Letrozol STADA® 2,5 mg Filmtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Ja
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Fachinfo - Letrozol 2,5 mg
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Adjuvante Therapie postmenopausaler Frauen mit hormonrezeptorpositivem primärem Mammakarzinom
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Erweiterte adjuvante Therapie des hormonabhängigen primären Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen nach vorheriger adjuvan-ter Standardtherapie mit Tamoxifen über 5 Jahre
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First-Line-Therapie des hormonabhängigen fortgeschrittenen Mammakarzi-noms bei postmenopausalen Frauen
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Behandlung des Mammakarzinoms im fortgeschrittenen Stadium nach Re-zidiv oder Progression der Erkrankung bei Frauen, die sich physiologisch oder nach einem künstlichen Eingriff in der Postmenopause befinden und die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden.
Bei Patientinnen mit hormonrezeptornegativem Mammakarzinom ist die Wirk-samkeit nicht belegt.
Erwachsene und ältere Patientinnen
Die empfohlene Dosis von Letrostad® beträgt 1 Filmtablette (2,5 mg) 1-mal täg-lich. Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
In der adjuvanten Therapie sollte die Behandlung mit Letrostad® über 5 Jahre oder bis zum Auftreten eines Tumorrezidivs durchgeführt werden. In der ad-
juvanten Therapie beträgt die klinische Erfahrung 2 Jahre (die mediane Be-handlungsdauer betrug 25 Monate).
In der erweiterten adjuvanten Therapie beträgt die klinische Erfahrung 3 Jahre (mediane Behandlungsdauer).
In der Therapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinoms sollte die Behandlung mit Letrostad® so lange durchgeführt werden, bis eine Progression der Tumorerkrankung festgestellt wird.
Kinder und Jugendliche
Für die Anwendung von Letrostad® bei Kindern und Jugendlichen gibt es keine relevante Indikationsstellung.
Patientinnen mit Leber- und/oder Niereninsuffizienz
Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz und einer Kreatinin-Clearance von
>30 ml/min ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich.
Eine Dosierungsempfehlung in Fällen von Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/min oder bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz kann aufgrund zu geringer Daten nicht gegeben werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
Prämenopausaler Hormonstatus, Schwangerschaft, Stillzeit (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3).
Bei Patientinnen, deren postmenopausaler Status unklar erscheint, müssen vor Behandlungsbeginn die LH-, FSH- und/oder Estradiol-Spiegel bestimmt wer-den, um den menopausalen Status eindeutig zu ermitteln.
Letrozol wurde nicht an einer ausreichenden Anzahl von Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance von <30 ml/min geprüft.
Letrozol wurde nur an einer begrenzten Zahl von nicht metastatischen Patien-tinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion untersucht: leichte bis mäßige und schwere Leberinsuffizienz.
Bei männlichen Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung (Leberzirrhose und Child-Pugh Score C) ohne Tumorerkrankung waren die systemische Expo-sition und die terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden 2-bis 3fach erhöht. Letrostad® sollte daher vorsichtig und nach sorgfältiger Nut-
zen-Risiko-Abwägung bei diesen Patientinnen angewendet werden (siehe Ab-schnitt 5.2).
Letrozol bewirkt eine starke Senkung des Östrogenspiegels. Die mediane Be-obachtungsdauer von 30 bzw. 39 Monaten in der adjuvanten und erweiterten adjuvanten Therapie reicht nicht aus, um das mit der Langzeitanwendung von Letrostad® verbundene Frakturrisiko zu beurteilen.
Bei Frauen mit Osteoporose und/oder Frakturen in der Anamnese oder mit ei-nem erhöhten Osteoporoserisiko sollte vor Beginn der adjuvanten und erweiter-ten adjuvanten Behandlung die Knochendichte gemessen werden. Diese Frau-en sollten während und nach der Behandlung mit Letrozol im Hinblick auf die Entwicklung einer Osteoporose beobachtet werden. Wenn erforderlich, sollte die Prophylaxe oder Behandlung einer Osteoporose initiiert und regelmäßig überwacht werden.
Die Anwendung von Letrostad® kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergeb-nissen führen. Die gesundheitlichen Folgen der Anwendung von Letrostad® als Dopingmittel können nicht abgesehen werden, schwerwiegende Gesundheits-gefährdungen sind nicht auszuschließen.
Patientinnen mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwen-den.
In klinischen Interaktionsstudien mit Cimetidin und Warfarin zeigte sich, dass die gleichzeitige Anwendung von Letrozol mit diesen Arzneimitteln nicht zu kli-nisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen führt. Die vorliegenden Daten aus klinischen Studien ergaben keinen Hinweis auf weitere klinisch relevante Inter-aktionen mit anderen häufig verschriebenen Medikamenten.
Über die Anwendung von Letrozol in Kombination mit anderen Krebsmitteln lie-gen derzeit keine klinischen Erfahrungen vor.
Letrozol inhibiert in vitro die Cytochrom-P450-Isoenzyme 2A6 und, in geringem Ausmaß, 2C19. CYP2A6 spielt eine untergeordnete Rolle im Metabolismus von Arzneimitteln. Dennoch sollte die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, deren Verfügbarkeit hauptsächlich von diesen Isoenzymen abhängt und die eine enge therapeutische Breite haben, mit Vorsicht erfolgen.
