Irinotecan onkovis ist indiziert zur Behand- lung von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom:

• in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei Patienten ohne vorausge- gangene Chemotherapie zur Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung,

• als Monotherapie bei Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem etablierten 5-Fluorouracil-haltigen Regime nicht an- gesprochen haben.

  Irinotecan onkovis ist in Kombination mit Cetuximab indiziert zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermal growth factor receptor)-exprimierendem metastasieren- dem kolorektalem Karzinom vom KRAS Wildtyp, die zuvor keine Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten haben, oder nach Versagen einer Irinotecanhydro- chlorid-haltigen zytotoxischen Therapie (siehe Abschnitt 5.1).

  Irinotecan onkovis ist in Kombination mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Bevacizumab indiziert zur Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasierendem Kolon- oder Rektum- karzinom.

  Irinotecan onkovis ist in Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab indiziert zur Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasierendem kolorektalem Karzi- nom.

  anhand des folgenden Schemas beurteilt (siehe Abschnitt 5.1):

  – Irinotecan onkovis plus 5-Fluorouracil und Folinsäure alle 2 Wochen

  Die empfohlene Dosis von Irinotecan onko- vis beträgt 180 mg/m2 einmal alle 2 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 – 90 Minuten, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-Fluorouracil.

  Zur Dosierung und Art der Anwendung von Cetuximab beachten Sie die Produktinfor- mation für dieses Arzneimittel.

  In der Regel wird die gleiche Irinotecan- Dosis verwendet, die in den letzten Zyklen des vorausgehenden Irinotecanhydrochlorid- haltigen Regimes verabreicht wurde.

  Irinotecanhydrochlorid darf nicht früher als 1 Stunde nach Beendigung der Cetuximab- Infusion verabreicht werden.

  Zur Dosierung und Art der Anwendung von Bevacizumab beachten Sie die Fachinfor- mation für Bevacizumab.

  Zur Dosierung und Art der Anwendung in Kombination mit Capecitabin siehe Abschnitt

  5.1 und die entsprechenden Abschnitte der Fachinformation von Capecitabin.

  Dosisanpassung

  Irinotecan onkovis darf erst nach angemes- senem Abklingen sämtlicher Nebenwirkun- gen auf Grad 0 oder 1 gemäß NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sowie nach vollständigem Abklingen einer behandlungsbedingten Diarrhö ver- abreicht werden.

  Zu Beginn einer nachfolgenden Infusions- therapie muss die Dosis von Irinotecan on- kovis und 5-FU, falls zutreffend, entspre- chend dem schwersten Grad der bei der vorausgegangenen Infusion beobachteten Nebenwirkungen verringert werden. Die Be- handlung sollte um 1 bis 2 Wochen ver- schoben werden, um die Erholung von be- handlungsbedingten Nebenwirkungen zu ermöglichen.

  Eine Dosisreduktion von 15 bis 20 % für Irinotecan onkovis und/oder 5-FU sollte gegebenenfalls bei Auftreten der folgenden Nebenwirkungen vorgenommen werden:

  – hämatologische Toxizität: Neutropenie Grad 4, febrile Neutropenie (Neutropenie

  on zu Capecitabin gegebenen Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Anwendung als Kombinationstherapie.

  Behandlungsdauer

  Die Behandlung mit Irinotecan onkovis soll- te bis zum Auftreten einer objektiven Pro- gression der Erkrankung oder einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

  Besondere Patientengruppen

  Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

  Bei Monotherapie

  Bei Patienten mit einem Performance-Status

  ≤ 2, richtet sich die Anfangsdosierung von Irinotecan onkovis nach dem Bilirubinspiegel im Blut (bis zum 3-Fachen des oberen Norm- wertes [ULN]). Bei diesen Patienten mit einer Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit größer als 50 % ist die Clearance von Irino- tecanhydrochlorid vermindert (siehe Ab- schnitt 5.2), wodurch ein erhöhtes Risiko für eine Hepatotoxizität besteht. Deshalb sollte bei dieser Patientengruppe eine wöchentli- che Kontrolle des großen Blutbildes durch- geführt werden.

  • Bei Patienten mit einem Bilirubinwert bis zum 1,5-Fachen des oberen Normal- wertes beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan onkovis 350 mg/m2.

  • Bei Patienten mit einem Bilirubinwert vom 1,5-Fachen bis zum 3-Fachen des oberen Normalwertes beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan onkovis 200 mg/m2.

  • Patienten mit einem Bilirubinwert über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes dürfen nicht mit Irinotecan onkovis be- handelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

  Es liegen keine Daten über Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor, die mit Irinotecanhydrochlorid in Kombination mit anderen Medikamenten behandelt wurden.

  Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion

  Irinotecan onkovis wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- funktion empfohlen, da bei dieser Patienten- gruppe keine Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

  Ältere Patienten

  Es wurden keine spezifischen pharmakoki- netischen Studien an älteren Patienten durchgeführt. Jedoch sollte die Dosis bei dieser Patientengruppe aufgrund des häufi- geren Vorkommens eingeschränkter biolo- gischer Funktionen sorgfältig gewählt wer- den. Diese Patientengruppe muss intensiver überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

  Kinder und Jugendliche

  Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinote- can bei Kindern und Jugendlichen ist bislang nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

  Art der Anwendung

  Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung und Verabreichung des Arzneimittels Irinotecan onkovis ist zytotoxisch. Für Infor- mationen bezüglich der Verdünnung und besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Ent- sorgung und Handhabung siehe Abschnitt 6.6.

Dosierung

Nur für Erwachsene. Irinotecan onkovis wird in eine periphere oder zentrale Vene infun- diert.

Empfohlene Dosierung

Als Monotherapie (für vorbehandelte Patienten)

Die empfohlene Dosis von Irinotecan onko- vis beträgt 350 mg/m2 und wird als intra- venöse Infusion über 30 bis 90 Minuten alle 3 Wochen verabreicht (siehe Abschnitte 4.4

und 6.6).

Als Kombinationstherapie (für nicht vorbe- handelte Patienten)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinote-

Grad 3 – 4 und Fieber Grad 2 – 4), Throm- bozytopenie und Leukopenie (Grad 4);

– nicht-hämatologische Toxizität (Grad 3 – 4).

Die Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab bei Verabreichung in Kombina- tion mit Irinotecanhydrochlorid müssen ent- sprechend der Produktinformation dieses Arzneimittels befolgt werden.

Zur Dosisanpassung von Bevacizumab bei Verabreichung in Kombination mit Irinotecan/ 5-FU/FA ist die Fachinformation für Bevaci- zumab zu beachten.

Bei Kombination mit Capecitabin bei Patien- ten im Alter von 65 Jahren oder älter, wird gemäß Fachinformation für Capecitabin eine Reduzierung der Anfangsdosis von Capeci-

(100 mg/5 ml).

2 can onkovis in Kombination mit 5-Fluoro-

uracil (5-FU) und Folinsäure (FA) wurden

tabin auf 800 mg/m2 zweimal täglich emp-

fohlen. Siehe auch die in der Fachinformati-

Jede Durchstechflasche mit 15 ml Konzen- trat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 300 mg Irinotecanhydrochlorid 3 H2O

(300 mg/15 ml).

Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:

Dieses Arzneimittel enthält 45 mg Sorbitol pro Milliliter.

Vollständige Auflistung der sonstigen Be- standteile, siehe Abschnitt 6.1

• Chronisch-entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.4)

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

• Bilirubinwert > 3-fachem oberem Norm- wert (siehe Abschnitt 4.4)

• Schwere Funktionsstörung des Knochen- marks

• WHO Performance-Status > 2

• Gleichzeitige Anwendung von Johannis- krautpräparaten (siehe Abschnitt 4.5)

• Attenuierte Lebendimpfstoffe (siehe Ab- schnitt 4.5)

  Zu zusätzlichen Gegenanzeigen von Cetu- ximab oder Bevacizumab oder Capecitabin beachten Sie die Produktinformation dieser Arzneimittel.

Die Anwendung von Irinotecan onkovis ist auf Einrichtungen zu beschränken, die auf die Verabreichung von zytotoxischer Che- motherapie spezialisiert sind, und darf nur unter Aufsicht eines Arztes erfolgen, der für die Anwendung von Chemotherapie gegen Krebs qualifiziert ist.

Angesichts der Art und Häufigkeit von Ne- benwirkungen darf Irinotecan onkovis in den folgenden Fällen nur verschrieben werden, wenn der erwartete Nutzen gegen die mög- lichen therapeutischen Risiken abgewogen wurde:

• Bei Patienten mit einem Risikofaktor, ins- besondere bei Patienten mit einem WHO Performance-Status = 2.

• In den wenigen seltenen Fällen, in denen es unwahrscheinlich ist, dass die Patien- ten die Empfehlungen zur Behandlung der Nebenwirkungen einhalten (Notwendigkeit einer sofortigen und anhaltenden antidiar- rhöischen Behandlung kombiniert mit hoher Flüssigkeitseinnahme bei Eintritt der verzögerten Diarrhö). Für solche Patienten wird eine strenge Überwachung im Kran- kenhaus empfohlen.

