Irinotecan onkovis 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 2 ml
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Irinotecan 20 mg/ml
Irinotecan onkovis ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzi-nom:
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in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bei Patienten ohne vorausgegangene Chemothe-rapie zur Behandlung der fortgeschrittenen Erkrankung,
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als Monotherapie bei Patienten, die auf eine Vorbehandlung mit einem etablierten 5-Fluorouracil-haltigen Regime nicht angesprochen haben.
Irinotecan onkovis ist in Kombination mit Cetuximab indiziert zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermal growth factor receptor)-exprimierendem metastasierendem kolorektalem Karzinom vom KRAS Wildtyp, die zuvor keine Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten haben, oder nach Versagen einer Irinotecanhydrochlorid-haltigen zytotoxischen Therapie (siehe Abschnitt 5.1).
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Irinotecan onkovis ist in Kombination mit 5-Fluorouracil, Folinsäure und Bevacizumab indiziert zur Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasierendem Kolon- oder Rektumkarzinom.
Irinotecan onkovis ist in Kombination mit Capecitabin mit oder ohne Bevacizumab indiziert zur Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasierendem kolorektalem Karzinom.
Dosierung
Nur für Erwachsene. Irinotecan onkovis wird in eine periphere oder zentrale Vene infundiert.
Empfohlene Dosierung
Als Monotherapie (für vorbehandelte Patienten)
Die empfohlene Dosis von Irinotecan onkovis beträgt 350 mg/m2 und wird als intravenöse Infusion über 30 bis 90 Minuten alle 3 Wochen verabreicht (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).
Als Kombinationstherapie (für nicht vorbehandelte Patienten)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan onkovis in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) und Folinsäure (FA) wurden anhand des folgenden Schemas beurteilt (siehe Abschnitt 5.1):
– Irinotecan onkovis plus 5-Fluorouracil und Folinsäure alle 2 Wochen.
Die empfohlene Dosis von Irinotecan onkovis beträgt 180 mg/m2 einmal alle 2 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 – 90 Minuten, gefolgt von einer Infusion mit Folinsäure und 5-Fluorouracil.
Zur Dosierung und Art der Anwendung von Cetuximab beachten Sie die Produktinformation für dieses Arzneimittel.
In der Regel wird die gleiche Irinotecan-Dosis verwendet, die in den letzten Zyklen des vorausgehenden Irinotecanhydrochlorid-haltigen Regimes verabreicht wurde.
Irinotecanhydrochlorid darf nicht früher als 1 Stunde nach Beendigung der Cetuximab-Infusion verab-reicht werden.
Zur Dosierung und Art der Anwendung von Bevacizumab beachten Sie die Fachinformation für Bevaci-zumab.
Zur Dosierung und Art der Anwendung in Kombination mit Capecitabin siehe Abschnitt 5.1 und die entsprechenden Abschnitte der Fachinformation von Capecitabin.
Dosisanpassung
Irinotecan onkovis darf erst nach angemessenem Abklingen sämtlicher Nebenwirkungen auf Grad 0 oder 1 gemäß NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sowie nach vollständi-gem Abklingen einer behandlungsbedingten Diarrhö verabreicht werden.
Zu Beginn einer nachfolgenden Infusionstherapie muss die Dosis von Irinotecan onkovis und 5-FU, falls zutreffend, entsprechend dem schwersten Grad der bei der vorausgegangenen Infusion beobachte-ten Nebenwirkungen verringert werden. Die Behandlung sollte um 1 bis 2 Wochen verschoben werden, um die Erholung von behandlungsbedingten Nebenwirkungen zu ermöglichen.
Eine Dosisreduktion von 15 bis 20 % für Irinotecan onkovis und/oder 5-FU sollte gegebenenfalls bei Auftreten der folgenden Nebenwirkungen vorgenommen werden:
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hämatologische Toxizität: Neutropenie Grad 4, febrile Neutropenie (Neutropenie Grad 3 – 4 und Fieber Grad 2 – 4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4);
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nicht-hämatologische Toxizität (Grad 3 – 4).
Die Empfehlungen zur Dosisanpassung von Cetuximab bei Verabreichung in Kombination mit Irinote-canhydrochlorid müssen entsprechend der Produktinformation dieses Arzneimittels befolgt werden.
In der Fachinformation von Bevacizumab sind die Maßnahmen beschrieben, die bei den Nebenwirkun-gen von Bevacizumab zu ergreifen sind.
Bei Kombination mit Capecitabin bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter wird gemäß Fachin-formation für Capecitabin eine Reduzierung der Anfangsdosis von Capecitabin auf 800 mg/m2 zweimal täglich empfohlen. Siehe auch die in der Fachinformation zu Capecitabin gegebenen Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Anwendung als Kombinationstherapie.
Behandlungsdauer
Die Behandlung mit Irinotecan onkovis sollte bis zum Auftreten einer objektiven Progression der Er-krankung oder einer nicht akzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.
Besondere Patientengruppen
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Monotherapie
Bei Patienten mit einem Performance-Status ≤ 2 richtet sich die Anfangsdosierung von Irinotecan onkovis nach dem Bilirubinspiegel im Blut (bis zum 3-Fachen des oberen Normwertes [ULN]). Bei diesen Patienten mit einer Hyperbilirubinämie und einer Prothrombinzeit größer als 50 % ist die Clearance von Irinotecanhydrochlorid vermindert (siehe Abschnitt 5.2), wodurch ein erhöhtes Risiko für eine Hepatotoxizität besteht. Deshalb sollte bei dieser Patientengruppe eine wöchentliche Kontrolle des großen Blutbildes durchgeführt werden.
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Bei Patienten mit einem Bilirubinwert bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwertes beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan onkovis 350 mg/m2.
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Bei Patienten mit einem Bilirubinwert vom 1,5-Fachen bis zum 3-Fachen des oberen Normalwertes beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan onkovis 200 mg/m2.
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Patienten mit einem Bilirubinwert über dem 3-Fachen des oberen Normalwertes dürfen nicht mit Irinotecan onkovis behandelt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen keine Daten über Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor, die mit Irinotecanhydrochlorid in Kombination mit anderen Medikamenten behandelt wurden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Irinotecan onkovis wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion emp-fohlen, da bei dieser Patientengruppe keine Studien durchgeführt wurden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Ältere Patienten
Es wurden keine spezifischen pharmakokinetischen Studien an älteren Patienten durchgeführt. Jedoch sollte die Dosis bei dieser Patientengruppe aufgrund des häufigeren Vorkommens eingeschränkter bio-logischer Funktionen sorgfältig gewählt werden. Diese Patientengruppe muss intensiver überwacht wer-den (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Irinotecan bei Kindern und Jugendlichen ist bislang nicht er-wiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Vorsichtsmaßnahmen vor der Handhabung und Verabreichung des Arzneimittels
Irinotecan onkovis ist zytotoxisch. Für Informationen bezüglich der Verdünnung und besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Entsorgung und Handhabung siehe Abschnitt 6.6.
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Chronisch-entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss (siehe Abschnitt 4.4)
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Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be-standteile
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Bilirubinwert > 3-fachem oberem Normwert (siehe Abschnitt 4.4)
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Schwere Funktionsstörung des Knochenmarks
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WHO Performance-Status > 2
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Gleichzeitige Anwendung von Johanniskrautpräparaten (siehe Abschnitt 4.5)
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Attenuierte Lebendimpfstoffe (siehe Abschnitt 4.5)
Zu zusätzlichen Gegenanzeigen von Cetuximab oder Bevacizumab oder Capecitabin beachten Sie die Produktinformation dieser Arzneimittel.
Die Anwendung von Irinotecan onkovis ist auf Einrichtungen zu beschränken, die auf die Verabrei-chung von zytotoxischer Chemotherapie spezialisiert sind, und darf nur unter Aufsicht eines Arztes er-folgen, der für die Anwendung von Chemotherapie gegen Krebs qualifiziert ist.
Angesichts der Art und Häufigkeit von Nebenwirkungen darf Irinotecan onkovis in den folgenden Fäl-len nur verschrieben werden, wenn der erwartete Nutzen gegen die möglichen therapeutischen Risiken abgewogen wurde:
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Bei Patienten mit einem Risikofaktor, insbesondere bei Patienten mit einem WHO Performance-Status = 2.
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In den wenigen seltenen Fällen, in denen es unwahrscheinlich ist, dass die Patienten die Empfeh-lungen zur Behandlung der Nebenwirkungen einhalten (Notwendigkeit einer sofortigen und anhal-tenden antidiarrhöischen Behandlung kombiniert mit hoher Flüssigkeitseinnahme bei Eintritt der verzögerten Diarrhö). Für solche Patienten wird eine strenge Überwachung im Krankenhaus emp-fohlen.
Wenn Irinotecan onkovis in der Monotherapie angewendet wird, wird es normalerweise in einem drei-wöchigen Dosierungsschema verabreicht. Bei Patienten, die eine intensivere Verlaufskontrolle benöti-gen oder ein besonderes Risiko für das Auftreten einer schweren Neutropenie haben, kann jedoch ein einwöchiges Dosierungsschema erwogen werden (siehe Abschnitt 5.1).
Verzögert einsetzende Diarrhö
Die Patienten müssen über das Risiko einer verzögert einsetzenden Diarrhö, die mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan onkovis und jederzeit vor dem nächsten Behandlungszyklus auf-treten kann, in Kenntnis gesetzt werden. Bei der Monotherapie lag die mittlere Zeit bis zum Eintritt des ersten wässrigen Stuhls bei Tag 5 nach der Infusion von Irinotecanhydrochlorid. Die Patienten sollten ihren Arzt unverzüglich über das Auftreten informieren und sofort mit der entsprechenden Therapie be-ginnen.
