Puregon 300 I.E./0,36 ml FD Pharma Inj.-Lsg.

Bei erwachsenen Frauen:

Puregon wird zur Behandlung der weiblichen Unfruchtbarkeit bei folgenden klinischen Erscheinungsbildern angewandt:

• Anovulation (einschließlich Syndrom der polyzystischen Ovarien, PCOS) bei Frauen, die auf eine Behandlung mit Clomifencitrat nicht ansprechen.

• Kontrollierte ovarielle Überstimulation zur Induktion der Entwicklung multipler Follikel im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin (z. B. In-vitro-Fertilisation/Embryotransfer

  [IVF/ET], intratubarer Gametentransfer [GIFT] und intrazytoplasmatische Spermieninjektion [ICSI]).

  Bei erwachsenen Männern:

• Durch hypogonadotropen Hypogonadismus bedingte unzureichende Spermatogenese.

Die Behandlung mit Puregon sollte unter der Aufsicht eines Arztes eingeleitet werden, der in der Behandlung von Fertilitätsstörungen erfahren ist.

Die erste Injektion von Puregon darf nur unter medizinischer Aufsicht erfolgen. Dosierung

Dosierung bei Frauen

Ein einheitliches Dosierungsschema kann aufgrund der großen inter- und intraindividuellen Unterschiede in der Reaktion der Ovarien auf exogen zugeführte Gonadotropine nicht angegeben werden. Die Dosierung sollte deshalb individuell je nach ovarieller Reaktion erfolgen. Dazu sind Ultraschalluntersuchungen der Follikelentwicklung erforderlich. Die gleichzeitige Bestimmung der Estradiol-Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein.

Beim Einsatz des Pen-Injektors sollte bedacht werden, dass der Pen ein Präzisionsinstrument ist, das genau die Dosis abgibt, auf die er eingestellt ist. Erfahrungsgemäß wird im Vergleich zu einer konventionellen Spritze mit dem Pen eine im Durchschnitt 18 % höhere Menge von FSH abgegeben. Dies kann insbesondere beim Wechsel zwischen Pen-Injektor und konventioneller Spritze innerhalb eines Behandlungszyklus von Bedeutung sein. Vor allem beim Wechsel von der Spritze zum Pen können kleinere Dosisanpassungen notwendig sein, um die Verabreichung von zu hohen Dosen zu vermeiden.

Basierend auf den Ergebnissen von klinischen Vergleichsstudien wird empfohlen, Puregon in einer niedrigeren Gesamtdosis und über eine kürzere Behandlungsdauer anzuwenden, als es für urinäres FSH üblich ist, um einerseits die Follikelentwicklung zu optimieren und um andererseits das Risiko der unerwünschten ovariellen Überstimulation zu verringern (siehe Abschnitt 5.1).

Die klinischen Erfahrungen mit Puregon beruhen für beide Anwendungsgebiete auf bis zu drei Behandlungszyklen. Die bisherige Erfahrung bei der IVF zeigt, dass im Allgemeinen die Erfolgsrate der Behandlung während der ersten vier Behandlungszyklen konstant bleibt und danach langsam abnimmt.

• Anovulation

  Es wird eine Sequentialtherapie empfohlen, beginnend mit einer täglichen Dosis von 50 IE Puregon über mindestens 7 Tage. Falls keine ovarielle Reaktion erfolgt, wird die tägliche Dosis Schritt für Schritt erhöht, bis Follikelwachstum und/oder die Estradiolplasmaspiegel auf eine adäquate pharmakodynamische Reaktion hinweisen. Ein täglicher Anstieg der Estradiol-Konzentration von 40 bis 100 % wird als optimal angesehen. Diese tägliche Dosis wird so lange beibehalten, bis präovulatorische Bedingungen erreicht sind, d. h., wenn sonographisch ein Leitfollikel mit einem Durchmesser von mindestens 18 mm gefunden wird und/oder die Estradiolplasmaspiegel 300 bis 900 Picogramm/ml (1.000 bis 3.000 pmol/l) betragen.

  Normalerweise ist hierzu eine Behandlungsdauer von 7 bis 14 Tagen ausreichend. Die Behandlung mit Puregon ist damit beendet, und die Ovulation wird mit humanem Choriongonadotropin (hCG) ausgelöst.

  Sofern die Anzahl reagierender Follikel zu hoch ist oder die Estradiolspiegel zu schnell ansteigen, d. h., wenn mehr als eine tägliche Verdoppelung der Estradiolspiegel an 2 oder 3 aufeinander folgenden Tagen zu beobachten ist, muss die tägliche Dosis reduziert werden.

