Retrovir 250 mg Hartkapseln
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Fachinfo - Retrovir 250 mg
Retrovir zur oralen Anwendung ist angezeigt in der antiretroviralen Kombinationstherapie zur Behandlung von Erwachsenen und Kin- dern, die mit dem humanen Immundefizienz-
Die Chemoprophylaxe mit Retrovir ist ange- zeigt bei HIV-positiven Schwangeren (nach
vention der materno-fetalen HIV-Transmis- sion und zur Primärprophylaxe einer HIV- Infektion bei Neugeborenen.
Retrovir sollte von einem Arzt, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion besitzt, verschrieben werden.
destens 30 kg: Die empfohlene Dosierung für Retrovir in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen beträgt norma- lerweise 250 mg oder 300 mg zweimal täg-
Dosierung bei Kindern:
dung bei Kindern sind Retrovir 100 mg Kap- seln oder Retrovir 100 mg/10 ml Lösung
Siehe Tabelle oben
Dosierung zur Prävention der materno- fetalen HIV-Transmission: Schwangere
ten bis zum Einsetzen der Wehen 500 mg/ Tag (aufgeteilt in 5 Einzeldosen zu 100 mg) einnehmen. Während der Wehen und der Entbindung sollte Retrovir in einer Initial- dosis von 2 mg/kg Körpergewicht über 1 Stunde intravenös infundiert werden, ge- folgt von einer kontinuierlichen Infusion von 1 mg/kg Körpergewicht/h, bis die Nabel- schnur durchtrennt ist.
Neugeborene sollten alle 6 Stunden oral 0,2 ml/kg (2 mg/kg) Körpergewicht der
nend innerhalb von 12 Stunden nach der Geburt und bis zum Alter von 6 Wochen.
Bei der Berechnung der Dosierungen für Neugeborene ist aufgrund der er- forderlichen geringen Volumina der Lö- sung zum Einnehmen Vorsicht geboten.ten, sollte eine Dosierspritze mit 0,1 ml-
Skalierung in entsprechender Größe ver- wendet werden, sodass eine exakte orale Dosierung bei Neugeborenen sichergestellt werden kann (siehe Fachinformation der
Wenn eine orale Gabe nicht möglich ist, wird Retrovir intravenös infundiert. Hierbei wird eine Einzeldosis von 1,5 mg/kg Kör- pergewicht (infundiert über 30 Minuten) alle 6 Stunden verabreicht.
4 Stunden vor der Operation beginnen. Beim Vorliegen von Senkwehen sollte die Retrovir-Infusion abgebrochen und die Be- handlung mit einer oralen Darreichungsform fortgesetzt werden.
Bei Patien- ten, deren Hämoglobin oder deren neutro- phile Granulozyten auf klinisch bedeutsame Werte abgefallen sind, sollte eine Substitu- tion von Zidovudin in Betracht gezogen werden. Andere mögliche Ursachen für eine Anämie oder Neutropenie sollten ausge- schlossen werden. Bei Fehlen von Behand- lungsalternativen sollte eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Retrovir in Erwägung gezogen werden
Dosierung bei älteren Patienten: Die
ten über 65 Jahren wurde nicht untersucht und es liegen keine spezifischen Daten vor. Wegen altersbedingter Veränderungen wie
z. B. einer Einschränkung der Nierenfunktion
ter ist bei diesen Patienten besondere Vor- sicht angezeigt, eine angemessene Über- wachung der Patienten vor und während der Behandlung mit Retrovir wird empfohlen.
schränkter Nierenfunktion: Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Krea- tinin-Clearance < 10 ml/min) und für Patien- ten mit terminaler Niereninsuffizienz, die mit-
handelt werden, beträgt die empfohlene Dosis 100 mg alle 6 bis 8 Stunden (300 mg bis 400 mg täglich). Die hämatologischen Werte und der klinische Befund sollen als Parameter bei der Entscheidung über eine
rangezogen werden (siehe Abschnitt 5.2).
Die vorliegen-
deuten darauf hin, dass Zidovudin infolge der verringerten Glucuronidierung bei Pa-
tienten mit eingeschränkter Leberfunktion akkumulieren kann. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein, jedoch kann eine genaue Dosierungsempfehlung aufgrund der großen Variabilität hinsichtlich der Zido-
diger bis schwerer Lebererkrankung nicht gegeben werden. Falls eine Überwachung der Zidovudin-Spiegel im Plasma nicht mög-
tienten auf Anzeichen von Unverträglichkeit wie die Entwicklung von hämatologischen Nebenwirkungen (Anämie, Leukopenie, Neutropenie) überwachen, die Dosis redu- zieren und/oder die Dosierungsintervalle an- gemessen vergrößern (siehe Abschnitt 4.4).