  Wenn Irinotecan onkovis in der Monothera- pie angewendet wird, wird es normalerwei- se in einem dreiwöchigen Dosierungsschema verabreicht. Bei Patienten, die eine intensi- vere Verlaufskontrolle benötigen oder ein besonderes Risiko für das Auftreten einer schweren Neutropenie haben, kann jedoch ein einwöchiges Dosierungsschema erwogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

  Verzögert einsetzende Diarrhö

  Die Patienten müssen über das Risiko einer verzögert einsetzenden Diarrhö, die mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan onkovis und jederzeit vor dem nächsten Behandlungszyklus auftreten kann, in Kenntnis gesetzt werden. Bei der Mono- therapie lag die mittlere Zeit bis zum Eintritt des ersten wässrigen Stuhls bei Tag 5 nach der Infusion von Irinotecanhydrochlorid. Die Patienten sollten ihren Arzt unverzüglich über das Auftreten informieren und sofort mit der entsprechenden Therapie beginnen.

  Patienten mit erhöhtem Diarrhö-Risiko sind jene mit vorausgegangener Strahlenbehand- lung des Abdomens/Beckens, jene mit Hy- perleukozytose vor Behandlungsbeginn, jene mit einem Performance-Status ≥ 2 und Frauen. Wird die Diarrhö nicht richtig be- handelt, kann sie lebensbedrohlich sein, insbesondere wenn der Patient gleichzeitig neutropenisch ist.

  Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, soll- te der Patient beginnen, große Mengen elek- trolythaltiger Flüssigkeit zu trinken. Eine ge- eignete antidiarrhöische Therapie muss sofort eingeleitet werden. Angemessene Vorkehrungen sind zu treffen, um sicherzu- stellen, dass der Arzt, der Irinotecan onkovis verabreicht hat, auch die antidiarrhöische Therapie verordnet. Die Patienten müssen die verordneten Arzneimittel auch nach der Entlassung aus dem Krankenhaus erhalten, damit die Diarrhö behandelt werden kann, sobald sie auftritt. Außerdem müssen sie den behandelnden Arzt oder die Einrichtung, in der Irinotecan onkovis verabreicht wurde informieren, sobald/wenn eine Diarrhö auf- tritt.

  Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhöische Behandlung besteht aus hohen Dosen Lo- peramid (4 mg als Startdosis, danach 2 mg alle 2 Stunden). Diese Behandlung muss nach dem letzten flüssigen Stuhlgang für 12 Stunden fortgesetzt werden und darf nicht abgeändert werden. Wegen des Risikos eines paralytischen Ileus darf Loperamid in dieser Dosierung keinesfalls für mehr als 48 aufeinander folgende Stunden verabreicht werden, die Behandlung muss mindestens 12 Stunden dauern.

  Zusätzlich zur antidiarrhöischen Behandlung sollte prophylaktisch ein Breitbandantibioti- kum gegeben werden, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie verbunden ist (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm3).

  Zusätzlich zur antibiotischen Behandlung wird in den folgenden Fällen eine stationäre Aufnahme zur Behandlung der Diarrhö emp- fohlen:

  • Diarrhö verbunden mit Fieber

  • Schwere Diarrhö (die eine intravenöse Rehydratation erfordert)

  • Diarrhö, die mehr als 48 Stunden nach Einleitung einer Behandlung mit hoch- dosiertem Loperamid fortbesteht

  Loperamid darf nicht prophylaktisch gege- ben werden, auch nicht bei Patienten, bei denen in vorangegangenen Behandlungs- zyklen eine verzögert einsetzende Diarrhö aufgetreten ist.

  Bei Patienten, bei denen eine schwere Diar- rhö aufgetreten ist, wird für nachfolgende Behandlungszyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

  Hämatologie

  In klinischen Studien war die Häufigkeit von Neutropenie Grad 3 und 4 laut NCI-CTC Standard signifikant höher bei Patienten, die vorher eine Strahlenbehandlung im Becken-/ Bauchbereich erhalten hatten, als bei Pa- tienten, die keine solche Strahlenbehandlung erhalten hatten. Patienten mit Gesamtbiliru- binspiegeln von 1,0 mg/dl oder mehr vor Behandlungsbeginn hatten im ersten Zyklus auch eine signifikant höhere Wahrscheinlich- keit einer Neutropenie Grad 3 oder 4 als solche, die Bilirubinspiegel unter 1,0 mg/dl aufwiesen.

  Während der Behandlung mit Irinotecanhy- drochlorid wird eine wöchentliche Überwa- chung des großen Blutbilds empfohlen. Die Patienten sind über das Risiko einer Neu- tropenie und die Bedeutung von Fieber auf- zuklären. Eine febrile Neutropenie (Tempera- tur > 38 °C und Neutrophilenzahl ≤ 1000 Zellen/mm3) ist dringend im Krankenhaus mit intravenösen Breitbandantibiotika zu be- handeln.