  Da Follikel mit mehr als 14 mm Durchmesser zu Schwangerschaften führen können, besteht bei der Reifung von mehreren Follikeln mit mehr als 14 mm Durchmesser ein Risiko für Mehrlingsschwangerschaften. In diesem Fall sollte zur Vermeidung von Mehrlingsschwangerschaften kein hCG gegeben werden.

• Kontrollierte ovarielle Überstimulation im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin Unterschiedliche Stimulationsschemata sind gebräuchlich. Als Initialdosis werden, zumindest an den ersten 4 Tagen, 100 bis 225 IE empfohlen. Danach kann die Dosis, je nach ovarieller Reaktion, individuell angepasst werden. In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass eine Erhaltungsdosis von 75 bis 375 IE über 6 bis 12 Tage ausreichend ist, obwohl auch eine längere Behandlung notwendig sein kann.

Puregon kann entweder allein oder, um eine vorzeitige Luteinisierung zu verhindern, in Kombination mit einem GnRH-Agonisten oder -Antagonisten verabreicht werden. Wenn ein GnRH-Agonist eingesetzt wird, kann eine höhere Gesamtdosis von Puregon notwendig sein, um eine ausreichende Follikelreaktion zu erzielen.

Die ovarielle Reaktion wird mittels Ultraschalluntersuchungen überwacht. Die gleichzeitige Bestimmung der Estradiol-Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein.. Wenn mittels Ultraschalluntersuchungen mindestens 3 Follikel mit einem Durchmesser von 16 bis 20 mm gefunden werden und eine adäquate Estradiolreaktion nachgewiesen ist (Plasmaspiegel von etwa 300 bis 400 Picogramm/ml [1.000 bis 1.300 pmol/l] für jeden Follikel mit einem Durchmesser von mehr als 18 mm), wird die abschließende Phase der Follikelreifung mit hCG induziert. Die Eizellen werden 34 bis 35 Stunden später gewonnen.

Dosierung bei Männern

Puregon sollte in einer Dosierung von 450 IE pro Woche verabreicht werden, möglichst aufgeteilt in 3 Dosen von jeweils 150 IE, zusammen mit hCG. Die Behandlung mit Puregon und hCG sollte mindestens 3 bis 4 Monate fortgesetzt werden, bevor eine Verbesserung der Spermatogenese erwartet werden kann. Es wird empfohlen, zur Beurteilung des Ansprechens etwa 4 bis 6 Monate nach Therapiebeginn ein Spermiogramm zu erstellen. Falls ein Patient bis zu dieser Zeit nicht auf die Behandlung angesprochen hat, kann die Kombinationstherapie fortgesetzt werden; aktuelle klinische Erfahrungen zeigen, dass eine Behandlung von bis zu 18 Monaten oder länger erforderlich sein kann, um eine Spermatogenese zu erreichen.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Puregon im zugelassenen Anwendungsgebiet bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Puregon Injektionslösung in Patronen wurde zur subkutanen Verabreichung mit dem Puregon Pen entwickelt. Zur Vermeidung von Lipoatrophien sollte die Injektionsstelle gewechselt werden.

Bei Verwendung des Pens kann die Injektion von Puregon auch durch den Patienten erfolgen, vorausgesetzt, dass eine angemessene Unterweisung durch einen Arzt vorgenommen wird. Vor der Anwendung des Pens muss die Gebrauchsanweisung sorgfältig gelesen werden.

Bei Männern und Frauen

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

• Tumoren der Ovarien, der Mammae, des Uterus, der Testes, der Hypophyse oder des Hypothalamus.

• Primärer Hypogonadismus.

  Zusätzlich bei Frauen

• Nicht abgeklärte vaginale Blutungen.

• Ovarialzysten oder vergrößerte Ovarien, außer bei dem Syndrom polyzystischer Ovarien (PCOS).

• Fehlbildungen von Geschlechtsorganen, die eine Schwangerschaft nicht zulassen.

• Uterusmyome, die eine Schwangerschaft nicht zulassen.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Überempfindlichkeitsreaktionen auf Antibiotika

• Puregon kann Spuren von Streptomycin und/oder Neomycin enthalten. Diese Antibiotika können bei entsprechend sensibilisierten Personen Überempfindlichkeitsreaktionen hervorrufen.