Retrovir zur oralen Anwendung ist kontrain- diziert bei Patienten mit einer bekannten Überempfindlichkeit gegen Zidovudin oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sons-
Retrovir zur oralen Anwendung darf nicht bei Patienten mit abnorm niedrigen Werten an neutrophilen Granulozyten (weniger als
globinwerten (weniger als 7,5 g/dl oder 4,65 mmol/l) angewendet werden.
Retrovir ist kontraindiziert bei Neugeborenen
erhöhten Transaminasespiegeln, die den oberen Grenzwert des Normalbereiches um mehr als das Fünffache überschreiten.
Retrovir stellt keine Heilungsmöglichkeit für eine HIV-Infektion oder für AIDS dar. Die Patienten können unter Retrovir oder einer anderen antiretroviralen Therapie auch wei-
dere Komplikationen einer HIV-Infektion ent-
den werden (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Patienten unter Retrovir-Behandlung ist mit dem Auftreten von Anämie (normalerweise nicht vor 6 Wochen nach Beginn der Retrovir- Therapie zu beobachten, gelegentlich aber auch früher auftretend), Neutropenie (nor- malerweise nicht vor 4 Wochen nach Be-
gentlich aber auch früher auftretend) und Leukopenie (gewöhnlich als Folge einer
Neutropenie) zu rechnen. Sie treten vermehrt bei hohen Dosierungen (1200 bis 1500 mg/ Tag) auf sowie bei Patienten, deren Kno- chenmarkreserve vor Behandlungsbeginn
HIV-Erkrankung (siehe Abschnitt 4.8).
Die hämatologischen Parameter sollten sorgfältig überwacht werden. Bei Patienten mit fortgeschrittener symptomatischer HIV-Erkrankung wird generell empfohlen, halb der ersten drei Monate der Thera-
pie mindestens alle zwei Wochen und da-
untersuchung durchzuführen. Abhängig vom Gesamtzustand des Patienten können die Blutuntersuchungen weniger häufig, z. B. alle 1 bis 3 Monate, durchgeführt werden.
Wenn das Hämoglobin auf Werte zwischen 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) und 9 g/dl (5,59 mmol/l) oder die neutrophilen Granulozytenzahlen auf Werte zwischen 0,75 × 10 /l und
/l fallen, kann die tägliche Dosis bis zur Erholung des Knochenmarks redu- ziert werden. Alternativ kann eine Erholung des Knochenmarks durch kurze (2- bis 4-wö- chige) Behandlungsunterbrechungen geför- dert werden. Eine Erholung des Knochen- marks wird gewöhnlich innerhalb von zwei Wochen beobachtet, danach kann die Re- trovir-Behandlung mit einer reduzierten Dosis weitergeführt werden. Bei einer aus- geprägten Anämie können zusätzlich zu einer Dosisanpassung Bluttransfusionen erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.3).
Laktatazidose: Über das Auftreten von Laktatazidosen, die in der Regel mit Hepatomegalie und Hepatosteatose as- soziiert waren, wurde unter Behandlung mit Zidovudin berichtet. Frühe Anzeichen (symptomatische Hyperlaktatämie) be- inhalten Verdauungsbeschwerden (Übel- keit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosig- keit, Gewichtsabnahme, respiratorische Symptome (schnelle und/oder tiefe At- mung) oder neurologische Symptome (einschließlich motorischer Schwäche).
Laktatazidosen sind mit einer hohen Morta- lität verbunden und können mit Pankreatitis, Leberversagen oder Nierenversagen asso- ziiert sein.
Laktatazidosen treten im Allgemeinen nach wenigen oder mehreren Monaten Behand- lung auf.
Die Behandlung mit Zidovudin soll bei Auftreten symptomatischer Hyperlaktatä- mie und metabolischer Azidose/Laktatazi- dose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigender Transaminasespiegel beendet werden.
Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Zidovudin bei jedem Patienten (vor allem bei adipösen Frauen) mit Hepatome- galie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen und Hepatosteatose (einschließlich bestimmter Arzneimittel und Alkohol). Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion, die mit In- terferon alpha und Ribavirin behandelt werden, können besonders gefährdet sein.
Patienten mit einem erhöhten Risiko sollen engmaschig überwacht werden.
