Tenofovirdisoproxil Aristo® 245 mg Filmtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Ja
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Fachinfo - Tenofovirdisoproxil 245 mg
HIV-1-Infektion
Tenofovirdisoproxil Aristo 245 mg Filmtabletten werden in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln zur Behandlung HIV-1-infizierter Erwachsener angewendet.
Bei Erwachsenen basiert der Beleg des klinischen Nutzens von Tenofovirdisoproxil zur Behandlung einer HIV-1-Infektion auf Ergebnissen einer Studie bei nicht vorbehandelten Patienten, einschlieBlich Patienten mit einer hohen Viruslast (> 100 000 Kopien/ml), und Studien bei antiretroviral vorbehandelten Patienten mit frilhem virologischem Versagen (< 10 000 Kopien/ml, bei den meisten Patienten < 5 000 Kopien/ml). Tenofovirdisoproxil wurde von den vorbehandelten Patienten dabei zusatzlich zu einer stabilen antiretroviralen Kombinationstherapie (hauptsachlich Dreifach-Kombination) eingenommen.
Tenofovirdisoproxil Aristo 245 mg Filmtabletten werden auch zur Behandlung HIV-1-infizierter Jugendlicher im Alter von 12 bis < 18 Jahren angewendet, bei denen der Einsatz von First-Line-Arzneimitteln aufgrund einer Resistenz gegenilber NRTI oder aufgrund von Unvertraglichkeiten ausgeschlossen ist.
Die Entscheidung filr Tenofovirdisoproxil Aristo zur Behandlung von antiretroviral vorbehandelten Patienten mit HIV-1-Infektion sollte auf viralen Resistenztests und/oder der Behandlungshistorie der einzelnen Patienten basieren.
Hepatitis-B-Infektion
Tenofovirdisoproxil Aristo 245 mg Filmtabletten werden angewendet filr die Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Erwachsenen mit:
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kompensierter Lebererkrankung mit nachgewiesener aktiver viraler Replikation, dauerhaft erhohten Alaninaminotransferase- (ALT-)Werten im Serum und histologischem Nachweis einer aktiven Entzilndung und/oder Fibrose (siehe Abschnitt 5.1).
-
nachgewiesenem Lamivudin-resistenten Hepatitis-B-Virus (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).
-
dekompensierter Lebererkrankung (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1).
Tenofovirdisoproxil Aristo 245 mg Filmtabletten werden angewendet filr die Behandlung der chronischen Hepatitis B bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit:
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kompensierter Lebererkrankung und nachgewiesener immunaktiver Erkrankung, d. h. aktiver viraler Replikation und dauerhaft erhohten Serum-ALT-Werten oder histologischem Nachweis einer maBigen bis schweren Entzilndung und/oder Fibrose (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1). Hinsichtlich der Entscheidung zur Einleitung der Behandlung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitte 4.2, 4.4, 4.8 und 5.1.
Die Therapie sollte nur durch einen Arzt eingeleitet werden, der in der Behandlung der HIV-Infektion und/oder der chronischen Hepatitis B erfahren ist.
Dosierung
Н!V-1 und chronische Нepatitis В
Erwachsene und Jugendliche im Аlter von 12 bis < 18 Jahren mit einem Кдrpergewicht > 35 kg: Die empfohlene Dosis Tenofovirdisoproxil Aristo filr die Behandlung von HIV oder chronischer Hepatitis B ist 245 mg (eine Filmtablette) einmal taglich, zu einer Mahlzeit eingenommen.
Filr diejenigen, filr die eine feste Darreichungsform nicht geeignet ist, sollte die Verwendung von alternativen Darreichungsformen, z. B. Granulat, auf ihre Verfilgbarkeit ilberprilft werden.
Die Entscheidung zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen sollte unter sorgfaltiger Betrachtung der individuellen Bedilrfnisse des Patienten und unter Berilcksichtigung der aktuellen Therapieleitlinien filr die Behandlung von Kindern und Jugendlichen einschlieBlich histologischer Ausgangsbefunde erfolgen. Der Nutzen einer langfristigen virologischen Suppression bei fortlaufender Behandlung muss gegen die Risiken abgewogen werden, die mit einer verlangerten Behandlung im Zusammenhang stehen, u. a. die Entstehung eines resistenten Hepatitis-B-Virus und die Unsicherheiten in Bezug auf die langfristigen Auswirkungen von Knochen- und Nierentoxizitat (siehe Abschnitt 4.4).
Vor Beginn der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit kompensierter Lebererkrankung aufgrund einer HBeAg-positiven chronischen Hepatitis B sollten die Serum-ALT-Werte mindestens 6 Monate lang dauerhaft erhoht sein; bei Patienten mit HBeAg-negativer Erkrankung mindestens 12 Monate lang.
Behandlungsdauer bei Erwachsenen und Jugendlichen mit chronischer Hepatitis B
Die optimale Behandlungsdauer ist nicht bekannt. Eine Beendigung der Behandlung kann wie nachfolgend beschrieben in Erwagung gezogen werden:
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Bei HBeAg-positiven Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens 12 Monate nach einer bestatigten HBe-Serokonversion (HBeAg-Verlust und HBV-DNA-Verlust mit Nachweis von anti-HBe-Ak in zwei aufeinanderfolgenden Serumproben im Abstand von mindestens 3-6 Monaten) oder bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem Verlust der Wirksamkeit (siehe Abschnitt 4.4) durchgefilhrt werden. Die Serum-ALT- und HBV-DNA-Spiegel sollten nach Beendigung der Behandlung regelmaBig ilberwacht werden, um einen spateren virologischen Rilckfall zu erkennen.
-
Bei HBeAg-negativen Patienten ohne Zirrhose sollte die Behandlung mindestens bis zu einer HBs-Serokonversion oder bis zu einem nachgewiesenen Verlust der Wirksamkeit durchgefilhrt
werden. Eine Beendigung der Behandlung kann auch erwogen werden, wenn eine stabile virologische Suppression erreicht wurde (d. h. ilber mindestens 3 Jahre), vorausgesetzt, dass die ALT- und HBV-DNA-Werte im Serum nach Beendigung der Behandlung regelmaBig untersucht werden, um einen spateren virologischen Rilckfall zu erkennen. Bei einer langerfristigen Behandlungsdauer von mehr als 2 Jahren wird eine regelmaBige -Oberprilfung des Behandlungsschemas empfohlen, um sicherzustellen, dass die gewahlte Behandlung filr den Patienten weiterhin angemessen ist.
Bei erwachsenen Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung oder Zirrhose wird nicht empfohlen, die Behandlung zu beenden.
Кinder und Jugendliche
Zur Behandlung der HIV-1-Infektion und der chronischen Hepatitis B bei Kindern im Alter von 2 bis
< 12 Jahren sind moglicherweise andere Darreichungsformen oder Tabletten mit geringerem Wirkstoffgehalt erhaltlich. Tenofovirdisoproxil Aristo als Filmtabletten mit 245 mg Wirkstoffgehalt ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 12 Jahren geeignet.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei HIV-1-infizierten Kindern oder Kindern mit chronischer Hepatitis B im Alter von unter 2 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Versaumte Dosis
Wenn ein Patient die Einnahme von Tenofovirdisoproxil Aristo um bis zu 12 Stunden gegenilber der gewohnten Einnahmezeit versaumt, sollte er die Einnahme so bald wie moglich zu einer Mahlzeit nachholen und das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen. Wenn ein Patient die Einnahme von Tenofovirdisoproxil Aristo um mehr als 12 Stunden versaumt und es fast Zeit filr die nachste Dosis ist, sollte er die versaumte Dosis nicht nachholen und einfach das gewohnte Einnahmeschema fortsetzen.
Wenn der Patient innerhalb von 1 Stunde nach der Einnahme von Tenofovirdisoproxil Aristo erbricht, sollte er eine weitere Filmtablette einnehmen. Wenn der Patient spater als 1 Stunde nach der Einnahme von Tenofovirdisoproxil Aristo erbricht, ist keine weitere Dosis erforderlich.
Вesondere Patientengruppen
.ltere Patienten
Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung filr Patienten ilber 65 Jahre erlauben (siehe Abschnitt 4.4).
Nierenfunktionsstдrung
Tenofovir wird ilber die Niere eliminiert, und die Exposition gegenilber Tenofovir steigt bei Patienten mit Nierenfunktionsstorungen.
-
Erwachsene
Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei erwachsenen Patienten mit mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionsstorung (Kreatinin-Clearance
< 50 ml/min) vor. Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei leichter Nierenfunktionsstorung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) wurden nicht evaluiert. Tenofovirdisoproxil sollte deshalb bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstorung nur eingesetzt werden, wenn der mogliche Nutzen der Behandlung das mogliche Risiko ilberwiegt. Bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min einschlieBlich hamodialysepflichtiger Patienten wird eine reduzierte tagliche Dosis von Tenofovirdisoproxil oder eine Anpassung des Dosierungsintervalls empfohlen. Andere Tenofovirdisoproxil-haltige Produkte mit einem geringeren Wirkstoffgehalt konnen auf ihre Verfilgbarkeit ilberprilft werden.
-
Leichte Nierenfunktionsstдrung (Кreatinin-Clearance 50-80 ml/min)
Begrenzte Daten aus klinischen Studien unterstiltzen die einmal tagliche Dosierung von 245 mg Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstorung.
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Мittelgradige Nierenfunktionsstдrung (Кreatinin-Clearance 30-49 ml/min)
Wenn die Anwendung einer niedrigeren Dosis nicht moglich ist, sind verlangerte Dosierungsintervalle bei Anwendung der 245 mg Filmtabletten denkbar. Eine Anwendung von 245 mg Tenofovirdisoproxil alle 48 Stunden ist moglich. Dies basiert auf der Modellierung von pharmakokinetischen Daten nach Einmalgabe bei HIV-negativen und nicht-HBV-infizierten Probanden mit unterschiedlich ausgepragten Nierenfunktionsstorungen, einschlieBlich terminaler Niereninsuffizienz mit Hamodialyse-Pflichtigkeit, wurde aber nicht durch Daten aus klinischen Studien bestatigt. Deshalb sollten bei diesen Patienten das klinische Ansprechen auf die Behandlung sowie die Nierenfunktion engmaschig ilberwacht werden (siehe Abschnitte 4.4
und 5.2).
-
Schwere Nierenfunktionsstдrung (Кreatinin-Clearance < 30 ml/min) und hamodialysepflichtige Patienten
Wenn die Anwendung einer niedrigeren Dosis nicht moglich ist und keine alternative Therapiemoglichkeit besteht, konnen verlangerte Dosierungsintervalle bei Anwendung der 245 mg Filmtabletten wie folgt angewendet werden:
Schwere Nierenfunktionsstorung: 245 mg Tenofovirdisoproxil konnen alle 72-96 Stunden angewendet werden (Dosierung: zweimal wochentlich).
Hamodialysepflichtige Patienten: 245 mg Tenofovirdisoproxil konnen alle 7 Tage im Anschluss an eine Hamodialyse-Sitzung angewendet werden*.
Diese Anpassungen des Dosierungsintervalls beruhen nicht auf Daten aus klinischen Studien. Simulationen zeigen, dass die verlangerten Dosierungsintervalle bei Anwendung der Tenofovirdisoproxil Aristo 245 mg Filmtabletten moglicherweise nicht optimal sind und zu einer erhohten Toxizitat und ungenilgender Wirksamkeit filhren konnten. Deshalb milssen das klinische Ansprechen und die Nierenfunktion engmaschig ilberwacht werden (siehe Abschnitte 4.4
und 5.2).
* Im Allgemeinen eine Dosis pro Woche, wobei von wochentlich drei Hamodialyse-Sitzungen von jeweils ca. 4 Stunden Dauer ausgegangen wird bzw. nach Abschluss einer Hamodialyse von 12 Stunden Dauer.
Filr Patienten, die keine Hamodialyse erhalten und eine Kreatinin-Clearance < 10 ml/min aufweisen, konnten keine Dosisempfehlungen aufgestellt werden.
-
Кinder und Jugendliche
Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Kindern und Jugendlichen mit einer Nierenfunktionsstorung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Leberfunktionsstдrung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstorungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Wenn Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit chronischer Hepatitis B, mit oder ohne HIV-Koinfektion, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin ilberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Art der Anwendung
Tenofovirdisoproxil Aristo Filmtabletten sollten einmal taglich zu einer Mahlzeit eingenommen werden.
Filr Patienten, die Schwierigkeiten haben, Filmtabletten zu schlucken, sind moglicherweise andere Darreichungsformen des Tenofovirdisoproxil erhaltlich. Ausnahmsweise konnen Tenofovirdisoproxil Aristo 245 mg Filmtabletten jedoch sofort nach dem Auflosen der Filmtablette in mindestens 100 ml Wasser, Orangensaft oder Traubensaft eingenommen werden.
-Oberempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
Allgemein
Allen HBV-infizierten Patienten sollte angeboten werden, einen Test auf HIV-Antikorper durchfilhren zu lassen, bevor sie mit der Tenofovirdisoproxil-Therapie beginnen (siehe unten Кoinfektion mit Н!V-1 und Нepatitis В).
Нepatitis В
Patienten milssen darilber aufgeklart werden, dass Tenofovirdisoproxil das Risiko einer HBV-
-Obertragung auf andere durch sexuellen Kontakt oder kontaminiertes Blut nicht verhindert. Es milssen weiterhin geeignete VorsichtsmaBnahmen getroffen werden.
Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
-
Tenofovirdisoproxil Aristo darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid enthalten.
-
Tenofovirdisoproxil Aristo darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.
-
Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Dreifach-Therapie mit Nukleosiden/Nukleotiden
Im Rahmen einer Kombinationstherapie aus Tenofovirdisoproxil mit Lamivudin und Abacavir oder mit Lamivudin und Didanosin, in der jeweils alle drei Substanzen einmal taglich gegeben wurden, kam es bei HIV-Patienten zu einer hohen Rate an frilhem virologischem Versagen und Resistenzentwicklung.
Wirkung auf die Nieren und Knochen bei Erwachsenen
Wirkung auf die Nieren
Tenofovir wird hauptsachlich renal eliminiert. Nierenversagen, Nierenfunktionsstorungen, erhohtes Kreatinin, Hypophosphatamie und proximale Tubulopathie (einschlieBlich Fanconi-Syndrom) wurden in der klinischen Praxis im Zusammenhang mit der Einnahme von Tenofovirdisoproxil berichtet (siehe Abschnitt 4.8).
Oberwachung der Nierenfunktion
Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Tenofovirdisoproxil zu berechnen und die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren filr eine Nierenfunktionsstorung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu ilberwachen. Bei Patienten mit einem Risiko filr eine Nierenfunktionsstorung ist eine haufigere -Oberwachung der Nierenfunktion erforderlich.
Вehandlung bei bestehender Nierenerkrankung
Bei allen mit Tenofovirdisoproxil behandelten erwachsenen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel von < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf < 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin erfolgen (siehe Proximale Tubulopathie in Abschnitt 4.8). Bei erwachsenen Patienten, bei denen die Kreatinin-Clearance auf < 50 ml/min oder die Serumphosphat-Konzentration auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist, sollte auBerdem eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden. Filr den Fall, dass die Nierenfunktion
kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden.
Gleichzeitige Аnwendung mit anderen Аrzneimitteln und Risiko der Nierentoxizitat
Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit einem nephrotoxischen Arzneimittel
(z. B. Aminoglycoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2) sollte die Anwendung von Tenofovirdisoproxil vermieden werden. Ist die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar, sollte die Nierenfunktion wochentlich kontrolliert werden.
Bei Patienten mit Risikofaktoren filr eine Nierenfunktionsstorung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Falle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Tenofovirdisoproxil gleichzeitig mit einem NSAID verabreicht wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.
Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten Proteasehemmer erhielten, wurde ein hoheres Risiko filr eine Nierenfunktionsstorung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige -Oberwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe Abschnitt 4.5). Bei Patienten mit Risikofaktoren filr eine Nierenfunktionsstorung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit einem geboosterten Proteasehemmer sorgfaltig geprilft werden.