  Beurteilung der Infertilität vor Behandlungsbeginn

• Vor Behandlungsbeginn sollte die Infertilität des Paares soweit erforderlich beurteilt werden. Insbesondere sollten die Patienten hinsichtlich Schilddrüsenunterfunktion, Nebennierenrindeninsuffizienz, Hyperprolaktinämie und Tumoren der Hypophyse oder des Hypothalamus untersucht werden und eine entsprechende spezifische Behandlung erhalten.

  Bei Frauen

  Ovarielles Hyperstimulationssyndrom (OHSS)

  OHSS ist ein medizinisches Ereignis, das sich von einer unkomplizierten Vergrößerung der Ovarien unterscheidet. Klinische Anzeichen und Symptome eines leichten und mittelschweren OHSS sind Abdominalschmerz, Übelkeit, Diarrhö, geringe bis mäßige Vergrößerung der Ovarien und Ovarialzysten. Ein schweres OHSS kann lebensbedrohlich sein. Klinische Anzeichen und Symptome eines schweren OHSS sind große Ovarialzysten, akuter Abdominalschmerz, Aszites, Pleuraerguss, Hydrothorax, Dyspnoe, Oligurie, hämatologische Befunde und Gewichtszunahme. In seltenen Fällen können venöse oder arterielle Thromboembolien im Zusammenhang mit einem OHSS auftreten. Im Zusammenhang mit einem OHSS wurde auch über vorübergehende abnorme Leberwerte berichtet, die auf eine Leberfunktionsstörung mit oder ohne morphologische Veränderungen in der Leberbiopsie hindeuten.

  Ein OHSS kann durch Verabreichung von humanem Choriongonadotropin (hCG) und durch eine Schwangerschaft (endogenes hCG) hervorgerufen werden. Ein frühes OHSS tritt normalerweise innerhalb von 10 Tagen nach hCG-Verabreichung auf und kann mit einem übermäßigen Ansprechen der Ovarien auf die Gonadotropin-Stimulation zusammenhängen. Ein spätes OHSS tritt mehr als

  10 Tage nach hCG-Verabreichung auf, als Folge hormoneller Veränderungen bei einer

  Schwangerschaft. Aufgrund des Risikos für die Entwicklung eines OHSS sollten die Patientinnen über mindestens zwei Wochen nach hCG-Verabreichung beobachtet werden.

  Frauen mit bekannten Risikofaktoren für ein starkes Ansprechen der Ovarien können besonders anfällig für die Entwicklung eines OHSS während oder nach der Behandlung mit Puregon sein. Bei Frauen im ersten Zyklus der ovariellen Stimulation, deren Risikofaktoren nur teilweise bekannt sind, wird eine engmaschige Überwachung hinsichtlich früher Anzeichen und Symptome eines OHSS empfohlen.

  Die aktuelle klinische Praxis zur Reduzierung des Risikos eines OHSS während der assistierten Reproduktionstechnologie (ART) sollte befolgt werden. Die Einhaltung der empfohlenen Dosis von Puregon und des empfohlenen Behandlungsschemas sowie die sorgfältige Überwachung des Ansprechens der Ovarien sind wichtig, um das Risiko eines OHSS zu verringern. Um das Risiko eines OHSS zu überwachen, sollte vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung die Follikelentwicklung mittels Ultraschall überprüft werden; die gleichzeitige Bestimmung der Estradiol-Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein. Bei der ART besteht ein erhöhtes Risiko eines OHSS mit 18 oder mehr Follikeln mit einem Durchmesser von 11 mm oder mehr.

  Falls sich ein OHSS entwickelt, sollte eine übliche und geeignete OHSS-Behandlung begonnen und weitergeführt werden.

  Mehrlingsschwangerschaften

  Mehrlingsschwangerschaften und -geburten wurden bei allen Gonadotropin-Behandlungen, einschließlich Puregon, berichtet. Mehrlingsschwangerschaften (insbesondere bei erhöhter Anzahl von Föten) steigern das Risiko von unerwünschten Folgen für Mutter (Komplikationen während der Schwangerschaft und Geburt) und Neugeborene (geringes Geburtsgewicht). Um das Risiko von Mehrlingsschwangerschaften zu vermindern, kann bei anovulatorischen Frauen, die sich einer Ovulationsinduktion unterziehen, die Überwachung der Follikelentwicklung mittels transvaginaler Ultraschalluntersuchungen bei der Entscheidung helfen, ob mit dem Zyklus fortgefahren wird oder nicht. Die gleichzeitige Bestimmung der Estradiol-Spiegel im Serum kann ebenfalls sinnvoll sein. Die Patienten sollten vor Beginn der Behandlung über das potentielle Risiko für Mehrlingsschwangerschaften aufgeklärt werden.