Mitochondriale Dysfunktion nach Expo- sition in utero: Nukleosid- und Nukleotid- analoga können die mitochondriale Funk- tion in unterschiedlichem Ausmaß beein- trächtigen. Dies ist unter Stavudin, Didano- sin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funk- tionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkin- dern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosidanaloga exponiert wa- ren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Thera- pien. Die hauptsächlich berichteten Neben- wirkungen waren hämatologische Störun- gen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwech- selstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Se- rum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensän- derungen) berichtet. Ob solche neurologi- schen Störungen vorübergehend oder blei- bend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- und Nu- kleotidanaloga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Be- funde unbekannter Ätiologie aufweist, be- rücksichtigt werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen Empfehlungen zur Anwendung der antire- troviralen Therapie bei schwangeren Frau- en zur Prävention einer vertikalen HIV- Transmission.
Lipoatrophie: Die Behandlung mit Zidovu- din wird mit einem Verlust von subkutanem Fettgewebe in Verbindung gebracht, wobei ein Zusammenhang mit mitochondrialer Toxizität gesehen wird. Die Inzidenz und der Schweregrad der Lipoatrophie hängen mit der kumulativen Exposition zusammen. Die- ser Verlust an Fettgewebe, der sich insbe- sondere im Gesicht, an den Extremitäten und dem Gesäß zeigt, ist beim Wechsel zu einem Zidovudin-freien Regime möglicher- weise nicht reversibel. Während der Thera- pie mit Zidovudin oder Zidovudin-haltigen Arzneimitteln (Combivir und Trizivir) sollten Patienten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie untersucht werden. Die Be- handlung sollte auf ein anderes Regime umgestellt werden, wenn der Verdacht auf Entwicklung einer Lipoatrophie besteht.
Gewicht und metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie kön- nen eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftre- ten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behand- lung auf die Blutlipidwerte erwiesen, wäh- rend es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutgluco- sewerte wird auf die anerkannten HIV- Therapierichtlinien verwiesen. Die Behand- lung von Lipidstörungen sollte nach klini- schem Ermessen erfolgen.
Lebererkrankungen: Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ohne Leber- zirrhose [Child-Pugh-Klassifikation 5 – 6] weist die Clearance von Zidovudin ähnliche Werte auf wie bei gesunden Probanden;
deshalb ist hier keine Anpassung der Zido- vudin-Dosis erforderlich. Bei Patienten mit mittelgradiger bis schwerer Leberfunktions- störung [Child-Pugh-Klassifikation 7 – 15] können aufgrund der beobachteten großen Variabilität hinsichtlich der Zidovudin-Expo- sition keine spezifischen Dosierungsemp- fehlungen gegeben werden; deshalb wird die Anwendung von Zidovudin bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Patienten, die an chronischer Hepatitis B oder C leiden und mit einer antiretroviralen Kombinationstherapie behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für schwere he- patische Nebenwirkungen mit potenziell tödlichem Verlauf. Für den Fall einer gleich- zeitigen antiviralen Behandlung der Hepati- tis B oder C lesen Sie bitte die betreffenden Produktinformationen dieser Arzneimittel.
Bei Patienten mit vorbestehender einge- schränkter Leberfunktion einschließlich einer chronisch-aktiven Hepatitis treten Leberfunk- tionsstörungen unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger auf. Diese Patienten sollten entsprechend der klini- schen Praxis überwacht werden. Bei An- zeichen für eine Verschlechterung der Le- bererkrankung bei solchen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Im- mundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombina- tionstherapie (ART) eine entzündliche Reak- tion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder Ver- schlechterung von Symptomen führt. Typi- scherweise wurden solche Reaktionen in- nerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entspre- chende Beispiele sind CMV-Retinitis, disse- minierte und/oder lokalisierte mykobakteriel- le Infektionen und Pneumocystis-carinii- Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten. Es liegen auch Be- richte über Autoimmunerkrankungen (wie
z. B. Morbus Basedow und Autoimmun- hepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun- Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
Die Patienten sollten auf die Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln in der Selbstmedikation hingewiesen wer- den (siehe Abschnitt 4.5).
Anwendung bei älteren Patienten und Patienten mit Nieren- oder Leberfunk- tionsstörungen: siehe Abschnitt 4.2.
Osteonekrose: Obwohl eine multifaktoriel- le Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkohol- konsum, schwere Immunsuppression, hö- herer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/ oder Langzeitanwendung einer antiretrovira- len Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei
Retrovir 250 mg Hartkapseln
Auftreten von Gelenkbeschwerden und
Die gleich- din wird wegen des erhöhten Risikos einer
Natrium: Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu „natriumfrei“.