Schwangerschaft
Letrozol ist bei Frauen vor der Menopause sowie in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).
Frauen im gebärfähigen Alter
Mit Frauen, bei denen die Möglichkeit des Eintritts einer Schwangerschaft be-steht, ist vom Arzt die Notwendigkeit einer entsprechenden Kontrazeption zu besprechen. Zu diesem Personenkreis gehören auch peri- und postmenopau-sale Patientinnen bis zur eindeutigen Sicherung des postmenopausalen Status (siehe Abschnitt 5.3).
Stillzeit
Letrostad® ist in der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Da unter der Anwendung von Letrostad® in der Behandlung des fortgeschritte-nen Mammakarzinoms und in der adjuvanten Therapie des primären Mammakarzinoms Müdigkeit und Schwindel beobachtet wurden und gelegent-lich über Schläfrigkeit berichtet wurde, ist Vorsicht angezeigt bei der Teilnahme am Straßenverkehr oder bei der Bedienung von Maschinen.
Bei ungefähr einem Drittel der mit Letrozol behandelten Patientinnen mit meta-stasiertem Mammakarzinom, bei ca. 70–75% der Patientinnen in der adjuvan-ten Situation (sowohl im Letrozol- als auch im Tamoxifenarm) sowie bei ca. 40% der Patientinnen in der erweiterten adjuvanten Behandlungsgruppe (so-wohl im Letrozol- als auch imPlazeboarm) kam es zu unerwünschten Wirkun-gen. Die beobachteten Nebenwirkungen waren im Allgemeinen überwiegend mild oder mäßig ausgeprägt und meistens auf den Östrogenmangel zurückzu-führen (z.B. Hitzewallungen).
Bei den Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom waren die im Rah-men der klinischen Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkun-gen Hitzewallungen (10,8%), Arthralgie, Übelkeit (6,9%) und Müdigkeit (5,0%). Viele Nebenwirkungen können den üblichen pharmakologisch bedingten Aus-wirkungen des Östrogenentzugs (z.B. Hitzewallungen, Alopezie und Vaginalblu-tungen) zugeschrieben werden.
Im Rahmen der erweiterten adjuvanten Therapie wurden die folgenden uner-wünschten Ereignisse, unabhängig von ihrer Kausalität, signifikant häufiger un-ter Letrozol als unter Plazebo berichtet: Hitzewallungen (50,7% vs. 44,3%), Arthralgie/Arthritis (28,5% vs. 23,2%) und Myalgie (10,2% vs. 7,0%). Die Mehr-zahl dieser unerwünschten Ereignisse wurde während des ersten Jahres der Behandlung beobachtet. Bei Patientinnen unter Letrozol traten Osteoporose und Knochenfrakturen vermehrt, aber nicht signifikant häufiger auf als bei Pati-entinnen unter Plazebo (7,5% vs. 6,3% bzw. 6,7% vs. 5,9%).
In der adjuvanten Therapie traten unabhängig von der Kausalität die folgenden unerwünschten Ereignisse zu irgendeinem Zeitpunkt nach Randomisierung in
den Letrozol- bzw. Tamoxifen-Gruppen auf: Thromboembolische Ereignisse (1,5% vs. 3,2%, p<0,001), Angina pectoris (0,8% vs. 0,8%), Myokardinfarkt
(0,7% vs. 0,4%) und Herzinsuffizienz (0,9% vs. 0,4%, p=0,006).
Die folgenden in Tabelle 1 aufgelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in klinischen Studien und im Rahmen der allgemeinen Anwendung von Letrozol nach der Zulassung berichtet:
Tabelle 1:
Die unerwünschten Ereignisse sind unter den jeweiligen Überschriften nach ihrer Häufigkeit aufgelistet, beginnend mit der größten Häufigkeit. Dabei wird folgende Einteilung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100), selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nichtabschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abneh-mendem Schweregrad angegeben.
