Refixia® 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktor IX, ATC-Code: B02BD04. Wirkmechanismus

Refixia ist ein gereinigter rekombinanter humaner Faktor IX (rFIX) mit einem an das Protein gebundenen Polyethylenglycol (PEG) mit einem Molekulargewicht von 40 kDa. Das durchschnittliche Molekulargewicht von Refixia beträgt ca. 98 kDa, das Molekulargewicht des Proteinanteils

alleine 56 kDa. Nach Aktivierung von Refixia wird das Aktivierungspeptid einschließlich Polyethylenglycol-Anteil mit einem Molekulargewicht von 40 kDa abgespalten, wodurch das native aktivierte Faktor-IX-Molekül übrig bleibt.

Faktor IX ist ein einkettiges Glykoprotein. Er ist ein Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktor, der in der Leber synthetisiert wird. Faktor IX wird durch den Faktor XIa und durch den Faktor-VII-

/Gewebefaktorkomplex aktiviert. In Verbindung mit aktiviertem Faktor VIII aktiviert der aktivierte Faktor IX den Faktor X. Aktivierter Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um und ein Gerinnsel wird gebildet. Hämophilie B ist eine angeborene, geschlechtsgebundene Störung der Blutgerinnung, die durch erniedrigte Faktor-IX-Spiegel bedingt wird. Sie führt zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen, entweder spontan oder infolge eines durch einen Unfall oder eine Operation hervorgerufenen Traumas. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor-IX-Plasmaspiegel erhöht, wodurch der Faktor-Mangel und die Blutungsneigungen vorübergehend korrigiert werden können.

Klinische Wirksamkeit

Das klinische Studienprogramm umfasste eine Phase-I-Studie und fünf multizentrische, nicht kontrollierte Phase-III-Studien. Alle Patienten hatten eine schwere (Faktor-IX-Spiegel <1 %) oder mittelschwere (Faktor-IX-Spiegel ≤2 %) Hämophilie B.

Zu beachten ist, dass die annualisierte Blutungsrate (ABR) zwischen verschiedenen Faktor-Konzentraten und zwischen verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Prophylaxe

Einhundertein der vorbehandelten Patienten und zuvor unbehandelten Patienten aller Altersgruppen wurden mit einer wöchentlichen Prophylaxe-Dosis von 40 I.E./kg behandelt, wobei 40 dieser Patienten (40 %) keine Blutungsepisoden hatten (siehe Details unten).

Pivotale Studie

Die pivotale Studie umfasste 74 jugendliche (13–17 Jahre) und erwachsene (18–65 Jahre) vorbehandelte Patienten (PTPs). Die Studie umfasste einen unverblindeten Bedarfs-Arm mit einer Behandlung über ca. 28 Wochen und zwei Prophylaxe-Behandlungsarme mit einfach verblindeter

Randomisierung von entweder 10 I.E./kg oder 40 I.E./kg einmal wöchentlich über ca. 52 Wochen. Beim Vergleich der Behandlungen mit 10 I.E./kg und 40 I.E./kg war die auf das Jahr umgerechnete Blutungsrate der Patienten im Arm mit 40 I.E./kg um 49 % niedriger als die Blutungsrate

(95 % KI: 5 %; 73 %) der Patienten im Arm mit 10 I.E./kg (p<0,05).

Der Median (IQR) der Gesamt-ABR bei Patienten (13–65 Jahre), die mit einer Prophylaxe-Dosis von 40 I.E./kg einmal wöchentlich behandelt wurden, lag bei 1,04 (0,00; 4,01), während die traumatische ABR 0,00 (0,00; 2,05), die Gelenk-ABR 0,97 (0,00; 2,07) und die spontane

ABR 0,00 (0,00; 0,99) betrug.