  Bei Patienten, bei denen schwerwiegende hämatologische Ereignisse auftreten, wird für nachfolgende Verabreichungen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

  Bei Patienten mit schwerer Diarrhö besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen und hä- matologischer Toxizität. Bei diesen Patienten muss das große Blutbild bestimmt werden.

  Eingeschränkte Leberfunktion

  Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Be- handlungszyklus müssen Leberfunktions- tests durchgeführt werden.

  Bei Patienten mit Bilirubinwerten, die vom 1,5- bis 3-Fachen des oberen Normwerts reichen, ist aufgrund der verminderten Irino- tecan-Clearance (siehe Abschnitt 5.2) und folglich eines erhöhten Hämatotoxizitätsrisi- kos in dieser Population eine wöchentliche Kontrolle des großen Blutbildes durchzufüh- ren. Bei Patienten mit Bilirubinwerten von mehr als dem 3-Fachen des oberen Norm- werts siehe Abschnitt 4.3.

  Übelkeit und Erbrechen

  Vor jeder Verabreichung von Irinotecan on- kovis wird die prophylaktische Behandlung mit einem Antiemetikum empfohlen. Übelkeit und Erbrechen treten häufig auf. Patienten mit Erbrechen verbunden mit verzögert ein- setzender Diarrhö sollten zur Behandlung so schnell wie möglich stationär aufgenommen werden.

  Akutes cholinerges Syndrom

  Wenn ein akutes cholinerges Syndrom auftritt (definiert als früh einsetzende Diarrhö und verschiedene andere Anzeichen und Symp- tome wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Miosis und Speichelfluss), sollte, sofern nicht kli- nisch kontraindiziert, Atropinsulfat (0,25 mg subkutan) verabreicht werden (siehe Ab- schnitt 4.8).

  Diese Symptome können während oder kurz nach einer Irinotecan-Infusion beobachtet werden. Es wird angenommen, dass sie mit der cholinesterasehemmenden Wirkung der Muttersubstanz Irinotecanhydrochlorid ver- bunden sind, und sie werden bei höheren Irinotecanhydrochlorid-Dosen erwartungs- gemäß häufiger auftreten.

  Vorsicht ist geboten bei Asthmapatienten. Bei Patienten, bei denen ein akutes und schweres cholinerges Syndrom aufgetreten ist, wird für nachfolgende Dosen von Irino- tecan onkovis die prophylaktische Anwen- dung von Atropinsulfat empfohlen.

  Respiratorische Erkrankungen

  Während der Therapie mit Irinotecanhydro- chlorid tritt gelegentlich eine interstitielle Lungenerkrankung auf, die sich in Form von Lungeninfiltraten darstellt. Eine interstitielle Lungenerkrankung kann letal enden. Risiko- faktoren, die möglicherweise mit der Ent- wicklung einer interstitiellen Lungenerkran- kung verbunden sind, schließen die Anwen- dung lungentoxischer Arzneimittel, Strahlen- behandlung und koloniestimulierender Fak- toren ein.

  Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während einer Irinotecan-Therapie engma- schig auf respiratorische Symptome über- wacht werden.

  Paravasation

  Obwohl Irinotecanhydrochlorid kein bekannt vesikantes Arzneimittel ist, ist Vorsicht ge- boten, um Paravasation zu vermeiden. Auch sollte die Infusionsstelle auf Anzeichen für Entzündung überwacht werden. Sollte Pa- ravasation auftreten, werden eine Spülung der Stelle und die Anwendung von Eis emp- fohlen.

  Ältere Patienten

  Aufgrund der bei älteren Patienten größeren Häufigkeit verminderter biologischer Funk- tionen, insbesondere der Leberfunktion, sollte die Wahl der Dosis bei dieser Patien- tengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe Ab- schnitt 4.2).

  Chronisch-entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss

  Solange ein Darmverschluss vorliegt, dürfen Patienten nicht mit Irinotecan onkovis be- handelt werden (siehe Abschnitt 4.3).

  Nierenfunktion

  Es wurden Erhöhungen der Serumkreatinin- bzw. Blut-Harnstoff-Stickstoffwerte beob- achtet. Es gab Fälle von akutem Nierenver- sagen. Diese Ereignisse wurden im Allgemei- nen auf die Komplikationen einer Infektion oder auf eine Dehydrierung im Zusammen- hang mit Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö zurückgeführt. Seltene Fälle einer Nieren- funktionsstörung aufgrund eines Tumorlyse- Syndroms wurden ebenfalls berichtet.