| Systemor-ganklasse | Sehr häufig(>1/10) | Häufig(>1/100 bis <1/10) | Gelegentlich (>1/1.000 bis < 1/100) | Selten(>1/10.000bis<1/1.000) |
| Unter-suchungen | Gewichts-zunahme. | Gewichtsverlust. | ||
| Herz-erkrankungen | Herzinsuffizienz, An-gina pectoris, Myo-kardinfarkt, Ta-chykardie, Palpitatio-nen. | |||
| Erkrankungen des Blutes unddes Lymphsystems | Leukopenie. | |||
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen, Schwindel. | |||
| Augen-erkrankungen | Katarakt, Augenrei-zung, verschwom-menes Sehen. | |||
| Erkrankungen der Atemwege,des | Dyspnoe, Husten. |
| Brustraumsund Mediastinums | ||||
| Erkrankungen des Gastro-intestinaltrakts | Übelkeit, Erbre-chen, Dyspepsie, Obstipation,Durchfall. | Bauchschmerzen, Stomatitis, Mundtro-ckenheit. | ||
| Erkrankungender Nieren und Harnwege | Erhöhte Miktionshäu-figkeit. | |||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhaut-zellgewebes | Vermehrtes Schwitzen. | Alopezie, Haut-ausschläge, da-runter erythematö-se, makulopapulö-se, psoriasiforme und vesikuläreHautausschläge. | Pruritus, trockene Haut, Urtikaria. | |
| Skelett-muskulatur-, Bindegewebs-und Knochen-erkrankungen | Arthralgie. | Osteoporose, Knochenfrakturen, Knochenschmer-zen, Myalgie. | Arthritis. | |
| Stoffwechsel-undErnährungs-störungen | Anorexie, Hyper-cholesterinämie,gesteigerter Appe-tit. | Generalisierte Öde-me. | ||
| Infektionen und parasitäreErkrankungen | Harnwegsinfektion. | |||
| Gutartige, bös-artige und un-spezifische Neubildungen (einschl. Zys-ten und Poly-pen) | Tumorschmerzen (nicht bei adjuvanter und erweiterter ad-juvanter Therapie). | |||
| Gefäß-erkrankungen | Ischämische kardiale Ereignisse, thrombo-embolische Ereignis-se, Thrombophlebitis, darunter oberflächige und tiefe Throm-bophlebitis, Blut-druckanstieg. | Hirninfarkt, Lungen-embolie, arterielle Throm-bose. | ||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabrei-chungsort | Hitzewallun-gen, Müdigkeit einschließlich Schwäche-gefühl. | Periphere Ödeme, Unwohlsein. | Pyrexie, trockene Schleimhäute, Durst-gefühl. | |
| Leber- und | Erhöhte Lebe- |
| Gallen-erkrankungen | renzymwerte. | |||
| Erkrankungen der Geschlechts-organe und derBrustdrüse | Vaginale Blutung, vaginaler Ausfluss, trockene Scheide, Brustschmerzen. | |||
| Psychiatrische Erkrankungen | Depression. | Angststörungen ein-schließlich Nervosi-tät, Reizbarkeit. |
Pharmakologische Eigenschaften - Letrozol 2,5 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Enzymhemmer ATC-Code: L02 BG04
Nichtsteroidaler Aromatasehemmer (Hemmstoff der Östrogenbiosynthese); an-tineoplastische Substanz.
Die Ausschaltung der östrogenbedingten Wachstumsstimulation ist eine Vo-raussetzung dafür, dass eine Tumorerkrankung, bei der das Tumorwachstum östrogenabhängig ist und bei der eine endokrine Therapie verwandt wird, auf die Behandlung anspricht. Bei Frauen nach der Menopause wird Östrogen hauptsächlich durch das Enzym Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere, vor allem Androstendion und Testosteron, in Östron und Östradiol umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Gewe-ben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.
Letrozol ist ein nichtsteroidaler Aromatasehemmer, der die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm des Cytochrom-P450 der Aromatase hemmt und dadurch die Östrogenbiosynthese in all den Geweben reduziert, wo sie vorkommt.
Bei gesunden Frauen nach der Menopause verringert Letrozol in Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg die Serumspiegel von Östron um 75–78% und von Östradiol um 78% gegenüber dem Ausgangswert. Der maximale Effekt wird innerhalb von 48–78 Stunden erreicht.
Bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs in fortgeschrittenem Stadium ver-ringern Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Östradiol, Östron
und Östronsulfat aller behandelten Patientinnen um 75–95% gegenüber dem Ausgangswert. Bei einer Dosierung von 0,5 mg und darüber liegen viele Werte von Östron und Östronsulfat unter der Nachweisgrenze der jeweils verwende-ten Bestimmungsmethoden; mit diesen Dosen wurde also eine stärkere Östro-genverminderung erreicht. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese hielt während der Behandlung in allen Fällen an.
Letrozol ist ein äußerst spezifischer Hemmer der Aromataseaktivität. Eine Un-terdrückung der Steroidproduktion der Nebenniere wurde nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die Letrozol in Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg erhielten, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzent-rationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Deoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder der Plasmareninaktivität festgestellt. Der nach 6 und 12 Wo-chen der Behandlung mit Tagesdosen von 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg und 5 mg durchgeführte ACTH-Stimulationstest ergab keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion. Eine Substitution von Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden ist daher nicht erforderlich.
Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakon-zentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0,1 bis 5 mg behan-delt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Daraus geht hervor, dass die Hemmung der Östro-genbiosynthese nicht zu einer Kumulation der androgenen Vorstufen führt. Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH-, T4- und T3-Aufnahme-Werten zeigte.
Adjuvante Therapie
In einer multizentrischen, doppelblinden Studie wurden über 8000 post-menopausale Frauen mit reseziertem rezeptorpositivem primärem Mammakar-zinom randomisiert einem der folgenden Studienarme zugeordnet:
Option 1:
-
Tamoxifen für 5 Jahre
-
Letrozol für 5 Jahre
-
Tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von Letrozol für 3 Jahre
-
Letrozol für 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen für 3 Jahre
Option 2:
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Tamoxifen für 5 Jahre
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Letrozol für 5 Jahre
Die Daten in Tabelle 2 basieren auf den Ergebnissen aus den beiden Monothe-rapiearmen in jeder Randomisierungsoption und aus den beiden Armen mit
Medikationswechsel, begrenzt auf 30 Tage nach dem Wechsel der Medikation. Die Analyse der Monotherapie vs. sequenzieller endokriner Behandlung wird durchgeführt, wenn die erforderliche Anzahl der Ereignisse aufgetreten ist.