In dieser pivotalen Studie mit jugendlichen und erwachsenen Patienten gab es 70 Durchbruch-Blutungsepisoden für 16 der 29 Patienten im Prophylaxe-Arm mit 40 I.E./kg. Die Gesamt-Erfolgsrate bei der Behandlung von Durchbruchblutungen betrug 97,1 % (67 von 69 beurteilten Blutungen).

Insgesamt 69 von 70 Blutungsepisoden (98,6 %) wurden mit einer Injektion behandelt. Blutungsepisoden wurden bei leichten bis mittelschweren Blutungen mit 40 I.E./kg Refixia behandelt.

Bei 29 behandelten erwachsenen und jugendlichen Patienten wurden 13 von 20 Zielgelenken ein Jahr lang mit einer wöchentlichen Prophylaxe-Dosis von 40 I.E./kg behandelt. Achtzehn dieser 20 Gelenke (90 %) galten am Ende der Studie nicht länger als Zielgelenke.

Bedarfsbehandlung

Im nicht-randomisierten Arm der pivotalen Studie wurden 15 Patienten in einem Bedarfsschema mit 40 I.E./kg bei leichten und mittelschweren Blutungen und 80 I.E./kg bei schweren Blutungen behandelt. Die Gesamt-Erfolgsrate (als hervorragend oder gut eingestuft) der Behandlung von

Blutungen betrug 95 %, wobei 98 % der Blutungen mit einer oder zwei Injektionen behandelt wurden. Kinder und Jugendliche

Vorbehandelte Patienten (PTPs)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Refixia zur Prophylaxe und Behandlung von Blutungen wurden in einer offenen, einarmigen, nicht kontrollierten Phase-3-Studie untersucht. In der Hauptphase der pädiatrischen PTP-Studie erhielten 25 Patienten, die zunächst im Alter von 0 bis 12 Jahren aufgenommen wurden, 52 Wochen lang einmal wöchentlich eine routinemäßige prophylaktische Verabreichung von Refixia 40 I.E./kg. Die Patienten wurden in zwei Altersgruppen eingeteilt: 12 Patienten waren 0 bis 6 Jahre alt und 13 Patienten waren 7 bis 12 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung. Zweiundzwanzig Patienten wurden in der Verlängerungsphase weiterbehandelt und von diesen wurden 12 Patienten bis zu acht Jahre lang routinemäßig prophylaktisch weiterbehandelt. Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten

≤ 12 Jahre, getrennt nach Haupt- und Erweiterungsphase, sind in Tabelle 4 nach Alter bei Randomisierung zusammengefasst.

Aufgrund der langen Studiendauer wechselten mehrere Patienten die Altersgruppen, und 10 Patienten,

die ursprünglich mit einem Alter von ≤ 6 Jahren aufgenommen wurden, fielen auch in die

Alterskategorie 7-12 Jahre. Aus der Altersgruppe von 7-12 Jahren sind 10 Patienten in die Gruppe 13-17 Jahre gewechselt. Von diesen sind 3 Patienten weiter in die Altersgruppe ≥ 18 Jahre gewechselt.

Unter Berücksichtigung dieses tatsächlichen Alters für die Haupt- und Verlängerungsphase der Studie zusammen, betrug die mediane/poissongeschätzte Gesamt-ABR insgesamt 0,55/1,02 (95 % KI: 0,68; 1,54) bei Patienten ≤6 Jahre und 0,52/0,92 (95 % KI: 0,47; 1,78) bei Patienten von 7-12 Jahren. Die mediane/poissongeschätzte ABR betrug 0,00/0,20 (95% KI: 0,09; 0,47) und 0,00/0,22 (95 % KI: 0,05;

0,92) für spontane Blutungen sowie 0,53/0,82 (95 % KI: 0,55; 1,23) und 0,33/0,64 (95 % KI: 0,31; 1,31) für traumatische Blutungen bei Patienten ≤6 Jahren bzw. Patienten von 7-12 Jahren. Ein Behandlungserfolg (definiert als ausgezeichnetes oder gutes Ansprechen) wurde bei 88,6 % bzw. 92,0 % der Blutungsepisoden festgestellt, die während der Prophylaxe bei Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahre auftraten. Bei vier von 25 Patienten (16 %) traten während der gesamten Studie keine Blutungen auf. Der mittlere Jahresverbrauch für die Prophylaxe betrug 2 209,3 (SD: 79,3) IE/kg und 2 324,9 (SD: 83,5) IE/kg bei Patienten ≤6 Jahre bzw. bei Patienten von 7-12 Jahre.