Patienten mit erhöhtem Diarrhö-Risiko sind jene mit vorausgegangener Strahlenbehandlung des Abdo-mens/Beckens, jene mit Hyperleukozytose vor Behandlungsbeginn, jene mit einem Performance-Status
≥ 2 und Frauen. Wird die Diarrhö nicht richtig behandelt, kann sie lebensbedrohlich sein, insbesondere, wenn der Patient gleichzeitig neutropenisch ist.
Sobald der erste flüssige Stuhl auftritt, sollte der Patient beginnen, große Mengen elektrolythaltiger Flüssigkeit zu trinken. Eine geeignete antidiarrhöische Therapie muss sofort eingeleitet werden. Ange-messene Vorkehrungen sind zu treffen, um sicherzustellen, dass der Arzt, der Irinotecan onkovis verab-reicht hat, auch die antidiarrhöische Therapie verordnet. Die Patienten müssen die verordneten Arznei-mittel auch nach der Entlassung aus dem Krankenhaus erhalten, damit die Diarrhö behandelt werden kann, sobald sie auftritt. Außerdem müssen sie den behandelnden Arzt oder die Einrichtung, in der Iri-notecan onkovis verabreicht wurde informieren, sobald/wenn eine Diarrhö auftritt.
Die gegenwärtig empfohlene antidiarrhöische Behandlung besteht aus hohen Dosen Loperamid (4 mg als Startdosis, danach 2 mg alle 2 Stunden). Diese Behandlung muss nach dem letzten flüssigen Stuhl-gang für 12 Stunden fortgesetzt werden und darf nicht abgeändert werden. Wegen des Risikos eines pa-ralytischen Ileus darf Loperamid in dieser Dosierung keinesfalls für mehr als 48 aufeinander folgende Stunden verabreicht werden, die Behandlung muss mindestens 12 Stunden dauern.
Zusätzlich zur antidiarrhöischen Behandlung sollte prophylaktisch ein Breitbandantibiotikum gegeben werden, wenn die Diarrhö mit einer schweren Neutropenie verbunden ist (Neutrophilenzahl < 500 Zel-len/mm3).
Zusätzlich zur antibiotischen Behandlung wird in den folgenden Fällen eine stationäre Aufnahme zur Behandlung der Diarrhö empfohlen:
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Diarrhö verbunden mit Fieber
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Schwere Diarrhö (die eine intravenöse Rehydratation erfordert)
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Diarrhö, die mehr als 48 Stunden nach Einleitung einer Behandlung mit hochdosiertem Loperamid fortbesteht
Loperamid darf nicht prophylaktisch gegeben werden, auch nicht bei Patienten, bei denen in vorange-gangenen Behandlungszyklen eine verzögert einsetzende Diarrhö aufgetreten ist.
Bei Patienten, bei denen eine schwere Diarrhö aufgetreten ist, wird für nachfolgende Behandlungszyk-len eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Hämatologie
In klinischen Studien war die Häufigkeit von Neutropenie Grad 3 und 4 laut NCI-CTC Standard sig-nifikant höher bei Patienten, die vorher eine Strahlenbehandlung im Becken-/ Bauchbereich erhalten hatten, als bei Patienten, die keine solche Strahlenbehandlung erhalten hatten. Patienten mit Gesamt-bilirubinspiegeln von 1,0 mg/dl oder mehr vor Behandlungsbeginn hatten im ersten Zyklus auch eine signifikant höhere Wahrscheinlichkeit einer Neutropenie Grad 3 oder 4 als solche, die Bilirubinspie-gel unter 1,0 mg/dl aufwiesen.
Während der Behandlung mit Irinotecanhydrochlorid wird eine wöchentliche Überwachung des großen Blutbilds empfohlen. Die Patienten sind über das Risiko einer Neutropenie und die Bedeutung von Fie-ber aufzuklären. Eine febrile Neutropenie (Temperatur > 38 °C und Neutrophilenzahl ≤ 1000 Zel-len/mm3) ist dringend im Krankenhaus mit intravenösen Breitbandantibiotika zu behandeln.
Bei Patienten, bei denen schwerwiegende hämatologische Ereignisse auftreten, wird für nachfolgende Verabreichungen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).
Bei Patienten mit schwerer Diarrhö besteht ein erhöhtes Risiko von Infektionen und hämatologischer Toxizität. Bei diesen Patienten muss das große Blutbild bestimmt werden.
Eingeschränkte Leberfunktion
Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Behandlungszyklus müssen Leberfunktionstests durchgeführt werden.
Bei Patienten mit Bilirubinwerten, die vom 1,5- bis 3-Fachen des oberen Normwerts reichen, ist auf-grund der verminderten Irinotecan-Clearance (siehe Abschnitt 5.2) und folglich eines erhöhten Hämato-toxizitätsrisikos in dieser Population eine wöchentliche Kontrolle des großen Blutbildes durchzuführen. Bei Patienten mit Bilirubinwerten von mehr als dem 3-Fachen des oberen Normwerts darf Irinotecan onkovis nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Übelkeit und Erbrechen
Vor jeder Verabreichung von Irinotecan onkovis wird die prophylaktische Behandlung mit einem Antie-metikum empfohlen. Übelkeit und Erbrechen treten häufig auf. Patienten mit Erbrechen verbunden mit verzögert einsetzender Diarrhö sollten zur Behandlung so schnell wie möglich stationär aufgenommen werden.
Akutes cholinerges Syndrom
Wenn ein akutes cholinerges Syndrom auftritt (definiert als früh einsetzende Diarrhö und verschiedene andere Anzeichen und Symptome wie Schwitzen, Bauchkrämpfe, Miosis und Speichelfluss), sollte, so-fern nicht klinisch kontraindiziert, Atropinsulfat (0,25 mg subkutan) verabreicht werden (siehe Ab-schnitt 4.8).
Diese Symptome können während oder kurz nach einer Irinotecan-Infusion beobachtet werden. Es wird angenommen, dass sie mit der cholinesterasehemmenden Wirkung der Muttersubstanz Irinote-canhydrochlorid verbunden sind, und sie werden bei höheren Irinotecanhydrochlorid-Dosen erwar-tungsgemäß häufiger auftreten.
Vorsicht ist geboten bei Asthmapatienten. Bei Patienten, bei denen ein akutes und schweres cholinerges Syndrom aufgetreten ist, wird für nachfolgende Dosen von Irinotecan onkovis die prophylaktische An-wendung von Atropinsulfat empfohlen.
Respiratorische Erkrankungen
Während der Therapie mit Irinotecanhydrochlorid tritt gelegentlich eine interstitielle Lungenerkrankung auf, die sich in Form von Lungeninfiltraten darstellt. Eine interstitielle Lungenerkrankung kann letal en-den. Risikofaktoren, die möglicherweise mit der Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung verbunden sind, schließen die Anwendung lungentoxischer Arzneimittel, Strahlenbehandlung und kolo-niestimulierender Faktoren ein.
Patienten mit Risikofaktoren müssen vor und während einer Irinotecan-Therapie engmaschig auf respi-ratorische Symptome überwacht werden.
Paravasation
Obwohl Irinotecanhydrochlorid kein bekannt vesikantes Arzneimittel ist, ist Vorsicht geboten, um Para-vasation zu vermeiden. Auch sollte die Infusionsstelle auf Anzeichen für Entzündung überwacht wer-den. Sollte Paravasation auftreten, werden eine Spülung der Stelle und die Anwendung von Eis empfoh-len.
Ältere Patienten
Aufgrund der bei älteren Patienten größeren Häufigkeit verminderter biologischer Funktionen, insbe-sondere der Leberfunktion, sollte die Wahl der Dosis von Irinotecan onkovis bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).
Chronisch-entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmverschluss
Solange ein Darmverschluss vorliegt, dürfen Patienten nicht mit Irinotecan onkovis behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3).
Nierenfunktion
Es wurden Erhöhungen der Serumkreatinin- bzw. Blut-Harnstoff-Stickstoffwerte beobachtet. Es gab Fälle von akutem Nierenversagen. Diese Ereignisse wurden im Allgemeinen auf die Komplikationen einer Infektion oder auf eine Dehydrierung im Zusammenhang mit Übelkeit, Erbrechen oder Diarrhö zurückgeführt. Seltene Fälle einer Nierenfunktionsstörung aufgrund eines Tumorlyse-Syndroms wur-den ebenfalls berichtet.
Strahlentherapie
Bei Patienten mit einer vorausgegangenen Strahlenbehandlung des Becken-/Bauchbereichs ist das Ri-siko einer Myelosuppression nach der Verabreichung von Irinotecanhydrochlorid erhöht. Bei der Be-handlung von Patienten mit einer ausgedehnten vorangegangenen Strahlenbehandlung (z. B. Bestrah-lung von > 25 % des Knochenmarks und innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Iri-notecanhydrochlorid) ist Vorsicht geboten. Eine Dosisanpassung kann bei dieser Population notwen-dig sein (siehe Abschnitt 4.2).
Herzerkrankungen
Myokardiale ischämische Ereignisse wurden nach einer Therapie mit Irinotecanhydrochlorid überwie-gend bei Patienten berichtet, die an Herzerkrankungen, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzer-krankungen litten oder zuvor eine zytotoxische Chemotherapie erhielten (siehe Abschnitt 4.8).
Folglich sollten Patienten mit bekannten Risikofaktoren engmaschig überwacht werden, und es sollten Maßnahmen ergriffen werden, um eine Minimierung aller modifizierbaren Risikofaktoren (z. B. Rau-chen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu versuchen.
Gefäßerkrankungen
In seltenen Fällen wurde Irinotecanhydrochlorid bei Patienten mit multiplen Risikofaktoren zusätz-lich zur neoplastischen Grunderkrankung mit thromboembolischen Ereignissen (Lungenembolie, Venenthrombose und arterielle Thromboembolie) in Zusammenhang gebracht.