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Es liegen begrenzte Daten vor, die vermuten lassen, dass die gleichzeitige Gabe von Zidovudin und Rifampicin die AUC (Fläche
von Zidovudin um 48 % ± 34 % senkt. Dies
Verlust der Wirksamkeit von Zidovudin füh- ren. Eine gleichzeitige Anwendung von Rif- ampicin mit Zidovudin soll daher vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4).
in vitro die antivirale Wirkung von Zidovudin. Eine gleichzeitige Anwendung von Stavudin mit Zidovudin soll daher vermieden werden (siehe Ab-
Probenecid erhöht die AUC von Zidovudin um 106 % (Streubreite 100 bis 170 %). Pa-
logischen Toxizität überwacht werden.
Es wurde ein mäßiger Anstieg (28 %) der
) von
sammen mit Lamivudin angewendet wurde. Insgesamt wurde der AUC-Wert jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat
Über erniedrigte Phenytoinblutspiegel wur- de bei einigen Patienten, die Retrovir er- halten haben, berichtet, in einem Fall wurde
tet. Bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin und Retrovir sollen daher die Phenytoinspie- gel sorgfältig überwacht werden.
: Zidovudin zeigt keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Atovaquon. Pharmakokinetische Daten haben jedoch
rungsrate von Zidovudin in seinen Glucuro- nid-Metaboliten senkt (die Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Zidovudin im Steady State wurde um 33 % erhöht und die maximale Plasmakon- zentration des Glucuronids um 19 % ge- senkt). Bei Zidovudin-Dosen von 500 oder 600 mg/Tag erscheint es unwahrscheinlich, dass eine dreiwöchige gleichzeitige Anwen- dung von Atovaquon zur Behandlung einer akuten PCP zu häufigerem Auftreten von Nebenwirkungen führt, die einer höheren
ordnen sind. Patienten mit einer länger an- dauernden Atovaquon-Therapie sollten be- sonders überwacht werden.
Die gleichzeitige Gabe von Valproinsäure, Fluconazol oder Methadon mit Zidovudin führte zu einem Anstieg der AUC und einer korrespondierenden Abnahme der Clea- rance von Zidovudin. Da nur begrenzte Da- ten zur Verfügung stehen, ist die klinische Relevanz dieser Befunde unklar. Wenn Zi- dovudin zusammen mit Valproinsäure, Fluconazol oder Methadon angewendet wird, sollen die Patienten engmaschig auf mögliche Zidovudin-bedingte Toxizität
wacht werden.
zierten Anämie wurde berichtet, wenn Zido- vudin Teil eines HIV-Therapieschemas war. Der genaue Mechanismus dafür ist noch
Ribavirin und Zidovudin wird wegen des erhöhten Anämierisikos nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn Zidovudin be- reits in einem antiretroviralen Kombinations- schema verwendet wird, sollte sein Aus- tausch in Betracht gezogen werden. Dies
Vorgeschichte.
Das Risiko von Nebenwirkungen durch Zi-
potenziell nephrotoxische oder knochen- markschädigende Mittel, insbesondere in einer Akuttherapie, angewendet werden. Da- zu gehören u. a. systemisch angewendetes
clovir, Interferon, Vincristin, Vinblastin und Doxorubicin. Wenn die gleichzeitige Be- handlung mit einem dieser Arzneimittel er- forderlich ist, sollen die Nierenfunktion und die hämatologischen Parameter besonders sorgfältig überwacht werden und, falls nötig, die Dosierung eines oder mehrerer Arznei- mittel verringert werden.
Aus begrenzten Daten klinischer Studien
Aerosol, Pyrimethamin und Aciclovir in den für die Prophylaxe verwendeten Dosierun-
tes Nebenwirkungsrisiko durch Zidovudin.
Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin- haltigen Tabletten kann die Resorption von
dert werden, indem die Einnahme von Zido- vudin und Clarithromycin getrennt in einem Abstand von mindestens zwei Stunden er-
Durch die Behandlung einer HIV-Infektion während der Schwangerschaft wird das Risiko einer vertikalen Transmission von HIV auf das Neugeborene verringert. Generell sollten für die Entscheidung, antiretrovirale Mittel während der Schwangerschaft an- zuwenden, die Daten aus den Tierstudien (siehe Abschnitt 5.3) sowie die klinische Erfahrung mit Schwangeren in Betracht gezogen werden. Im vorliegenden Fall hat sich gezeigt, dass durch die Anwendung von Zidovudin bei Schwangeren mit an- schließender Behandlung der Neugebore- nen die Rate der maternofetalen HIV-Über- tragung gesenkt wird.
Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 3.000 Schwangerschafts- ausgänge nach Exposition im ersten Trimes- ter und mehr als 3.000 Schwangerschafts- ausgänge nach Exposition im zweiten und dritten Trimester) deuten nicht auf ein Fehl- bildungsrisiko hin. Sofern klinisch indiziert, kann Retrovir während der Schwanger- schaft angewendet werden. Auf Grundlage der genannten umfangreichen Daten ist ein Fehlbildungsrisiko beim Menschen unwahr-
In tierexperimentellen Studien wurde Zido- vudin mit reproduktionstoxischen Befunden assoziiert (siehe Abschnitt 5.3). Die Wirk- stoffe von Retrovir können die zelluläre DNA-Replikation hemmen, und Zidovudin wirkte in einer Tierstudie als ein transpla-
vanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt. Beim Menschen wurde gezeigt, dass Zido-
kleosid- und Nukleotidanaloga wurde
nachgewiesen, dass sie mito- chondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmaßes verursachen. Es liegen Berichte
HIV-negativen Kleinkindern vor, die
naloga exponiert waren (siehe Anhang 4.4).
In Studien bei Ratten wurde bei oralen Do- von bis zu 450 mg/kg/Tag keine Beein- flussung der männlichen oder weiblichen tilität beobachtet. Über die Auswirkung von Retrovir auf die Fertilität von Frauen liegen keine Erkenntnisse vor. Bei Männern wird die Zahl der Spermien, ihre Morpholo-
Bei HIV-infizierten Frauen war nach Einnah- me einer Einzeldosis von 200 mg Zidovudin die mittlere Zidovudin-Konzentration in der Muttermilch und im Serum vergleichbar. Es wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen, um eine Übertragung von HIV
Es wurden keine Studien über den Einfluss von Retrovir auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
schaften des Wirkstoffs ist ein nachteiliger Effekt nicht anzunehmen. Jedoch sollten der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Retrovir bei der Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit des Patienten, Maschinen zu bedienen, in Betracht gezogen werden.
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Das Nebenwirkungsprofil scheint bei Kin- dern und Erwachsenen ähnlich zu sein. Zu den schwerwiegendsten Nebenwirkungen gehören Anämie (bei der Bluttransfusionen erforderlich sein können), Neutropenie und Leukopenie. Diese treten vermehrt bei ho- hen Dosierungen (1200 bis 1500 mg/Tag), bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium
Knochenmarkreserve vor Behandlungsbe- ginn) sowie insbesondere bei Patienten mit
auf. Eine Dosisreduktion oder Therapieunterbre- chung kann erforderlich sein (siehe Ab-
Neutropenien sind häufiger bei Patienten mit verminderter Neutrophilen-Konzentration,
-Serumwerten zu Beginn der Retrovir-Therapie.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden un- ter der Behandlung mit Retrovir berichtet.
Die unerwünschten Ereignisse, die zumin-
im Zusammenhang stehend (unerwünschte Arzneimittelwirkungen, UAW) eingestuft wur- den, sind weiter unten nach Organsystem,
niert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100,
< 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) und sehr
Erkrankungen des Blutes und des Lymph- Anämie, Neutropenie und Leukope- Panzytopenie mit Knochen-
markhypoplasie, Thrombozytopenie.
Erythroblastopenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Laktatazidose in Abwesenheit von
ämie, Anorexie.
Angst und Depression.
Konvulsionen, Konzentrations- schwäche, Schlaflosigkeit, Parästhesie,
Kardiomyopathie.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Erbrechen, Durchfall und Bauch-
Pankreatitis, Pigmentierung der Mundschleimhaut, Geschmacksstörungen
Leber- und Gallenerkrankungen
erhöhte Werte von Leberenzymen Lebererkrankungen wie schwere
Exanthem und Juckreiz.
Nesselsucht, Pigmentierung der
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Kno-
Erkrankungen der Nieren und Harnwege häufiges Wasserlassen.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und
Allgemeine Erkrankungen und Beschwer- den am Verabreichungsort
Asthenie, Fieber und allge- Brustschmerzen und ein grippe-
ähnliches Syndrom, Schüttelfrost.
trollierten und offenen Studien zeigen, dass die Häufigkeit der Übelkeit und anderer
gen durchweg während der ersten Wochen der Therapie mit Retrovir abnimmt.