Die Patientinnen wurden über einen medianen Zeitraum von 26 Monaten beo-bachtet, 76% der Patientinnen über mehr als 2 Jahre und 16% (1252 Patientin-nen) über 5 Jahre oder länger.
Der primäre Endpunkt der Studie war das krankheitsfreie Überleben, das fest-gelegt wurde als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten ei-nes Lokalrezidivs oder von Fernmetastasen des Primärtumors, dem Auftreten eines invasiven kontralateralen Mammakarzinoms oder eines zweiten primären Tumors (Nicht-Mammakarzinom) oder Tod jeglicher Ursache ohne vorheriges Karzinomereignis.
Letrozol senkte das Rezidivrisiko im Vergleich zu Tamoxifen um 19% (hazard ratio 0,81; p=0,003). Die 5-Jahres-Daten für das krankheitsfreie Überleben be-trugen 84,0% für Letrozol und 81,4% für Tamoxifen. Die Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens durch Letrozol war bereits nach 12 Monaten messbar und blieb über 5 Jahre hinaus bestehen. Letrozol verringerte im Ver-gleich zu Tamoxifen auch signifikant das Rezidivrisiko, unabhängig davon, ob eine adjuvante Chemotherapie vorausging (hazard ratio 0,72; p=0,018) oder nicht (hazard ratio 0,84; p=0,044).
Hinsichtlich des sekundären Endpunktes ,,Gesamtüberleben‘‘ wurden insge-samt 358 Todesfälle berichtet (166 unter Letrozol und 192 unter Tamoxifen). In Bezug auf die Gesamtüberlebensrate gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Therapieoptionen (hazard ratio 0,86; p=0,15). Das fern-metastasenfreie Überleben, ein Surrogatparameter für das Gesamtüberleben, unterschied sich signifikant sowohl in der Gesamtpopulation (hazard ratio 0,73; p=0,001) als auch in vordefinierten, stratifizierten Untergruppen. Letrozol ver-ringerte im Vergleich zu Tamoxifen das Risiko eines systemischen Versagens signifikant um 17% (hazard ratio 0,83; p=0,02).
Hinsichtlich des Auftretens kontralateraler Mammakarzinome wurde ein statis-tisch nicht signifikanter Unterschied zugunsten von Letrozol beobachtet (hazard ratio 0,61; p=0,09). Eine explorative Analyse des krankheitsfreien Überlebens bezüglich des Nodalstatus zeigte bei Patientinnen mit positivem Nodalstatus, dass Letrozol Tamoxifen im Hinblick auf die Reduktion des Rezidivrisikos (ha-zard ratio 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p=0,0002) signifikant überlegen war. Bei Pa-tientinnen mit negativem Nodalstatus war kein signifikanter Unterschied zwi-schen den Behandlungen ersichtlich (hazard ratio 0,98; 95% CI 0,77; 1,25; p=0,89). Dieser geringere Nutzen bei nodalnegativen Patientinnen wurde durch eine explorative Interaktionsanalyse bestätigt (p=0,03).
Patientinnen, die Letrozol erhielten, hatten im Vergleich zu Tamoxifen-Patientinnen weniger sekundäre Tumoren (1,9% vs. 2,4%). Insbesondere die
Inzidenz von Endometriumkarzinomen war unter Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen (0,2% vs. 0,4%) geringer.
Die Tabellen 2 und 3 fassen die Ergebnisse zusammen. Die Analysen, die in Tabelle 4 zusammengefasst sind, berücksichtigen nicht die zwei Behandlungs-arme mit Medikationswechsel in der Randomisierungsoption 1.