  Strahlentherapie

  Bei Patienten mit einer vorausgegangenen Strahlenbehandlung des Becken-/Bauch- bereichs ist das Risiko einer Myelosuppres- sion nach der Verabreichung von Irinotecan- hydrochlorid erhöht. Bei der Behandlung von Patienten mit einer ausgedehnten voran- gegangenen Strahlenbehandlung (z. B. Be- strahlung von > 25 % des Knochenmarks und innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Irinotecanhydrochlorid) ist Vorsicht geboten. Eine Dosisanpassung kann bei dieser Population notwendig sein (siehe Abschnitt 4.2).

  Herzerkrankungen

  Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach einer Therapie mit Irinotecanhydro- chlorid überwiegend bei Patienten berichtet, die an Herzerkrankungen, anderen bekann- ten Risikofaktoren für Herzerkrankungen litten oder zuvor eine zytotoxische Chemo- therapie erhielten (siehe Abschnitt 4.8).

  Folglich sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren engmaschig überwacht wer- den, und es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um eine Minimierung aller modifizier- baren Risikofaktoren (z. B. Rauchen, Hyper- tonie und Hyperlipidämie) zu versuchen.

  Gefäßerkrankungen

  In seltenen Fällen wurde Irinotecanhydro- chlorid bei Patienten mit multiplen Risiko- faktoren zusätzlich zur neoplastischen Grunderkrankung mit thromboembolischen Ereignissen (Lungenembolie, Venenthrom- bose und arterielle Thromboembolie) in Zu- sammenhang gebracht.

  Sonstiges

  Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die an Dehydra- tation in Verbindung mit einer Diarrhö und/ oder Erbrechen oder an Sepsis litten.

  Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während der Behandlung sowie einen Monat bzw. drei Monate nach Thera- pieende wirksame Maßnahmen zur Emp- fängnisverhütung anwenden.

  Die gleichzeitige Verabreichung von Irinote- can und einem starken Inhibitor (z. B. Keto- conazol) oder Induktor (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Apalutamid) von CYP3A4 kann den Meta- bolismus von Irinotecan verändern und soll- te vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

  Irinotecan onkovis enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstech- flasche mit 2 ml oder 5 ml Inhalt.

  Irinotecan onkovis enthält bis zu 27 mg Natrium pro Durchstechflasche mit 15 ml Inhalt, entsprechend 1,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maxi- malen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

  Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhal- ten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.

Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)

Johanniskraut: Verringerung der Plasma- spiegel des aktiven Metaboliten von Irinote- can (SN-38). In einer kleinen pharmakokine- tischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m2 Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johannis- kraut (Hypericum perforatum) verabreicht wurde, wurde eine Verringerung der Plasma- konzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42 % beobachtet. Demzufolge darf Johanniskraut nicht zu- sammen mit Irinotecan verabreicht werden.

Attenuierte Lebendimpfstoffe (z. B. Gelbfie- ber-Impfstoff): Risiko einer potenziell letalen Allgemeinerkrankung. Die Inokulation mit einem Lebendimpfstoff ist bei Patienten unter Irinotecan-Behandlung und in den 6 Monaten nach dem Absetzen der Chemo- therapie zu vermeiden. Vakzine mit abge- töteten oder inaktivierten Erregern können angewendet werden, das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann allerdings herabge- setzt sein.

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4)

Die gleichzeitige Verabreichung von Irinote- can und einem starken Inhibitor oder In- duktor von Cytochrom-P450 3A45 (CYP3A4) kann den Metabolismus von Irinotecan ver- ändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4):

Starke CYP3A4- und/oder UGT1A1-Induk- toren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin oder Apalutamid): Risiko einer verminderten Exposition gegen- über Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glucu- ronid und verminderten pharmakodynami- schen Wirkungen.

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4- induzierenden Antikonvulsiva zu einer ver- minderten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glucuronid und vermin- derten pharmakodynamischen Wirkungen führt. Die Wirkungen solcher antikonvulsiven Arzneimittel spiegelt sich in einer Abnahme der AUC von SN-38 und SN-38-Glucuronid um 50 % oder mehr wider. Neben der In- duktion von Cytochrom P450 3A-Enzymen könnten eine verstärkte Glucuronidierung und eine verstärkte biliäre Exkretion bei der Verminderung der Exposition gegenüber Irinotecan und dessen Metaboliten eine Rol- le spielen.

Zusätzlich bei Phenytoin: Risiko der Exazer- bation von Krampfanfällen, die, verursacht durch zytotoxische Arzneimittel, aus der ver- minderten digestiven Phenytoin-Absorption resultieren.

Starke CYP3A4-Inhibitoren: (z. B. Ketoco- nazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Proteasehemmer, Clarithromycin, Erythro- mycin, Telithromycin):

Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzei- tige Verabreichung von Ketoconazol im Ver- gleich zur alleinigen Gabe von Irinotecan zu einer Abnahme der AUC von APC um 87 % und einer Zunahme der AUC von SN-38 um 109 % führt.