Tenofovirdisoproxil wurde klinisch nicht bei Patienten untersucht, die Arzneimittel erhielten, welche ilber denselben renalen Stoffwechselweg, einschlieBlich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT) 1 und 3 oder MRP 4, sezerniert werden (z. B. Cidofovir, ein bekanntermaBen nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine konnten filr die tubulare Sekretion und teilweise filr die renale Ausscheidung von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein.
Infolgedessen konnte sich die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel, welche ilber denselben renalen Stoffwechselweg, einschlieBlich der Transportproteine hOAT 1 und 3 oder MRP 4, sezerniert werden verandern, wenn sie zusammen angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In letzterem Fall sollte aber die Nierenfunktion wochentlich ilberprilft werden (siehe Abschnitt 4.5).
Nierenfunktionsstдrung
Das renale Sicherheitsprofil filr Tenofovirdisoproxil wurde nur in sehr begrenztem Umfang bei erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstorung (Kreatinin-Clearance < 80 ml/min) untersucht.
Erwachsene Patienten mit einer Кreatinin-Clearance < 50 ml/min, einschliejЗlich hamodialysepflichtige Patienten
Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit Nierenfunktionsstorung vor. Tenofovirdisoproxil sollte deshalb nur eingesetzt werden, wenn der mogliche Nutzen der Behandlung das mogliche Risiko ilberwiegt. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstorung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und bei hamodialysepflichtigen Patienten wird die Anwendung von Tenofovirdisoproxil nicht empfohlen. Wenn keine alternative Therapiemoglichkeit besteht, muss das Dosisintervall angepasst werden und die Nierenfunktion sollte engmaschig ilberwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Wirkung auf die Кnochen
Knochenanomalien, wie z. B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fallen zu Frakturen beitragen konnen, sind moglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe Abschnitt 4.8).
In randomisierten kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 144 Wochen wurde bei HIV- oder HBV-infizierten Patienten im Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxil ein Absinken der
Knochenmineraldichte (BMD, bone mineral density) beobachtet (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1). Diese Abnahmen der BMD besserten sich im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung.
In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das groBte Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosterten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten ilber die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose oder mit Knochenfrakturen in der Anamnese alternative Behandlungen in Erwagung gezogen werden.
Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.
Wirkung auf die Nieren und Knochen bei Kindern und Jugendlichen
Langzeiteffekte der Knochen- und Nierentoxizitat sind bislang unzureichend geklart. Darilber hinaus ist die Nierentoxizitat nicht mit volliger Sicherheit reversibel. Deshalb wird ein multidisziplinarer Ansatz empfohlen, um in jedem Einzelfall Nutzen und Risiko einer Behandlung gegeneinander abzuwagen, eine geeignete -Oberwachung wahrend der Behandlung zu bestimmen (einschlieBlich der Entscheidung zum Absetzen der Behandlung) und die Notwendigkeit einer Supplementierung zu prilfen.
Wirkung auf die Nieren
In der klinischen Studie GS-US-104-0352 wurde bei HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 12 Jahren ilber renale Nebenwirkungen berichtet, die mit einer proximalen renalen Tubulopathie zu vereinbaren waren (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).
Oberwachung der Nierenfunktion
Wie bei Erwachsenen sollte die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat-Konzentration) vor Beginn der Therapie bestimmt und wahrend der Behandlung ilberwacht werden (siehe oben).
Вehandlung bei bestehender Nierenerkrankung
Bei allen mit Tenofovirdisoproxil behandelten Kindern und Jugendlichen mit einem bestatigten Serumphosphatspiegel von < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l) sollte die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch eine Bestimmung des Blutzuckers, der Kaliumkonzentration im Blut sowie der Glukosekonzentration im Urin erfolgen (siehe Proximale Tubulopathie in Abschnitt 4.8). Bei vermuteten oder nachgewiesenen Nierenanomalien sollte der Rat eines Nephrologen eingeholt werden, um ilber eine Unterbrechung der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil zu entscheiden. Filr den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Tenofovirdisoproxil erwogen werden.
Gleichzeitige Аnwendung mit anderen Аrzneimitteln und Risiko der Nierentoxizitat
Es gelten dieselben Empfehlungen wie filr Erwachsene (siehe oben).
Nierenfunktionsstдrung
Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Kindern und Jugendlichen mit einer Nierenfunktionsstorung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil sollte bei Kindern und Jugendlichen mit einer Nierenfunktionsstorung nicht begonnen werden und bei Kindern und Jugendlichen, die wahrend der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil eine Nierenfunktionsstorung entwickeln, abgebrochen werden.
Wirkung auf die Кnochen
Tenofovirdisoproxil kann eine Verminderung der BMD verursachen. Die Auswirkungen dieser Anderungen der BMD in Verbindung mit Tenofovirdisoproxil auf die langfristige Gesundheit der Knochen und das zukilnftige Fraktur-Risiko sind nicht geklart (siehe Abschnitt 5.1).
Werden bei Kindern und Jugendlichen Knochenanomalien nachgewiesen oder vermutet, sollte der Rat eines Endokrinologen und/oder Nephrologen eingeholt werden.
Lebererkrankung
Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei lebertransplantierten Patienten sind sehr begrenzt.
Es liegen begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei HBV-infizierten Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung und einem Child-Pugh-Turcotte-Score (CPT-Score) > 9 vor. Diese Patienten konnen ein erhohtes Risiko filr das Auftreten schwerer hepatischer oder renaler Nebenwirkungen haben. Daher sollten bei dieser Patientengruppe die Leber-, Gallen- und Nierenwerte engmaschig ilberwacht werden.
Exazerbationen der Нepatitis
Entzйndungsschйbe wahrend der Вehandlung: Spontane Exazerbationen bei chronischer Hepatitis B sind relativ haufig und durch einen vorilbergehenden Anstieg des Serumspiegels der Alaninaminotransferase (ALT) charakterisiert. Nach Beginn einer antiviralen Therapie kann der ALT-Spiegel bei manchen Patienten ansteigen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung waren die erhohten ALT-Spiegel im Serum im Allgemeinen nicht von einem Anstieg der Bilirubinkonzentrationen im Serum oder einer Dekompensation begleitet. Bei Patienten mit Leberzirrhose kann ein hoheres Risiko filr eine Leberdekompensation infolge einer Hepatitis-Exazerbation bestehen, deshalb sollten sie wahrend der Therapie engmaschig ilberwacht werden.
Entzйndungsschйbe nach Вeendigung der Вehandlung: Akute Exazerbationen der Hepatitis wurden auch bei Patienten berichtet, die die Hepatitis-B-Therapie beendet haben. Hepatitis-Exazerbationen nach der Behandlung gehen ilblicherweise mit einem Anstieg der HBV-DNA einher und scheinen ilberwiegend selbst-limitierend zu sein. Dennoch wurden schwere Exazerbationen, einschlieBlich solcher mit todlichem Ausgang, berichtet. Die Leberfunktion sollte nach Beendigung der Hepatitis-B-Therapie mindestens 6 Monate durch wiederholte klinische- und Laboruntersuchungen ilberwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Behandlungsabbruch nicht empfohlen, da eine Exazerbation nach Behandlungsende zu einer hepatischen Dekompensation filhren kann.
Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung sind Leber-Entzilndungsschilbe besonders kritisch und verlaufen manchmal todlich.
Кoinfektion mit Нepatitis C oder D: Es liegen keine Daten zur Wirksamkeit von Tenofovir bei Patienten vor, die mit dem Hepatitis-C- oder -D-Virus koinfiziert sind.
Кoinfektion mit Н!V-1 und Нepatitis В: Wegen des Risikos einer Resistenzentwicklung der HI-Viren sollte Tenofovirdisoproxil bei HIV/HBV-koinfizierten Patienten nur als Teil einer angemessenen antiretroviralen Kombinationstherapie angewendet werden. Bei Patienten mit bestehender Leberfunktionsstorung, einschlieBlich einer chronischen aktiven Hepatitis, kommt es wahrend einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) haufiger zu Anomalien der Leberfunktion. Diese Patienten sollten gemaB der ilblichen Praxis ilberwacht werden. Zeigen diese Patienten Anzeichen einer Verschlimmerung der Lebererkrankung, muss erwogen werden, die Behandlung zu unterbrechen oder zu beenden. Es sollte jedoch beachtet werden, dass Anstiege der ALT-Werte als Teil des antiviralen Therapieansprechens unter Tenofovir angesehen werden konnen, siehe oben unter
„Exazerbationen der Hepatitis“.
Verabreichung mit bestimmten Hepatitis-C-Virostatika
Bei der gemeinsamen Verabreichung von Tenofovirdisoproxil mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir erhohten sich nachweislich die Plasmakonzentrationen von Tenofovir, vor allem bei einer gleichzeitigen HIV-Therapie, die Tenofovirdisoproxil und einen pharmakokinetischen Wirkungsverstarker (Ritonavir oder Cobicistat) enthielt. Die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei der Anwendung mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem
pharmakokinetischen Wirkungsverstarker wurde nicht nachgewiesen. Die moglichen Risiken und Vorteile einer gleichzeitigen Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw. Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Tenofovirdisoproxil in Verbindung mit einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor (z. B. Atazanavir oder Darunavir) milssen abgewogen werden, vor allem bei Patienten mit einem erhohten Risiko filr Nierenfunktionsstorungen. Patienten, die Tenofovirdisoproxil zusammen mit Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir bzw.
Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem geboosterten HIV-Proteaseinhibitor erhalten, milssen auf mit Tenofovirdisoproxil assoziierte Nebenwirkungen ilberwacht werden.
Gewicht und metabolische Parameter
Wahrend einer antiretroviralen Therapie konnen eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veranderungen konnen teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhangen. In einigen Fallen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, wahrend es filr die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Filr die -Oberwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapieleitlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstorungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
Mitochondriale Dysfunktion nach Exposition in utero
Nukleos(t)id-Analoga konnen die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem AusmaB beeintrachtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am starksten ausgepragt. Es liegen Berichte ilber mitochondriale Funktionsstorungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenilber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen ilberwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsachlich berichteten Nebenwirkungen waren hamatologische Storungen (Anamie, Neutropenie) und Stoffwechselstorungen (Hyperlaktatamie, erhohte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorilbergehend.
Selten wurde ilber spat auftretende neurologische Storungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensanderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Storungen vorilbergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenilber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Atiologie aufweist, berilcksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Pravention einer vertikalen HIV-Transmission.
Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzilndliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Verlaufen oder Verschlechterung von Symptomen filhrt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie. Jedes Entzilndungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Berichte ilber Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immunreaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse konnen viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Atiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, hoherer Body-Mass-Index), wurden Falle von Osteonekrose, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Altere Patienten
Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten im Alter von ilber 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da altere Patienten haufiger eine eingeschrankte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Tenofovirdisoproxil Vorsicht geboten.
Tenofovirdisoproxil Aristo enthalt Lactose
Patienten mit der seltenen hereditaren Galactose-Intoleranz, volligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Tenofovirdisoproxil Aristo nicht einnehmen.
Tenofovirdisoproxil Aristo enthalt Natrium
Dieses Arzneimittel enthalt weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d. h., es ist nahezu
„natriumfrei“.
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgefilhrt.
Geht man von !n-vitro-Test-Ergebnissen und den bekannten Eliminationswegen von Tenofovir aus, ist das Potential filr CYP450-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Tenofovir und anderen Arzneimitteln gering.
Die gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
Tenofovirdisoproxil Aristo darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovirdisoproxil oder Tenofoviralafenamid enthalten.
Tenofovirdisoproxil Aristo darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.
Didanosin
Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4 und Tabelle 1).
Аrzneimittel, die йber die Niere ausgeschieden werden
Da Tenofovir hauptsachlich ilber die Nieren ausgeschieden wird, kann die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeintrachtigen oder um die aktive tubulare Sekretion ilber die Transportproteine hOAT 1, hOAT 3 oder MRP 4 (z. B. Cidofovir) konkurrieren, die Serumkonzentration von Tenofovir und/oder dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel erhohen.
Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln, wie z. B. aber nicht ausschlieBlich Aminoglycosiden, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2 sollte die Anwendung von Tenofovirdisoproxil vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Da Tacrolimus die Nierenfunktion beeintrachtigen kann, sollte diese engmaschig ilberwacht werden, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil angewendet wird.
Weitere Wechselwirkungen
Wechselwirkungen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln sind in Tabelle 1 aufgeführt, wobei „↑“ einen Anstieg bedeutet, „↓“ eine Abnahme, „↔“ keine Veränderung, „b.i.d.“ zweimal täglich und „q.d.“ einmal taglich.