  Bei Frauen, die sich dem Verfahren der Assistierten Reproduktionstechnik (ART) unterziehen, hängt das Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft hauptsächlich von der Anzahl der transferierten Embryonen ab. Bei Anwendung im Rahmen eines Ovulationsinduktionszyklus sollte eine entsprechende FSH-Dosisanpassung vorgenommen werden, um der Reifung von multiplen Follikeln vorzubeugen.

  Ektopische Schwangerschaft

  Unfruchtbare Frauen, die sich einer ART unterziehen, haben eine erhöhte Inzidenz für ektopische Schwangerschaften. Es ist daher wichtig, so früh wie möglich sonographisch festzustellen, ob eine intrauterine Schwangerschaft vorliegt.

  Spontanabort

  Bei Frauen, die mit Hilfe der assistierten Reproduktion schwanger werden, ist die Abortrate höher als in der übrigen Population.

  Gefäßkomplikationen

  Es wurde über thromboembolische Ereignisse sowohl in Verbindung mit als auch ohne OHSS nach Behandlung mit Gonadotropinen, einschließlich Puregon, berichtet. Eine in venösen oder arteriellen Blutgefäßen entstandene intravaskuläre Thrombose kann zu Mangeldurchblutung lebenswichtiger Organe und der Extremitäten führen. Bei Frauen mit allgemein bekannten Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse, wie Ereignisse in der Eigen- oder Familienanamnese, starkem Übergewicht oder einer Thrombophilie, kann eine Behandlung mit Gonadotropinen, einschließlich Puregon, dieses Risiko weiter erhöhen. Bei diesen Frauen muss der Nutzen der Gonadotropin-Verabreichung, einschließlich Puregon, gegen die Risiken abgewogen werden. Allerdings sollte man

  sich bewusst sein, dass auch eine Schwangerschaft selbst ein erhöhtes Thromboserisiko mit sich bringt.

  Angeborene Fehlbildungen

  Die Inzidenz von angeborenen Fehlbildungen nach einer ART kann etwas höher sein als bei der natürlichen Empfängnis. Es wird angenommen, dass dies auf Unterschiede bei den Eltern (z. B. Alter der Mutter, Spermienqualität) und die höhere Inzidenz von Mehrlingsschwangerschaften zurück zu führen ist.

  Ovarialtorsion

  Über eine Ovarialtorsion wurde nach Behandlung mit Gonadotropinen, einschließlich Puregon, berichtet. Eine Ovarialtorsion kann auch mit anderen Risikofaktoren assoziiert sein, wie z. B. OHSS, Schwangerschaft, vorangegangene Bauchoperation, Ovarialtorsion in der Vorgeschichte, frühere oder bestehende Ovarialzyste und polyzystische Ovarien. Eine Schädigung des Ovars infolge mangelnder Blutzufuhr kann durch eine frühzeitige Diagnose und sofortige Detorsion begrenzt werden.

  Ovarielle und andere Neoplasmen des Reproduktionssystems

  Es liegen Berichte über ovarielle Neoplasmen sowie andere Neoplasmen des Reproduktionssystems, sowohl benigne als auch maligne, bei Frauen vor, die sich zur Behandlung ihrer Infertilität mehreren Behandlungsschemata unterzogen haben. Es ist nicht bewiesen, ob die Behandlung mit Gonadotropinen das Risiko für diese Tumoren bei infertilen Frauen erhöht.

  Andere Erkrankungen

  Erkrankungen, die eine Kontraindikation in der Schwangerschaft darstellen, sollten vor der Behandlung mit Puregon ebenfalls beurteilt werden.

  Bei Männern

  Primäre Störung der Hodenfunktion

  Erhöhte endogene FSH-Spiegel bei Männern deuten auf eine primäre Störung der Hodenfunktion hin. Diese Patienten sprechen nicht auf eine Puregon/hCG-Therapie an.

  Benzylalkohol

  Benzylalkohol kann anaphylaktoide Reaktionen hervorrufen.

  Große Mengen Benzylalkohol können eine metabolische Azidose verursachen. Bei der Verschreibung von Puregon an schwangere oder stillende Frauen sowie an Patienten mit Leber- und Nierenerkrankung sollten besondere Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

  Natrium

  Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Injektion, d. h., es ist nahezu

  „natriumfrei“.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Puregon und Clomifencitrat kann sich die Follikelreaktion verstärken. Nach einer Hypophysendesensibilisierung mit einem GnRH-Agonisten kann eine höhere Dosierung von Puregon notwendig sein, um eine adäquate Follikelreifung zu erzielen.