Bei zwei Patienten wurden bei Studienbeginn Zielgelenke gemeldet, die in der Hauptphase als aufgelöst galten. Keiner der Patienten entwickelte während der Studie neue Zielgelenke.

Zuvor unbehandelte Patienten (PUPs)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Refixia zur Prophylaxe und Behandlung von Blutungen wurden in einer offenen, einarmigen, multizentrischen, nicht kontrollierten Phase-3-Studie untersucht. Von den 54 exponierten Patienten (< 6 Jahre) beendeten 47 Patienten (87 %) die Hauptphase, und 42 Patienten (77,8 %) beendeten die Erweiterungsphase. Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse, getrennt nach Haupt- und Erweiterungsphase, sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Der Gesamtmedian der ABR betrug 0,00 für spontane, traumatische und Gelenkblutungen in der Hauptphase und 0,20 in der Erweiterungsphase. In der Haupt- und Erweiterungsphase der Studie betrug die mediane/poisson-geschätzte ABR 0,33/0,71 (95 % KI: 0,41; 1,22) für PUPs unter Prophylaxe. Die poisson-geschätzte ABR für spontane und traumatische Blutungen lag während des gesamten Studienzeitraums bei 0,13 (95 % KI: 0,05; 0,37) bzw. 0,56 (95 % KI: 0,32; 0,98) (der Median der ABR lag für beide bei 0). 47,8 % der PUPs erlitten keine Blutungen. Bei keinem der pädiatrischen Patienten traten während der Studie Zielgelenke auf.Von den 200 Blutungen wurden 194 (97,0 %) erfolgreich mit einem ausgezeichneten oder guten Ergebnis behandelt, und 182 (91,0 %) benötigten nur eine einzige Injektion. Von den 194 erfolgreich behandelten Blutungen erforderten 92,8 % nur eine Injektion von Refixia für eine erfolgreiche Behandlung.

Hämostatische Wirksamkeit

Blutungsepisoden wurden bei leichten bis mittelschweren Blutungen mit 40 I.E./kg Refixia

oder 80 I.E./kg bei schweren Blutungen behandelt, wobei eine Blutung als schwer eingestuft wurde. Eine Gesamteinschätzung der hämostatischen Wirksamkeit wurde durch den Patienten oder die Pflegekraft (bei Heimbehandlung) oder den Prüfarzt (bei Behandlung mit medizinischer Überwachung) anhand einer 4-stufigen Skala mit den Werten ausgezeichnet, gut, mittelmäßig oder schwach vorgenommen.

Die Gesamterfolgsrate (definiert als ausgezeichnet oder gut) für die Behandlung von Blutungen bei vorbehandelten Patienten betrug 91,6 % (645 von 704). Von den 704 behandelten Blutungen, die bei

85 (80,9 %) der 105 Patienten beobachtet wurden, konnten 608 (86,4 %) der Blutungen mit 1 Injektion und 72 (10,2 %) der Blutungen mit 2 Injektionen von Refixia gestillt werden.

Die Erfolgsrate und die für die Behandlung der Blutungsepisoden erforderliche Dosis waren von der Lokalisation der Blutung unabhängig. Die Erfolgsrate der Behandlung der Blutungsepisoden war auch unabhängig davon, ob die Blutung aufgrund eines Traumas oder spontan entstanden war.