TaЬelle 1: Wechselwirkungen zwischen Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln
| Arzneimittel nach AnwendungsgeЬieten (Dosis in mg) | Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veranderung der AUC, Cmax, Cmin | Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdisoproxil |
| ANTTTNFEKTTVA | ||
| Arzneimittel nach AnwendungsgeЬieten (Dosis in mg) | Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veranderung der AUC, Cmax, Cmin | Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdisoproxil |
| Antiretrovirale Arzneimittel | ||
| Proteasehemmer | ||
| Atazanavir/Ritonavir (300 q.d./100 q.d.) | Atazanavir: AUC: ↓ 25 %Cmax: ↓ 28 % Cmin: ↓ 26 %Tenofovir: AUC: ↑ 37 %Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 % | Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Hohere Tenofovir-Konzentrationen konnten Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen, darunter Nierenfunktionsstorungen, verstarken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig ilberwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4). |
| Lopinavir/Ritonavir (400 b.i.d./100 b.i.d) | Lopinavir/Ritonavir:Kein signifikanter Effekt auf die PK-Parameter von Lopinavir/Ritonavir.Tenofovir: AUC: ↑ 32 %Cmax: ↔Cmin: ↑ 51 % | Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Hohere Tenofovir-Konzentrationen konnten Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen, darunter Nierenfunktionsstorungen, verstarken. Die Nierenfunktionsollte engmaschig ilberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). |
| Darunavir/Ritonavir (300/100 b.i.d.) | Darunavir:Kein signifikanter Effekt auf die PK-Parameter von Darunavir/Ritonavir.Tenofovir: AUC: ↑ 22 %Cmin: ↑ 37 % | Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Hohere Tenofovir-Konzentrationen konnten Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen, darunter Nierenfunktionsstorungen, verstarken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig ilberwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4). |
| NRTIs | ||
| Didanosin | Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin filhrt zu einem Anstieg der systemischen Exposition gegenilber Didanosin um 40-60 %. | Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).Eine erhohte systemische Exposition gegenilber Didanosin kann das Risiko filr Didanosin-bedingte Nebenwirkungen erhohen. Selten wurde ilber Pankreatitis und Laktatazidose, die mitunter todlich verlaufen, berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin mit einer Dosis von 400 mg taglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert: Diese ist moglicherweise durch eine intrazellulare Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d. h. aktivem) Didanosin filhrte. Wurde eine auf 250 mg verringerte Dosis von Didanosin gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil zurBehandlung der HIV-1-Infektion angewendet, wurde bei |
| Arzneimittel nach AnwendungsgeЬieten (Dosis in mg) | Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veranderung der AUC, Cmax, Cmin | Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdisoproxil |
| verschiedenen untersuchten Kombinationen eine hohe Rate anvirologischem Versagen berichtet. | ||
| Adefovirdipivoxil | AUC: ↔Cmax: ↔ | Tenofovirdisoproxil darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxilangewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). |
| Entecavir | AUC: ↔Cmax: ↔ | Bei gleichzeitiger Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Entecavir zeigten sich keine klinisch signifikanten pharmakokinetischenWechselwirkungen. |
| Virostatika gegen das Нepatitis-C-Virus | ||
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Atazanavir/Ritonavir(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 | Ledipasvir: AUC: ↑ 96 %Cmax: ↑ 68 % Cmin: ↑ 118 %Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42 %Atazanavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 63 %Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45 %Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 47 % Cmin: ↑ 47 % | Erhohte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gemeinsame Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosbuvir und Atazanavir/Ritonavir konnen verstarkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Nebenwirkungen filhren, einschlieBlich Nierenfunktionsstorungen. Die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstarker (z. B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestatigt.Wenn keine Alternativen zur Verfilgung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger -Oberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). |
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Darunavir/Ritonavir(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.)1 | Ledipasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuvir: AUC: ↓ 27 %Cmax: ↓ 37 %GS-3310072: AUC: ↔ | Erhohte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gemeinsame Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosbuvir und Darunavir/Ritonavir konnen verstarkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Nebenwirkungen filhren, einschlieBlichNierenfunktionsstorungen. Die |
| Arzneimittel nach AnwendungsgeЬieten (Dosis in mg) | Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veranderung der AUC, Cmax, Cmin | Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdisoproxil |
| Cmax: ↔Cmin: ↔Darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48 %Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↑ 50 %Cmax: ↑ 64 % Cmin: ↑ 59 % | Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstarker (z. B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestatigt.Wenn keine Alternativen zur Verfilgung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger -Oberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). | |
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Ledipasvir: AUC: ↓ 34 %Cmax: ↓ 34 % Cmin: ↓ 34 %Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↑ 98 %Cmax: ↑ 79 % Cmin: ↑ 163 % | Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Hohere Tenofovir-Konzentrationen konnten Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen, darunter Nierenfunktionsstorungen, verstarken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig ilberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). |
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovirdisoproxil(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Ledipasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Sofosbuvir: AUC: ↔ | Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Hohere Tenofovir-Konzentrationen konnten Tenofovir-assoziierte Nebenwirkungen, darunter Nierenfunktionsstorungen,verstarken. Die Nierenfunktion |
| Arzneimittel nach AnwendungsgeЬieten (Dosis in mg) | Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veranderung der AUC, Cmax, Cmin | Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdisoproxil | |
| Cmax: ↔ | sollte engmaschig ilberwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4). | ||
| GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Rilpivirin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Tenofovir: AUC: ↑ 40 %Cmax: ↔Cmin: ↑ 91% | |||
| Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) +Dolutegravir (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Hohere Tenofovir-Konzentrationen konnten mit Tenofovirdisoproxil assoziierte Nebenwirkungen, darunter Nierenfunktionsstorungen, verstarken. Die Nierenfunktion sollteengmaschig ilberwacht werden (siehe Abschnitt 4.4). | |
| Ledipasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Dolutegravir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Tenofovir: AUC: ↑ 65 %Cmax: ↑ 61 % Cmin: ↑ 115 % | |||
| Sofosbuvir/Velpatasvir | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 42 % | Erhohte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Atazanavir/Ritonavir, konnen verstarkt zu mit Tenofovirdisoproxilassoziierten Nebenwirkungen filhren, | |
| (400 mg/100 mg q.d.) + | |||
| Atazanavir/Ritonavir | |||
| (300 mg q.d./100 mg q.d.) + | |||
| Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil | |||
| (200 mg/245 mg q.d.) | |||
| Arzneimittel nach AnwendungsgeЬieten (Dosis in mg) | Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veranderung der AUC, Cmax, Cmin | Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdisoproxil | |
| Velpatasvir: AUC: ↑ 142 %Cmax: ↑ 55 % Cmin: ↑ 301 %Atazanavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 39 % | einschlieBlich Nierenfunktionsstorungen. Die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei Anwendung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstarker (z. B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestatigt. | ||
| Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 29 % | Diese Kombination sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger-Oberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). | ||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↑ 55 % Cmin: ↑ 39 % | |||
| Sofosbuvir/Velpatasvir(400 mg/100 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir | Sofosbuvir: AUC: ↓ 28 %Cmax: ↓ 38 % | Erhohte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Darunavir/Ritonavir, konnen verstarkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Nebenwirkungen filhren, einschlieBlich Nierenfunktionsstorungen. Die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei Anwendung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstarker (z. B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestatigt.Diese Kombination sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger-Oberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). | |
| (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | ||
| Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 24 % Cmin: ↔ | |||
| Darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Tenofovir: AUC: ↑ 39 %Cmax: ↑ 55 % | |||
| Arzneimittel nach AnwendungsgeЬieten (Dosis in mg) | Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veranderung der AUC, Cmax, Cmin | Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdisoproxil | |
| Cmin: ↑ 52 % | |||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.) +Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↓ 29 %Cmax: ↓ 41 %GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30 % Cmin: ↑ 63 %Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Erhohte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir und Lopinavir/Ritonavir, konnen verstarkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Nebenwirkungen filhren, einschlieBlich Nierenfunktionsstorungen. Die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei Anwendung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstarker (z. B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestatigt. | |
| Lopinavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Diese Kombination sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger-Oberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). | ||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↑ 42 % Cmin: ↔ | |||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Raltegravir (400 mg b.i.d) +Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Hohere Tenofovir-Konzentrationen konnten mit Tenofovirdisoproxil assoziierte Nebenwirkungen, darunter Nierenfunktionsstorungen, verstarken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig ilberwacht werden (sieheAbschnitt 4.4). | |
| Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Raltegravir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 21 % | |||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Arzneimittel nach AnwendungsgeЬieten (Dosis in mg) | Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veranderung der AUC, Cmax, Cmin | Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdisoproxil | |
| Tenofovir: AUC: ↑ 40 %Cmax: ↑ 46 % Cmin: ↑ 70 % | |||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↑ 38 %GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir und Efavirenz ist davon auszugehen, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir absinken. Die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir/Velpatasvir und Efavirenz-haltigen Therapien wirdnicht empfohlen. | |
| Velpatasvir: AUC: ↓ 53 %Cmax: ↓ 47 % Cmin: ↓ 57 % | |||
| Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Tenofovir: AUC: ↑ 81 %Cmax: ↑ 77 % Cmin: ↑ 121 % | |||
| Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovirdisoproxil(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Hohere Tenofovir-Konzentrationen konnten mit Tenofovirdisoproxil assoziierte Nebenwirkungen, darunter Nierenfunktionsstorungen, verstarken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig ilberwachtwerden (siehe Abschnitt 4.4). | |
| Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Rilpivirin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Arzneimittel nach AnwendungsgeЬieten (Dosis in mg) | Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veranderung der AUC, Cmax, Cmin | Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdisoproxil | |
| Tenofovir: AUC: ↑ 40 %Cmax: ↑ 44 % Cmin: ↑ 84 % | |||
| Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ 100 mg +100 mg q.d.)3 + Darunavir (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 30 % Cmin: N/AGS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: N/A | Erhohte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil,Erhohte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil, Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und Darunavir/Ritonavir, konnen verstarkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Nebenwirkungen filhren, einschlieBlich Nierenfunktionsstorungen.Die Unbedenklichkeit von Tenofovirdisoproxil bei Anwendung mit Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir und einem pharmakokinetischen Wirkungsverstarker (z. B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestatigt.Diese Kombination sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger-Oberwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). | |
| Velpatasvir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Voxilaprevir: AUC: ↑ 143 %Cmax: ↑ 72 % Cmin: ↑ 300 % | |||
| Darunavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 34 % | |||
| Ritonavir: AUC: ↑ 45 %Cmax: ↑ 60 % Cmin: ↔ | |||
| Emtricitabin: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Tenofovir: AUC: ↑ 39 %Cmax: ↑ 48 % Cmin: ↑ 47 % | |||
| Sofosbuvir (400 mg q.d.) +Efavirenz/Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxil(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) | Sofosbuvir: AUC: ↔Cmax: ↓ 19 %GS-3310072: AUC: ↔Cmax: ↓ 23 % | Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig. | |
| Efavirenz: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ | |||
| Emtricitabin: | |||
| Arzneimittel nach AnwendungsgeЬieten (Dosis in mg) | Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration Mittlere prozentuale Veranderung der AUC, Cmax, Cmin | Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit 245 mg Tenofovirdisoproxil |
| AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir: AUC: ↔Cmax: ↑ 25 % Cmin: ↔ |
1 Die Daten stammen von einer gleichzeitigen Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir. Eine zeitversetzte Verabreichung (12 Stunden Abstand) zeigte ahnliche Ergebnisse.
2 Wichtigster zirkulierender Metabolit von Sofosbuvir.
3 Studie, die mit zusatzlich 100 mg Voxilaprevir durchgefilhrt wurde, um eine bei HCV-infizierten Patienten erwartete Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.
Studien, die mit anderen Arzneimitteln durchgefilhrt wurden
Bei der gleichzeitigen Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Emtricitabin, Lamivudin, Indinavir, Efavirenz, Nelfinavir, Saquinavir (Ritonavir geboostert), Methadon, Ribavirin, Rifampicin, Tacrolimus oder dem hormonellen Verhiltungsmittel Norgestimat/Ethinylestradiol zeigten sich keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen.
Tenofovirdisoproxil muss zu den Mahlzeiten eingenommen werden, da Nahrungsaufnahme die Bioverfilgbarkeit von Tenofovir erhoht (siehe Abschnitt 5.2).
Schwangerschaft
Umfassende Erfahrungen an schwangeren Frauen (ilber 1 000 Schwangerschaftsausgange) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizitat in Verbindung mit Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizitat (siehe Abschnitt 5.3). Falls notwendig kann eine Anwendung von Tenofovirdisoproxil wahrend der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
In der Fachliteratur wurde gezeigt, dass eine Exposition gegenilber Tenofovirdisoproxil im dritten Trimester der Schwangerschaft das Risiko einer HBV--Obertragung von der Mutter auf das Kind verringert, wenn Milttern Tenofovirdisoproxil verabreicht wird, zusatzlich zur Verabreichung von Hepatitis B-Immunglobulin und einer Hepatitis B-Impfung bei den Sauglingen.
In drei kontrollierten klinischen Studien erhielten insgesamt 327 Schwangere mit chronischer HBV-Infektion ab der 28. bis 32. Schwangerschaftswoche durchgehend bis zu ein bis zwei Monate nach der Geburt einmal taglich Tenofovirdisoproxil (245 mg). Die Frauen und ihre Sauglinge wurden bis zu
12 Monate nach der Entbindung weiter beobachtet. Diese Daten ergaben keine Warnsignale bezilglich der Sicherheit.
Stillzeit
Im Allgemeinen kann eine Mutter mit Hepatitis B ihren Saugling stillen, wenn filr das Neugeborene bei der Geburt angemessene MaBnahmen zur Hepatitis-B-Pravention ergriffen werden.
Tenofovir geht in sehr geringen Mengen in die Muttermilch ilber und die Exposition von Sauglingen ilber die Muttermilch wird als vernachlassigbar angesehen. Obwohl Langzeitdaten nur begrenzt verfilgbar sind, wurden keine Nebenwirkungen bei gestillten Sauglingen berichtet. HBV-infizierte Miltter, die Tenofovirdisoproxil anwenden, dilrfen stillen.
Um eine -Obertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen.
Fertilitat
Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen zum Einfluss von Tenofovirdisoproxil auf die Fertilitat vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schadliche Wirkungen von Tenofovirdisoproxil in Bezug auf die Fertilitat.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstilchtigkeit und die Fahigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgefilhrt. Dennoch sollten Patienten darilber informiert werden, dass wahrend der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil ilber Schwindelgefilhle berichtet wurde.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Н!V-1 und Нepatitis В: Bei mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten wurden in seltenen Fallen Nierenfunktionsstorungen, Nierenversagen und gelegentliche Ereignisse proximaler renaler Tubulopathie (einschlieBlich Fanconi-Syndrom), manchmal mit nachfolgenden Knochenanomalien (selten beitragend zu Frakturen), berichtet. Eine -Oberwachung der Nierenfunktion wird bei Patienten, die mit Tenofovirdisoproxil behandelt werden, empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Н!V-1: Bei etwa einem Drittel der Patienten sind nach einer Kombinationsbehandlung mit Tenofovirdisoproxil und anderen antiretroviralen Wirkstoffen Nebenwirkungen zu erwarten. Bei diesen Nebenwirkungen handelt es sich meist um leichte bis mittelgradige gastrointestinale Beschwerden. Ungefahr 1 % der mit Tenofovirdisoproxil behandelten erwachsenen Patienten beendete die Behandlung aufgrund von Magen-Darm-Beschwerden.
Нepatitis В: Bei etwa einem Viertel der Patienten sind nach einer Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Nebenwirkungen zu erwarten, die meisten davon in leichter Auspragung. In klinischen Studien mit HBV-infizierten Patienten war die am haufigsten auftretende Nebenwirkung von Tenofovirdisoproxil
-Obelkeit (5,4 %).
-Ober akute Exazerbationen der Hepatitis wurde bei Patienten sowohl wahrend der Behandlung als auch nach Beendigung der Hepatitis-B-Therapie berichtet (siehe Abschnitt 4.4).
Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die Beurteilung der Nebenwirkungen von Tenofovirdisoproxil basiert auf Sicherheitsdaten aus klinischen Studien sowie auf Erkenntnissen seit der Markteinfilhrung. Samtliche Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 gezeigt.
Кlinische Studien zu Н!V-1: Die Beurteilung der Nebenwirkungen aus klinischen Studiendaten zu HIV-1 basiert auf Erfahrungen aus zwei Studien mit 653 vorbehandelten Patienten und einer doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudie mit 600 nicht vorbehandelten Patienten. Die vorbehandelten Patienten wurden 24 Wochen mit Tenofovirdisoproxil (n = 443) oder mit Placebo (n = 210) jeweils in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln behandelt. Die nicht vorbehandelten Patienten erhielten 144 Wochen lang Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 299) oder Stavudin (n = 301) in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz.
Кlinische Studien zu Нepatitis В: Die Beurteilung der Nebenwirkungen aus klinischen Studiendaten zu HBV basiert vorwiegend auf Erfahrungen aus zwei doppelblinden kontrollierten Vergleichsstudien mit 641 erwachsenen Patienten mit chronischer Hepatitis B und kompensierter Lebererkrankung, die ilber 48 Wochen einmal taglich mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 426) oder mit Adefovirdipivoxil
10 mg (n = 215) behandelt wurden. Die Nebenwirkungen, die wahrend der Weiterbehandlung ilber 384 Wochen beobachtet wurden, waren konsistent mit dem Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil.
Nach einem initialen Rilckgang um ungefahr -4,9 ml/min (nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. - 3,9 ml/min/1,73 m2 (nach der MDRD-Formel [modification of diet in renal disease]) nach den ersten 4 Behandlungswochen betrug die Rate der jahrlichen Verschlechterung der Nierenfunktion nach Studienbeginn bei Patienten unter Tenofovirdisoproxil -1,41 ml/min pro Jahr (nach der Cockcroft-Gault-Formel) bzw. -0,74 ml/min/1,73 m2 pro Jahr (nach der MDRD-Formel).
Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung: Das Sicherheitsprofil von Tenofovirdisoproxil bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wurde in einer doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (GS-US-174-0108) untersucht, in der erwachsene Patienten ilber 48 Wochen Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Entecavir
(n = 22) erhielten.
Im Behandlungsarm mit Tenofovirdisoproxil brachen 7 % der Patienten die Behandlung aufgrund eines unerwilnschten Ereignisses ab; bei 9 % der Patienten kam es bis Woche 48 zu einem bestatigten Anstieg des Serumkreatinins um ≥ 0,5 mg/dl oder zu einem bestatigten Serumphosphatspiegel
< 2 mg/dl; es gab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den kombinierten Tenofovir-Gruppen und der Entecavir-Gruppe. Nach 168 Wochen zeigten 16 % (7/45) aus der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 4 % (2/45) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 14 % (3/22) aus der Entecavir-Gruppe Unvertraglichkeiten. 13 % (6/45) aus der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 13 % (6/45) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 9 % (2/22) aus der Entecavir-Gruppe hatten einen bestatigten Anstieg des Serumkreatinins um
≥ 0,5 mg/dl oder einen bestatigten Serumphosphatspiegel < 2 mg/dl.
