset)a| Veränderung des Gesamtscores und der Domänen-Scores im AE-QoL von Studienbeginn bisTag 182b, Mittelwert (standard deviation, SD) | ANDEMBRY 200 mg(n = 39) | Placebo (n = 25) |
| In die Analyse einbezogene Patienten, n | 33 | 20 |
| Gesamtscore | -26,5 (17,9) | -2,2 (19,1) |
| Funktionsfähigkeit | -35,8 (23,2) | 1,9 (29,6) |
| Ermüdung(Fatigue)/Stimmungslage | -21,1 (22,9) | -5,8 (27,1) |
| Furcht/Schamgefühl | -28,0 (24,1) | -2,5 (18,6) |
| Ernährung | -16,7 (23,3) | -0,6 (16,5) |
ITT: Intention-to-treat; n: Anzahl Patienten im ITT-Analyseset; SD: Standardabweichung (standard deviation).
a Der Fragebogen zur Lebensqualität bei Angioödem wird nur von Patienten ab einem Alter von 18 Jahren beantwortet.
b Ein niedrigerer AE-QoL-Score steht für eine größere Verbesserung.
Das Wirksamkeitsprofil bei pädiatrischen Patienten ab 12 Jahren (n = 6) stimmt mit dem der Gesamtpopulation überein.
Offene Erweiterungsstudie VANGUARD
Patienten, die VANGUARD abschlossen (n = 57), sowie Patienten aus einer Phase-II-Studie (n = 35) traten in die offene Erweiterungsstudie VANGUARD über, in die außerdem 69 neue Patienten aufgenommen wurden. Von Beginn der Behandlung bis zu einem Zeitraum von 16,7 Monaten (mediane Expositionsdauer 9,49 Monate) blieben 96/161 (59,6 %) der Patienten frei von Attacken.
Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil bei jugendlichen Patienten ab 12 Jahren (n = 10) stimmte mit dem der Gesamtpopulation überein.
Population mit HAE mit normalem C1-INH
Die Population mit HAE mit normalem C1-INH umfasst Patienten mit bekannten oder unbekannten Mutationen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Garadacimab wurden bei 6 Patienten mit bekannten Mutationen untersucht: HAE-FXII (n = 3) oder HAE-PLG (Plasminogen) (n = 3) in der Phase-2-Studie 2001.
Unter den drei aufgenommenen Patienten mit genetisch bestätigter HAE-FXII war ein Patient, der die Studie während des zweiten Monats des Behandlungszeitraums aufgrund mangelnder Wirksamkeit abbrach, nachdem eine Reduktion der Gesamt-Attackenrate von 4,35 auf 3,51 Attacken pro Monat und eine Reduktion der schweren Attacken von 1,09 auf 0,58 Attacken pro Monat festgestellt worden war. Die zwei übrigen Patienten schlossen den anfänglichen 12-wöchigen Behandlungszeitraum ab; dabei
wurde bei einem Patienten eine Reduktion der Attackenrate von 3,24 auf 0,36 Attacken pro Monat festgestellt, während der andere Patient frei von Attacken wurde nach einer anfänglichen Attackenrate von 3,20 Attacken pro Monat. Beide Patienten setzten Garadacimab für die Dauer des zweiten Behandlungszeitraums von 20 bzw. 17 Monaten fort. Danach wurden beide Patienten in die Phase-3-Verlängerungsstudie aufgenommen und erhielten Garadacimab für weitere 18 Monate, dabei blieben sie frei von Attacken.
Außerdem schlossen die 3 Patienten mit HAE-PLG den anfänglichen 12-wöchigen Behandlungszeitraum ab und setzten die Studie nicht mit dem Erweiterungs-Behandlungszeitraum fort. Ein Patient berichtete eine Reduktion seiner monatlichen Gesamt-Attackenrate auf 1,75 und eine Reduktion seiner Rate schwerer Attacken auf 0,35 während des Behandlungszeitraums, verglichen mit 3,20 bzw. 1,60 während des Einleitungszeitraums. Die übrigen zwei Patienten berichteten einen Anstieg ihrer monatlichen Gesamt-Attackenrate auf 6,8 bzw. 3,17 während des Behandlungszeitraums, verglichen mit 2,28 bzw. 1,45 während des Einleitungszeitraums. Keine der gemeldeten Attacken wurde als schwer eingestuft.
Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Garadacimab bei Patienten mit normalem C1-INH vergleichbar mit dem bei Patienten mit HAE-C1-INH beobachteten Sicherheitsprofil.
Immunogenität
Bei 2,9 % (5/172) der mit ANDEMBRY behandelten Patienten wurde die Entwicklung niedriger Titer behandlungsbedingter Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibodies, ADA) beobachtet. Aufgrund des niedrigen ADA-Titers, der bei diesen Probanden registriert wurde, konnten keine neutralisierenden Antikörper nachgewiesen werden. Allerdings konnte die klinische Relevanz von ADA nicht vollständig nachgewiesen werden, da die verfügbaren Daten zeigen, dass das Vorhandensein von ADA keinen offensichtlichen Einfluss auf die Sicherheit oder Wirksamkeit hatte.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ANDEMBRY eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Studienergebnissen in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Prophylaxe von Attacken des hereditären Angioödems gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.
Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
In der zulassungsrelevanten Studie VANGUARD wiesen Patienten, die einmal monatlich mit 200 mg Garadacimab subkutan behandelt wurden, eine mittlere (SD) Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall im Steady-State (Cmin,ss) von 10 300 (3 380) µg h/ml, eine maximale Konzentration im Steady-State (Cmax,ss) von 21,2 (6,58) µg/ml und eine minimale Konzentration im Steady-State (Cmin,ss) von 9,30 (3,73) µg/ml auf. Die Steady-State-Exposition gegenüber Garadacimab wurde nach der anfänglichen subkutanen Verabreichung der Aufsättigungsdosis von 400 mg (2 Dosen zu je 200 mg) erreicht.
Resorption
Nach subkutaner Verabreichung beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration etwa 6 Tage. Die Stelle der subkutanen Injektion (Oberschenkel, Arm oder Abdomen) hatte keine Auswirkungen auf die Resorption von Garadacimab. Die Resorptionsrate von Garadacimab lag bei 0,00824/h. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Garadacimab bei HAE-Patienten betrug basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse 39,5 %.
Verteilung
Das mittlere (SD) apparente Verteilungsvolumen von Garadacimab bei Patienten mit HAE betrug 7,42 Liter (4,20). Garadacimab ist ein monoklonaler Antikörper, und es wird nicht davon ausgegangen, dass Garadacimab an Plasmaproteine bindet.
Biotransformation
Ähnlich wie bei anderen monoklonalen Antikörpern wird davon ausgegangen, dass Garadacimab mittels enzymatischer Proteolyse in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird. Daher wurden keine spezifischen Studien zum Metabolismus mit Garadacimab durchgeführt.
Elimination
Garadacimab hatte eine mittlere (SD) apparente Clearance von 0,0217 l/h (0,00793) und eine terminale Eliminationshalbwertszeit von etwa 19 Tagen.
Besondere Patientengruppen
Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Garadacimab in besonderen Patientengruppen wie Geschlecht, Alter oder schwangere Frauen durchgeführt.
In einer populationspharmakokinetischen Analyse war nach Anpassung des Körpergewichts (43,3 kg bis 153 kg) kein Einfluss von Geschlecht, Alter (12 bis 73 Jahre), ethnischer Herkunft oder ethnischer Zugehörigkeit auf die Clearance oder das Verteilungsvolumen von Garadacimab zu erkennen.
Obwohl das Körpergewicht als wichtige Kovariate zur Beschreibung der Variabilität von Clearance und Verteilungsvolumen identifiziert wurde, war der Unterschied nicht klinisch relevant, und es werden keine Dosisanpassungen empfohlen.
Nieren- und Leberfunktionsstörung
Gezielte Studien an Personen mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion wurden nicht durchgeführt.
Da monoklonale IgG-Antikörper überwiegend über intrazellulären Katabolismus eliminiert werden, wird nicht davon ausgegangen, dass eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung einen Einfluss auf die Clearance von Garadacimab hat. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine Leberfunktionsstörung keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Garadacimab.
In einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate: ≥ 90 ml/min [normal, N = 149], 60 bis < 90 ml/min [leicht, n = 22] und 30 bis < 60 ml/min [mäßig, n = 1]) keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Garadacimab.