Nebenwirkungen bei der Prävention der materno-fetalen HIV-Transmission:
In einer Placebo-kontrollierten Studie waren
trovir- und der samt
ähnlich. Jedoch war ein Tr
rem Auftreten leichter bis mittelschwerer Anämien bei den mit Retrovir behandelten
werte bei den mit Retrovir behandelten Kin- dern geringgradig niedriger als in der Pla- cebo-Gruppe. Transfusionen waren jedoch nicht erforderlich. Die Anämien bildeten sich innerhalb von 6 Wochen nach Abschluss der Retrovir-Therapie zurück. Andere klini-
derungen waren in der Retrovir- und der Placebo-Gruppe ähnlich. Langzeitauswir- kungen der Exposition von Kindern mit Re- trovir in utero und nach der Geburt sind
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Zidovudin wurde über das Auftreten von Laktatazidosen, die in manchen Fällen tödlich verliefen und die in der Regel mit schwerer Hepatomegalie und Hepatostea- tose assoziiert waren, berichtet (siehe Ab-
Die Behandlung mit Zidovudin wurde mit einem Verlust von subkutanem Fettgewebe in Zusammenhang gebracht. Dieser zeigt sich insbesondere im Gesicht, an den Ex- tremitäten und dem Gesäß. Patienten, die Retrovir anwenden, sollten regelmäßig auf Anzeichen einer Lipoatrophie befragt und untersucht werden. Wenn sich eine solche Entwicklung zeigt, sollte die Behandlung mit Retrovir nicht fortgesetzt werden (siehe
Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombina- tionstherapie (ART) eine entzündliche Re- aktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es
liegen auch Berichte über Autoimmunerkran- kungen (wie Morbus Basedow und Auto- immunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeit- punkt des Auftretens sehr variabel, und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).
Fälle von Osteonekrose wurden insbeson- dere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkran- kung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Häufigkeit hierfür ist jedoch nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medi- zinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt- Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.
Anzeichen und Symptome:
Nach akuter Überdosierung mit Zidovudin konnten keine anderen spezifischen Symp- tome oder Anzeichen als die, die unter Nebenwirkungen genannt sind, identifiziert werden.
Behandlung:
Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Toxizität (siehe Abschnitt 4.8) beob- achtet werden und die notwendige unter- stützende Therapie erhalten.
Durch Hämodialyse und Peritonealdialyse wird Zidovudin nur geringfügig, der Glucuro- nid-Metabolit jedoch beschleunigt eliminiert. Das weitere Vorgehen sollte sich nach den klinischen Erfordernissen oder nach den Empfehlungen des jeweiligen nationalen Giftinformationszentrums richten, sofern vorhanden.
Pharmakologische Eigenschaften - Retrovir 250 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Nukleo- sidanalogon, ATC-Code: J05AF01
Wirkungsweise:
Zidovudin ist eine antivirale Substanz mit hoher In-vitro-Aktivität gegen Retroviren ein- schließlich des humanen Immundefizienz- Virus (HIV).
Zidovudin wird sowohl in infizierten wie auch in nicht infizierten Zellen durch die zelluläre Thymidinkinase zum Monophosphat (MP) phosphoryliert. Es folgt eine weitere schritt- weise Phosphorylierung zum Diphosphat (DP) und dann zum Triphosphat (TP), die durch die zelluläre Thymidylatkinase und nicht-spezifische Kinasen katalysiert wird. Zidovudin-TP wirkt als Hemmstoff und Sub- strat der viralen reversen Transkriptase. Die Synthese weiterer pro-viraler DNA wird durch Inkorporation von Zidovudin-MP in die DNA-Kette mit anschließendem Ketten- abbruch geblockt. Die Kompetition des
Retrovir 250 mg Hartkapseln
Zidovudin-TP ist für die reverse HIV-Tran- tase ca. 100fach stärker als für die
zelluläre DNA-Polymerase
dovudin und dem klinischen Ansprechen auf die Therapie wird noch untersucht.
Tests zur Empfindlichkeit sind nicht standardisiert. Daher können die Ergebnis- se abhängig von der Methodik voneinander abweichen. Bei HIV-Isolaten von Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit Retrovir behandelt worden waren, zeigte sich eine
der Verringerung der
im frühen Stadium der HIV-Erkrankung be-
Durch die Verringerung der Empfindlichkeit mit dem Auftreten Zidovudin-resistenter Stämme wird der klinische Nutzen von Zi- dovudin in der Monotherapie begrenzt. Kli-
aber auch in Kombination mit Didanosin oder Zalcitabin das Risiko des Fortschrei- tens der Erkrankung und der Sterblichkeit signifikant reduziert. Die Gabe eines Protea-
vudin und Lamivudin zeigt im Vergleich zur Kombinationsbehandlung mit den beiden
durch die Verlangsamung des Fortschrei- tens der Erkrankung und die Verlängerung der Überlebensdauer.
Die antivirale Wirksamkeit
binationen aus antiretroviralen Substanzen wird weiterhin untersucht. Klinische und
Studien mit Zidovudin in Kombination mit Lamivudin zeigen, dass Zidovudin-resis- tente Virusisolate auf Zidovudin wieder emp- findlich reagieren, wenn sie simultan eine Resistenz gegenüber Lamivudin erwerben. Weiterhin hat sich in der Klinik gezeigt, dass
Auftreten von Zidovudin-resistenten Isolaten bei Patienten ohne vorherige antiretrovirale
Für Zidovudin und andere antiretrovirale Wirkstoffe (getestete Wirkstoffe: Abacavir, Didanosin, Lamivudin und Interferon-alpha) wurden keine antagonistischen Effek- te beobachtet.