Zu Woche 168 war die Rate der Todesfalle in der Patientenpopulation mit dekompensierter Lebererkrankung 13 % (6/45) in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 11 % (5/45) in der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 14 % (3/22) in der Entecavir-Gruppe. Die Rate des hepatozellularen Karzinoms war 18 % (8/45) in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe, 7 % (3/45) in der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil und 9 % (2/22) in der Entecavir-Gruppe.
Patienten mit einem hohen CPT-Score zu Studienbeginn hatten ein hoheres Risiko filr das Auftreten schwerer unerwilnschter Ereignisse (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit Lamivudin-resistenter chronischer Нepatits В: In einer randomisierten, doppelblinden Studie (GS-US-174-0121), in der 280 Lamivudin-resistente Patienten ilber 240 Wochen mit Tenofovirdisoproxil (n = 141) oder Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (n = 139) behandelt wurden, zeigten sich keine neuen Nebenwirkungen von Tenofovirdisoproxil.
Die Nebenwirkungen, die vermutlich (zumindest moglicherweise) mit der Behandlung in Zusammenhang stehen, sind nach Organsystem und Haufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Haufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Haufigkeiten sind definiert als: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich
(≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000).
TaЬelle 2: NeЬenwirkungen im taЬellarischen UЬerЬlick, die gema6 den Erfahrungen aus klinischen Studien und den Erkenntnissen seit der Markteinfiihrung mit Tenofovirdisoproxil in Zusammenhang stehen
| Нaufigkeit | Tenofovirdisoproxil |
| Stoffwechsel- und Ernahrungsstдrungen: | |
| Sehr haufig: | Hypophosphatamie1 |
| Gelegentlich: | Hypokaliamie1 |
| Selten: | Laktatazidose |
| Erkrankungen des Nervensystems: | |
| Sehr haufig: | Schwindelgefilhl |
| Haufig: | Kopfschmerzen |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts: | |
| Sehr haufig: | Diarrho, Erbrechen, -Obelkeit |
| Haufig: | Bauchschmerzen, Vollegefilhl, Flatulenz |
| Gelegentlich: | Pankreatitis |
| Leber- und Gallenerkrankungen: | |
| Haufig: | Erhohte Transaminasen |
| Selten: | Hepatosteatose, Hepatitis |
| Erkrankungen der Нaut und des Unterhautzellgewebes: | |
| Sehr haufig: | Hautausschlag |
| Selten: | Angioodem |
| Skelettmuskulatur-, Вindegewebs- und Кnochenerkrankungen: | |
| Haufig: | Abnahme der Knochenmineraldichte 3 |
| Gelegentlich: | Rhabdomyolyse1, Muskelschwache1 |
| Selten: | Osteomalazie (sich auBernd durch Knochenschmerzen und selten beitragend zuFrakturen)1,2, Myopathie1 |
| Erkrankungen der Nieren und Нarnwege: | |
| Gelegentlich: | Erhohter Kreatininwert, proximale renale Tubulopathie (einschlieBlich Fanconi-Syndrom) |
| Selten: | Akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute Tubulusnekrose, Nephritis (einschlieBlich akuter interstitieller Nephritis)2, nephrogener Diabetes insipidus |
| Аllgemeine Erkrankungen und Вeschwerden am Verabreichungsort: | |
| Sehr haufig: | Asthenie |
| Haufig: | Mildigkeit |
1 Diese Nebenwirkung kann infolge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten. Liegt diese Erkrankung nicht vor, wird Tenofovirdisoproxil nicht als Ursache betrachtet.
2 Diese Nebenwirkung wurde im Rahmen der -Oberwachung nach der Markteinfilhrung gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien noch in dem sogenannten Expanded Access Programm filr Tenofovirdisoproxil wurde diese Nebenwirkung beobachtet. Die Haufigkeitskategorie ist eine Schatzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (n = 7 319).
3 Die Haufigkeit dieser Nebenwirkung wurde auf der Grundlage von Sicherheitsdaten aus verschiedenen klinischen Studien mit TDF bei HBV-infizierten Patienten geschatzt. Siehe auch Abschnitte 4.4 und 5.1.
Beschreibung ausgewahlter Nebenwirkungen
Н!V-1 und Нepatitis В:
Nierenfunktionsstдrungen
Da Tenofovirdisoproxil Nierenschaden hervorrufen kann, wird die -Oberwachung der Nierenfunktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8 Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil). In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollstandig. Bei Patienten mit einem Risiko filr eine Nierenfunktionsstorung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren filr eine Nierenfunktionsstorung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhohtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollstandigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe Abschnitt 4.4).
Laktatazidose
Falle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Mitteln berichtet. Patienten mit pradisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslosen, haben ein erhohtes Risiko, wahrend der Tenofovirdisoproxilbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschlieBlich todlicher Verlaufe.
Н!V-1:
Мetabolische Parameter
Wahrend einer antiretroviralen Therapie konnen eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid-und Blutglukosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
!mmun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzilndliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte ilber Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse konnen viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Osteonekrose
Falle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Haufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe Abschnitt 4.4).
Нepatitis В:
Нepatitis-Exazerbationen wahrend der Вehandlung
In Studien mit Patienten, die zuvor nicht mit Nukleosiden behandelt worden waren, kam es wahrend der Behandlung bei 2,6 % der mit Tenofovirdisoproxil-behandelten Patienten zu einem > 10-fachen Anstieg der ALT-Werte gegenilber dem oberen Normalwert mit einem > 2-fachen Anstieg gegenilber dem Ausgangswert. Der Anstieg der ALT-Werte trat im Median nach 8 Wochen auf und bildete sich bei fortgesetzter Therapie zurilck. Bei der Mehrzahl der Falle war der Anstieg der ALT-Werte mit einer Verringerung der Viruslast um ≥ 2 log10 Kopien/ml assoziiert, die vor dem Anstieg der ALT-Werte oder gleichzeitig mit diesem auftrat. Wahrend der Behandlung wird eine regelmaBige
-Oberwachung der Leberfunktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).
Нepatitis-Exazerbationen nach Вeendigung der Вehandlung
Bei HBV-infizierten Patienten traten nach Beendigung der HBV-Behandlung klinische und laborchemische Anzeichen von Exazerbationen der Hepatitis auf (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Н!V-1
Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf zwei randomisierten Studien (GS-US-104-0321 und GS-US-104-0352) bei 184 HIV-1-infizierten Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis
< 18 Jahren), die ilber 48 Wochen eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (n = 93) oder Placebo/einem aktiven Vergleichsarzneimittel (n = 91) in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln erhalten haben (siehe Abschnitt 5.1). Die Nebenwirkungen, die bei den mit Tenofovirdisoproxil behandelten Kindern und Jugendlichen beobachtet wurden, waren mit denen vergleichbar, die in klinischen Studien zu Tenofovirdisoproxil bei Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Abschnitte 4.8 „Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen“ und 5.1).
Bei Kindern und Jugendlichen wurde eine Abnahme der BMD beobachtet. Bei HIV-1-infizierten Jugendlichen waren die BMD Z-Scores der Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten, niedriger als die der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei HIV-1-infizierten Kindern waren die BMD Z-Scores der Patienten, die zu Tenofovirdisoproxil wechselten, niedriger als die der Patienten, die ihre Stavudin- oder Zidovudin-haltige Therapie beibehielten (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
In der Studie GS-US-104-0352 brachen 8 von 89 Kindern und Jugendlichen (9,0 %), die mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden (mediane Exposition gegenilber Tenofovirdisoproxil: 331 Wochen), die Studienmedikation aufgrund von renalen unerwilnschten Ereignissen ab. Filnf
Patienten (5,6 %) wiesen Laborbefunde auf, die klinisch mit einer proximalen renalen Tubulopathie vereinbar waren; 4 von diesen Patienten brachen die Therapie mit Tenofovirdisoproxil ab. Sieben Patienten hatten eine geschatzte glomerulare Filtrationsrate (GFR) zwischen 70 und
90 ml/min/1,73 m2. Darunter waren 3 Patienten mit einer klinisch bedeutsamen Abnahme der geschatzten GFR, die sich nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil verbesserte.
Chronische Нepatitis В
Die Beurteilung der Nebenwirkungen basiert auf einer randomisierten Studie (Studie GS-US-174-0115) bei 106 jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit chronischer Hepatitis B, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) oder Placebo (n = 54) ilber 72 Wochen erhalten haben, sowie auf einer randomisierten Studie (Studie GS-US-174-0144) an 89 Patienten mit chronischer Hepatitis B (im Alter von 2 bis < 12 Jahren), die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (n = 60) oder Placebo (n = 29) ilber 48 Wochen erhalten haben. Die Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen beobachtet wurden, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhielten, stimmten mit Nebenwirkungen ilberein, welche in klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxil bei Erwachsenen beobachtet wurden (siehe Abschnitte 4.8 „Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen“ und 5.1).
Bei HBV-infizierten Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 18 Jahren wurde eine Abnahme der BMD beobachtet. Die BMD Z-Scores waren bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil erhielten, niedriger als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Sonstige besondere Patientengruppe(n)
.ltere Patienten
Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Patienten ilber 65 Jahren wurde nicht untersucht. Da altere Patienten haufiger eine eingeschrankte Nierenfunktion aufweisen, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Tenofovirdisoproxil Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten mit Nierenfunktionsstдrungen
Da Tenofovirdisoproxil nierentoxisch wirken kann, wird eine engmaschige -Oberwachung der Nierenfunktion bei mit Tenofovirdisoproxil Aristo behandelten erwachsenen Patienten mit Nierenfunktionsstorungen empfohlen (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Die Anwendung von Tenofovirdisoproxil bei Kindern und Jugendlichen mit einer Nierenfunktionsstorung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von groBer Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche -Oberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels.
Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut filr Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Im Falle einer -Oberdosierung ist der Patient auf Anzeichen von Toxizitat (siehe Abschnitte 4.8 und 5.3) zu beobachten, und falls erforderlich, milssen entsprechende unterstiltzende StandardtherapiemaBnahmen eingeleitet werden.
Behandlung
Tenofovir kann durch Hamodialyse aus dem Organismus entfernt werden; der Medianwert der Hamodialyse-Clearance-Rate betragt 134 ml/min. Es ist nicht bekannt, ob Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann.
PНARMAKOLOGISCНE EIGENSCНAFTEN
Pharmakologische Eigenschaften - Tenofovirdisoproxil 245 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung; Nukleosid- und Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer, ATC-Code: J05AF07
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Tenofovirdisoproxilphosphat ist das Phosphatsalz des Prodrugs Tenofovirdisoproxil. Tenofovirdisoproxil wird resorbiert und in den wirksamen Bestandteil Tenofovir, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid)-Analogon, umgewandelt. Tenofovir wird dann durch konstitutiv exprimierte zellulare Enzyme ilber zwei Phosphorylierungsreaktionen in den aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat, ein obligatorisch den Kettenabbruch induzierendes Molekill umgewandelt.
Tenofovirdiphosphat hat eine intrazellulare Halbwertzeit von 10 Stunden in aktivierten und von 50 Stunden in ruhenden Monozyten im peripheren Blut (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovirdiphosphat inhibiert die HIV-Reverse Transkriptase und die HBV-Polymerase durch direkte Bindungskonkurrenz mit dem natilrlichen Desoxyribonukleotid-Substrat und – nach
Einbau in die DNA – durch DNA-Kettenabbruch. Tenofovirdiphosphat ist ein schwacher Hemmer der zellularen Polymerasen α, β und γ. Bei Konzentrationen von bis zu 300 μmol/l hat Tenofovir in !n-vitro-Tests auch keine Wirkung auf die Synthese von mitochondrialer DNA oder die Milchsaure-Produktion gezeigt.
Н!V-Daten
Antivirale HIV-Aktivitat in vitro: Die 50 %ige Hemmkonzentration (EC50) von Tenofovir filr den HIV-1IIIB-Laborstamm vom Wildtyp betragt in lymphatischen Zell-Linien 1-6 μmol/l und filr primare HIV-1-Isolate vom Subtyp B in PBMCs 1,1 μmol/l. Tenofovir ist auch aktiv gegen die HIV-1-Subtypen A, C, D, E, F, G und O sowie gegen HIVBaL in primaren Monozyten/Makrophagen. !n vitro wirkt Tenofovir gegen HIV-2 (EC50 von 4,9 μmol/l bei MT-4-Zellen).
Resistenzen: !n vitro und bei einigen Patienten (siehe Klinische Wirksamkeit und Sicherheit) wurden HIV-1-Stamme mit verringerter Empfindlichkeit gegenilber Tenofovir und einer K65R-Mutation der reversen Transkriptase selektiert. Tenofovirdisoproxil sollte moglichst nicht bei antiretroviral vorbehandelten Patienten angewendet werden, bei denen Stamme mit der K65R-Mutation nachgewiesen wurden (siehe Abschnitt 4.4). AuBerdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-Reversen Transkriptase selektiert, was zu einer geringfilgig verringerten Empfindlichkeit gegenilber Tenofovir filhrt.
In klinischen Studien an vorbehandelten Patienten wurde die Aktivitat von Tenofovirdisoproxil
245 mg gegen HIV-1-Stamme, die resistent gegenilber Nukleosidinhibitoren waren, untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass Patienten, deren HIV drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs) der Reversen Transkriptase aufwies, zu denen entweder die M41L- oder die L210W-Mutation zahlten, weniger stark auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg ansprachen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil bei vorbehandelten und nicht vorbehandelten HIV-1-infizierten Erwachsenen wurde in Studien ilber einen Zeitraum von 48 Wochen (vorbehandelte Patienten) bzw. 144 Wochen (nicht vorbehandelte Patienten) nachgewiesen.
In der Studie GS-99-907 wurden 550 vorbehandelte erwachsene Patienten 24 Wochen lang mit Placebo oder mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelt. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zellzahl 427 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 3,4 log10 Kopien/ml (wobei 78 % der Patienten eine Viruslast von < 5 000 Kopien/ml hatten) und die mittlere Dauer der vorherigen HIV-Behandlung 5,4 Jahre. Die Genotypisierung der HIV-Isolate, die bei Studienbeginn an 253 Patienten durchgefilhrt wurde, ergab filr 94 % der Patienten HIV-1-Resistenzmutationen, die mit nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren assoziiert sind, 58 % der Patienten hatten Proteaseinhibitor-assoziierte Mutationen und 48 % hatten Mutationen im Zusammenhang mit nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.
In Woche 24 betrugen die zeitlich gewichteten Durchschnittswerte filr die Veranderungen gegenilber dem Ausgangswert, gemessen in log10 (DAVG24-Werte) filr die HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen, bei Placeboempfangern -0,03 log10 Kopien/ml und bei der Gruppe mit 245 mg Tenofovirdisoproxil - 0,61 log10 Kopien/ml (p < 0,0001). Eine statistisch signifikante Differenz der CD4-Zellzahl zugunsten von 245 mg Tenofovirdisoproxil wurde in den zeitlich gewichteten Durchschnittswerten filr die
Veranderungen gegenilber dem Ausgangswert in Woche 24 (DAVG24) beobachtet (+13 Zellen/mm3 bei 245 mg Tenofovirdisoproxil versus -11 Zellen/mm3 bei Placebo; p-Wert = 0,0008). Die antivirale Wirkung von Tenofovirdisoproxil hielt ilber 48 Wochen an (DAVG48 betrug -0,57 log10 Kopien/ml, der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA unter 400 Kopien/ml war 41 %, der unter 50 Kopien/ml 18 %). Acht (2 %) der mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten entwickelten innerhalb der ersten 48 Wochen eine K65R-Mutation.