UGT1A1-Inhibitoren: (z. B. Atazanavir, Keto- conazol, Regorafenib)

Risiko einer erhöhten systemischen Exposi- tion von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan. Dies ist zu berücksichtigen, wenn die Kombination unvermeidbar ist.

Sonstige CYP3A4-Inhibitoren: (z. B. Crizoti- nib, Idelalisib)

Risiko einer erhöhten Toxizität von Irinotecan, da die Metabolisierung von Irinotecan durch Crizotinib oder Idelalisib vermindert wird.

Vorsicht bei der Anwendung

Vitamin-K-Antagonisten: Erhöhtes Risiko hämorrhagischer und thrombotischer Ereig- nisse bei Tumorerkrankungen.

Wenn Vitamin-K-Antagonisten angezeigt sind, ist eine häufigere Überwachung der INR (International Normalised Ratio) not- wendig.

Bei gleichzeitiger Anwendung zu berück- sichtigen

Immundepressiva (z. B. Ciclosporin, Tacro- limus): Exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphproliferation.

Neuromuskulär blockierende Wirkstoffe:

Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und neuromuskulär blockierenden Wirk- stoffen kann nicht ausgeschlossen werden. Da Irinotecan onkovis Anticholinesterase- Aktivität aufweist, könnten Arzneimittel mit Anticholinesterase-Aktivität die neuromus- kulär blockierenden Wirkungen von Suxa- methonium verlängern und die neuromus- kuläre Blockade von nicht-depolarisierenden Arzneimitteln kann antagonisiert werden.

Andere Kombinationstherapien

5-Fluorouracil/Folinsäure: Die gleichzeitige Verabreichung von 5-Fluorouracil/Folinsäure in einem Kombinationsregime verändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.

Bevacizumab: Die Ergebnisse einer dies- bezüglichen Interaktionsstudie zeigten keine signifikante Wirkung von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Irinotecan und dessen aktiven Metaboliten SN-38. Eine Erhöhung der Toxizität aufgrund der pharma- kologischen Eigenschaften kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Cetuximab: Es gibt keine Hinweise darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird.

Antineoplastische Wirkstoffe (einschließlich Flucytosin als Prodrug für 5-Fluorouracil): Nebenwirkungen von Irinotecan, wie z. B. Myelosuppression, können durch andere antineoplastische Wirkstoffe mit ähnlichem Nebenwirkungsprofil verstärkt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen während und bis zu 1 Monat (Frau- en) bzw. 3 Monate (Männer) nach der Be- handlung effektive Verhütungsmaßnahmen ergreifen.

Schwangerschaft

Es liegen keine Informationen über die An- wendung von Irinotecanhydrochlorid bei Schwangeren vor.

Bei Tieren zeigt Irinotecanhydrochlorid eine embryotoxische und teratogene Wirkung. Basierend auf den Ergebnissen der Tier- studien und dem Wirkmechanismus von Irinotecanhydrochlorid darf Irinotecan onko- vis daher während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, sofern nicht unbe- dingt erforderlich.

Stillzeit

Bei laktierenden Ratten wurde 14C-Irinotecan in der Milch nachgewiesen. Es ist nicht be- kannt, ob Irinotecanhydrochlorid in die Muttermilch übergeht. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen bei Säuglingen darf daher während der Behandlung mit Irinotecan onkovis nicht gestillt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Informationen für den Men- schen bezüglich des Effekts von Irinotecan- hydrochlorid auf die Fertilität vor. Bei Tieren wurden Nebenwirkungen von Irinotecanhy- drochlorid auf die Fertilität des Nachwuchses dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3).

Irinotecan onkovis hat einen moderaten Ein- fluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Patienten sind vor dem möglichen Auftreten von Schwindel oder Sehstörungen, die inner- halb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan onkovis auftreten können, zu warnen und darauf hinzuweisen, dass sie bei Auftreten dieser Symptome kein Fahr- zeug steuern oder Maschinen bedienen dürfen.

KLINISCHE STUDIEN

Eine umfassende Erhebung der Nebenwir- kungen erfolgte in Studien bei metastasie- rendem Kolorektalkarzinom; die Häufigkeiten sind unten angegeben. Es ist zu erwarten, dass die unerwünschten Reaktionen bei anderen Indikationen ähnlich sind wie beim Kolorektalkarzinom.

Zu den häufigsten (≥ 1/10), dosisbegrenzen- den Nebenwirkungen von Irinotecanhydro- chlorid gehören verzögerte Diarrhö (mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung) und Erkrankungen des Blutes, einschließlich Neu- tropenie, Anämie und Thrombopenie.