Patienten mit herabgesetzter UGT1A1-Aktivität
Bei Patienten, deren Aktivität von UGT1A1 herabgesetzt ist (Poor Metabolisers), z. B. Patienten mit Gilbert-Syndrom (z. B. homozygot für UGT1A1*28 oder UGT1A1*6-Varianten) besteht nach Behand-lung mit Irinotecan ein erhöhtes Risiko für schwere Neutropenie und Diarrhö. Das Risiko steigt mit der Höhe der Irinotecan-Dosis. Obwohl eine genaue Reduzierung der Anfangsdosis nicht festgelegt wurde, sollte eine reduzierte Anfangsdosis von Irinotecan bei Patienten in Betracht gezogen werden, deren UGT1A1-Aktivität herabgesetzt ist (Poor Metabolisers), insbesondere bei Patienten, die Dosen
> 180 mg/m2 erhalten, oder bei gebrechlichen Patienten. Für Dosierungsempfehlungen bei dieser Patien-tenpopulation sollten die aktuellen klinischen Leitlinien hinzugezogen werden. Spätere Dosen können je nach individueller Verträglichkeit der Behandlung erhöht werden. Zur Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere Neutropenie und Diarrhö kann eine UGT1A1-Genotypisierung hinzugezo-gen werden. Allerdings ist der klinische Nutzen einer vor der Behandlung durchgeführten Genotypisie-rung ungewiss, da der UGT1A1-Polymorphismus nicht für alle Toxizitätserscheinungen der Irinotecan-Therapie verantwortlich ist (siehe Abschnitt 5.2).
Sonstiges
Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten be-obachtet, die an Dehydratation in Verbindung mit einer Diarrhö und/oder Erbrechen oder an Sepsis lit-ten.
Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan und einem starken Inhibitor (z. B. Ketoconazol) oder Induktor (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Apalutamid) von CYP3A4 kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Empfängnisverhütung bei Frauen im gebärfähigen Alter/Männern:
Aufgrund des Potenzials für Genotoxizität wird weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter
empfohlen, während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Irinotecanhydrochlorid-Dosis eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
Aufgrund des Potenzials für Genotoxizität wird männlichen Patienten mit weiblichen Partnern im gebär-fähigen Alter empfohlen, während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Irinotecanhydro-chlorid -Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).
Stillen
Aufgrund des Potenzials für unerwünschte Wirkungen bei stillenden Säuglingen sollte das Stillen während der Dauer der Therapie mit Irinotecan onkovis unterbrochen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält 45 mg Sorbitol pro Milliliter (siehe Abschnitt 2). Sorbitol ist eine Fructose-quelle. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich.
Bei Babys und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde eine hereditäre Fructoseintoleranz (HFI) möglicher-weise noch nicht diagnostiziert. Intravenös angewendete Arzneimittel (die Fructose enthalten) können lebensbedrohlich sein und sind bei dieser Personengruppe kontraindiziert, es sei denn, es besteht eine zwingende klinische Notwendigkeit und es sind keine Alternativen verfügbar.
Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.
Irinotecan onkovis enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche mit 2 ml oder 5 ml Inhalt.
Irinotecan onkovis enthält bis zu 27 mg Natrium pro Durchstechflasche mit 15 ml Inhalt, entspre-chend 1,4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natrium-aufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3)
Johanniskraut: Verringerung der Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38). In ei-ner kleinen pharmakokinetischen Studie (n = 5), in der 350 mg/m2 Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut (Hypericum perforatum) verabreicht wurde, wurde eine Verringerung der Plasmakonzent-ration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42 % beobachtet. Demzufolge darf Johannis-kraut nicht zusammen mit Irinotecan verabreicht werden.
Attenuierte Lebendimpfstoffe (z. B. Gelbfieber-Impfstoff): Risiko einer potenziell letalen Allgemeiner-krankung. Die Inokulation mit einem Lebendimpfstoff ist bei Patienten unter Irinotecan-Behandlung und in den 6 Monaten nach dem Absetzen der Chemotherapie zu vermeiden. Vakzine mit abgetöteten oder inaktivierten Erregern können angewendet werden, das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann al-lerdings herabgesetzt sein.
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4)
Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan und einem starken Inhibitor oder Induktor von Cy-tochrom-P450 3A45 (CYP3A4) kann den Metabolismus von Irinotecan verändern und sollte vermie-den werden (siehe Abschnitt 4.4):
Starke CYP3A4- und/oder UGT1A1-Induktoren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phe-nytoin oder Apalutamid): Risiko einer verminderten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-
38-Glucuronid und verminderten pharmakodynamischen Wirkungen.
Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4-induzierenden Antikonvulsiva zu einer verminderten Exposition gegenüber Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glucuronid und verminderten pharmakodynamischen Wirkungen führt. Die Wirkungen solcher antikonvulsiven Arzneimittel spiegelt sich in einer Abnahme der AUC von SN-38 und SN-38-Glucuronid um 50 % oder mehr wider. Neben der Induktion von Cytochrom P450 3A-Enzymen könnten eine verstärkte Glucuro-nidierung und eine verstärkte biliäre Exkretion bei der Verminderung der Exposition gegenüber Irinote-can und dessen Metaboliten eine Rolle spielen.
Zusätzlich bei Phenytoin: Risiko der Exazerbation von Krampfanfällen, die, verursacht durch zytotoxi-sche Arzneimittel, aus der verminderten digestiven Phenytoin-Absorption resultieren.
Starke CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Proteasehem-mer, Clarithromycin, Erythromycin, Telithromycin):
Eine Studie hat gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol im Vergleich zur alleini-gen Gabe von Irinotecan zu einer Abnahme der AUC von APC um 87 % und einer Zunahme der AUC von SN-38 um 109 % führt.
UGT1A1-Inhibitoren (z. B. Atazanavir, Ketoconazol, Regorafenib):
Risiko einer erhöhten systemischen Exposition von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan. Dies ist zu berücksichtigen, wenn die Kombination unvermeidbar ist.
Sonstige CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Crizotinib, Idelalisib):
Risiko einer erhöhten Toxizität von Irinotecan, da die Metabolisierung von Irinotecan durch Crizotinib oder Idelalisib vermindert wird.
Vorsicht bei der Anwendung
Vitamin-K-Antagonisten:
Erhöhtes Risiko hämorrhagischer und thrombotischer Ereignisse bei Tumorerkrankungen.
Wenn Vitamin-K-Antagonisten angezeigt sind, ist eine häufigere Überwachung der INR (International Normalised Ratio) notwendig.
Bei gleichzeitiger Anwendung zu berücksichtigen
Immundepressiva (z. B. Ciclosporin, Tacrolimus):
Exzessive Immunsuppression mit dem Risiko einer Lymphproliferation.
Neuromuskulär blockierende Wirkstoffe:
Eine Wechselwirkung zwischen Irinotecan und neuromuskulär blockierenden Wirkstoffen kann nicht ausgeschlossen werden. Da Irinotecan onkovis Anticholinesterase-Aktivität aufweist, könnten Arznei-mittel mit Anticholinesterase-Aktivität die neuromuskulär blockierenden Wirkungen von Suxametho-nium verlängern und die neuromuskuläre Blockade von nicht-depolarisierenden Arzneimitteln kann an-tagonisiert werden.
Andere Kombinationstherapien
5-Fluorouracil/Folinsäure: Die gleichzeitige Verabreichung von 5-Fluorouracil/Folinsäure in einem Kombinationsregime verändert die Pharmakokinetik von Irinotecan nicht.
Bevacizumab: Die Ergebnisse einer diesbezüglichen Interaktionsstudie zeigten keine signifikante Wir-kung von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Irinotecan und dessen aktiven Metaboliten SN-38. Eine Erhöhung der Toxizität aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften kann jedoch nicht ausge-schlossen werden.
Cetuximab: Es gibt keine Hinweise darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecan durch Cetuximab oder umgekehrt beeinflusst wird.
Antineoplastische Wirkstoffe (einschließlich Flucytosin als Prodrug für 5-Fluorouracil): Nebenwirkungen von Irinotecan, wie z. B. Myelosuppression, können durch andere antineoplastische Wirkstoffe mit ähnlichem Nebenwirkungsprofil verstärkt werden.
Empfängnisverhütung
Aufgrund des Potenzials für Genotoxizität wird weiblichen Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter geraten, während der Behandlung und für 6 Monate nach der letzten Irinotecan-Dosis eine hochwirk-same Empfängnisverhütung zu verwenden (siehe Abschnitt 4.4).
Aufgrund des Potenzials für Genotoxizität wird männlichen Patienten mit weiblichen Partnern im fort-pflanzungsfähigen Alter geraten, während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Irinotecan-Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Abschnitt 4.4).
Schwangerschaft
Es liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von Irinotecanhydrochlorid bei Schwangeren vor. Bei Tieren zeigt Irinotecanhydrochlorid eine embryotoxische und teratogene Wirkung (siehe Ab-schnitt 5.3). Basierend auf den Ergebnissen der Tierstudien und dem Wirkmechanismus von Irinotecan-hydrochlorid darf Irinotecan onkovis daher während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, so-fern nicht unbedingt erforderlich.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten erst dann mit Irinotecan behandelt werden, wenn eine Schwanger-schaft ausgeschlossen ist. Eine Schwangerschaft sollte vermieden werden, wenn einer der beiden Part-ner Irinotecan erhält.
Stillzeit
Die verfügbaren Daten sind begrenzt, deuten aber darauf hin, dass Irinotecanhydrochlorid und sein Me-tabolit in die Muttermilch übergehen. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen bei Säuglingen darf daher während der Behandlung mit Irinotecan onkovis nicht gestillt werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Fertilität
Es liegen keine Informationen für den Menschen bezüglich des Effekts von Irinotecanhydrochlorid auf die Fertilität vor. Bei Tieren wurden Nebenwirkungen von Irinotecanhydrochlorid auf die Fertilität des Nachwuchses dokumentiert (siehe Abschnitt 5.3).