In der aktiv kontrollierten 144 Wochen-Phase der doppelblinden Studie GS-99-903 wurden Wirksamkeit und Sicherheit von 245 mg Tenofovirdisoproxil im Vergleich zu Stavudin, jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz, bei nicht antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten untersucht. Bei Studienbeginn betrug die mittlere CD4-Zellzahl
279 Zellen/mm3, die mittlere Plasma-HIV-1-RNA 4,91 log10 Kopien/ml. 19 % der Patienten hatten eine symptomatische HIV-1-Infektion und 18 % hatten AIDS. Die Patienten wurden zu Beginn der Studie nach HIV-1-RNA und CD4-Zellzahl stratifiziert. 43 % der Patienten hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100 000 Kopien/ml, und 39 % wiesen CD4-Zellzahlen von < 200 Zellen/ml auf.
In der Intent-To-Treat-Analyse (fehlende Daten und ein Wechsel der antiretroviralen Therapie (ART) wurden als Versagen gewertet) wiesen nach 48 Behandlungswochen in der mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe 80 % der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 76 % weniger als 50 Kopien/ml, der HIV-1-RNA auf. Im Vergleich dazu hatten in der mit Stavudin behandelten Gruppe 84 % der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 80 % weniger als
50 Kopien/ml. In Woche 144 wiesen in der mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe 71 % der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 68 % weniger als 50 Kopien/ml der HIV-1-RNA auf.
Im Vergleich dazu hatten in der mit Stavudin behandelten Gruppe 64 % der Patienten weniger als 400 Kopien/ml bzw. 63 % weniger als 50 Kopien/ml.
Nach 48 Behandlungswochen war die durchschnittliche Veranderung gegenilber dem Ausgangswert filr HIV-1-RNA und CD4-Zellzahl bei beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,09 log10 Kopien/ml und +169 Zellen/mm3 in der Gruppe mit 245 mg Tenofovirdisoproxil gegenilber -3,09 log10 Kopien/ml und +167 Zellen/mm3 in der Stavudin-Gruppe). Nach 144 Behandlungswochen blieb die durchschnittliche Veranderung gegenilber dem Ausgangswert in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar (-3,07 log10 Kopien/ml und +263 Zellen/mm3 in der Gruppe mit 245 mg Tenofovirdisoproxil gegenilber -3,03 log10 Kopien/ml und +283 Zellen/mm3 in der Stavudin-Gruppe). Das dauerhafte Ansprechen auf die Behandlung mit 245 mg Tenofovirdisoproxil war unabhangig von den HIV-1-RNA-Werten und der CD4-Zahl bei Studienbeginn.
Die K65R-Mutation trat bei den Patienten in der Gruppe mit Tenofovirdisoproxil geringfilgig haufiger auf als in der Kontrollgruppe (2,7 % versus 0,7 %). Eine Efavirenz- oder Lamivudin-Resistenz trat entweder bereits vor oder gleichzeitig mit der Entwicklung der K65R-Mutation auf. Bei acht Patienten in der mit 245 mg Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe zeigte das HIV die K65R-Mutation.
Sieben dieser Mutationen traten innerhalb der ersten 48 Behandlungswochen auf, die letzte in
Woche 96. Bis zur Woche 144 wurde keine weitere Entwicklung von K65R beobachtet. Ein Patient in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe entwickelte die K70E-Substitution im Virus. Sowohl genotypische als auch phanotypische Analysen ergaben bis zur Woche 48 keine Hinweise auf andere Entstehungswege filr Resistenzen gegenilber Tenofovir.
НВV-Daten
Antivirale Aktivitat gegen HBV in vitro: Die antivirale !n-vitro-Aktivitat von Tenofovir gegen HBV wurde mit Hilfe der Zelllinie HepG2.2.15 untersucht. Die EC50-Werte filr Tenofovir lagen im Bereich von 0,14 bis 1,5 μmol/l, bei CC50-Werten (50 % zytotoxische Konzentration) von > 100 μmol/l.
Resistenzen: Es wurden keine Mutationen identifiziert, die mit Resistenzen gegenilber Tenofovirdisoproxil assoziiert sind (siehe Klinische Wirksamkeit und Sicherheit). Bei Untersuchungen auf zellularer Basis zeigten HBV-Stamme, die die Mutationen rtV173L, rtL180M und rtM204I/V aufwiesen, welche mit Resistenzen gegenilber Lamivudin und Telbivudin assoziiert sind, eine Empfindlichkeit gegenilber Tenofovir, die dem 0,7- bis 3,4-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stamme, die die Mutationen rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V und rtM250V
exprimierten, welche mit Resistenzen gegenilber Entecavir assoziiert sind, zeigten eine Empfindlichkeit gegenilber Tenofovir, die dem 0,6- bis 6,9-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. HBV-Stamme, die die Adefovir-assoziierten Resistenzmutationen rtA181V und rtN236T aufwiesen, zeigten eine Empfindlichkeit gegenilber Tenofovir, die dem 2,9- bis 10-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus entsprach. Viren mit der Mutation rt181T blieben gegenilber Tenofovir empfindlich mit EC50-Werten die beim 1,5-fachen des Wertes des Wildtyp-Virus lagen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Der Nachweis des Nutzens von Tenofovirdisoproxil bei kompensierter und dekompensierter Erkrankung basiert auf dem virologischen, biochemischen und serologischen Ansprechen bei Erwachsenen mit HBeAg-positiver und HBeAg-negativer chronischer Hepatitis B. Unter den behandelten Patienten waren nicht-vorbehandelte Patienten, mit Lamivudin oder mit Adefovirdipivoxil vorbehandelte Patienten sowie Patienten, die bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil aufwiesen. Ein Nutzen wurde auch anhand des histologischen Ansprechens bei kompensierten Patienten gezeigt.
Erfahrungswerte bei Patienten mit kompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen (Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103)
Die 48 Wochen Daten von zwei randomisierten doppelblinden Phase-III-Studien, in denen Tenofovirdisoproxil mit Adefovirdipivoxil bei erwachsenen Patienten mit kompensierter Lebererkrankung verglichen wurde, sind in Tabelle 3 gezeigt. In Studie GS-US-174-0103 wurden 266 randomisierte HBeAg-positive Patienten behandelt, wahrend in Studie GS-US-174-0102 375 HBeAg-negative und HBeAk-positive randomisierte Patienten behandelt wurden.
In beiden Studien war Tenofovirdisoproxil bezilglich des primaren Endpunkts zur Wirksamkeit
„vollständiges Ansprechen“ (definiert als HBV-DNA-Titer < 400 Kopien/ml und Rilckgang im Knodell Entzilndungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) Adefovirdipivoxil signifikant ilberlegen. Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg war im Vergleich zur Behandlung mit 10 mg Adefovirdipivoxil auch mit einem signifikant hoheren Anteil von Patienten mit HBV-DNA < 400 Kopien/ml assoziiert. Beide Behandlungsarme zeigten in
Woche 48 ahnliche Resultate bezilglich des histologischen Ansprechens (Rilckgang des Knodell Entzilndungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores) (siehe Tabelle 3).
In Studie GS-US-174-0103 erreichte in Woche 48 im Tenofovirdisoproxil-Behandlungsarm im Vergleich zum Adefovirdipivoxil-Behandlungsarm ein signifikant hoherer Anteil an Patienten normalisierte ALT-Werte und einen Verlust des HBsAg (siehe Tabelle 3).
TaЬelle 3: Parameter fiir die Wirksamkeit Ьei kompensierten НBeAg-negativen und НBeAg-positiven Patienten in Woche 48
| Studie 174-0102 (НBeAg-negative) | Studie 174-0103 (НBeAg-positive) | |||
| Parameter | Tenofovirdisoproxil 245 mgn = 250 | Adefovirdipivoxil 10 mgn = 125 | Tenofovirdisoproxil 245 mg n = 176 | Adefovirdipivoxil 10 mgn = 90 |
| Vollstandiges Ansprechen (%)a | 71* | 49 | 67* | 12 |
| НistologieHistologischesAnsprechen (%)b | 72 | 69 | 74 | 68 |
| AЬnahme des НBV-DNA-Titers gegeniiЬerdem Ausgangswert im Medianc(log10 Kopien/ml) | -4,7* | -4,0 | -6,4* | -3,7 |
| НBV-DNA (%)< 400 Kopien/ml | 93* | 63 | 76* | 13 |
| (< 69 I.E./ml) | ||||
| ALT (%)Normalisierte ALT-Werted | 76 | 77 | 68* | 54 |
| Serologie (%) HBeAg-Verlust/ SerokonversionHBsAg-Verlust/ Serokonversion | n/a0/0 | n/a0/0 | 22/213*/1 | 18/180/0 |
* p-Wert versus Adefovirdipivoxil < 0,05.
a Vollstandiges Ansprechen definiert als HBV-DNA-Titer < 400 Kopien/ml und Rilckgang im Knodell-Entzilndungs-Score um mindestens zwei Punkte ohne Verschlechterung auf dem Knodell-Fibrose-Score. b Rilckgang um mindestens zwei Punkte auf dem nekro-inflammatorischen Knodell-Score ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.
c Die Anderung des HBV-DNA-Titers gegenilber dem Ausgangswert im Median reflektiert nur den Unterschied zwischen dem HBV-DNA-Ausgangswert und der Nachweisgrenze des verwendeten Tests.
d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie ilber dem oberen Normalwert lagen.
n/a = not applicable (nicht zutreffend).
Tenofovirdisoproxil war im Vergleich zu Adefovirdipivoxil mit einem signifikant groBeren Anteil an Patienten assoziiert, deren HBV-DNA unter der Nachweisgrenze lag (< 169 Kopien/ml [< 29 I.E./ml]; Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas Taqman HBV-Tests), (Studie GS-US-174-0102; 91 %, 56 % und Studie GS-US-174-0103; 69 %, 9 %).
Das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil war bei Patienten, die zu Beginn der Therapie mit Nukleosiden vorbehandelt (n = 51) und nicht-vorbehandelt (n = 375) waren, sowie bei Patienten mit normalen ALT-Werten (n = 21) und erhohten ALT-Werten (n = 405) vergleichbar, wenn die beiden Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 zusammen ausgewertet wurden. Von den 51 Patienten, die zuvor mit Nukleosiden behandelt worden waren, waren 49 mit Lamivudin behandelt worden. Von den Patienten, die zuvor mit Nukleosiden behandelt worden waren, sprachen 73 %, von den Patienten, die zuvor nicht mit Nukleosiden behandelt worden waren, 69 % vollstandig an. Eine Reduktion der HBV-DNA-Werte auf < 400 Kopien/ml erreichten 90 % der Patienten, die mit Nukleosiden vorbehandelt worden waren, und 88 % der Patienten, die nicht mit Nukleosiden vorbehandelt worden waren. Alle Patienten mit normalen ALT-Werten zu Beginn der Therapie und
88 % der Patienten mit initial erhohten ALT-Werten erreichten eine Reduktion der HBV-DNA-Werte auf < 400 Kopien/ml.
Erfahrungen йber 48 Wochen hinaus in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103
Nach der doppelblinden Behandlung ilber 48 Wochen in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 (entweder Tenofovirdisoproxil 245 mg oder Adefovirdipivoxil 10 mg) konnten die Patienten ohne Unterbrechung auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung umgestellt werden.
77 % der Patienten in Studie GS-US-174-0102 und 61 % der Patienten in Studie GS-US-174-0103 setzten die Studie bis Woche 384 fort. In Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 blieben die virologische Suppression sowie das biochemische und serologische Ansprechen unter der fortgesetzten Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhalten (siehe Tabelle 4 und 5).
TaЬelle 4: Parameter fiir die Wirksamkeit Ьei kompensierten НBeAg-negativen Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verЬlindeten Behandlung
| Studie 174-0102 (НBeAg-negativ) | ||||||||||||
| Parametera | Tenofovirdisoproxil 245 mgn = 250 | Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung auf Tenofovirdisoproxil 245 mgn = 125 | ||||||||||
| Woche | 96b | 144e | 192g | 240i | 288l | 384o | 96c | 144f | 192h | 240j | 288m | 384p |
| НBV-DNA (%)< 400 Kopien/ml(< 69 I.E./ml) | 90 | 87 | 84 | 83 | 80 | 74 | 89 | 88 | 87 | 84 | 84 | 76 |
| ALT (%) | 72 | 73 | 67 | 70 | 68 | 64 | 68 | 70 | 77 | 76 | 74 | 69 |
| NormalisierteALT-Werted | ||||||||||||
| Serologie (%) HBeAg-Verlust/ SerokonversionHBsAg-Verlust/ Serokonversion | n/a 0/0 | n/a 0/0 | n/a 0/0 | n/a 0/0 | n/a 0/0 | n/a 1/1n | n/a 0/0 | n/a 0/0 | n/a 0/0 | n/a 0/0k | n/a 1/1n | n/a 1/1n |
a Basiert auf Langzeit-Evaluierungsalgorithmus (LTE-Analyse) – Patienten, die die Behandlung vor Woche 384 auf Grund eines prilfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche 384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.
b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschlieBend 48 Wochen nicht verblindete Behandlung.
c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschlieBend 48 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie ilber dem oberen Normalwert lagen.
e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschlieBend 96 Wochen nicht verblindete Behandlung.
f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschlieBend 96 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
g 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschlieBend 144 Wochen nicht verblindete Behandlung.
h 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschlieBend 144 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
i 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschlieBend 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.
j 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschlieBend 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
k Ein Patient aus dieser Gruppe war zur Visite in Woche 240 zum ersten Mal HBsAg-negativ und blieb weiterhin negativ bis zum Ende der Datenerfassung. Jedoch wurde der HBsAg-Verlust des Patienten letztlich bei der nachfolgenden Visite bestatigt.
l 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschlieBend 240 Wochen nicht verblindete Behandlung.
m 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschlieBend 240 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
n Die dargelegten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufilgen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-Tenofovirdisoproxil).
o 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschlieBend 336 Wochen nicht verblindete Behandlung.
p 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschlieBend 336 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
n/a = not applicable (nicht zutreffend).
TaЬelle 5: Parameter fiir die Wirksamkeit Ьei kompensierten НBeAg-positiven Patienten in Woche 96, 144, 192, 240, 288 und 384 der nicht verЬlindeten Behandlung
| Studie 174-0103 (НBeAg-positiv) | ||||||||||||
| Parametera | Tenofovirdisoproxil 245 mgn = 176 | Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung auf Tenofovirdisoproxil 245 mgn = 90 | ||||||||||
| Woche | 96b | 144e | 192h | 240j | 288m | 384o | 96c | 144f | 192i | 240k | 288n | 384p |
| НBV-DNA (%)< 400 Kopien/ml(< 69 I.E./ml) | 76 | 72 | 68 | 64 | 61 | 56 | 74 | 71 | 72 | 66 | 65 | 61 |
| ALT (%)NormalisierteALT-Werted | 60 | 55 | 56 | 46 | 47 | 47 | 65 | 61 | 59 | 56 | 57 | 56 |
| Serologie (%) HBeAg-Verlust/ SerokonversionHBsAg-Verlust/ Serokonversion | 26/235/4 | 29/238/6g | 34/2511/8g | 38/3011/ 8l | 37/2512/8l | 30/2015/ 12l | 24/206/5 | 33/268/7g | 36/308/7g | 38/3110/ 10l | 40/3111/ 10l | 35/2413/ 11l |
a Basiert auf Langzeit-Evaluierungsalgorithmus (LTE-Analyse) – Patienten, die die Behandlung vor Woche 384 auf Grund eines prilfplanbedingten Endpunkts beendet haben, sowie diejenigen, die Woche 384 abgeschlossen haben, werden in den Nenner aufgenommen.
b 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschlieBend 48 Wochen nicht verblindete Behandlung.
c 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschlieBend 48 Wochen nicht verblindete
Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
d Die Population, die zur Analyse der Normalisierung der ALT-Werte herangezogen wurde, schloss nur Patienten ein, deren ALT-Werte zu Beginn der Studie ilber dem oberen Normalwert lagen.
e 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschlieBend 96 Wochen nicht verblindete Behandlung.
f 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschlieBend 96 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
g Die dargelegten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, einschlieBlich der Daten, die nach dem Hinzufilgen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-ITT).
h 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschlieBend 144 Wochen nicht verblindete Behandlung.
i 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschlieBend 144 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
j 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschlieBend 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.
k 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschlieBend 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
l Die dargelegten Zahlen sind kumulative Prozentangaben basierend auf einer Kaplan-Meier-Analyse, unter Ausschluss der Daten, die nach dem Hinzufilgen von Emtricitabin zur nicht verblindeten Tenofovirdisoproxil-Behandlung erhoben wurden (KM-Tenofovirdisoproxil).
m 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschlieBend 240 Wochen nicht verblindete Behandlung.
n 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschlieBend 240 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
o 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschlieBend 336 Wochen nicht verblindete Behandlung.
p 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschlieBend 336 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
Gepaarte Leberbiopsiedaten zu Studienbeginn und in Woche 240 waren filr 331/489 Patienten, die in den Studien GS-US-174-0102 und GS-US-174-0103 in Woche 240 verblieben sind, verfilgbar (siehe Tabelle 6). 95 % (225/237) der Patienten ohne Zirrhose zu Studienbeginn und 99 % (93/94) der Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn zeigten entweder keine Veranderung oder eine Verbesserung der Fibrose (Ishak-Fibrose-Score). Von den 94 Patienten mit Zirrhose zu Studienbeginn (Ishak-Fibrose-Score: 5 - 6) zeigten 26 % (24) keine Veranderung des Ishak-Fibrose-Scores, 72 % (68) zeigten eine Regression der Zirrhose bis Woche 240 mit einer Reduktion des Ishak-Fibrose-Scores um mindestens 2 Punkte.