Tabelle 2: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben (ITT-Population)
| LetrozolN=4003 | TamoxifenN=4007 | Hazard ratio (95% CI) | p-Wert1 | |
| Krankheitsfreies Über-leben(primäres Studienziel)- Anzahl Ereignisse (Definition laut Protokoll, insgesamt) | 351 | 428 | 0,81(0,70; 0,93) | 0,0030 |
| Fernmetastasenfreies Überleben(sekundäres Studienziel) | 184 | 249 | 0,73(0,60; 0,88) | 0,0012 |
| Gesamtüberleben(sekundäres Studienziel)- Anzahl der Todesfälle (insgesamt) | 166 | 192 | 0,86(0,70; 1,06) | 0,1546 |
| Systemisches krank-heitsfreies Überleben (sekundäres Studienziel) | 323 | 383 | 0,83(0,72; 0,97) | 0,0172 |
| Kontralaterales Mammakarzinom (inva-siv)(sekundäres Studienziel) | 19 | 31 | 0,61(0,35; 1,08) | 0,0910 |
CI = Konfidenzintervall
1 Logrank-Test, stratifiziert nach Randomisierungsoption und vorheriger Anwendung einer adjuvanten Chemotherapie
Tabelle 3: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben nach Nodalstatus und vorheriger adjuvanter Chemotherapie (ITT-Population)
| Hazard ratio (95% CI) | p-Wert1 | |
| Krankheitsfreies Überleben | ||
| Nodalstatus | 0,71 (0,59; 0,85)0,98 (0,77; 1,25) | 0,00020,8875 |
| Vorherige adjuvante Chemotherapie- Ja | 0,72 (0,55; 0,95) | 0,0178 |
-
Positiv
-
Negativ
| Hazard ratio (95% CI) | p-Wert1 | |
| - Nein | 0,84 (0,71; 1,00) | 0,0435 |
| Gesamtüberleben | ||
| Nodalstatus | 0,81 (0,63; 1,05)0,88 (0,59; 1,30) | 0,11270,5070 |
| Vorherige adjuvante Chemotherapie | 0,76 (0,51; 1,14)0,90 (0,71; 1,15) | 0,18480,3951 |
| Fernmetastasenfreies Überleben | ||
| Nodalstatus | 0,67 (0,54; 0,84)0,90 (0,60; 1,34) | 0,00050,5973 |
| Vorherige adjuvante Chemotherapie | 0,69 (0,50; 0,95)0,75 (0,60; 0,95) | 0,02420,0184 |
-
Positiv
-
Negativ
-
Ja
-
Nein
-
Positiv
-
Negativ
-
Ja
-
Nein
CI = Konfidenzintervall
1 Signifikanzniveau nach dem Cox-Modell
Tabelle 4: Primäre Kernanalyse: Endpunkte zur Wirksamkeit entsprechend der Randomisierungsoptionen in den Monotherapiearmen (ITT-Population)
| Endpunkt | Option | Statistik | Letrozol | Tamoxifen |
| Krankheitsfreies Überle-ben(primäres Studienziel, Defi-nition laut Prüfplan) | 1 | Ereignisse / n | 100 / 1546 | 137 /1548 |
| HR (95% CI); p | 0,73 (0,56; 0,94); 0,0159 | |||
| 2 | Ereignisse / n | 177 / 917 | 202 / 911 | |
| HR (95% CI); p | 0,85 (0,69; 1,04); 0,1128 | |||
| Insgesamt | Ereignisse / n | 277 / 2463 | 339 / 2459 | |
| HR (95% CI); p | 0,80 (0,68; 0,94); 0,0061 | |||
| Krankheitsfreies Überle-ben(ausschließlich Sekundär-tumore) | 1 | Ereignisse / n | 80 / 1546 | 110 / 1548 |
| HR (95% CI); p | 0,73 (0,54; 0,97); 0,0285 | |||
| 2 | Ereignisse / n | 159 / 917 | 187 / 911 | |
| HR (95% CI); p | 0,82 (0,67; 1,02); 0,0753 | |||
| Insgesamt | Ereignisse / n | 239 / 2463 | 297 / 2459 | |
| HR (95% CI); p | 0,79 (0,66; 0,93); 0,0063 | |||
| Fernmetastasenfreies Überleben(sekundäres Studienziel) | 1 | Ereignisse / n | 57 / 1546 | 72 / 1548 |
| HR (95% CI); p | 0,79 (0,56; 1,12); 0,1913 | |||
| 2 | Ereignisse / n | 98 / 917 | 124 / 911 | |
| HR (95% CI); p | 0,77 (0,59; 1,00); 0,0532 | |||
| Insgesamt | Ereignisse / n | 155 / 2463 | 196 / 2459 | |
| HR (95% CI); p | 0,78 (0,63; 0,96); 0,0195 | |||
| Gesamtüberleben(sekundärer Endpunkt) | 1 | Ereignisse / n | 41 / 1546 | 48 / 1548 |
| HR (95% CI); p | 0,86 (0,56; 1,30); 0,4617 | |||
| 2 | Ereignisse / n | 98 / 917 | 116 / 911 | |
| HR (95% CI); p | 0,84 (0,64; 1,10); 0,1907 | |||
| Insgesamt | Ereignisse / n | 139 / 2463 | 164 / 2459 | |
| HR (95% CI); p | 0,84 (0,67; 1,06); 0,1340 | |||
HR = Hazard Ratio
CI = Konfidenzintervall
Der p-Wert ist auf der Basis des Logrank-Tests angegeben, stratifiziert nach Anwen-dung einer adjuvanten Chemotherapie für jede Randomisierungsoption und nach Ran-domisierungsoption und Anwendung einer adjuvanten Chemotherapie für die Gesamt-analyse.
Die mediane Behandlungsdauer (bezogen auf die zur Beurteilung der Sicher-heit herangezogene Patientenpopulation) betrug 25 Monate, 73% der Patientin-nen wurden über mehr als 2 Jahre und 22% der Patientinnen über mehr als 4 Jahre behandelt. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug sowohl bei Letrozol als auch bei Tamoxifen 30 Monate.