Vor Beginn der Einnahme von Irinotecan onkovis sollten die Patienten über die Erhaltung der Keimzellen beraten werden.
Irinotecan onkovis hat einen moderaten Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be-dienen von Maschinen. Die Patienten sind vor dem möglichen Auftreten von Schwindel oder Sehstörun-gen, die innerhalb von 24 Stunden nach der Verabreichung von Irinotecan onkovis auftreten können, zu warnen und darauf hinzuweisen, dass sie bei Auftreten dieser Symptome kein Fahrzeug steuern oder Maschinen bedienen dürfen.
KLINISCHE STUDIEN
Eine umfassende Erhebung der Nebenwirkungen erfolgte in Studien bei metastasierendem Kolo-rektalkarzinom; die Häufigkeiten sind unten angegeben. Es ist zu erwarten, dass die
unerwünschten Reaktionen bei anderen Indikationen ähnlich sind wie beim Kolorektalkarzinom.
Zu den häufigsten (≥ 1/10), dosisbegrenzenden Nebenwirkungen von Irinotecanhydrochlorid gehören verzögerte Diarrhö (mehr als 24 Stunden nach der Verabreichung) und Erkrankungen des Blutes, ein-schließlich Neutropenie, Anämie und Thrombopenie.
Neutropenie ist eine dosisbegrenzende toxische Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ; unabhängig von einer Anwendung als Mono- oder Kombinationstherapie wurden die Tiefstwerte der Neutrophilenzahlen im Median an Tag 8 erreicht.
Ein vorübergehendes, schweres akutes cholinerges Syndrom wurde sehr häufig beobachtet. Als Hauptsymptome, die während oder innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion mit Irinotecan-hydrochlorid auftraten, wurden früh einsetzende Diarrhö und verschiedene andere Beschwerden, wie Bauchschmerzen, Schwitzen, Miosis und vermehrter Speichelfluss beschrieben. Diese Symptome verschwanden nach der Verabreichung von Atropin (siehe Abschnitt 4.4).
MONOTHERAPIE
Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen mit Häufigkeitsangabe „sehr häufig“ oder „häufig“, die möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Gabe von Irinotecanhydrochlorid zurückzuführen sind, wurden an 765 Patienten unter einer Monotherapie in der empfohlenen Dosierung von 350 mg/m2 erho-ben. Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen mit Häufigkeitsangabe „nicht bekannt“ stammen ent-weder aus klinischen Studien oder aus Daten nach Markteinführung.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad ange-geben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gele-gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
| Berichtete Nebenwirkungen unter Monotherapie mit Irinotecanhydrochlorid (Dosisschema 350 mg/m2 alle 3 Wochen) | ||
| Systemorganklasse gemäß MedDRA | Häufigkeitsangabe | Bevorzugter Begriff |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Häufig | Infektion |
| Nicht bekannt | Pseudomembranöse Kolitis mit bakteri-ologischer Dokumentation in einem Fall (Clostridium difficile), Sepsis, Pilzin-fektionena, Virusinfektionenb | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig | Neutropenie, Anämie |
| Häufig | Thrombozytopenie, febrile Neutropenie | |
| Nicht bekannt | Periphere Thrombozytopenie mit Thrombozyten Antikörpern | |
| Erkrankungen des Immun-systems | Nicht bekannt | Hypersensitivitätsreaktion, anaphylakti-sche Reaktion |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Sehr häufig | Verminderter Appetit |
| Nicht bekannt | Dehydrierung (aufgrund von Diarrhö und Erbrechen), Hypovolämie, Hy-pomagnesiämie, Tumorlysesyndrom | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Nicht bekannt | Verwirrtheit |
| Erkrankungen des Nerven-systems | Sehr häufig | Cholinerges Syndrom |
| Nicht bekannt | Vorübergehende Sprachstörungen, in ei-nigen Fällen wurde das Ereignis auf das während oder kurz nach der Irinotecan-Infusion beobachtete cholinerge Syn-drom zurückgeführt, Parästhesie, Kopf-schmerzen, Synkope, unfreiwillige Muskelkontraktionen | |
| Herzerkrankungen | Nicht bekannt | Hypertonie (während oder nach der In-fusion), Herz-Kreislaufversagen*, kar-diovaskuläre Erkrankungen (Angina pectoris, Herzstillstand, Myokardin-farkt, Myokardischämie, periphere Ge-fäßstörung, Gefäßstörung), Bradykardie |
| Gefäßerkrankungen | Nicht bekannt | Hypotonie, Flush, thromboembolische Ereignisse (arterielle Thrombose, Ze-rebralinfarkt, zerebrovaskulärer Zwi-schenfall, tiefe Thrombophlebitis, Bein-embolie, Lungenembolie, Throm-bophlebitis, Thrombose und plötzlicher Tod), periphere vaskuläre Erkrankung |
| Erkrankungen der Atem-wege, des Brustraums und Mediastinums | Nicht bekannt | Interstitielle Lungenerkrankung, die sich als Lungeninfiltrate zeigt, kommt gelegentlich bei Irinotecan-Therapie vor; frühe Effekte wie Dyspnoe wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.4), Schluck-auf |
| Erkrankungen des Gastroin-testinaltrakts | Sehr häufig | Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Bauch-schmerzen |
| Häufig | Obstipation | |
| Nicht bekannt | Darmobstruktion, Ileus (Fälle von Ileus ohne vorhergehende Kolitis wurden be-richtet), Megakolon, gastrointestinale Blutung, Kolitis (in einigen Fällen er-schwert durch Ulzeration, Blutung, Ileus oder Infektion), Typhlitis, ischä-mische und ulzerative Kolitis, sympto-matische oder asymptomatische Erhö-hung der Pankreasenzyme, intestinale Perforation, Pilze im Gastrointestinal-trakt, Rektalstörung |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Nicht bekannt | erhöhter GTP-Wert, Lebersteatose, Steatohepatitis |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Sehr häufig | Alopezie (reversibel) |
| Nicht bekannt | Hautreaktionen, Hautausschlag | |
| Skelettmuskulatur-, Binde-gewebs- und Knochener-krankungen | Nicht bekannt | Krämpfe |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Nicht bekannt | Beeinträchtigung der Nierenfunktion und akutes Nierenversagen generell bei Patienten mit Infektionen und/oder re-duziertem Volumen aufgrund schwerer gastrointestinaler Toxizität‡, Nierenin-suffizienz‡, Harnwegsinfektionen |
| Erkrankungen der Ge-schlechtsorgane und der Brustdrüse | Nicht bekannt | Brustschmerzen |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Ver-abreichungsort | Sehr häufig | Schleimhautentzündung, Pyrexie, As-thenie |
| Nicht bekannt | Reaktionen an der Infusionsstelle, Schmerzen, abnormer Gang, Paravasa-tion | |
| Untersuchungen | Häufig | Kreatinin im Blut erhöht, Transaminasen (ALT und AST) erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht |
| Nicht bekannt | Amylase im Serum erhöht, Lipase er-höht, Hypokaliämie, Hyponatriämie meistens verbunden mit Diarrhö und Erbrechen |
a z. B. Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie, bronchopulmonale Aspergillose, systemische Candidiasis
b z. B. Herpes zoster, Influenza, Reaktivierung einer Hepatitis B, Kolitis durch Zytomegalievirus
* Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die unter Episoden von Dehydratation verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen oder unter einer Sepsis litten.
‡ Unregelmäßige Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie oder Herz-Kreislauf-Versagen wurden bei Patienten beobachtet, die Episoden von Dehydrierung, verbunden mit Diarrhö und/oder Erbrechen, oder Sepsis entwickelten.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (Monotherapie)
Eine schwere Diarrhö wurde bei 20 % der Patienten, die den Empfehlungen zur Behandlung der Diar-rhö folgten, beobachtet. Bei 14 % der auswertbaren Zyklen trat eine schwere Diarrhö auf. Der erste flüs-sige Stuhl trat im Median am 5. Tag nach der Infusion von Irinotecanhydrochlorid auf.
Bei etwa 10 % der Patienten, die mit einem Antiemetikum behandelt wurden, kam es zu starker Übel-keit und Erbrechen.
Obstipation wurde bei weniger als 10 % der Patienten beobachtet.
Neutropenie wurde bei 78,7 % der Patienten beobachtet und war bei 22,6 % schwer (Neutrophilenzahl
< 500 Zellen/mm3). Von den auswertbaren Zyklen wiesen 18 % eine Neutrophilenzahl unter 1.000 Zel-len/mm3 auf, darunter 7,6 % mit einer Anzahl von < 500 Zellen/mm3. Eine vollständige Erholung wurde gewöhnlich bis zum 22. Tag erreicht.
Febrile Neutropenie wurde bei 6,2 % der Patienten und 1,7 % der Zyklen beobachtet.
Infektionen traten bei etwa 10,3 % der Patienten (2,5 % der Zyklen) auf, wobei diese bei etwa 5,3 % der Patienten (1,1 % der Zyklen) mit einer schweren Neutropenie im Zusammenhang standen und in zwei Fällen tödlich verliefen.
Über eine Anämie wurde bei etwa 58,7 % der Patienten (8 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/dl bzw. 0,9 % mit Hämoglobinwerten < 6,5 g/dl) berichtet.
Eine Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm3) wurde bei 7,4 % der Patienten und 1,8 % der Zyklen beobachtet, wobei bei 0,9 % der Patienten und 0,2 % der Zyklen Thrombozytenzahlen von
≤ 50.000 Zellen/mm3 beobachtet wurden. Nahezu alle Patienten zeigten eine Erholung bis zum 22. Tag.
Akutes cholinerges Syndrom
Ein vorübergehendes, schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 9 % der Patienten unter einer Monotherapie beobachtet.
Asthenie war bei weniger als 10 % der Patienten unter einer Monotherapie schwerwiegend. Ein kausa-ler Zusammenhang zu Irinotecanhydrochlorid konnte nicht eindeutig belegt werden.