TaЬelle 6: Нistologisches Ansprechen (%) Ьei kompensierten НBeAg-negativen und НBeAg-positiven Patienten in Woche 240 im Vergleich zu StudienЬeginn
| Studie 174-0102 (НBeAg-negativ) | Studie 174-0103 (НBeAg-positiv) | |||
| Tenofovirdisoproxil 245 mg | Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung | Tenofovirdisoproxil 245 mgn = 176c | Adefovirdipivoxil 10 mg Umstellung | |
| n = 250c | auf Tenofovir-disoproxil 245 mgn = 125d | auf Tenofovir-disoproxil 245 mgn = 90d | ||
| Histologisches Ansprechena,b(%) | 88 [130/148] | 85 [63/74] | 90 [63/70] | 92 [36/39] |
a Die Population, die zur Analyse der histologischen Daten herangezogen wurde, schloss nur Patienten mit verfilgbaren Leberbiopsiedaten (fehlend = ausgeschlossen) bis Woche 240 ein. Ansprechen nach dem Hinzufilgen von Emtricitabin ist ausgeschlossen (insgesamt 17 Patienten in beiden Studien).
b Rilckgang um mindestens zwei Punkte auf dem nekro-inflammatorischen Knodell-Score ohne Verschlechterung des Knodell-Fibrose-Scores.
c 48 Wochen doppelblinde Tenofovirdisoproxil-Behandlung und anschlieBend bis zu 192 Wochen nicht verblindete Behandlung.
d 48 Wochen doppelblinde Adefovirdipivoxil-Behandlung und anschlieBend bis zu 192 Wochen nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung.
Erfahrungen bei Patienten mit einer Н!V-Кoinfektion und Vorbehandlung mit Lamivudin
In einer randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudie ilber 48 Wochen mit Tenofovirdisoproxil 245 mg an mit Lamivudin vorbehandelten erwachsenen Patienten, die mit HIV-1 und chronischer Hepatitis B koinfiziert waren (Studie ACTG 5127), betrug der mittlere HBV-DNA-Wert im Serum bei Patienten im Tenofovir-Behandlungsarm zu Beginn der Therapie 9,45 log10 Kopien/ml (n = 27). Die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil 245 mg war mit einer mittleren Anderung der HBV-DNA-Werte im Serum bei Patienten, filr die 48 Wochen Daten vorlagen (n = 18), von -5,74 log10 Kopien/ml gegenilber dem Ausgangswert assoziiert. AuBerdem hatten 61 % der Patienten normale ALT-Werte in Woche 48.
Erfahrungen bei Patienten mit persistierender Virusreplikation (Studie GS-US-174-0106)
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Tenofovirdisoproxil 245 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mg plus 200 mg Emtricitabin wurden in einer randomisierten Doppelblindstudie (Studie GS-US-174-0106) bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen erwachsenen Patienten untersucht, die unter der Behandlung mit Adefovirdipivoxil 10 mg ilber mehr als 24 Wochen eine persistierende Viramie (HBV-DNA ≥ 1 000 Kopien/ml) zeigten. Zu Beginn waren 57 % der zu Tenofovirdisoproxil randomisierten Patienten versus 60 % der zu Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil randomisierten Patienten mit Lamivudin vorbehandelt. Insgesamt filhrte die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil in Woche 24 bei 66 % (35/53) der Patienten zu HBV-DNA-Titern < 400 Kopien/ml (< 69 I.E./ml) versus 69 % (36/52) der Patienten, die mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelt wurden
(p = 0,672). AuBerdem hatten 55 % (29/53) der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten HBV-DNA-Werte unterhalb der Nachweisgrenze (< 169 Kopien/ml [< 29 I.E./ml]; Quantifizierungsgrenze des Roche Cobas TaqMan HBV-Tests) versus 60 % (31/52) der mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten (p = 0,504). Vergleiche zwischen den Gruppen bei Behandlung ilber 24 Wochen hinaus sind schwer zu interpretieren, da die Arzte die Moglichkeit hatten, die Behandlung durch nicht verblindetes Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil zu intensivieren. Es laufen Langzeitstudien, um das Nutzen-/Risiko-Verhaltnis der Doppeltherapie mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil bei HBV-monoinfizierten Patienten zu bestimmen.
Erfahrungen bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung nach 48 Wochen (Studie GS-US-174-0108)
Studie GS-US-174-0108 ist eine randomisierte, doppelblinde, aktiv kontrollierte Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Tenofovirdisoproxil (n = 45), Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil (n = 45) und Entecavir (n = 22) bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung. In der Behandlungsgruppe mit Tenofovirdisoproxil wiesen die Patienten bei Studienbeginn einen mittleren CPT-Score von 7,2, mittlere HBV-DNA-Werte von 5,8 log10 Kopien/ml und mittlere ALT-Werte im Serum von 61 U/l auf. 42 % (19/45) der Patienten wurden mindestens
6 Monate lang mit Lamivudin vorbehandelt, 20 % (9/45) der Patienten waren mit Adefovirdipivoxil vorbehandelt und 9 von 45 Patienten (20 %) wiesen bei Studienbeginn Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil auf. Die co-primaren Endpunkte zur Sicherheit waren Behandlungsabbruch aufgrund eines unerwilnschten Ereignisses sowie ein bestatigter Anstieg des Serumkreatinins um ≥ 0,5 mg/dl oder ein bestatigter Serumphosphatspiegel < 2 mg/dl.
Von den Patienten mit CPT-Scores ≤ 9 erreichten nach 48-wochiger Behandlung 74 % (29/39) aus der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 94 % (33/35) aus der Gruppe mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml.
Insgesamt sind die aus dieser Studie gewonnenen Daten zu begrenzt, um endgilltige Schlussfolgerungen zum Vergleich von Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil versus Tenofovirdisoproxil zu ziehen (siehe Tabelle 7).
TaЬelle 7: Parameter zur Sicherheit und Wirksamkeit Ьei dekompensierten Patienten nach Woche 48
| Studie 174-0108 | |||
| Parameter | Tenofovirdisoproxil 245 mg(n = 45) | Emtricitabin200 mg/Tenofovirdisoproxil 245 mg(n = 45) | Entecavir(0,5 mg oder 1 mg)(n = 22) |
| Unvertraglichkeit (dauerhafte Beendigung der Einnahme der Studienmedikation aufgrund eines therapieЬedingten unerwiinschten Ereignisses)n (%)a | 3 (7 %) | 2 (4 %) | 2 (9 %) |
| Bestatigter Anstieg des Serumkreatinins um ≥ 0,5 mg/dl seit StudienЬeginn oder Ьestatigter Serumphosphatspiegel < 2 mg/dln (%)b | 4 (9 %) | 3 (7 %) | 1 (5 %) |
| НBV-DNA n (%)< 400 Kopien/ml n (%) | 31/44 (70 %) | 36/41 (88 %) | 16/22 (73 %) |
| ALT n (%)Normale ALT-Werte | 25/44 (57 %) | 31/41 (76 %) | 12/22 (55 %) |
| AЬnahme des CPT-Scores ≥ 2 Punkte seit StudienЬeginnn (%) | 7/27 (26 %) | 12/25 (48 %) | 5/12 (42 %) |
| Mittlere Anderung des CPT-Scores seit StudienЬeginn | -0,8 | -0,9 | -1,3 |
| Mittlere Anderung des MELD-Scores seit StudienЬeginn | -1,8 | -2,3 | -2,6 |
a p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 0,622,
b p-Wert des Vergleichs der kombinierten Tenofovir-Gruppen versus der Entecavir-Gruppe = 1,000.
Erfahrungen йber 48 Wochen hinaus in Studie GS-US-174-0108
Einer Abbrecher/Switch (= Versagen) Analyse nach erzielten 50 % (21/42) der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten, 76 % (28/37) der mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten und 52 % (11/21) der mit Entecavir behandelten Patienten zu Woche 168 einen HBV-DNA-Wert von < 400 Kopien/ml.
Erfahrungen bei Patienten mit Lamivudin-resistentem НВV zu Woche 240 (GS-US-174-0121) Die Wirksamkeit und Sicherheit von 245 mg Tenofovirdisoproxil wurde in einer randomisierten, doppelblinden Studie (GS-US-174-0121) bei HBeAg-positiven und HBeAg-negativen Patienten
(n = 280) mit einer kompensierten Lebererkrankung, einer Viramie (HBV-DNA ≥ 1 000 I.E./ml) und einer nachgewiesenen genotypischen Resistenz gegenilber Lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M) untersucht. Nur filnf Patienten hatten zu Studienbeginn Adefovir-assoziierte Resistenzmutationen.
141 erwachsene Patienten wurden zum Behandlungsarm Tenofovirdisoproxil randomisiert und 139 zum Behandlungsarm Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil. Demographisch waren beide Behandlungsarme zu Studienbeginn ahnlich: 52,5 % der Patienten waren jeweils HBeAg-negativ,
47,5 % HBeAg-positiv, hatten einen mittleren HBV-DNA-Wert von 6,5 log10 Kopien/ml und mittlere ALT-Werte von 79 U/l.
Nach 240 Wochen Behandlung hatten 117 von 141 Patienten (83 %), die zum Behandlungsarm Tenofovirdisoproxil randomisiert waren, einen HBV-DNA-Wert von < 400 Kopien/ml und 51 von 79 Patienten (65 %) eine Normalisierung der ALT-Werte. Nach 240 Wochen Behandlung mit Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil hatten 115 von 139 Patienten (83 %) einen HBV-DNA-Wert von < 400 Kopien/ml und 59 von 83 Patienten (71 %) eine Normalisierung der ALT-Werte. Bei den HBeAg-positiven Patienten, die zum Behandlungsarm Tenofovirdisoproxil randomisiert waren, zeigten 16 von 65 Patienten (25 %) einen HBeAg-Verlust, 8 von 65 Patienten (12 %) zeigten bis Woche 240 eine anti-HBe-Serokonversion. Bei den HBeAg-positiven Patienten, die zum Behandlungsarm Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil randomisiert waren, zeigten 13 von
68 Patienten (19 %) einen HBeAg-Verlust, 7 von 68 Patienten (10 %) zeigten bis Woche 240 eine anti-HBe-Serokonversion. Zwei der Patienten, die zum Behandlungsarm Tenofovirdisoproxil randomisiert waren, zeigten in Woche 240 einen HBsAg-Verlust, aber keine Serokonversion zu anti-HBs. Filnf Patienten, die zum Behandlungsarm Emtricitabin plus Tenofovirdisoproxil randomisiert waren, zeigten einen HBsAg-Verlust, wobei 2 dieser 5 Patienten eine Serokonversion zu anti-HBs aufwiesen.
Кlinische Resistenz
426 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 250) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 176) Patienten, die initial zur doppelblinden Tenofovirdisoproxil-Behandlung randomisiert und dann auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung umgestellt wurden, wurden auf genotypische Veranderungen der HBV-Polymerase gegenilber dem Ausgangswert untersucht. Eine genotypische Untersuchung wurde bei allen Patienten durchgefilhrt, die HBV-DNA-Werte > 400 Kopien/ml in Woche 48 (n = 39), 96 (n = 24), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) und 384 (n = 2)
unter Tenofovirdisoproxil-Monotherapie hatten. Es zeigte sich, dass sich keine Mutationen entwickelten, die mit einer Resistenz gegenilber Tenofovirdisoproxil assoziiert sind.
215 HBeAg-negative (GS-US-174-0102, n = 125) und HBeAg-positive (GS-US-174-0103, n = 90) Patienten, die initial zur doppelblinden Adefovirdipivoxil-Behandlung randomisiert und dann auf eine nicht verblindete Tenofovirdisoproxil-Behandlung umgestellt wurden, wurden auf genotypische Veranderungen der HBV-Polymerase gegenilber dem Ausgangswert untersucht. Eine genotypische Untersuchung wurde bei allen Patienten durchgefilhrt, die HBV-DNA-Werte > 400 Kopien/ml in Woche 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) und 384 (n = 2) unter
Tenofovirdisoproxil-Monotherapie hatten. Es zeigte sich, dass sich keine Mutationen entwickelten, die mit einer Resistenz gegenilber Tenofovirdisoproxil assoziiert sind.
In der Studie GS-US-174-0108 erhielten 45 Patienten (einschlieBlich 9 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin und/oder Adefovirdipivoxil bei Studienbeginn) bis zu 168 Wochen lang Tenofovirdisoproxil. Genotypisierungsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu
Studienbeginn und unter Behandlung lagen filr 6/8 Patienten mit HBV-DNA-Werten > 400 Kopien/ml zu Woche 48 vor. In diesen Isolaten wurde kein Aminosaureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert. Bei 5 Patienten im Tenofovirdisoproxil-Behandlungsarm wurden nach Woche 48 genotypische Analysen durchgefilhrt. Bei keinem der Patienten wurde ein Aminosaureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert.
In Studie GS-US-174-0121 erhielten 141 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin bei Studienbeginn bis zu 240 Wochen Tenofovirdisoproxil. Insgesamt kam es bei 4 Patienten zum letzten Zeitpunkt unter Tenofovirdisoproxil zu einer viramischen Episode (HBV-DNA-
Werte > 400 Kopien/ml). Filr 2 von 4 dieser Patienten lagen Sequenzierungsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung vor. In diesen Isolaten wurde kein Aminosaureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert.
In einer padiatrischen Studie (GS-US-174-0115) erhielten 52 Patienten (einschlieBlich 6 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin bei Studienbeginn) zunachst verblindet bis zu 72 Wochen lang
Tenofovirdisoproxil. AnschlieBend wurden 51/52 Patienten auf die unverblindete Behandlung mit Tenofovirdisoproxil (Tenofovirdisoproxil-Tenofovirdisoproxil-Gruppe) umgestellt. Bei allen Patienten in dieser Gruppe mit HBV-DNA-Werten > 400 Kopien/ml in Woche 48 (n = 6), Woche 72 (n = 5), Woche 96 (n = 4), Woche 144 (n = 2) und Woche 192 (n = 3) wurde eine Genotypisierung durchgefilhrt. 54 Patienten (einschlieBlich 2 Patienten mit Resistenzmutationen gegen Lamivudin bei Studienbeginn) erhielten zunachst 72 Wochen lang verblindet Placebo. AnschlieBend erhielten
52/54 Patienten Tenofovirdisoproxil (PLB-Tenofovirdisoproxil-Gruppe). Bei allen Patienten in dieser Gruppe mit HBV-DNA-Werten > 400 Kopien/ml in Woche 96 (n = 17), Woche 144 (n = 7) und Woche 192 (n = 8) wurde eine Genotypisierung durchgefilhrt. In diesen Isolaten wurde kein Aminosaureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert.