Die Resistenz gegenüber Thymidinanaloga
terisiert und wird durch die schrittweise Akkumulation von bis zu 6 spezifischen Mutationen der reversen Transkriptase des
219 verursacht. Die Viren erwerben eine
dinanaloga durch Kombination der Mutatio- Codon 41 und 215 oder durch Ak- kumulation von mindestens 4 der 6 ge-
ga-Mutationen allein führen nicht zu einer starken Kreuzresistenz gegenüber den an- deren Nukleosidanaloga, was die nachfol- gende Anwendung anderer zugelassener Reverse-Transkriptase-Hemmer ermöglicht.
Zwei Wege führen zur Entstehung einer Multi-Drug-Resistenz und damit zu einer phänotypischen Resistenz gegenüber Zido- vudin und allen anderen zugelassenen nu- kleosidalen Reverse-Transkriptase-Hem- mern. Der erste Fall ist durch Mutationen an den Codons 62, 75, 77, 116 und 151 der reversen Transkriptase des HIV charakteri- siert, der zweite Fall beinhaltet eine T69S- Mutation sowie eine Insertion von 6 zusätz- lichen Basenpaaren an derselben Position. Liegt eines von beiden Mutationsmustern, die zur Multi-Drug-Resistenz führen, vor, sind zukünftige therapeutische Optionen stark eingeschränkt.
In der Studie US ACTG076 hat sich gezeigt, dass Retrovir die materno-fetale Transmis- sionsrate von HIV wirkungsvoll senkt (23 %ige Infektionsrate unter Placebobe- handlung gegenüber einer 8%igen Infekti- onsrate unter Zidovudin-Behandlung), wenn es bei schwangeren HIV-positiven Frauen (ab der 14. bis 34. Schwanger- schaftswoche 100 mg 5-mal täglich) und ihren Neugeborenen (2 mg/kg alle 6 Stun- den) bis zu einem Alter von 6 Wochen angewendet wird. In der thailändischen CDC-Studie mit kürzerer Behandlungsdauer aus dem Jahre 1998 verringerte die alleinige orale Behandlung mit Retrovir (300 mg zwei- mal täglich) ab der 36. Schwangerschafts- woche bis zur Entbindung ebenfalls die materno-fetale Transmissionsrate von HIV (Infektionsraten von 19 % unter Placebo ge- genüber 9 % unter Zidovudin). Diese Daten zusammen mit Daten aus einer publizierten Studie, die einen Vergleich Zidovudin-halti- ger Behandlungsschemata in der Präven- tion materno-fetaler HIV-Transmission bein- haltete, haben gezeigt, dass kurzzeitigere maternale Behandlungsschemata (von der 36. Schwangerschaftswoche an) weniger wirksam in der Reduktion einer perinatalen HIV-Transmission sind als längerdauernde (ab der 14. bis 34. Schwangerschaftswoche).
Erwachsene:
Resorption
Zidovudin wird aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Die Bioverfügbarkeit beträgt nach oraler Gabe 60 bis 70 %. In einer Bioäquivalenzstudie bei 16 Patienten, die zweimal täglich Tabletten mit 300 mg Zido- vudin erhielten, betrugen im Steady State (CV%) die Werte für CSSmax, CSSmin und AUCSS 8,57 (54 %) μM (2,29 μg/ml), 0,08
(96 %) μM (0,02 μg/ml) bzw. 8,39 (40 %)
h ⋅ μM (2,24 h · μg/ml).
Verteilung
Nach intravenöser Gabe von Retrovir wurde eine mittlere terminale Plasmahalbwertszeit von ca. 1,1 Stunden gemessen. Die mittlere totale Clearance betrug 27,1 ml/min/kg und das scheinbare Verteilungsvolumen 1,6 l/kg.
Der Quotient aus den durchschnittlichen Zidovudin-Konzentrationen in Zerebrospi- nalflüssigkeit und im Plasma betrug 2 bis 4 Stunden nach Verabreichung ungefähr 0,5 beim Erwachsenen. Zidovudin ist plazenta- gängig und tritt im Fruchtwasser und im fetalen Blut auf. Zidovudin konnte außerdem in der Samenflüssigkeit und in der Mutter- milch nachgewiesen werden.
Die Plasmaproteinbindung ist mit 34 bis 38 % relativ gering, was auf ein geringes Potenzial an Plasmabindungsinteraktionen schließen lässt.