Pyrexie ohne eine Infektion oder begleitende schwere Neutropenie trat bei 12 % der Patienten unter einer Monotherapie auf.
Laboruntersuchungen
Bei der Monotherapie wurden vorübergehende, leichte bis mittelschwere Erhöhungen der Serumspiegel von Transaminasen bei 9,2 %, alkalischer Phosphatase bei 8,1 % und Bilirubin bei 1,8 % der Patienten ohne progressive Lebermetastasen beobachtet.
Ein vorübergehender, leichter bis mäßiger Anstieg des Serumkreatininspiegels wurde bei 7,3 % der Pa-tienten beobachtet.
KOMBINATIONSTHERAPIE
Die in diesem Abschnitt aufgeführten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecanhydrochlorid.
Es gibt keinen Hinweis darauf, dass das Sicherheitsprofil von Irinotecanhydrochlorid durch Cetuximab beeinflusst wird oder umgekehrt. Die bei Kombination mit Cetuximab zusätzlich beobachteten Neben-wirkungen entsprachen den für Cetuximab erwarteten Effekten (z. B. 88 % akneiforme Dermatitis).
Über die Nebenwirkungen der Kombination von Irinotecanhydrochlorid mit Cetuximab siehe auch die Fachinformation von Cetuximab.
Folgende Nebenwirkungen sind bei Patienten, die mit einer Irinotecan/Capecitabin Kombinationsthera-pie behandelt wurden, zusätzlich oder häufiger als bei Patienten unter Capecitabin-Monotherapie beo-bachtet worden:
Sehr häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Thrombose/Embolie.
Häufig, Nebenwirkungen aller Schweregrade: Überempfindlichkeitsreaktion, myokardiale Ischä-mie/Myokardinfarkt;
Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Febrile Neutropenie.
Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin finden Sie in der Fachinformation von Capecitabin.
Folgende Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4 sind bei Patienten, die mit einer Irinotecan/Bevaci-zumab/Capecitabin-Kombinationstherapie behandelt wurden, zusätzlich oder häufiger als bei Patienten unter Capecitabin-Monotherapie beobachtet worden:
Häufig, Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 und 4: Neutropenie, Thrombose/Embolie, Hypertonie und kardiale Ischämie/Herzinfarkt.
Die vollständige Auflistung der Nebenwirkungen von Capecitabin und Bevacizumab finden Sie in der Fachinformation von Capecitabin bzw. Bevacizumab.
Hypertonie Grad 3 war das wichtigste signifikante Risiko im Zusammenhang mit der Kombination von Bevacizumab und Irinotecanhydrochlorid/5-FU/FA als Bolus.
Darüber hinaus gab es unter diesem Behandlungsplan eine geringe Zunahme der Chemotherapie-Nebenwirkungen Diarrhö und Leukopenie mit Schweregrad 3 bis 4, verglichen mit Patienten, die Irinotecanhydrochlorid/5-FU/FA als Bolus allein erhielten. Über die Nebenwirkungen in Kombina-tion mit Bevacizumab informieren Sie sich bitte in der Fachinformation von Bevacizumab.
Irinotecanhydrochlorid wurde in Kombination mit 5-FU und FA beim metastasierenden Kolorek-talkarzinom untersucht. Nebenwirkungsdaten aus klinischen Studien zeigen sehr häufig auftretende, möglicherweise oder wahrscheinlich behandlungsbedingte Nebenwirkungen mit Schweregrad 3 oder 4 gemäß NCl in den MedDRA-Systemorganklassen Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes und Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes.
Die nachfolgend genannten Nebenwirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich auf die Verab-reichung von Irinotecanhydrochlorid zurückzuführen waren, wurden bei 145 Patienten berichtet, die alle zwei Wochen mit der empfohlenen Dosis von 180 mg/m² Irinotecanhydrochlorid in Kombination mit 5-FU/FA behandelt wurden.
| Berichtete Nebenwirkungen mit Irinotecanhydrochlorid in einer Kombinationstherapie (Dosisschema 180 mg/m2 alle 2 Wochen) | ||
| Systemorganklasse gemäß MedDRA | Häufigkeitsangabe | Bevorzugter Begriff |
| Infektionen und parasitäreErkrankungen | Häufig | Infektion |
| Erkrankungen des Blutes und desLymphsystems | Sehr häufig | Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie |
| Häufig | Febrile Neutropenie | |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Sehr häufig | Verminderter Appetit |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sehr häufig | Cholinerges Syndrom |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Sehr häufig | Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit |
| Häufig | Bauchschmerzen, Obstipation | |
| Untersuchungen | Sehr häufig | Transaminasen (AST und ALT) erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, alkalische Phosphatase erhöht |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautge-webes | Sehr häufig | Alopezie (reversibel) |
| Allgemeine Er- | Sehr häufig | Schleimhautentzündung, Asthenie |
| krankungen und | Häufig | Pyrexie |
| Beschwerden am | ||
| Verabreichungsort |
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen (Kombinationstherapie)
Eine schwere Diarrhö wurde bei 13,1 % der Patienten, die den Empfehlungen zur Behandlung der Di-arrhö folgten, beobachtet. Bei 3,9 % der auswertbaren Zyklen trat eine schwere Diarrhö auf.
Übelkeit und Erbrechen in schwerwiegender Form wurden mit geringerer Häufigkeit (2,1 % bzw. 2,8 % der Patienten) beobachtet.
Obstipation wurde in Verbindung mit Irinotecanhydrochlorid und/oder Loperamid bei 3,4 % der Pati-enten beobachtet.
Neutropenie wurde bei 82,5 % der Patienten beobachtet und war bei 9,8 % schwer (Neutrophilenzahl
< 500 Zellen/mm3). Von den auswertbaren Zyklen wiesen 67,3 % eine Neutrophilenzahl unter
1.000 Zellen/mm3 auf, darunter 2,7 % mit einer Anzahl von < 500 Zellen/mm3. Eine vollständige Erho-lung wurde gewöhnlich innerhalb von 7 – 8 Tagen erreicht.
Febrile Neutropenie wurde bei 3,4 % der Patienten und 0,9 % der Zyklen beobachtet.
Infektionen traten bei etwa 2 % der Patienten (0,5 % der Zyklen) auf, wobei diese bei etwa 2,1 % der Patienten (0,5 % der Zyklen) mit einer schweren Neutropenie im Zusammenhang standen; in einem Fall mit tödlichem Verlauf.
Über eine Anämie wurde bei etwa 97,2 % der Patienten (2,1 % mit Hämoglobinwerten < 8 g/dl) berichtet.
Eine Thrombozytopenie (< 100.000 Zellen/mm3) wurde bei 32,6 % der Patienten und 21,8 % der Zyklen beobachtet, wobei keine schwere Thrombozytopenie (< 50.000 Zellen/mm3) auftrat.
Akutes cholinerges Syndrom
Ein vorübergehendes, schweres akutes cholinerges Syndrom wurde bei 1,4 % der Patienten unter ei-ner Kombinationstherapie beobachtet.
Asthenie war bei 6,2 % der Patienten unter einer Kombinationstherapie schwerwiegend. Ein kausa-ler Zusammenhang zu Irinotecanhydrochlorid konnte nicht eindeutig belegt werden.
Pyrexie ohne eine Infektion oder begleitende schwere Neutropenie trat bei 6,2 % der Patienten un-ter einer Kombinationstherapie auf.
Laboruntersuchungen
Vorübergehend erhöhte Serumspiegel (Grad 1 und Grad 2) entweder von SGOT, SGPT, alkalischer Phosphatase oder Bilirubin wurden bei jeweils 15 %, 11 %, 11 % bzw. 10 % der Patienten ohne progressive Lebermetastasen beobachtet. Eine vorübergehende Erhöhung auf Grad 3 wurde bei
0 %, 0 %, 0 % und 1 % der entsprechenden Patienten beobachtet. Grad 4 wurde nicht beobachtet. In seltenen Fällen wurde über einen vorübergehenden Anstieg der Amylase und/oder Lipase berichtet. Weiterhin wurde in seltenen Fällen über Hypokaliämie und Hyponatriämie berichtet, meistens im Zu-sammenhang mit dem Auftreten von Diarrhö und Erbrechen.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Symptome
Es liegen Berichte über Überdosierungen mit Dosen vor, die bis etwa zum Zweifachen der empfohlenen therapeutischen Dosis liegen und u. U. tödlich verlaufen können. Die dabei festgestellten Nebenwirkun-gen waren im Wesentlichen schwere Neutropenie und schwere Diarrhö.
Behandlung
Ein Antidot gegen Irinotecanhydrochlorid ist nicht bekannt. Die bestmögliche unterstützende Versor-gung ist erforderlich, um eine Dehydratation aufgrund von Durchfall zu verhindern sowie zur Behand-lung möglicher infektiöser Komplikationen.
Pharmakologische Eigenschaften - Irinotecan 20 mg/ml
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Topoisomerase-1 (TOP-1)-Inhibitoren, ATC-Code: L01CE02
Wirkmechanismus Experimentelle Daten
Irinotecanhydrochlorid ist ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin. Es handelt sich um einen antineoplastischen Wirkstoff, der als spezifischer Hemmstoff der DNA-Topoisomerase I wirkt. Irinote-canhydrochlorid wird in den meisten Geweben durch Carboxylesterase zu SN-38 metabolisiert, welches sich in gereinigter Topoisomerase I als aktiver als Irinotecanhydrochlorid und gegenüber mehreren hu-manen und murinen Tumorzelllinien als zytotoxischer als Irinotecanhydrochlorid erwies. Die Hemmung der DNA-Topoisomerase I durch Irinotecanhydrochlorid oder SN-38 verursacht Einzelstrangbrüche in der DNA, welche die Replikationsgabel der DNA blockieren und für die Zytotoxizität verantwortlich sind. Diese zytotoxische Wirkung erwies sich als zeitabhängig und S-Phase-spezifisch.