Chirurgische Eingriffe

Fünf Studien umfassten insgesamt 20 größere und 105 kleinere chirurgische Eingriffe; eine der Studien war eine spezielle Studie zu chirurgischen Eingriffen. Die hämostatische Wirksamkeit von Refixia während der chirurgischen Eingriffe wurde mit einer Erfolgsrate von 100 % bei

den 20 größeren Eingriffen in den Studien bestätigt. Alle kleineren Eingriffe wurden als erfolgreich bewertet.

In einer speziellen Studie zu chirurgischen Eingriffen umfasste die Wirksamkeitsanalyse 13 größere chirurgische Eingriffe bei 13 vorbehandelten erwachsenen und jugendlichen Patienten. Die Eingriffe umfassten 9 orthopädische, einen gastrointestinalen und 3 Eingriffe in der Mundhöhle. Die Patienten erhielten eine prä-operative Injektion von 80 I.E./kg am Tag des Eingriffs und post-operativ Injektionen von 40 I.E./kg. Eine prä-operative Dosis von 80 I.E./kg Refixia war effektiv und keiner der Patienten benötigte zusätzliche Dosen am Tag des chirurgischen Eingriffs. In der post-operativen Phase von Tag 1 bis 6 und Tag 7 bis 13 betrug die mediane Anzahl zusätzlich gegebener Dosen

von 40 I.E./kg 2,0 bzw. 1,5. Der mittlere Gesamtverbrauch von Refixia während des Eingriffs und nach dem Eingriff betrug 241 I.E./kg (im Bereich von 81–460 I.E./kg).

Refixia hat eine längere Halbwertszeit im Vergleich zu nicht modifiziertem Faktor IX. Alle pharmakokinetischen Studien mit Refixia wurden bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie B (Faktor IX ≤2 %) durchgeführt. Die Untersuchung von Plasmaproben wurde unter Verwendung des Einstufen-Gerinnungstests durchgeführt.

Pharmakokinetische Parameter im Steady-State für Jugendliche und Erwachsene sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Clearance = an das Körpergewicht angepasste Clearance; Incremental Recovery = Incremental Recovery 30 min nach Dosierung; Verteilungsvolumen = an das Körpergewicht angepasstes Verteilungsvolumen im Steady State. VK = Variationskoeffizient.

Alle Patienten, die im Rahmen der pharmakokinetischen Bewertung im Steady-State überprüft wurden, hatten Faktor-IX-Aktivitäten von mehr als 0,24 I.E./ml 168 Stunden nach Gabe einer wöchentlichen Dosis von 40 I.E./kg.

Pharmakokinetische Parameter einer Einzeldosis Refixia sind nach Alter aufgeschlüsselt in Tabelle 7 aufgeführt.

Clearance = an das Körpergewicht angepasste Clearance; Incremental Recovery = Incremental Recovery 30 min nach Dosierung; Verteilungsvolumen = an das Körpergewicht angepasstes Verteilungsvolumen im Steady State. VK = Variationskoeffizient.

Wie erwartet war die an das Körpergewicht angepasste Clearance bei Kindern und Jugendlichen höher als bei Erwachsenen. In klinischen Studien war eine Dosisanpassung für Kinder und Jugendliche nicht erforderlich.

Die mittleren Talspiegel im Steady-State werden in Tabelle 8 aufgeführt; sie basieren auf sämtlichen vor der Dosierung vorgenommenen Messungen, die bei allen Patienten mit einer wöchentlichen Dosis von 40 I.E./kg alle 8 Wochen im Steady-State durchgeführt wurden.

* Faktor-IX-Talspiegel = Faktor-IX-Aktivität, die vor der nächsten wöchentlichen Dosis (5 bis 10 Tage nach der Dosisgabe) im Steady-State gemessen wurde.

Die Pharmakokinetik wurden bei 16 erwachsenen und jugendlichen Patienten untersucht; von diesen waren 6 normalgewichtig (BMI 18,5–24,9 kg/m²) und 10 übergewichtig (BMI 25–29,9 kg/m²).