In einer padiatrischen Studie (GS-US-174-0144) lagen Genotypisierungsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter der Behandlung von Patienten, die verblindet mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden, in Woche 48 filr 9/10 Patienten mit HBV-DNA-Werten
-
400 Kopien/ml im Plasma vor. Genotypisierungsdaten von gepaarten HBV-Isolaten zu Studienbeginn und unter Behandlung von Patienten, die nach mindestens 48 Wochen verblindeter Behandlung von verblindetem Tenofovirdisoproxil (TDF-TDF-Gruppe) oder von Placebo (PLB-TDF-Gruppe) auf unverblindetes Tenofovirdisoproxil umgestellt wurden, lagen in Woche 96 filr 12/16 Patienten, in Woche 144 filr 4/6 Patienten und in Woche 192 filr 4/4 Patienten mit HBV-DNA-Werten
-
400 Kopien/ml im Plasma vor. In diesen Isolaten wurde bis Woche 48, 96, 144 oder 192 kein Aminosaureaustausch im Zusammenhang mit einer Resistenz gegen Tenofovirdisoproxil identifiziert.
Kinder und Jugendliche
Н!V-1: In Studie GS-US-104-0321 wurden 87 HIV-1-infizierte vorbehandelte Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit Tenofovirdisoproxil (n = 45) oder Placebo (n = 42) in Kombination mit einer optimierten Basistherapie (OBR, optimised background regimen) ilber 48 Wochen behandelt.
Aufgrund von Einschrankungen der Studie wurde ein Nutzen von Tenofovirdisoproxil gegenilber Placebo auf der Basis der HIV-1-RNA-Plasmakonzentrationen in Woche 24 nicht gezeigt. Anhand der Extrapolation der Daten von Erwachsenen und den vergleichenden pharmakokinetischen Daten ist jedoch ein Nutzen filr Jugendliche zu erwarten (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil oder Placebo erhielten, betrug zu Studienbeginn der mittlere BMD Z-Score der Lendenwirbelsaule -1,004 bzw. -0,809 und der mittlere Ganzkorper-BMD Z-Score -0,866 bzw. -0,584. Die durchschnittliche Anderung in Woche 48 (Ende der doppelblinden Phase) betrug filr den BMD Z-Score der Lendenwirbelsaule in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe -0,215 bzw. -0,165 in der Placebo-Gruppe und filr den Ganzkorper-BMD Z-Score -0,254 bzw. -0,179. Verglichen mit der Placebo-Gruppe war die mittlere Zunahme der BMD in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe geringer. In Woche 48 hatten sechs Jugendliche in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und ein Jugendlicher in der Placebo-Gruppe eine signifikante Abnahme der BMD der Lendenwirbelsaule (definiert als eine Abnahme > 4 %). Bei 28 Patienten, die eine 96-wochige Behandlung mit Tenofovirdisoproxil erhielten, verminderte sich der BMD Z-Score der Lendenwirbelsaule um -0,341 und der Ganzkorper-BMD Z-Score um -0,458.
In der Studie GS-US-104-0352 wurden 97 vorbehandelte Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren mit stabiler virologischer Suppression unter Stavudin- oder Zidovudin-haltigen Therapien randomisiert entweder einem Ersatz von Stavudin oder Zidovudin durch Tenofovirdisoproxil (n = 48) oder einer Beibehaltung der ursprilnglichen Therapie (n = 49) ilber 48 Wochen zugeteilt. In Woche 48 wiesen 83 % der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 92 % der Patienten in der Stavudin- oder Zidovudin-Gruppe HIV-1-RNA-Konzentrationen von < 400 Kopien/ml auf. Der Unterschied im Anteil der Patienten, die in Woche 48 eine Konzentration von < 400 Kopien/ml aufwiesen, war hauptsachlich durch den hoheren Anteil an Therapieabbrilchen unter Tenofovirdisoproxil bedingt.
Nach Ausschluss fehlender Daten wiesen 91 % der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 94 % der Patienten in der Stavudin- oder Zidovudin-Gruppe in Woche 48 HIV-1-RNA-Konzentrationen von < 400 Kopien/ml auf.
Bei Kindern und Jugendlichen wurde eine Abnahme der BMD beobachtet. Bei den Patienten, die eine Behandlung mit Tenofovirdisoproxil oder Stavudin/Zidovudin erhielten, betrug der durchschnittliche BMD Z-Score der Lendenwirbelsaule zu Studienbeginn -1,034 bzw. -0,498 und der durchschnittliche Ganzkorper-BMD Z-Score -0,471 bzw. -0,386. Die durchschnittliche Anderung in Woche 48 (Ende der randomisierten Phase) betrug filr den BMD Z-Score der Lendenwirbelsaule in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe 0,032 bzw. 0,087 in der Stavudin/Zidovudin-Gruppe und filr den Ganzkorper-BMD Z-Score -0,184 bzw. -0,027. Die mittlere Knochenzunahme an der Lendenwirbelsaule war in Woche 48 zwischen der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und der Stavudin/Zidovudin-Gruppe ahnlich. Die Gesamtknochenzunahme war in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe geringer als in der Gruppe, die mit Stavudin oder Zidovudin behandelt worden war. Ein Patient der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und keiner der mit Stavudin oder Zidovudin behandelten Patienten wies in Woche 48 eine signifikante (> 4 %) Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsaule auf. Bei den 64 Patienten, die 96 Wochen lang Tenofovirdisoproxil erhielten, nahm der BMD Z-Score an der Lendenwirbelsaule um -0,012 und der Ganzkorper-BMD Z-Score um -0,338 ab. Die BMD Z-Scores wurden nicht nach KorpergroBe und -gewicht adjustiert.
In der Studie GS-US-104-0352 brachen 8 von 89 Kindern und Jugendlichen (9,0 %), die mit Tenofovirdisoproxil behandelt wurden, die Studienmedikation aufgrund von renalen unerwilnschten Ereignissen ab. Filnf Patienten (5,6 %) wiesen Laborbefunde auf, die klinisch mit einer proximalen renalen Tubulopathie vereinbar waren; 4 von diesen Patienten brachen die Therapie mit Tenofovirdisoproxil ab (mediane Exposition gegenilber Tenofovirdisoproxil: 331 Wochen).
Chronische Нepatitis В: In Studie GS-US-174-0115 wurden 106 HBeAg-negative und HBeAg-positive Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit chronischer HBV-Infektion (HBV-DNA-Werte
≥ 105 Kopien/ml, erhohte Serum-ALT [≥ 2-facher Anstieg gegenilber dem oberen Normalwert] oder erhohte Serum-ALT-Spiegel in den letzten 24 Monaten] mit Tenofovirdisoproxil 245 mg (n = 52) oder Placebo (n = 54) ilber 72 Wochen behandelt. Die Patienten durften nicht mit Tenofovirdisoproxil vorbehandelt worden sein, durften aber Basistherapien mit Interferon (> 6 Monate vor Screening) oder jede andere orale nukleosidische/nukleotidische HBV-Therapie mit Ausnahmen von Tenofovirdisoproxil (> 16 Wochen vor Screening) erhalten haben. In Woche 72 zeigten insgesamt
88 % (46/52) der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 0 % (0/54) der Patienten in der Placebo-Gruppe HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml. Bei 74 % (26/35) der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe normalisierten sich die ALT-Werte in Woche 72, verglichen mit 31 % (13/42) in der Placebo-Gruppe. Patienten, die nicht mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren (n = 20), sprachen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil gleichwertig an wie Patienten, die mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren (n = 32), einschlieBlich Patienten mit Resistenzen gegenilber Lamivudin (n = 6). 95 % der Patienten, die nicht mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren, 84 % der Patienten, die mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren, und 83 % der Patienten mit Resistenzen gegenilber Lamivudin zeigten in Woche 72 HBV-DNA-
Werte < 400 Kopien/ml. EinunddreiBig der 32 Patienten, die mit Nukleos(t)iden vorbehandelt worden waren, hatten eine Vorbehandlung mit Lamivudin erhalten. In Woche 72 hatten 96 % (27/28) der immunaktiven Patienten (HBV-DNA-Werte ≥ 105 Kopien/ml, Serum-ALT > 1,5-facher Anstieg gegenilber dem oberen Normalwert) in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 0 % (0/32) der Patienten in der Placebo-Gruppe HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml. 75 % (21/28) der immunaktiven Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe hatten zu Woche 72 normale ALT-Werte verglichen mit 34 % (11/32) in der Placebo-Gruppe.
Nach 72 Wochen unter der verblindeten randomisierten Behandlung konnte jeder Patient auf die unverblindete Behandlung mit Tenofovirdisoproxil bis Woche 192 umgestellt werden. Nach Woche 72 konnte die virologische Suppression bei den Patienten aufrechterhalten werden, die
doppelblind mit Tenofovirdisoproxil und anschlieBend unverblindet mit Tenofovirdisoproxil behandelt worden waren (Tenofovirdisoproxil-Tenofovirdisoproxil-Gruppe): 86,5 % (45/52) der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Tenofovirdisoproxil-Gruppe hatten in Woche 192 HBV-DNA-Werte
< 400 Kopien/ml. Bei den Patienten, die wahrend des doppelblinden Abschnitts Placebo erhalten hatten, stieg der Anteil an Patienten mit HBV-DNA-Werten < 400 Kopien/ml stark an, nachdem diese die unverblindete Behandlung mit Tenofovirdisoproxil begonnen hatten (PLB-Tenofovirdisoproxil-Gruppe): 74,1 % (40/54) der Patienten in der PLB-Tenofovirdisoproxil-Gruppe hatten in Woche 192
HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml. Der Anteil an Patienten mit einer Normalisierung des ALT-Werts in Woche 192 betrug in der Tenofovirdisoproxil-Tenofovirdisoproxil-Gruppe bei den Patienten, die bei Studienbeginn HBeAg-positiv waren, 75,8 % (25/33) und bei den Patienten, die bei Studienbeginn HBeAg-negativ waren, 100 % (2 von 2 Patienten). Der Anteil an Patienten, bei denen es bis Woche 192 zu einer Serokonversion zu anti-HBe kam, war in der Tenofovirdisoproxil-Tenofovirdisoproxil-Gruppe und in der PLB-Tenofovirdisoproxil-Gruppe vergleichbar (37,5 % bzw. 41,7 %).
Die Daten zur Knochenmineraldichte (BMD) aus der Studie GS-US-174-0115 sind in Tabelle 8 zusammengefasst:
TaЬelle 8: Beurteilung der Knochenmineraldichte Ьei StudienЬeginn, in Woche 72 und in Woche 192
StudienЬeginn Woche 72 Woche 192 Tenofovir-disoproxil-Tenofovir-disoproxil PLB-Tenofovir-disoproxil Tenofovir-disoproxil-Tenofovir-disoproxil PLB-Tenofovir-disoproxil Tenofovir-disoproxil-Tenofovir-disoproxil PLB-Tenofovir-disoproxil LWS: mittlerer BMD Z-Scorea(SD) -0,42(0,762) -0,26(0,806) -0,49(0,852) -0,23(0,893) -0,37(0,946) -0,44(0,920) LWS: mittlere Anderung der BMD Z-Scorea gegenilber Studienbeginn(SD) n. z. n. z. -0,06(0,320) 0,10(0,378) 0,02(0,548) -0,10(0,543) Ganzkoper: mittlerer BMDZ-Scorea (SD) -0,19(1,110) -0,23(0,859) -0,36(1,077) -0,12(0,916) -0,38(0,934) -0,42(0,942) Ganzkorper: mittlere Anderung der BMD Z-Scorea gegenilber Studienbeginn(SD) n. z. n. z. -0,16(0,355) 0,09(0,349) -0,16(0,521) -0,19(0,504) LWS: Abnahme der BMD ummind. 6 %b n. z. n. z. 1,9 %(1 Patient) 0 % 3,8 %(2 Patienten) 3,7 %(2 Patienten) Ganzkorper: Abnahme derBMD um mind. 6 %b n. z. n. z. 0 % 0 % 0 % 1,9 %(1 Patient) LWS: mittlererAnstieg der BMD (%) n. z. n. z. 5,14 % 8,08 % 10,05 % 11,21 % Ganzkorper: mittlerer Anstiegder BMD (%) n. z. n. z. 3,07 % 5,39 % 6,09 % 7,22 % n. z.: nicht zutreffend; SD: Standardabweichung (standard deviation); LWS: Lendenwirbelsaule
a BMD Z-Scores nicht nach KorpergroBe und Gewicht adjustiert
b primarer Endpunkt der Sicherheit bis Woche 72
In Studie GS-US-174-0144 wurden 89 HBeAg-negative und -positive Patienten im Alter von 2 bis
< 12 Jahren mit chronischer Hepatitis B ilber 48 Wochen einmal taglich mit Tenofovirdisoproxil 6,5 mg/kg bis zu einer Maximaldosis von 245 mg (n = 60) oder Placebo (n = 29) behandelt. Die Patienten durften nicht mit Tenofovirdisoproxil vorbehandelt sein und mussten HBV-DNA-Werte
-
105 Kopien/ml (- 4,2 log10 I.E./ml) und ALT-Werte des > 1,5-fachen des oberen Normalwerts beim Screening aufweisen. In Woche 48 hatten 77 % (46/60) der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-
Gruppe und 7 % (2/29) der Patienten in der Placebo-Gruppe HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml (69 I.E./ml). Bei 66 % (38/58) der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe hatten sich die ALT-
Werte zu Woche 48 normalisiert, verglichen mit 15 % (4/27) in der Placebo-Gruppe. 25 % (14/56) der Patienten in der Tenofovirdisoproxil-Gruppe und 24 % (7/29) der Patienten in der Placebo-Gruppe erreichten in Woche 48 HBeAg-Serokonversion.
Das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil war zwischen nicht-vorbehandelten und vorbehandelten Patienten vergleichbar, 76 % (38/50) der nicht-vorbehandelten Patienten und 80 % (8/10) der bereits vorbehandelten Patienten erreichten in Woche 48 HBV-DNA-Werte
< 400 Kopien/ml (69 I.E./ml).
Das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil war auch bei HBeAg-negativen und bei Patienten, die bei Studienbeginn HBeAg-positiv waren, ahnlich. 77 % (43/56) der HBeAg-positiven und 75,0 % (3/4) der HBeAg-negativen Patienten erreichten in Woche 48 HBV-DNA-Werte
< 400 Kopien/ml (69 I.E./ml). Die Verteilung der HBV-Genotypen war bei Studienbeginn in den Gruppen TDF und Placebo ausgeglichen. Die Mehrzahl der Patienten waren entweder Genotyp C (43,8 %) oder D (41,6 %), die Genotypen A und B waren seltener vertreten und ausgeglichen (jeweils 6,7 %). Nur ein Patient, der zur TDF-Gruppe randomisiert wurde, wies bei Studienbeginn den Genotyp E auf. Insgesamt war das Ansprechen auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil filr die Genotypen A, B, C und E vergleichbar [75–100 % der Patienten erreichten HBV-DNA-Werte
< 400 Kopien/ml (69 I.E./ml) in Woche 48], bei Patienten mit einer Genotyp-D-Infektion war die Ansprechrate geringer (55 %).