Pharmazeutische Angaben - ANDEMBRY 200 mg
Histidin
Arginin-Monohydrochlorid Prolin
Polysorbat 80 (E 433) Wasser für Injektionszwecke
3 Jahre.
ANDEMBRY kann für einen einmaligen Zeitraum von bis zu 2 Monaten bei Raumtemperatur (bis zu 25 C) aufbewahrt werden, nicht jedoch über das Verfalldatum hinaus.
Im Kühlschrank aufbewahren (2 °C – 8°C). Nicht einfrieren.
Die Fertigspritze oder den Fertigpen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. ANDEMBRY nach der Aufbewahrung bei Raumtemperatur nicht wieder in den Kühlschrank stellen.
ANDEMBRY 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
1,2 ml Lösung in einer Fertigspritze aus Glas (Glas Typ I) mit Brombutylstopfen und eingeklebter spezieller dünnwandiger (special thin-walled, STW) 27G-x-1/2-5B-Nadel, die mit einer verlängerten Fingerauflage und einer Nadelschutzvorrichtung ausgestattet ist.
ANDEMBRY ist als Einzelpackung mit einer zusammengesetzten Fertigspritze sowie in Bündelpackungen mit drei zusammengesetzten Fertigspritzen (3 Packungen mit je 1 Fertigspritze) erhältlich.
ANDEMBRY 200 mg Injektionslösung im Fertigpen
1,2 ml Lösung in einer Fertigspritze aus Glas (Glas Typ I) mit Brombutylstopfen und eingeklebter spezieller dünnwandiger (special thin-walled, STW) 27G-x-1/2-5B-Nadel. Jede Fertigspritze ist mit einem Pen kombiniert.
ANDEMBRY ist als Einzelpackung mit einem Fertigpen sowie als Bündelpackung mit drei Fertigpens (3 Packungen mit je 1 Fertigpen) erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Vor der Verwendung sollte das Aussehen von ANDEMBRY visuell überprüft werden, indem das Produkt vorsichtig gedreht wird. Die Lösung sollte leicht trübe bis klar und bräunlich-gelb bis gelb sein. Lösungen, die verfärbt sind oder Partikel enthalten, sollten nicht verwendet werden.
Nicht schütteln.
Schritte zur Verabreichung
ANDEMBRY 200 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze
Warten Sie nach der Entnahme der Fertigspritze mit Nadelschutzvorrichtung aus dem Kühlschrank vor der Injektion 30 Minuten, damit die Lösung Raumtemperatur erreichen kann. Injizieren Sie ANDEMBRY subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm. Eine Rotation der Injektionsstelle wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Jede Fertigspritze mit Nadelschutzvorrichtung ist nur zum Einmalgebrauch vorgesehen. Entsorgen Sie die Fertigspritze mit Nadelschutzvorrichtung nach der Injektion in einem Behälter für scharfe und spitze Gegenstände oder in einem verschlossenen durchstichsicheren Behälter.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
ANDEMBRY 200 mg Injektionslösung im Fertigpen
Warten Sie nach der Entnahme des Fertigpens aus dem Kühlschrank vor der Injektion 30 Minuten, damit die Lösung Raumtemperatur erreichen kann. Injizieren Sie ANDEMBRY subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm. Eine Rotation der Injektionsstelle wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Die Injektion mit dem Fertigpen kann bis zu 15 Sekunden dauern.
Warten Sie, bis das erste Klickgeräusch zu hören ist (dies signalisiert den Beginn der Injektion, und der gelbe Kolben beginnt, sich durch das Fenster zu bewegen). Halten Sie den Pen gegen die Haut gedrückt und beobachten Sie, wie sich der Kolben nach unten bewegt und allmählich das Fenster ausfüllt. Es ist ein zweites Klickgeräusch zu hören, und das Sichtfenster ist vollständig gelb ausgefüllt. Warten Sie weitere 5 Sekunden, um sicherzugehen, dass die vollständige Dosis verabreicht wurde.
Jeder Fertigpen ist nur zum Einmalgebrauch vorgesehen. Entsorgen Sie den Fertigpen nach der Injektion in einem Behälter für scharfe und spitze Gegenstände oder in einem verschlossenen durchstichsicheren Behälter.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.