In vitro werden Irinotecanhydrochlorid und SN-38 von P-Glykoprotein (MDR) nicht signifikant er-kannt, und Irinotecanhydrochlorid zeigte zytotoxische Aktivität gegen Doxorubicin- und Vinblastin-re-sistente Zelllinien.
Weiterhin besitzt Irinotecanhydrochlorid in vivo eine breite Antitumorwirkung gegen murine Tumormo-delle (P03 duktales Pankreas-Adenokarzinom, MA16/C-Mamma-Adenokarzinom, C38- und C51-Ko-lon-Adenokarzinome) sowie gegen humane Xenotransplantate (Co-4-Kolon-Adenokarzinom, Mx-1-Mamma-Adenokarzinom, ST-15- und SC-16-Magen-Adenokarzinome). Irinotecanhydrochlorid ist auch aktiv gegen Tumore, die das P-Glykoprotein (MDR) exprimieren (Doxorubicin- und Vincristin-resis-tente P388-Leukämien).
Neben der Antitumoraktivität von Irinotecanhydrochlorid ist die Hemmung der Acetylcholinesterase die wichtigste pharmakologische Wirkung von Irinotecanhydrochlorid.
Klinische Daten
Kombinationstherapie: Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms Kombinationstherapie mit Folinsäure und 5-Fluorouracil
Es wurde eine Phase-III-Studie an 385 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom durchge-führt. Die Patienten erhielten eine Erstlinientherapie, verabreicht entweder alle 2 Wochen (siehe Ab-schnitt 4.2) oder jede Woche. Im 2-wöchigen Therapieschema folgte auf die Verabreichung von 180 mg/m2 Irinotecanhydrochlorid einmal alle 2 Wochen am Tag 1 eine Infusion von Folinsäure (200 mg/m2 als 2-stündige intravenöse Infusion) und von 5-Fluorouracil (400 mg/m2 als intravenöse Bolusinjektion, gefolgt von 600 mg/m2 als 22-stündige intravenöse Infusion). Am Tag 2 wurden Folinsäure und 5-Flu-orouracil in gleicher Dosierung und nach dem gleichen Therapieschema verabreicht. Im wöchentlichen Therapieschema folgte der Verabreichung von 80 mg/m2 Irinotecanhydrochlorid eine Infusion von Fo-linsäure (500 mg/m2 als 2-stündige intravenöse Infusion) und danach von 5-FU (2.300 mg/m2 als 24-stündige intravenöse Infusion) über 6 Wochen.
Bei der Kombinationstherapie mit den zwei oben beschriebenen Regimen wurde die Wirksamkeit von Irinotecanhydrochlorid bei 198 Patienten ausgewertet:
| Kombiniertes Therapieschema (n = 198) | Wöchentliche Behand-lung(n = 50) | Behandlung alle zwei Wochen(n = 148) | ||||
| Irinotecan-HCl+ 5-FU/FA | 5-FU/FA | Irinotecan-HCl+ 5-FU/FA | 5-FU/FA | Irinotecan-HCl+ 5-FU/FA | 5-FU/FA | |
| Ansprechrate (%) | 40,8* | 23,1* | 51,2* | 28,6* | 37,5* | 21,6* |
| p-Wert | p < 0,001 | p = 0,045 | p = 0,005 | |||
| Mediane Zeitspanne bis zur Progression (Monate) | 6,7 | 4,4 | 7,2 | 6,5 | 6,5 | 3,7 |
| p-Wert | p < 0,001 | NS | p = 0,001 | |||
| Mediane Wirkungs-dauer(Monate) | 9,3 | 8,8 | 8,9 | 6,7 | 9,3 | 9,5 |
| p-Wert | NS | p = 0,043 | NS | |||
| Mediane Wirkungs-und Stabilisierungs-dauer(Monate) | 8,6 | 6,2 | 8,3 | 6,7 | 8,5 | 5,6 |
| p-Wert | p < 0,001 | NS | p = 0,003 | |||
| Mediane Zeitspanne bis zum Therapiever-sagen (Monate) | 5,3 | 3,8 | 5,4 | 5,0 | 5,1 | 3,0 |
| p-Wert | p = 0,0014 | NS | p < 0,001 | |||
| Mediane Überlebens-zeit(Monate) | 16,8 | 14,0 | 19,2 | 14,1 | 15,6 | 13,0 |
| p-Wert | p = 0,028 | NS | p = 0,041 | |||
5-FU: 5-Fluorouracil FA: Folinsäure
NS: Nicht signifikant
*: Gemäß Analyse der Per-Protokoll-Population
Im wöchentlichen Therapieschema war die Inzidenz einer schweren Diarrhö 44,4 % bei mit Irinotecan-hydrochlorid in Kombination mit 5-FU/FA behandelten Patienten und 25,6 % bei mit 5-FU/FA alleine behandelten Patienten. Die Inzidenz einer schweren Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500 Zellen/mm3) betrug 5,8 % bei mit Irinotecanhydrochlorid in Kombination mit 5-FU/FA behandelten Patienten und 2,4 % bei mit 5-FU/FA alleine behandelten Patienten.
Zusätzlich war die mediane Zeitspanne bis zur endgültigen Verschlechterung des Performance-Status in der Gruppe, die Irinotecanhydrochlorid in Kombination mit 5-FU/FA erhielten, signifikant länger als in der Gruppe, die 5-FU/FA allein erhielten (p = 0,046).
Die Lebensqualität wurde in dieser Phase-III-Studie anhand des EORTC QLQC30-Fragebogens ausge-wertet. Der Zeitpunkt bis zur endgültigen Verschlechterung trat in den mit Irinotecanhydrochlorid be-handelten Gruppen konstant später auf. Der allgemeine Gesundheitszustand/die Lebensqualität war, ob-gleich nicht signifikant, in der Irinotecanhydrochlorid-Kombinationsgruppe leicht besser. Dies zeigt, dass die Wirksamkeit von Irinotecanhydrochlorid im Rahmen einer Kombinationstherapie erreicht wer-den kann, ohne die Lebensqualität zu beeinträchtigen.
Kombinationstherapie mit Bevacizumab
In einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten, klinischen Phase-III-Studie wurde Bevaci-zumab in Kombination mit Irinotecanhydrochlorid/5-FU/FA als Erstlinientherapie bei metastasiertem Dickdarm- oder Mastdarmkrebs untersucht (Studie AVF2107g). Die zusätzliche Verabreichung von Be-vacizumab zur Kombination Irinotecanhydrochlorid/5-FU/FA führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Der am Kriterium der Gesamtüberlebenszeit gemessene klini-sche Nutzen der Kombinationstherapie kam bei allen vorher definierten Untergruppen zur Geltung (Aufschlüsselung der Patienten nach Alter, Geschlecht, Performance-Status, Lokalisation des Primärtu-mors, Anzahl der betroffenen Organe und Dauer der metastasierten Erkrankung). In diesem Zusammen-hang ist auf die Bevacizumab-Fachinformation zu verweisen.
Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie AVF2107g sind in untenstehender Tabelle zusammengestellt.
| AVF2107g | ||
| Arm 1 Irinotecanhydrochlorid/5-FU/FAPlacebo | Arm 2 Irinotecanhydrochlorid/5-FU/FABevacizumaba | |
| Fallzahl | 411 | 402 |
| Gesamtüberleben | ||
| Mediane Überlebenszeit(Monate) | 15,6 | 20,3 |
| 95 %Konfidenzintervall | 14,29 – 16,99 | 18,46 – 24,18 |
| Hazard-Ratio b | 0,660 | |
| p-Wert | 0,00004 | |
| Progressionsfreies Überleben | ||
| Mediane Dauer(Monate) | 6,2 | 10,6 |
| Hazard-Ratio | 0,54 | |
| p-Wert | < 0,0001 | |
| Gesamtansprechrate | ||
| Rate (%) | 34,8 | 44,8 |
| 95 %Konfidenzintervall | 30,2 – 39,6 | 39,9 – 49,8 |
| p-Wert | 0,0036 | |
| Wirkungsdauer | ||
| Mediane Dauer(Monate) | 7,1 | 10,4 |
| 25. – 75. Perzentile(Monate) | 4,7 – 11,8 | 6,7 – 15,0 |
a 5 mg/kg alle 2 Wochen.
b Bezogen auf den Kontroll-Arm.
Kombinationstherapie mit Cetuximab
EMR 62 202-013: In dieser randomisierten Studie an Patienten mit metastasiertem kolorektalem Kar-zinom, die vorher keine Behandlung ihrer metastasierten Erkrankung erhalten hatten, wurde die Kom-bination von Cetuximab und Irinotecanhydrochlorid plus 5-Fluorouracil/Folinsäure-Infusionen (5-FU/FA) (599 Patienten) mit der gleichen Chemotherapie ohne Cetuximab (599 Patienten) verglichen. Der Anteil der Patienten mit Tumoren vom KRAS-Wildtyp unter den Fällen, in denen der KRAS-Status ausgewertet werden konnte, betrug 64 %.