Fertilität

Puregon wird in der Behandlung von Frauen angewendet, die sich einer Ovulationsinduktion oder einer kontrollierten ovariellen Überstimulation im Rahmen einer assistierten Reproduktionstechnik unterziehen. Bei Männern wird Puregon in der Therapie einer unzureichenden Spermatogenese angewendet, die durch einen hypogonadotropen Hypogonadismus bedingt ist. Hinweise zur Dosierung und Art der Anwendung finden sich in Abschnitt 4.2.

Schwangerschaft

Die Anwendung von Puregon während der Schwangerschaft ist nicht indiziert. Falls es zu einer versehentlichen Exposition während einer Schwangerschaft kommt, können die vorliegenden klinischen Daten eine Teratogenität des rekombinanten FSH nicht ausschließen. Bis jetzt wurden keine Fehlbildungen gemeldet. In Tierversuchen wurden keine teratogenen Effekte beobachtet.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen aus klinischen Studien oder Studien an Tieren darüber vor, ob Follitropin beta in die Muttermilch übergeht. Aufgrund des hohen Molekulargewichts von Follitropin beta ist eine Milchgängigkeit beim Menschen unwahrscheinlich. Falls Follitropin beta jedoch in die Muttermilch überginge, würde es im Magen-Darm-Trakt des Kindes abgebaut werden. Follitropin beta kann die Bildung der Muttermilch beeinträchtigen.

Puregon hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Die intramuskuläre oder subkutane Anwendung von Puregon kann zu lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle führen (bei 3 % aller behandelten Patienten). Der Großteil dieser lokalen Reaktionen war leicht ausgeprägt und vorübergehend. Generalisierte Überempfindlichkeitsreaktionen wurden gelegentlich beobachtet (ca. 0,2 % aller mit Follitropin beta behandelten Patienten). Nach der Markteinführung wurden Fälle von anaphylaktischen Reaktionen (einschließlich solcher, die einen Krankenhausaufenthalt erforderten) berichtet.

Behandlung von weiblichen Patienten:

Bei ca. 4 % der in klinischen Prüfungen mit Follitropin beta behandelten Frauen wurde über Anzeichen und Symptome eines ovariellen Hyperstimulationssyndroms (OHSS) berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Zu den Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit diesem Syndrom stehen, gehören Schmerzen im Beckenbereich und/oder Verstopfung, Bauchschmerzen und/oder Blähungen, Beschwerden an der Brust und eine Vergrößerung der Eierstöcke.

Die Tabelle unten zeigt die Nebenwirkungen, die bei Frauen, die in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Überwachung mit Follitropin beta behandelt wurden, häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) und in nicht bekannter Häufigkeit (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden) auftraten, geordnet nach Systemorganklasse und Häufigkeit.

1 Zu den Beschwerden an der Brust zählen Druckempfindlichkeit, Schmerzen und/oder Anschwellen sowie schmerzende Mamillen.

2 Zu den lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle zählen Hämatome, Schmerzen, Rötung, Schwellung und Pruritus.

3 Zu der generalisierten Überempfindlichkeitsreaktion zählen Erytheme, Urtikaria, Exantheme und Pruritus.

Darüber hinaus wurde über ektopische Schwangerschaften, Fehlgeburten und Mehrlingsschwangerschaften berichtet. Diese werden mit der ART oder der anschließenden Schwangerschaft in Verbindung gebracht.

In seltenen Fällen wurden Thromboembolien mit einer Follitropin beta /hCG-Therapie in Verbindung gebracht. Dies wurde auch während der Behandlung mit anderen Gonadotropinen beobachtet.

Behandlung von männlichen Patienten:

Die Tabelle unten zeigt die Nebenwirkungen, die bei Männern, die in einer klinischen Studie mit Follitropin beta behandelt wurden (30 behandelte Patienten) und in der Post-Marketing-Überwachung, häufig (≥ 1/100 bis < 1/10) und in nicht bekannter Häufigkeit (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht geschätzt werden) auftraten, geordnet nach Systemorganklasse und Häufigkeit.

1 Nur einmal beschriebene Nebenwirkungen zählen bereits als „häufig“, da schon eine einzelne Meldung eine Häufigkeit > 1 % ergibt.

2 Zu den lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle zählen Induration und Schmerz.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Zur akuten Toxizität von Puregon beim Menschen liegen keine Daten vor. Im Tierversuch war die akute Toxizität von Puregon und urinären Gonadotropinen sehr gering. Überhöhte Dosen von FSH können zu einer Überstimulation der Ovarien führen (siehe Abschnitt 4.4).