Biotransformation
Zidovudin wird vorwiegend in der Leber durch Konjugation zu einem inaktiven glucu- ronidierten Metaboliten eliminiert. Der Hauptmetabolit von Zidovudin sowohl im Plasma als auch im Urin ist das 5'-Glucuro- nid. 50 bis 80 % der verabreichten Dosis werden als 5'-Glucuronid mit dem Urin ausgeschieden. 3'-Amino-3'-desoxythymi- din (AMT) wurde als weiterer Metabolit von Zidovudin nach intravenöser Verabreichung identifiziert.
Elimination
Da die renale Clearance von Zidovudin deutlich die Kreatinin-Clearance übersteigt, ist eine signifikante tubuläre Sekretion anzu- nehmen.
Kinder:
Resorption
Bei Kindern über 5 bis 6 Monaten gleicht das pharmakokinetische Profil von Zidovu- din dem von Erwachsenen. Zidovudin wird aus dem Gastrointestinaltrakt gut resorbiert. Bei allen untersuchten Dosierungen lag die Bioverfügbarkeit zwischen 60 und 74 % mit einem Durchschnittswert von 65 %. Nach Anwendung von Retrovir in Form einer Lö- sung zum Einnehmen in Dosen von 120 bzw. 180 mg/m2 Körperoberfläche wurden maximale Plasma-Konzentrationen von 4,45 μmol/l (1,19 μg/ml) bzw. 7,7 μmol/l (2,06 μg/ml) ermittelt. Mit einer Tagesdosis von 4-mal 180 mg/m2 Körperoberfläche er- reichte man bei Kindern eine vergleichbare systemische Verfügbarkeit wie bei Erwach- senen mit 200 mg 6-mal täglich (AUC24h bei Kindern 40,0 h ⋅ μmol/l bzw. 10,7 h ⋅ μg/ml, bei Erwachsenen 40,7 h ⋅ μmol/l bzw. 10,9 h ⋅ μg/ml).
Verteilung
Nach intravenöser Gabe betrug die mittlere terminale Plasmahalbwertszeit ca. 1,5 Stun- den und die totale Clearance 30,9 ml/min/kg.
Bei Kindern lag der Quotient aus den durch- schnittlichen Zidovudin-Konzentrationen in Zerebrospinal-flüssigkeit und Plasma zwi- schen 0,52 und 0,85, wenn die Spiegelbe- stimmungen 0,5 bis 4 Stunden nach voran- gegangener oraler Anwendung vorgenom- men wurden. Innerhalb von 1 bis 5 Stunden nach einer 1-stündigen Infusion wurde der Quotient mit 0,87 bestimmt. Während einer kontinuierlichen Infusion betrug der Quotient 0,24 im Steady State.
Biotransformation
Der Hauptmetabolit ist das 5'-Glucuronid. Nach intravenöser Verabreichung wurden 29 % der verabreichten Dosis unverändert und 45 % als Glucuronid über den Urin ausgeschieden.
Elimination
Da die renale Clearance von Zidovudin deutlich die Kreatinin-Clearance übersteigt, ist eine signifikante tubuläre Sekretion anzu- nehmen.
Die Daten zur Pharmakokinetik bei Neuge- borenen und Säuglingen zeigen, dass bei Säuglingen bis zum Alter von 14 Tagen die
Glucuronidierung von Zidovudin verringert
barkeit, einer Verringerung der Clearance und einer längeren Halbwertszeit. Danach scheint die Pharmakokinetik der von Er-
Die Pharmakokinetik von Zidovudin wurde in einer klinischen Studie bei 8 Frauen während der letzten 3 Monate der Schwangerschaft untersucht. Eine Akkumulation wurde mit fortschreitender Schwangerschaft nicht fest-
din war ähnlich der bei nicht schwangeren Frauen. Entsprechend der passiven Trans- mission des Arzneistoffs durch die Plazenta
im Plasma von Neugeborenen nach der Geburt im Wesentlichen denen im mütter-
Ältere Patienten:
Es liegen keine spezifischen Daten zur Phar- makokinetik bei älteren Patienten vor.
Nierenfunktionsstörung:
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktions- störung beträgt die Zidovudin-Clearance nach oraler Einnahme von Zidovudin im Vergleich zu gesunden Probanden mit nor- maler Nierenfunktion nur ca. 50 %. Hämo- dialyse und Peritonealdialyse beeinflussen
gem Maße; die Ausscheidung des inaktiven Glucuronids wird jedoch beschleunigt (sie-
tienten mit eingeschränkter Leberfunktion liegen begrenzte Daten vor (siehe Ab-