Unerwünschte Ereignisse, die ursächlich mit der Studienmedikation in Verbin-dung gebracht wurden, wurden für 78% der mit Letrozol und für 73% der mit Tamoxifen behandelten Patientinnen berichtet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die unter Letrozol auftraten, waren Hitzewallungen, nächtliches Schwitzen, Arthralgien, Gewichtszunahme und Übelkeit. Von diesen Ereignis-sen traten nur Arthralgien unter Letrozol signifikant häufiger auf als unter Tamoxifen (20% vs. 13%). Die Behandlung mit Letrozol war mit einem höheren Osteoporoserisiko verbunden (2,2% vs. 1,2% unter Tamoxifen). Insgesamt wurden zu irgendeinem Zeitpunkt nach Randomisierung kardiovaskulä-re/zerebrovaskuläre Ereignisse, unabhängig von ihrer Kausalität, zu gleichen Anteilen in beiden Behandlungsarmen berichtet (10,8% unter Letrozol und 12,2% unter Tamoxifen). Darunter wurden thromboembolische Ereignisse signi-fikant seltener unter Letrozol (1,5%) als unter Tamoxifen (3,2%) berichtet (p<0,001). Eine Herzinsuffizienz dagegen wurde unter Letrozol (0,9%) signifi-kant häufiger als unter Tamoxifen (0,4%) berichtet (p=0,006). Bei Patientinnen mit Ausgangswerten des Serumcholesterins innerhalb der Normwerte wurden Anstiege des Gesamtserumcholesterins über dem 1,5fachen des oberen Normwertes bei 5,4% der Patientinnen im Letrozol-Arm beobachtet im Ver-gleich zu 1,1% der Patientinnen im Tamoxifen-Arm.
Erweiterte adjuvante Therapie
In einer doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Multizenterstudie wurden über 5.100 postmenopausale Patientinnen mit primärem Mammakarzi-nom mit positivem oder unbekanntem Rezeptorstatus, die nach Beendigung einer (4,5–6 Jahre lang durchgeführten) adjuvanten Behandlung mit Tamoxifen
rezidivfrei geblieben waren, randomisiert entweder mit Letrozol oder mit Pla-zebo behandelt.
Bei einer nach einem medianen Beobachtungszeitraum von ca. 39 Monaten durchgeführten aktualisierten Auswertung (70% der Patientinnen wurden min-destens 3 Jahre lang beobachtet) zeigte sich, dass Letrozol das Rezidivrisiko gegenüber Plazebo um 44% senkte (Hazard Ratio 0,56; p≤0,00001). Der statis-tisch signifikante Therapievorteil beim krankheitsfreien Überleben zugunsten von Letrozol erwies sich als unabhängig vom Lymphknotenstatus – lymphkno-tennegativ: Hazard Ratio 0,49; p=0,0004; lymphknotenpositiv: Hazard Ra-tio 0,58; p=0,00007.
Für den sekundären Endpunkt Gesamtüberleben wurden insgesamt 224 Todes-fälle berichtet (109 unter Letrozol, 100 unter Plazebo und 15 bei Patientinnen, die von Plazebo auf Letrozol umgestellt worden waren). Insgesamt bestand zwischen den Behandlungen beim Gesamtüberleben kein signifikanter Unter-schied (Hazard Ratio 0,80; p=0,10).
Bei dieser aktualisierten Auswertung zeigten die Ergebnisse (mediane Be-obachtungszeit 3 Jahre) der Unterstudie zur Knochendichte (BMD) (n=222 Patientinnen), dass nach 3-jähriger Behandlung gegenüber dem Aus-gangsbefund unter Letrozol im gesamten proximalen Femur größere BMD-Rückgänge zu verzeichnen waren (mediane Abnahme der Knochendichte im proximalen Femur 4%) als in der Plazebogruppe (mediane Abnahme 1,7%; p=0,131; bei Korrektur hinsichtlich der Anwendung von Bisphosphonaten: p=0,645). Bei den mit Letrozol behandelten Patientinnen kam es zu einer aus-geprägteren Abnahme der LWS-BMD, doch war der Unterschied hier statistisch nicht signifikant.
Eine begleitende Calcium- und Vitamin-D-Substitution war in der BMD-Unterstudie obligatorisch.
Bei derselben aktualisierten Auswertung zeigten die Ergebnisse (mediane Be-obachtungszeit 47 Monate) der Lipid-Unterstudie (n=310 Patientinnen) weder beim Gesamtcholesterin noch bei irgendeiner anderen Lipidfraktion signifikante Unterschiede zwischen dem Letrozol- undPlazeboarm. Nach der aktualisierten Auswertung kam es bei 7,7% der Patientinnen im Letrozolarm gegenüber 6,1% im Placeboarm unter der Behandlung zu unerwünschten kardiovaskulären Er-eignissen. Zu diesen Ereignissen gehörten Myokardinfarkt (Letrozol 0,8%, Pla-zebo 0,6%), chirurgisch behandlungsbedürftige Angina pectoris (0,6% in beiden Behandlungsarmen), neu aufgetretene oder sich verschlechternde Angina pec-toris (Letrozol 1,3%, Plazebo 1,0%), thromboembolische Ereignisse (Letrozol 0,6 %, Plazebo 0,3%) und Schlaganfall (Letrozol 1,0%, Plazebo 0,7%).