Nach mindestens 48 Wochen verblindeter randomisierter Behandlung konnte jeder Patient auf eine Behandlung mit unverblindetem Tenofovirdisoproxil bis Woche 192 umgestellt werden. Nach
Woche 48 wurde die virologische Suppression filr jene Patienten, die doppelblind Tenofovirdisoproxil gefolgt von unverblindet Tenofovirdisoproxil erhielten (TDF-TDF-Gruppe), aufrechterhalten: 83,3 % (50/60) der Patienten in der TDF-TDF-Gruppe hatten in Woche 192 HBV-DNA-Werte
< 400 Kopien/ml (69 I.E./ml). Unter den Patienten, die wahrend der doppelblinden Phase Placebo erhielten, stieg der Anteil der Patienten mit HBV-DNA-Werten < 400 Kopien/ml nach Erhalt der Behandlung mit unverblindetem TDF (PLB-TDF-Gruppe) stark an: 62,1 % (18/29) der Patienten in der PLB-TDF-Gruppe hatten in Woche 192 HBV-DNA-Werte < 400 Kopien/ml. Der Anteil der Patienten mit einer Normalisierung der ALT-Werte in Woche 192 in der TDF-TDF- und der PLB-TDF-Gruppe betrug 79,3 % bzw. 59,3 % (basierend auf den Kriterien des Zentrallabors). Ein ahnlicher Prozentsatz der Probanden in den TDF-TDF- und PLB-TDF-Gruppen (33,9 % bzw. 34,5 %) hatte bis Woche 192 eine HBeAg-Serokonversion erreicht. In keiner der Behandlungsgruppen gab es Patienten, bei denen in Woche 192 eine HBsAg-Serokonversion nachgewiesen wurde. Die Ansprechraten auf die Behandlung mit Tenofovirdisoproxil in Woche 192 wurden in der TDF-TDF-Gruppe filr alle Genotypen A, B und C beibehalten (80 %–100 %). In Woche 192 wurde nach wie vor eine geringere Ansprechrate bei Patienten mit Genotyp-D-Infektion beobachtet (77 %), jedoch mit einer Verbesserung im Vergleich zu den Ergebnissen in Woche 48 (55 %).
Die Daten zur Knochenmineraldichte (BMD) aus der Studie GS-US-174-0144 sind in Tabelle 9 zusammengefasst:
TaЬelle 9: Beurteilung der Knochenmineraldichte Ьei StudienЬeginn, in Woche 48 und in Woche 192
| StudienЬeginn | Woche 48 | Woche 192 | ||||
| TDF | PLB | TDF-TDF | PLB-TDF | TDF-TDF | PLB-TDF | |
| LWS: mittlerer BMD Z-Score(SD) | -0,08(1,044) | -0,31(1,200) | -0,09(1,056) | -0,16(1,213) | -0,20(1,032) | -0,38(1,344) |
| LWS: mittlere Anderung des BMD Z-Scores gegenilber Studienbeginn(SD) | n. z. | n. z. | -0,03(0,464) | 0,23(0,409) | -0,15(0,661) | 0,21(0,812) |
| Ganzkorper: mittlerer BMDZScorea (SD) | -0,46(1,113) | -0,34(1,468) | -0,57(0,978) | -0,05(1,360) | -0,56(1,082) | -0,31(1,418) |
| Ganzkorper: mittlere Anderung des BMD Z-Scores gegenilber Studienbeginn(SD) | n. z. | n. z. | -0,18(0,514) | 0,26(0,516) | -0,18(1,020) | 0,38(0,934) |
| Kumulative Inzidenz: Abnahme der BMD der LWSum 4 % gegenilberStudienbeginna | n. z. | n. z. | 18,3 % | 6,9 % | 18,3 % | 6,9 % |
| Kumulative Inzidenz: Abnahme der Ganzkorper-BMD 4 %gegenilber Studienbeginna | n. z. | n. z. | 6,7 % | 0 % | 6,7 % | 0 % |
| LWS: mittlerer Anstieg derBMD (%) | n. z. | n. z. | 3,9 % | 7,6 % | 19,2 % | 26,1 % |
| Ganzkorper:mittlerer Anstieg der BMD (%) | n. z. | n. z. | 4,6 % | 8,7 % | 23,7 % | 27,7 % |
n.z. = nicht zutreffend
a Kein weiterer Patient zeigte nach Woche 48 eine Abnahme der BMD von 4 %
Die Europaische Arzneimittel-Agentur hat filr Tenofovirdisoproxil eine Zurilckstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren padiatrischen Altersklassen bei HIV und chronischer Hepatitis B gewahrt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Tenofovirdisoproxilfumerat und Tenofovirdisoproxilphosphat sind wasserlosliche Ester-Prodrugs und werden in vivo rasch in Tenofovir und Formaldehyd umgewandelt.
Tenofovir wird intrazellular in Tenofovirmonophosphat und den wirksamen Bestandteil Tenofovirdiphosphat umgewandelt.
Resorption
Nach oraler Anwendung von Tenofovirdisoproxil an HIV-infizierten Patienten wird Tenofovirdisoproxil schnell resorbiert und in Tenofovir umgewandelt. Nahmen HIV-infizierte Patienten mehrfache Dosen Tenofovirdisoproxil zu einer Mahlzeit ein, bewirkte dies im Durchschnitt (% Variationskoeffizient) filr Tenofovir einen Cmax-Wert von 326 (36,6 %) ng/ml, eine AUC von
3 324 (41,2 %) ng·h/ml und einen Cmin-Wert von 64,4 (39,4 %) ng/ml. Die maximale Serumkonzentration von Tenofovir wird bei Einnahme auf nilchternen Magen innerhalb einer Stunde erreicht, bei Einnahme mit Nahrungsmitteln innerhalb von zwei Stunden. Die orale Bioverfilgbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil bei nilchternen Patienten betrug ca. 25 %. Bei Einnahme von Tenofovirdisoproxil mit einer fettreichen Mahlzeit erhohte sich die orale Bioverfilgbarkeit: die AUC von Tenofovir stieg dabei um circa 40 %, der Cmax-Wert um etwa 14 %. Nach Gabe der ersten Dosis Tenofovirdisoproxil lag der Medianwert filr Cmax im Serum zwischen 213 und 375 ng/ml. Die Einnahme von Tenofovirdisoproxil mit einer leichten Mahlzeit wirkte sich hingegen nicht signifikant auf die Pharmakokinetik von Tenofovir aus.
Verteilung
Nach intravenoser Gabe wurde das Verteilungsvolumen von Tenofovir im Steady-State auf etwa
800 ml/kg geschatzt. Nach oraler Gabe von Tenofovirdisoproxil verteilt sich Tenofovir in die meisten Gewebe; die hochsten Konzentrationen finden sich in den Nieren, der Leber und im Darminhalt (praklinische Studien). !n vitro betrug die Proteinbindung von Tenofovir bei einer Tenofovir-Konzentration zwischen 0,01 und 25 μg/ml weniger als 0,7 % bei Plasmaproteinen bzw. 7,2 % bei Serumproteinen.
Biotransformation
!n-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate filr CYP450-Enzyme sind. Auch bei Konzentrationen, die wesentlich hoher (ca. 300-fach) als die !n-vivo-Konzentrationen waren, hemmte Tenofovir in vitro nicht den Arzneimittel-Metabolismus, der von einem der wichtigen humanen CYP450-Isoformen, die an der Arzneimittel-Biotransformation beteiligt sind (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 oder CYP1A1/2) vermittelt wird. Tenofovirdisoproxil hatte in einer Konzentration von 100 μmol/l keine Wirkung auf eine der CYP450-Isoformen, mit Ausnahme von CYP1A1/2, bei der eine geringfilgige (6 %) aber statistisch signifikante Reduzierung des CYP1A1/2-Substrat-Metabolismus zu beobachten war. Ausgehend von diesen Daten ist es unwahrscheinlich, dass klinisch bedeutsame Interaktionen zwischen Tenofovirdisoproxilfumarat oder Tenofovirdisoproxilphosphat und Arzneimitteln, die durch CYP450 metabolisiert werden, auftreten.
Elimination
Tenofovir wird primar ilber die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch das aktive tubulare Transportsystem, wobei nach intravenoser Anwendung etwa 70-80 % der Dosis als unveranderte Substanz ilber den Urin ausgeschieden werden. Die Gesamt-Clearance wurde auf etwa 230 ml/h/kg (ca. 300 ml/min) geschatzt. Die renale Clearance betragt ungefahr 160 ml/h/kg (ca.
210 ml/min), was die glomerulare Filtrationsrate ilbersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubulare Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt. Nach oraler Gabe liegt die terminale Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12-18 Stunden.
In Studien wurde der Mechanismus der aktiven Sekretion von Tenofovir untersucht. Die Aufnahme in die proximalen Tubuluszellen erfolgt ilber den human Organic Аnion Transporter (hOAT) 1 und 3 und die Abgabe in den Urin ilber das Мulti Drug Resistant Protein 4 (MRP 4).
Linearitat/Nicht-Linearitat
Die Pharmakokinetik von Tenofovir war unabhangig von der Tenofovirdisoproxil-Dosis in einem Bereich von 75 bis 600 mg und blieb auch bei wiederholter Anwendung filr alle Dosisstarken unbeeinflusst.
Alter
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei alteren Patienten (im Alter von ilber 65 Jahren) durchgefilhrt.
Geschlecht
Begrenzte Daten zur Pharmakokinetik von Tenofovir bei Frauen weisen nicht auf wesentliche geschlechtsspezifische Unterschiede hin.
Ethnische Zugehorigkeit
Die Pharmakokinetik wurde in verschiedenen ethnischen Gruppen nicht speziell untersucht. Kinder und Jugendliche
Н!V-1: Die Pharmakokinetik von Tenofovir im Steady-State wurde bei 8 HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit einem Korpergewicht von ≥ 35 kg untersucht. Die mittlere (± SD) Cmax betragt 0,38 ± 0,13 μg/ml, die mittlere (± SD) AUCtau
3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Die Tenofovir-Exposition, die bei Jugendlichen nach taglicher Einnahme von 245 mg Tenofovirdisoproxil erreicht wurde, ahnelte der, die bei Erwachsenen nach taglicher Einnahme von 245 mg Tenofovirdisoproxil erreicht wurde.
Chronische Нepatitis В: Die Tenofovir-Exposition im Steady-State, die bei HBV-infizierten Jugendlichen (im Alter von 12 bis < 18 Jahren) nach taglicher Einnahme von 245 mg Tenofovirdisoproxil erreicht wurde, ahnelte der, die bei Erwachsenen nach taglicher Einnahme von 245 mg Tenofovirdisoproxil erreicht wurde.
Die Tenofovir-Exposition, die bei HBV-infizierten Kindern im Alter von 2 bis < 12 Jahren nach taglicher Einnahme von Tenofovirdisoproxil 6,5 mg/kg Korpergewicht (Tabletten oder Granulat) bis zu einer Maximaldosis von 245 mg erreicht wurde, ahnelte der, die bei HIV-1-infizierten Kindern im Alter von 2 bis < 12 Jahren nach taglicher Einnahme von Tenofovirdisoproxil 6,5 mg/kg Korpergewicht bis zu einer Maximaldosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil erreicht wurde.
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit 245 mg Tenofovirdisoproxil Tabletten bei Kindern unter 12 Jahren oder bei Kindern mit Nierenfunktionsstorungen durchgefilhrt.
Nierenfunktionsstorung
Die pharmakokinetischen Parameter von Tenofovir wurden nach Gabe einer Einzeldosis Tenofovirdisoproxil 245 mg an 40 nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten erwachsenen Patienten ermittelt, die unterschiedlich stark ausgepragte Nierenfunktionsstorungen aufwiesen, was auf Basis der Kreatinin-Clearance (Clcr) bei Studienbeginn definiert wurde (normale Nierenfunktion bei Clcr
-
80 ml/min; leichte Nierenfunktionsstorung bei Clcr = 50-79 ml/min; mittelgradige Nierenfunktionsstorung bei Clcr = 30-49 ml/min und schwerwiegende Nierenfunktionsstorung bei
Clcr = 10-29 ml/min). Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhohte sich die mittlere Tenofovir-Exposition (% Variationskoeffizient) von 2 185 (12 %) ng·h/ml bei Patienten mit Clcr
-
80 ml/min auf 3 064 (30 %) ng·h/ml (leichte Nierenfunktionsstorung), 6 009 (42 %) ng·h/ml
(mittelgradige Nierenfunktionsstorung) bzw. 15 985 (45 %) ng·h/ml (schwerwiegende Nierenfunktionsstorung). Es wird erwartet, dass bei Einhaltung der Dosisempfehlungen filr Patienten mit Nierenfunktionsstorungen diese Patienten bei verlangertem Dosisintervall hohere Plasma-Maximalkonzentrationen und geringere Cmin-Werte aufweisen als Patienten mit normaler Nierenfunktion. Welche klinischen Folgen dies hat, ist nicht bekannt.
Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) (Clcr < 10 ml/min) erhohten sich die Tenofovir-Konzentrationen zwischen den einzelnen Hamodialyse-Sitzungen im Verlauf von 48 Stunden betrachtlich, wobei ein mittlerer Cmax-Wert von 1 032 ng/ml und eine mittlere AUC0-48h von 42 857 ng·h/ml erreicht wurden.
Es wird empfohlen, das Dosisintervall von 245 mg Tenofovirdisoproxil bei erwachsenen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min oder dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2) anzupassen.
Bei nicht hamodialysepflichtigen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml/min und bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Peritonealdialyse oder andere Dialyseformen anwenden, wurde die Pharmakokinetik von Tenofovir nicht untersucht.
Die Pharmakokinetik von Tenofovir wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Nierenfunktionsstorung nicht untersucht. Es liegen keine Daten filr eine Dosisempfehlung vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Leberfunktionsstorung
Es wurde eine Einzeldosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil an nicht-HIV- und nicht-HBV-infizierten erwachsenen Patienten angewendet, die unterschiedlich stark ausgepragte Leberfunktionsstorungen aufwiesen (Definition gemaB Child-Pugh-Turcotte-Klassifikation). Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit Leberfunktionsstorung nicht gravierend verandert, daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. Filr Tenofovir betrug der durchschnittliche Cmax-Wert (% Variationskoeffizient) bei gesunden Probanden 223 (34,8 %) ng/ml, die AUC0-∞
2 050 (50,8 %) ng·h/ml. Bei Patienten mit mittelgradigen Leberfunktionsstorungen lag die Cmax
bei 289 (46,0 %) ng/ml und die AUC bei 2 310 (43,5 %) ng·h/ml, bei Patienten mit schwerwiegender Leberfunktionsstorung lagen die Werte filr Cmax bei 305 (24,8 %) ng/ml und filr die AUC bei
2 740 (44,0 %) ng·h/ml.
Intrazellulare Pharmakokinetik
In nicht-proliferativen menschlichen peripheren Monozyten im Blut (PBMCs) betragt die Halbwertzeit von Tenofovirdiphosphat etwa 50 Stunden, wogegen die Halbwertzeit in Phytohamagglutinin-stimulierten PBMCs etwa bei 10 Stunden liegt.
Pharmazeutische Angaben - Tenofovirdisoproxil 245 mg
Tablettenkern Mikrokristalline Cellulose Croscarmellose-Natrium Stearinsaure
Filmilberzug Lactose-Monohydrat
Hypromellose (E 464)
Titandioxid (E 171) Triacetin
Indigocarmin-Aluminiumsalz (E 132)
InkompatiЬilitaten
Nicht zutreffend.
Dauer der НaltЬarkeit
2 Jahre
Besondere Vorsichtsma6nahmen fiir die AufЬewahrung
Nicht ilber 25 °C lagern.
Flasche aus weiBem Hart-Polyethylen(HDPE) mit einem kindergesicherten Verschluss, die
30 Filmtabletten und zwei Silicagel-Trockenmittel-Beutel enthalt. Der Flaschenhals ist mit einer falschungssicheren Laminatfolie versiegelt.
Die folgenden PackungsgroBen sind verfilgbar:
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30 Filmtabletten
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90 (3 x 30) Filmtabletten
Es werden moglicherweise nicht alle PackungsgroBen in den Verkehr gebracht.
Besondere Vorsichtsma6nahmen fiir die Beseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
INНABER DER ZULASSUNG
Aristo Pharma GmbH Wallenroder StraBe 8–10
13435 Berlin Deutschland
Tel.: + 49 30 71094-4200
Fax: + 49 30 71094-4250