Die Wirksamkeitsdaten aus dieser Studie sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt:
| Gesamtpopulation | KRAS-Wildtyp Population | |||
| Variabel/statistisch | Cetuximab + FOLFIRI(n = 599) | FOLFIRI (n = 599) | Cetuximab + FOLFIRI(n = 172) | FOLFIRI (n = 176) |
| ORR: | ||||
| % (95 % KI) | 46,9(42,9; 51,0) | 38,7(34,8; 42,8) | 59,3(51,6; 66,7) | 43,2(35,8; 50,9) |
| p-Wert | 0,0038 | 0,0025 | ||
| PFS | ||||
| Hazard-Ratio (95 % KI) | 0,85(0,726; 0,998) | 0,68(0,501; 0,934) | ||
| p-Wert | 0,0479 | 0,0167 | ||
KI = Konfidenzintervall; FOLFIRI = Irinotecanhydrochlorid plus intravenöses 5-FU/FA; ORR = Objective Response Rate (Patienten mit komplettem Ansprechen oder teilweisem Ansprechen), PFS = Progressionsfreies Überleben
Kombinationstherapie mit Capecitabin
Die Ergebnisse einer randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie (CAIRO) sprechen für die Verwen-dung von Capecitabin in einer Initialdosis von 1.000 mg/m2 (2 Wochen lang alle 3 Wochen) in Kombi-nation mit Irinotecanhydrochlorid als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom. 820 Patienten wurden entweder zur sequentiellen Behandlung (n = 410) oder zu einer Kom-binationstherapie (n = 410) randomisiert. Bei der sequentiellen Behandlung handelte es sich um eine Erstlinientherapie mit Capecitabin (14 Tage lang 2-mal täglich 1.250 mg/m2), eine Zweitlinientherapie mit Irinotecanhydrochlorid (350 mg/m2 am Tag 1) und eine Drittlinientherapie als Kombination von Capecitabin (14 Tage lang 2-mal täglich 1.000 mg/m2) mit Oxaliplatin (130 mg/m2 am Tag 1). Die Kombinationstherapie bestand aus der Erstlinientherapie mit Capecitabin (14 Tage lang 2-mal täglich
1.000 mg/m2) in Kombination mit Irinotecanhydrochlorid (250 mg/m2 am Tag 1) (XELIRI) und der Zweitlinientherapie mit Capecitabin (14 Tage lang 2-mal täglich 1.000 mg/m2) und Oxaliplatin (130 mg/m2 am Tag 1). Alle Behandlungszyklen wurden in dreiwöchigen Abständen durchgeführt. Bei der Erstlinientherapie betrug die mediane progressionsfreie Überlebenszeit in der Intent-to-Treat-Population 5,8 Monate (95 % KI, 5,1 – 6,2 Monate) für die Capecitabin-Monotherapie und 7,8 Monate (95 % KI,
7,0 – 8,3 Monate) für XELIRI (p = 0,0002).
Die Daten einer Zwischenauswertung einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-II-Studie (AIO KRK 0604) sprechen für die Verwendung von Capecitabin in einer Initialdosis von
800 mg/m2 (2 Wochen lang alle 3 Wochen) in Kombination mit Irinotecanhydrochlorid und Bevacizu-mab als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom.
115 Patienten wurden zu Capecitabin in Kombination mit Irinotecanhydrochlorid (XELIRI) und Bevaci-zumab randomisiert: Capecitabin (2 Wochen lang 2-mal täglich 800 mg/m2, danach 7-tägige Therapie-pause), 200 mg/m2 Irinotecanhydrochlorid als 30-minütige Infusion alle 3 Wochen am Tag 1 und 7,5 mg/kg Bevacizumab als 30- bis 90-minütige Infusion alle 3 Wochen am Tag 1.
Insgesamt 118 Patienten wurden in eine Behandlung mit Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin und Bevacizumab randomisiert: Capecitabin (2 Wochen lang 2-mal täglich 1.000 mg/m2, danach 7-tä-gige Therapiepause), 130 mg/m2 Oxaliplatin als 2-stündige Infusion alle 3 Wochen am Tag 1 und 7,5 mg/kg Bevacizumab als 30- bis 90-minütige Infusion alle 3 Wochen am Tag 1. In der Intent-to-Treat-Population betrug die progressionsfreie Überlebenszeit nach 6 Monaten 80 % (XELIRI plus Bevacizu-mab) versus 74 % (XELOX plus Bevacizumab). Die Gesamtansprechrate (vollständig oder teilweise ansprechende Patienten) betrug 45 % (XELOX plus Bevacizumab) versus 47 % (XELIRI plus Bevaci-zumab).
Monotherapie: Zweitlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms
In klinischen Phase II/III-Studien mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema wurden mehr als 980 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom aufgenommen, die auf eine vorangegangene Be-handlung mit 5-FU nicht angesprochen hatten. Die Wirksamkeit von Irinotecanhydrochlorid wurde bei 765 Patienten mit bei Studieneintritt unter 5-FU fortschreitender Erkrankung ausgewertet.
| Phase III | ||||||
| Irinotecanhydrochlorid vs. unterstützende Maßnahmen | Irinotecanhydrochlorid vs. 5-FU | |||||
| Irinotecan-HCln = 183 | Unterstützende Maßnahmenn = 90 | p-Wert | Irinotecan-HCln = 127 | 5-FUn = 129 | p-Wert | |
| Progressionsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten (%) | Entf. | Entf. | 33,5 * | 26,7 | p = 0,03 | |
| Überlebensrate nach 12 Monaten (%) | 36,2 * | 13,8 | p = 0,0001 | 44,8 * | 32,4 | p = 0,0351 |
| Mediane Über-lebenszeit (Monate) | 9,2* | 6,5 | p = 0,0001 | 10,8* | 8,5 | p = 0,0351 |
Entf.: Entfällt
*: Statistisch signifikanter Unterschied
In Phase II-Studien, durchgeführt an 455 Patienten mit dem dreiwöchentlichen Dosierungsschema,
betrug die krankheitsfreie Überlebensrate nach 6 Monaten 30 % und die mediane Überlebenszeit 9 Monate. Die mediane Zeitspanne bis zur Progression betrug 18 Wochen.
Zusätzlich wurden nicht vergleichende Phase-II-Studien an 304 Patienten durchgeführt, in denen wöchentlich eine Dosis von 125 mg/m2 als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von
90 Minuten für 4 aufeinanderfolgende Wochen, gefolgt von einer 2-wöchigen Behandlungspause, ver-abreicht wurde. In diesen Studien betrug die mediane Zeitspanne bis zum Eintreten einer Progression 17 Wochen und die mediane Überlebenszeit 10 Monate. Verglichen mit dem 3-wöchentlichen Dosie-rungsschema wurde beim wöchentlichen Dosierungsschema bei 193 Patienten bei einer Anfangsdosie-rung von 125 mg/m2 ein ähnliches Sicherheitsprofil beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten flüssiger Stühle war Tag 11.
Kombinationstherapie mit Cetuximab bei Patienten, die auf eine vorangegangene Irinotecanhyd-rochloridhaltige Chemotherapie nicht angesprochen hatten
Die Wirksamkeit einer Kombination von Cetuximab mit Irinotecanhydrochlorid wurde in zwei klini-schen Studien untersucht. Mit dieser Kombinationstherapie wurden insgesamt 356 Patienten behandelt, die an einem EGFR-exprimierenden, metastasiertem kolorektalem Karzinom litten und kurz davor auf eine Irinotecanhydrochlorid enthaltende Chemotherapie nicht angesprochen hatten. Die Patienten hatten einen Karnofsky-Index von mindestens 60 % (bei der Mehrzahl lag ein Karnofsky-Index von ≥ 80 % vor).
EMR 62 202-007: In dieser randomisierten Studie wurde die Kombination von Cetuximab und Irinote-canhydrochlorid (218 Patienten) mit einer Cetuximab-Monotherapie (111 Patienten) verglichen.
IMCL CP02-9923: Gegenstand dieser einarmigen, offenen Studie war die Kombinationstherapie bei 138 Patienten.
Die Wirksamkeitsdaten aus diesen Studien sind nachfolgend zusammengestellt:
| Studie | N | ORR | DCR | PFS (Monate) | OS (Monate) | ||||
| n (%) | 95 % KI | n (%) | 95 % KI | Median | 95 % KI | Median | 95 % KI | ||
| Cetuximab + Irinotecanhydrochlorid | |||||||||
| EMR 62202-007 | 218 | 50(22,9) | 17,5; 29,1 | 121(55,5) | 48,6; 62,2 | 4,1 | 2,8; 4,3 | 8,6 | 7,6; 9,6 |
| IMCL CP02-9923 | 138 | 21(15,2) | 9,7; 22,3 | 84(60,9) | 52,2; 69,1 | 2,9 | 2,6; 4,1 | 8,4 | 7,2; 10,3 |
| Cetuximab | |||||||||
| EMR 62202-007 | 111 | 12(10,8) | 5,7; 18,1 | 36(32,4) | 23,9; 42,0 | 1,5 | 1,4; 2,0 | 6,9 | 5,6; 9,1 |
KI = Konfidenzintervall, DCR = Disease Control Rate (Krankheitskontrollrate: Patienten, die auf die Behandlung vollständig oder teilweise angesprochen hatten oder deren Zustand mindestens 6 Wochen lang stabil blieb), ORR = Objective Response Rate (Objektive Ansprechrate: Patienten, die auf die Be-handlung vollständig oder teilweise ansprachen), OS = Gesamtüberlebensrate, PFS = progressionsfreie Überlebenszeit
Es zeigte sich, dass die Kombinationstherapie mit Cetuximab und Irinotecanhydrochlorid im Hinblick auf die objektive Ansprechrate (ORR), die Krankheitskontrollrate (DCR) und die progressionsfreie
Überlebenszeit (PFS) wirksamer war als die Monotherapie mit Cetuximab. In der randomisierten Studie konnte kein Einfluss auf die Gesamtüberlebensrate nachgewiesen werden (Hazard Ratio 0,91, p = 0,48).