Neutropenie ist eine dosisbegrenzende to- xische Wirkung. Die Neutropenie war rever- sibel und nicht kumulativ; unabhängig von einer Anwendung als Mono- oder Kombina- tionstherapie wurden die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen im Median an Tag 8 er- reicht.

Ein vorübergehendes, schweres akutes cholinerges Syndrom wurde sehr häufig be- obachtet. Als Hauptsymptome, die während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion mit Irinotecanhydrochlorid auf- traten, wurden früh einsetzende Diarrhö und

verschiedene andere Beschwerden, wie Bauchschmerzen, Schwitzen, Miosis und vermehrter Speichelfluss beschrieben. Diese Symptome verschwanden nach der Verabrei- chung von Atropin (siehe Abschnitt 4.4).

MONOTHERAPIE

Die nachfolgend genannten Nebenwirkun- gen, die möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Irinotecanhydrochlorid zurückzuführen sind, wurden an 765 Patien- ten unter einer Monotherapie in der emp- fohlenen Dosierung von 350 mg/m2 erhoben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000,

< 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der ver- fügbaren Daten nicht abschätzbar).

Siehe Tabelle auf Seite 5

Eine schwere Diarrhö wurde bei 20 % der Patienten, die den Empfehlungen zur Be- handlung der Diarrhö folgten, beobachtet. Bei 14 % der auswertbaren Zyklen trat eine schwere Diarrhö auf. Der erste flüssige Stuhl trat im Median am 5. Tag nach der Infusion von Irinotecanhydrochlorid auf.

Bei etwa 10 % der Patienten, die mit einem Antiemetikum behandelt wurden, kam es zu starker Übelkeit und Erbrechen.

Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % schwer (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm3). Von den auswertbaren Zyklen wiesen 18 % eine Neutrophilenzahl unter 1.000 Zellen/mm3 auf, darunter 7,6 % mit einer Anzahl von < 500 Zellen/mm3. Eine vollständige Erholung wurde gewöhnlich bis zum 22. Tag erreicht.

Über eine Anämie wurde bei etwa 58,7 % der Patienten (8 % mit Hämoglobinwerten

< 8 g/dl bzw. 0,9 % mit Hämoglobinwerten

< 6,5 g/dl) berichtet.

Eine Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/ mm3) wurde bei 7,4 % der Patienten und 1,8 % der Zyklen beobachtet, wobei bei 0,9 % der Patienten und 0,2 % der Zyklen Thrombozytenzahlen von ≤ 50.000 Zellen/ mm3 beobachtet wurden. Nahezu alle Patienten zeigten eine Erholung bis zum

22. Tag.

Ein vorübergehendes, schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten unter einer Monotherapie beob- achtet.

a z. B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, systemische Candidiasis

b z. B. Herpes zoster, Influenza, Reaktivierung einer Hepatitis B, Kolitis durch Zytomegalievirus

* Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die unter Episoden von Dehydratation verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen oder unter einer Sepsis litten.

Bei der Monotherapie wurden vorübergehen- de, leichte bis mittelschwere Erhöhungen der Serumspiegel von Transaminasen bei 9,2 %, alkalischer Phosphatase bei 8,1 % und Bilirubin bei 1,8 % der Patienten ohne progressive Lebermetastasen beobachtet. Ein vorübergehender, leichter bis mäßiger Anstieg des Serumkreatininspiegels wurde bei 7,3 % der Patienten beobachtet.

KOMBINATIONSTHERAPIE

Die in diesem Abschnitt aufgeführten Neben- wirkungen beziehen sich auf Irinotecanhydro- chlorid.

Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecanhydrochlorid durch Cetuximab beeinflusst wird oder umgekehrt. Die bei Kombination mit Cetu- ximab zusätzlich beobachteten Nebenwir- kungen entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneiforme

Dermatitis). Über die Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecanhydrochlorid mit Cetuximab siehe auch die Fachinformation von Cetuximab.

Folgende Nebenwirkungen sind bei Patien- ten, die mit einer Irinotecan/Capecitabin Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich oder häufiger als bei Patienten unter Capecitabin-Monotherapie beobachtet worden:

Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schwe- regrade: Thrombose/Embolie.

Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Überempfindlichkeitsreaktion, myokardiale Ischämie/Myokardinfarkt;

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Febrile Neutropenie.

Die vollständige Auflistung der Nebenwir- kungen von Capecitabin finden Sie in der Fachinformation von Capecitabin.

Folgende Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 sind bei Patienten, die mit einer Irinotecan/Bevacizumab/Capecitabin-Kom- binationstherapie behandelt wurden, zu- sätzlich oder häufiger als bei Patienten unter Capecitabin-Monotherapie beobachtet worden:

Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie und kardiale Ischämie/Herzin- farkt.