Bei den körperlichen und mentalen Gesamtscores wurden keine signifikanten Unterschiede beobachtet. Dies deutet insgesamt darauf hin, dass Letrozol die Lebensqualität im Vergleich zu Plazebo nicht verschlechterte. Bei der Selbstbe-urteilung der Patienten wurden Behandlungsunterschiede zugunsten von Pla-
zebo beobachtet, insbesondere bei den körperlichen Funktionen, körperlichen Schmerzen, der Vitalität sowie den sexuellen und vasomotorischen Parame-tern. Diese Unterschiede wurden, obwohl statistisch signifikant, nicht als kli-nisch relevant beurteilt.
First-Line-Therapie
In einer kontrollierten doppelblinden klinischen Studie wurde Letrozol als First-Line-Therapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakar-zinom mit 20 mg Tamoxifen verglichen. Bei 907 Frauen war Letrozol dem Tamoxifen hinsichtlich der Zeit bis zur Progression (Time to Progression) als primärem Endpunkt sowie hinsichtlich der Ansprechrate (Overall Objective Tu-mor Response), der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure) und dem klinischen Nutzen (Clinical Benefit) überlegen. Die einzelnen Ergeb-nisse sind in Tabelle 5 wiedergegeben.
Tabelle 5: Ergebnisse nach medianem Follow-up von 32 Monaten
| Parameter | Statistik | Letrozoln=453 | Tamoxifenn=454 |
| Zeit bis zur Progression(Time to Progression) | Median | 9,4 Monate | 6,0 Monate |
| (95% CI1) | (8,9; 11,6 Monate) | (5,4; 6,3 Monate) | |
| Hazard ratio (HR) | 0,72 | ||
| (95% CI1) | (0,62; 0,83) | ||
| p-Wert | <0,0001 | ||
| Ansprechrate(Objective Response Rate) | CR2 + PR3 | 145 (32%) | 95 (21%) |
| (95% CI1) | (28; 36%) | (17; 25%) | |
| Odds ratio | 1,78 | ||
| (95% CI1) | (1,32; 2,40) | ||
| p-Wert | 0,0002 | ||
| Klinischer Nutzen(Clinical Benefit) | CR2 + PR3 + NC4≥24 Wochen | 226 (50%) | 173 (38%) |
| Odds ratio | 1,62 | ||
| (95% CI1) | (1,24; 2,11) | ||
| p-Wert | 0,0004 | ||
| Zeit bis zum Therapiever-sagen(Time to Treatment Failure) | Median | 9,1 Monate | 5,7 Monate |
| (95% CI1) | (8,6; 9,7 Monate) | (3,7; 6,1 Monate) | |
| Hazard ratio | 0,73 | ||
| (95% CI1) | (0,64; 0,84) | ||
| p-Wert | < 0,0001 | ||
1 Konfidenzintervall
2 Vollremission (Complete Response)
3 Teilremission (Partial Response)
4 Keine Veränderung (No Change)
Bei Patientinnen sowohl mit unbekanntem als auch mit positivem Rezeptorsta-tus waren die Zeit bis zur Progression (Time to Progression) unter Letrozol sig-nifikant länger und die Ansprechrate (Response Rate) signifikant höher als un-ter Tamoxifen. Ebenso waren unter Letrozol, unabhängig davon, ob eine ad-juvante Antiöstrogentherapie angewandt wurde, die Zeit bis zur Progression signifikant länger und die Ansprechrate signifikant höher. Die Zeit bis zur Pro-gression war auch, unabhängig von der Hauptlokalisation der Metastasen, sig-nifikant länger unter Letrozol. Die mediane Zeit bis zur Progression war unter Letrozol fast zweimal so lang bei Patientinnen mit ausschließlich Weichteil-Metastasen (median 12,1 Monate unter Letrozol, 6,4 Monate unter Tamoxifen) und bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen (median 8,3 Monate unter Letrozol, 4,6 Monate unter Tamoxifen). Die Ansprechrate war unter Letrozol signifikant höher bei Patientinnen mit ausschließlich Weichteil-Metastasen (50% vs. 34% unter Letrozol bzw. Tamoxifen) sowie bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen (28% vs. 17% unter Letrozol bzw. Tamoxifen).
Das Studiendesign sah zum Zeitpunkt einer Progression einen Wechsel auf die jeweils andere Therapie (Cross-over) oder einen Studienabbruch vor. Ca. 50% aller Patientinnen wechselten in den anderen Behandlungsarm. Dieser Cross-over-Prozess war faktisch nach 36 Monaten abgeschlossen. Die mediane Dau-er bis zum Cross-over betrug 17 Monate (von Letrozol auf Tamoxifen) bzw. 13 Monate (von Tamoxifen auf Letrozol).
Das mediane Gesamtüberleben in der First-Line-Therapie beim fortgeschritte-nen Mammakarzinom betrug unter Letrozol 34 Monate verglichen mit 30 Mona-ten unter Tamoxifen (Logrank-Test p=0,53, nicht signifikant). Bis zu mindestens 24 Monaten war mit Letrozol ein besseres Überleben verbunden. Die Überle-bensrate nach 24 Monaten betrug 64% in der Letrozol-Gruppe gegenüber 58% in der Tamoxifen-Gruppe. Das Fehlen eines Vorteils beim Gesamtüberleben unter Letrozol könnte durch das Cross-over-Design der Studie erklärt werden.