Patienten mit verringerter UGT1A1-Aktivität
Uridin-Diphosphat-Glucuronosyl-Transferase 1A1 (UGT1A1) ist an der metabolischen Deaktivierung von SN-38, dem aktiven Metaboliten von Irinotecan, zum inaktiven SN-38-Glucoronid (SN-38G) betei-ligt. Das UGT1A1-Gen ist hoch polymorph, was zu einer Variabilität der metabolischen Kapazität der einzelnen Personen führt. Eine spezifische Variation des UGT1A1-Gens schließt einen Polymorphismus in der Promotorregion, bekannt als UGT1A1*28-Variation, ein. Diese Variation und andere angeborene Mängel bei der UGT1A1-Expression (wie das Crigler-Najjar- und Gilbert´s-Syndrom) sind mit verrin-gerter Aktivität dieser Enzyme assoziiert. Daten aus einer Metaanalyse deuten an, dass Einzelpersonen mit Crigler-Najjar-Syndrom (Typ 1 und 2) oder solche, die homozygot für UGT1A1*28-Allele sind (Gilbert´s-Syndrom), ein erhöhtes Risiko hämatologischer Toxizität haben (Grad 3 und 4), wenn zuvor Irinotecanhydrochlorid in mäßigen oder hohen Dosen verabreicht wurde (> 150 mg/m2). Eine Verbin-dung zwischen dem UGT1A1-Genotyp und dem Auftreten von durch Irinotecanhydrochlorid induzierter Diarrhö wurde nicht nachgewiesen.
Bei Patienten, die bekanntermaßen homozygot für UGT1A1*28 sind, sollte die normale angezeigte Startdosis Irinotecanhydrochlorid verabreicht werden. Jedoch sollten auch diese Patienten hinsichtlich hämatologischer Toxizitäten überwacht werden. Bei Patienten, bei denen bei vorherigen Behandlungen hämatologische Toxizitäten auftraten, sollte eine verringerte Startdosis Irinotecanhydrochlorid in Be-tracht gezogen werden. Die genaue Verringerung der Startdosis bei dieser Patientenpopulation ist nicht bekannt und jede nachfolgende Dosismodifizierung sollte auf der Toleranz des Patienten gegenüber der Behandlung beruhen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Zu diesem Zeitpunkt liegen keine ausreichenden Daten vor, um auf den klinischen Nutzen des UGT1A1-Genotyps zu schlussfolgern.
Resorption
Am Ende der Infusion der empfohlenen Dosis von 350 mg/m2 betrug die mittlere maximale Plasmakon-zentration von Irinotecanhydrochlorid und SN-38 7,7 µg/ml bzw. 56 ng/ml und die mittleren Werte der Fläche unter der Kurve (AUC) 34 µg h/ml bzw. 451 ng h/ml. Bei SN-38 ist generell eine große interin-dividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zu beobachten.
Verteilung
Die Phase-I-Studie an 60 Patienten mit einem Dosierungsregime einer 30-minütigen intravenösen Infu-sion von 100 bis 750 mg/m2 alle 3 Wochen zeigte ein Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) von 157 l/m2.
In vitro betrug die Plasmaproteinbindung von Irinotecanhydrochlorid und SN-38 etwa 65 % bzw. 95 %.
Biotransformation
Massenbilanz- und metabolische Studien, die mit 14C-markierter Substanz durchgeführt wurden, zeig-ten, dass mehr als 50 % einer intravenös verabreichten Irinotecanhydrochlorid-Dosis unverändert ausge-schieden werden (33 % in den Faeces, hauptsächlich über die Galle, und 22 % über den Urin).
Auf zwei Stoffwechselwegen werden jeweils mindestens 12 % einer Dosis metabolisiert:
-
Durch Carboxylesterase vermittelte Hydrolyse zum aktiven SN-38-Metaboliten: SN-38 wird haupt-sächlich durch Glucuronidierung und weiter durch renale und biliäre Elimination ausgeschieden (weniger als 0,5 % der Irinotecan-Dosis). Wahrscheinlich wird das SN-38-Glukuronid anschlie-ßend im Darm hydrolysiert.
-
Oxidation durch Cytochrom-P450 3A-Enzyme, die zur Öffnung des äußeren Piperidinrings und zur Entstehung eines Aminopentansäurederivats (APC) und eines primären Aminderivats (NPC), führt (siehe Abschnitt 4.5).
Unverändertes Irinotecanhydrochlorid ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt von APC, SN-38-Glukuronid und SN-38. Nur SN-38 besitzt eine signifikante zytotoxische Aktivität.
Elimination
In einer Phase-I-Studie an 60 Patienten, mit dem Dosierungsschema einer 30-minütigen intravenösen Infusion von 100 bis 750 mg/m2 alle 3 Wochen, zeigte Irinotecanhydrochlorid ein zweiphasiges oder dreiphasiges Eliminationsprofil. Die mittlere Plasma-Clearance betrug 15 l/h/m2. Die mittlere Halb-wertszeit im Plasma betrug in der ersten Phase des dreiphasigen Modells 12 Minuten, in der zweiten Phase 2,5 Stunden und in der terminalen Phase 14,2 Stunden. SN-38 zeigte ein zweiphasiges Eliminati-onsprofil mit einer mittleren Halbwertszeit in der terminalen Phase von 13,8 Stunden.
Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1,5- und 3-Fachen des oberen Normalwerts ist die Irinotecanhydrochlorid-Clearance um ca. 40 % verringert. Bei diesen Patienten führt eine Irinotecan-hydrochlorid-Dosis von 200 mg/m2 zu einer Arzneimittelexposition im Plasma, die der nach einer Dosis von 350 mg/m2 bei Krebspatienten mit normalen Leberwerten beobachteten vergleichbar ist.
Linearität/Nichtlinearität
Eine populations-pharmakokinetische Analyse von Irinotecan wurde bei 148 Patienten mit metastasier-tem kolorektalem Karzinom durchgeführt, die in Phase-II-Studien mit unterschiedlichen Schemata und mit verschiedenen Dosen behandelt wurden. Die pharmakokinetischen Parameter, die mittels eines 3-Kompartiment-Modells berechnet wurden, waren denen in Phase-I-Studien beobachteten ähnlich. Alle Studien zeigten, dass die Irinotecan (CPT-11) und SN-38 Exposition proportional mit der verabreichten CPT-11-Dosis ansteigt; ihre Pharmakokinetik ist unabhängig von der Anzahl der vorausgegangenen Zyklen und dem Verabreichungsschema.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Beziehung(en)
Die Intensität der bei Irinotecanhydrochlorid hauptsächlich anzutreffenden Toxizitäten (z. B. Leuko-
/Neutropenie und Diarrhö) hängt mit der Exposition (AUC) gegenüber der Muttersubstanz und dem Me-taboliten SN-38 zusammen. Signifikante Korrelationen wurden zwischen der hämatologischen Toxizität (Abnahme der weißen Blutzellen und Neutrophilen am Nadir) oder der Intensität der Diarrhö und den AUC-Werten von sowohl Irinotecan als auch des Metaboliten SN-38 bei der Monotherapie beobachtet.
Pharmazeutische Angaben - Irinotecan 20 mg/ml
Sorbitol (Ph. Eur.) (S)-Milchsäure Natriumhydroxid
Wasser für Injektionszwecke
Irinotecan onkovis ist kompatibel mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung und 5%iger Glucose-Lösung.
Dieses Arzneimittel darf, außer mit den in Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden (siehe auch Abschnitt 4.2).
Ungeöffnete Durchstechflasche
4 Jahre
Nach Verdünnung
Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung nach Herstellung mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung oder 5%iger Glucose-Lösung wurde für 12 Stunden bei 15 °C bis
25 °C und für 48 Stunden unter Lichtschutz bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, ist der Anwender für die Aufbewahrungszeit und -bedingungen verantwort-lich, die 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten sollte, es sei denn die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
Lagerungsbedingungen des verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
2-ml-Durchstechflasche aus Braunglas mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
6-ml-Durchstechflasche aus Braunglas mit 2 ml oder 5 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslö-sung.
20-ml-Durchstechflasche aus Braunglas mit 15 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Die Durchstechflaschen sind mit einem Halobutylgummistopfen verschlossen.
Packungsgrößen:
1 Durchstechflasche à 2 ml Lösung
1 Durchstechflasche à 5 ml Lösung
1 Durchstechflasche à 15 ml Lösung
Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche à 2 ml Lösung.
Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche à 5 ml Lösung. Bündelpackung mit 5 oder 10 Packungen mit jeweils 1 Durchstechflasche à 15 ml Lösung.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Wie bei anderen antineoplastischen Substanzen ist auch bei der Herstellung der Irinotecan-onkovis-Infusionslösung und beim Umgang mit diesem Präparat Vorsicht geboten. Die Zubereitung sollte in einer Schutzkammer erfolgen, wobei Schutzhandschuhe und Schutzkleidung zu tragen sind. Steht keine Schutzkammer zur Verfügung, sollten Mundschutz und Schutzbrille verwendet werden.
Falls Irinotecan-Lösung oder die Infusionslösung mit der Haut in Kontakt kommt, sofort gründlich mit Wasser und Seife abwaschen. Falls Irinotecan-Lösung oder die Infusionslösung mit Schleimhäuten in Kontakt kommt, sofort gründlich mit Wasser abwaschen.
Zubereitung der intravenösen Infusionslösung
Wie bei anderen Infusionslösungen ist auch die Irinotecan-onkovis-Lösung unter Verwendung einer aseptischen Technik herzustellen (siehe Abschnitt 6.3).
Falls in den Durchstechflaschen oder nach der Verdünnung Ausfällungen beobachtet werden, ist das Arzneimittel entsprechend den Standardverfahren für die Entsorgung zytotoxischer Substanzen zu ver-werfen.
Die erforderliche Menge Irinotecan onkovis wird unter aseptischen Bedingungen mit einer kalibrierten Spritze aus der Durchstechflasche entnommen und in einen 250-ml-Infusionsbeutel oder eine 250-ml-Infusionsflasche injiziert, die entweder 9 mg/ml Natriumchlorid-Lösung (0,9 %) oder 50 mg/ml Glu-cose-Lösung (5 %) enthält. Die Infusionslösung sollte dann durch manuelles Drehen gründlich gemischt werden.
Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den Krankenhausvorschriften für zytostatische Wirkstoffe und nationalen Anforderungen zu entsorgen.