Zwischen normalgewichtigen und übergewichtigen Patienten gab es keine offensichtlichen Unterschiede in den pharmakokinetischen Profilen.

In der pädiatrischen PTP- und PUP-Studie lagen die mittleren Talspiegel von Faktor IX im Steady-State unabhängig vom Alter im Bereich der milden Hämophilie (d. h. 0,05–0,4 I.E./ml).

Pulver

Natriumchlorid Histidin Saccharose (E 473)

Polysorbat 80 (E 433)

Mannitol (E 421)

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts) (E 524) Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts) (E 507)

Lösungsmittel

Histidin

Wasser für Injektionszwecke

Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts) (E 524) Salzsäure (zur Einstellung des pH-Werts) (E 507)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder mit anderen Infusionslösungen als dem mitgelieferten Histidin-Lösungsmittel rekonstituiert werden.

Ungeöffnet

30 Monate. Innerhalb der Dauer der Haltbarkeit kann Refixia einmalig bis zu 1 Jahr bei bis zu 30 °C gelagert werden. Sobald das Produkt aus dem Kühlschrank entnommen wurde, darf es nicht wieder in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Bitte vermerken Sie den Beginn der Lagerung bei Raumtemperatur auf dem Umkarton des Produktes.

Nach Rekonstitution

Die chemische und physikalische Stabilität bei der Anwendung wurde für 24 Stunden bei Aufbewahrung in einem Kühlschrank (2 °C – 8 °C) und für 4 Stunden bei Aufbewahrung bei Raumtemperatur (≤ 30 °C) vor Licht geschützt gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Produkt sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeiten während der Anwendung und die Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders, sollten jedoch eine Aufbewahrung für 4 Stunden bei Raumtemperatur (≤ 30 °C) oder für 24 Stunden in einem Kühlschrank (2 °C – 8 °C) nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution ist unter kontrollierten

und validierten sterilen Bedingungen erfolgt. Bewahren Sie das rekonstituierte Arzneimittel in der Durchstechflasche auf.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise zur Lagerung bei Raumtemperatur und Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

Jede Packung enthält:

• 1 Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Pulver und einem Gummistopfen aus Chlorobutyl

• 1 sterilen Durchstechflaschen-Adapter für die Rekonstitution

• 1 Fertigspritze mit 4 ml Histidin-Lösungsmittel und Rücklaufsperre (Polypropylen), einem Gummikolben (Bromobutyl) und einer Spitzenkappe mit einem Stopfen (Bromobutyl)

• 1 Kolbenstange (Polypropylen). Einzelpackung.

und sonstige Hinweise zur Handhabung

Refixia ist nach Rekonstitution des Pulvers mit dem in der Spritze mitgelieferten Lösungsmittel intravenös zu verabreichen. Nach Rekonstitution ist die Lösung eine klare und farblose bis leicht gelbe Flüssigkeit, frei von sichtbaren Partikeln. Das rekonstituierte Arzneimittel sollte vor Verabreichung optisch auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen enthalten. Bewahren Sie das rekonstituierte Arzneimittel in der Durchstechflasche auf.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Packungsbeilage.

Die Injektionsrate sollte sich nach dem Befinden des Patienten richten; eine maximale Injektionsrate von 4 ml/min jedoch nicht überschreiten.

Darüber hinaus benötigen Sie ein Infusionsset (Schlauch und Butterfly-Flügelkanüle), sterile Alkoholtupfer, Mulltupfer und Pflaster. Dieses Zubehör ist nicht in der Refixia Packung enthalten.

Achten Sie stets auf eine sterile Arbeitsweise. Entsorgung

Entsorgen Sie nach der Injektion die Spritze mit dem Infusionsset und die Durchstechflasche mit dem Durchstechflaschen-Adapter auf sichere Weise.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.