Die vollständige Auflistung der Nebenwir- kungen von Capecitabin und Bevacizumab finden Sie in der Fachinformation von Cape- citabin bzw. Bevacizumab.

Hypertonie Grad 3 war das wichtigste sig- nifikante Risiko im Zusammenhang mit der Kombination von Bevacizumab und Irinote- canhydrochlorid/5-FU/FA als Bolus.

Darüber hinaus gab es unter diesem Be- handlungsplan eine geringe Zunahme der Chemotherapie-Nebenwirkungen Diarrhö und Leukopenie mit Schweregrad 3 bis 4, verglichen mit Patienten, die Irinotecanhydro- chlorid/5-FU/FA als Bolus allein erhielten. Über die Nebenwirkungen in Kombination mit Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der Fachinformation von Bevacizumab.

Irinotecanhydrochlorid wurde in Kombinati- on mit 5-FU und FA beim metastasierenden Kolorektalkarzinom untersucht. Nebenwir- kungsdaten aus klinischen Studien zeigen sehr häufig auftretende, möglicherweise oder wahrscheinlich behandlungsbedingte Ne- benwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäß NCl in den MedDRA-Systemorgan- klassen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, Erkrankungen des Gastro- intestinaltrakts und Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes.

Die nachfolgend genannten Nebenwirkun- gen, die möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Verabreichung von Irinotecanhydro- chlorid zurückzuführen waren, wurden bei 145 Patienten berichtet, die alle zwei Wo- chen mit der empfohlenen Dosis von 180 mg/m² Irinotecanhydrochlorid in Kom- bination mit 5-FU/FA behandelt wurden.

Siehe Tabelle oben

Eine schwere Diarrhö wurde bei 13,1 % der Patienten, die den Empfehlungen zur Be- handlung der Diarrhö folgten, beobachtet. Bei 3,9 % der auswertbaren Zyklen trat eine schwere Diarrhö auf.

Neutropenie wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % schwer (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm3). Von den auswertbaren Zyklen wiesen 67,3 % eine Neutrophilenzahl unter 1.000 Zellen/ mm3 auf, darunter 2,7 % mit einer Anzahl von < 500 Zellen/mm3. Eine vollständige Erholung wurde gewöhnlich innerhalb von 7 – 8 Tagen erreicht.

Febrile Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und 0,9 % der Zyklen beobachtet. Infektionen traten bei etwa 2 % der Patienten (0,5 % der Zyklen) auf, wobei diese bei etwa 2,1 % der Patienten (0,5 % der Zyklen) mit einer schweren Neutropenie im Zusammen- hang standen; in einem Fall mit tödlichem Verlauf.

Über eine Anämie wurde bei etwa 97,2 % der Patienten (2,1 % mit Hämoglobinwerten

< 8 g/dl) berichtet.

Eine Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/ mm3) wurde bei 32,6 % der Patienten und 21,8 % der Zyklen beobachtet, wobei keine schwere Thrombozytopenie (< 50.000 Zel- len/mm3) auftrat.

Ein vorübergehendes, schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 1,4 % der

Patienten unter einer Kombinationstherapie beobachtet.

Vorübergehend erhöhte Serumspiegel (Grad 1 und Grad 2) entweder von SGOT, SGPT, alkalischer Phosphatase oder Bilirubin wur- den bei jeweils 15 %, 11 %, 11 % bzw. 10 % der Patienten ohne progressive Lebermeta- stasen beobachtet. Eine vorübergehende Erhöhung auf Grad 3 wurde bei 0 %, 0 %, 0 % und 1 % der entsprechenden Patienten beobachtet. Grad 4 wurde nicht beobachtet. In seltenen Fällen wurde über einen vorüber- gehenden Anstieg der Amylase und/oder Lipase berichtet.

Weiterhin wurde in seltenen Fällen über Hypokaliämie und Hyponatriämie berichtet, meistens im Zusammenhang mit dem Auf- treten von Diarrhö und Erbrechen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bun- desinstitut für Arzneimittel und Medizinpro- dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Es liegen Berichte über Überdosierungen mit Dosen vor, die bis etwa zum Zweifachen der empfohlenen therapeutischen Dosis liegen und u. U. tödlich verlaufen können. Die dabei festgestellten Nebenwirkungen waren im Wesentlichen schwere Neutropenie und schwere Diarrhö.

Behandlung

Ein Antidot gegen Irinotecanhydrochlorid ist nicht bekannt. Die bestmögliche unterstüt- zende Versorgung ist erforderlich, um eine Dehydratation aufgrund von Durchfall zu verhindern sowie zur Behandlung möglicher infektiöser Komplikationen.