Die Gesamtdauer der endokrinen Behandlung (Zeit bis zur Chemotherapie) war unter Letrozol signifikant länger (median 16,3 Monate, 95% CI 15-18 Monate) als unter Tamoxifen (median 9,3 Monate, 95% CI 8-12 Monate) (Logrank-Test p=0,0047).
Behandlung nach vorangegangener Antiöstrogentherapie (Second-Line-Therapie)
Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien durchgeführt, die zwei Dosierun-gen von Letrozol (0,5 mg und 2,5 mg) mit Megestrolacetat bzw. mit Aminoglute-thimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorangegangener Therapie mit Antiöstrogenen vergleichen.
Die Zeit bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression) war zwi-schen 2,5 mg Letrozol und Megestrolacetat nicht signifikant verschieden (p=0,07). Statistisch signifikante Unterschiede wurden zugunsten von 2,5 mg Letrozol gegenüber Megestrolacetat bei der Ansprechrate (24% versus 16%, p=0,04) und bei der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure) beobachtet (p=0,04). Das Gesamtüberleben war zwischen diesen beiden The-rapiearmen nicht signifikant verschieden (p=0,2).
In der zweiten Studie war die Ansprechrate zwischen 2,5 mg Letrozol und Ami-noglutethimid nicht signifikant verschieden (p=0,06). Letrozol war Aminoglute-thimid statistisch signifikant in der Zeit bis zur Progression (Time to Progressi-on, p=0,008), der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p=0,003) und im Gesamtüberleben (p=0,002) überlegen.
Resorption:
Letrozol wird rasch und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 99,9%. Gleichzeitige Nahrungsauf-nahme verringert die Resorptionsgeschwindigkeit geringfügig (mediane tmax bei Einnahme auf nüchternen Magen 1 Stunde, bei Einnahme mit der Mahlzeit 2 Stunden; mittlere Cmax bei Einnahme auf nüchternen Magen 129 ± 20,3 nmol/l, bei Einnahme mit der Mahlzeit 98,7 ± 18,6 nmol/l), doch das Ausmaß der Re-sorption (AUC) änderte sich nicht. Die geringe Auswirkung auf die Resorptions-geschwindigkeit wird als klinisch nicht relevant erachtet. Letrozol kann daher unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Verteilung:
Letrozol wird zu etwa 60% an Plasmaproteine, hauptsächlich an Albumin (55%) gebunden. Die Konzentration von Letrozol in Erythrozyten beträgt etwa 80% der Plasmakonzentration. Nach Verabreichung von 2,5 mg 14C-markiertem Letrozol entfielen etwa 82% der Radioaktivität im Plasma auf die unveränderte Sub-stanz. Die systemische Belastung durch Metaboliten ist daher gering. Letrozol wird rasch und in großem Umfang auf die Gewebe verteilt. Das apparente Ver-teilungsvolumen beträgt im Steady State etwa 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolisierung und Ausscheidung:
Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich durch metabolische Clearance (Clm=2,1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und 2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboli-ten und die direkte Ausscheidung über die Niere und in den Fäzes von unterge-ordneter Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2,5 mg 14C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88,2
± 7,6% der Radioaktivität im Urin und 3,8 ± 0,9% in den Fäzes aufgefunden.
Mindestens 75% der nach bis zu 216 Stunden im Urin aufgefundenen Radioak-tivität (84,7 ± 7,8% der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetabo-liten, etwa 9% auf zwei nicht identifizierte Metaboliten und 6% auf unveränder-tes Letrozol.
Die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit im Plasma beträgt etwa 2 Tage. Bei täglicher Verabreichung von 2,5 mg werden innerhalb von 2-6 Wo-chen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Die Plasmakonzentrationen liegen im Steady State etwa 7-mal höher als nach einer Einzeldosis von 2,5 mg und sind 1,5- bis 2-mal höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol bei täglicher Einnahme von 2,5 mg verweist. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Kumulation von Letro-zol kommt.
Das Alter der Probandinnen hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.
Spezielle Patientengruppen:
In einer Studie an 19 Freiwilligen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24-Stunden-Kreatinin-Clearance 9-116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2,5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt. In einer ähnlichen Studie an Freiwilligen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei Probanden mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score B) um 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Versuchspersonen ohne Einschränkung der Leberfunkti-on gefunden wird. Ein Vergleich der Pharmakokinetik von Letrozol nach einma-liger oraler Gabe an 8 männliche Patienten mit Leberzirrhose und schwerer Le-berinsuffizienz (Child-Pugh Score C) mit derjenigen bei gesunden Freiwilligen (n=8) ergab eine Zunahme der AUC und Halbwertszeit um 95% bzw. 187%. Daher sollte Letrozol bei diesen Patientinnen mit Vorsicht und nach einer Nut-zen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
Pharmazeutische Angaben - Letrozol 2,5 mg
Baumwollsamenöl, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.), mikrokris-talline Cellulose, Hyprolose, Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Magnesi-umstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich], Maisstärke, Talkum, Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E 172), Eisen(III)-oxid (E 172), Titandioxid (E 171).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
PVC/Aluminium-Blisterpackung.
Packungsgrößen:
30 Filmtabletten
100 Filmtabletten