Idarubicin PhaRes 1 mg/ml Injektionslösung, 5 ml

Erwachsene

Idarubicin PhaRes ist in Kombination mit anderen Zytostatika (z. B. Cytarabin) zur Remissionsinduktionsbehandlung und Konsolidierung bei unvorbehandelten Patienten der akuten myeloischen Leukämie (AML, ANLL) im Erwachsenenalter angezeigt.

Kinder und Jugendliche

Idarubicin PhaRes, in Kombination mit Cytarabin, ist zur first-line Remissionsinduktionsbehandlung von nicht vorbehandelten Kindern mit akuter myeloischer Leukämie (AML) angezeigt.

Dosierung

Die Behandlung sollte nur von Ärzten, die in der Tumorbehandlung erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen. Die Anwendung ist streng nach Vorschrift durchzuführen

Erwachsene

Akute myeloische Leukämie (AML, ANLL):

In Kombination (z. B. mit Cytarabin) erhalten Erwachsene während 3 Tagen täglich 12 mg Idarubicinhydrochlorid/m² Körperoberfläche

oder

während 5 Tagen täglich 8 mg Idarubicinhydrochlorid/m² Körperoberfläche.

Eine kumulative Gesamtdosis von 120 mg/m² Idarubicinhydrochlorid sollte nicht überschritten werden. (Eine Vorbehandlung mit anderen Anthrazyklinen ist dabei mit jeweils einen Viertel der Daunorubicin-bzw. Doxorubicin-Dosierung mit einzuberechnen.)

Der Individuelle Status des einzelnen Patienten und die Dosierung gleichzeitig verabreichter zytotoxischer Substanzen sind zu berücksichtigen.

In Kombination mit Cytosinarabinosid an 3 aufeinander folgenden Tagen entspricht die empfohlene Dosierung von 12 mg/m2 Körperoberfläche Idarubicinhydrochlorid einer intensiveren Therapie als die Dosierung von 45 mg/m2 Körperoberfläche Daunorubicin.

Kinder und Jugendliche

Kombinationstherapie:

Der für Kinder mit AML empfohlene Idarubicin Dosisbereich, in Kombination mit Cytarabin, beträgt 10-12 mg/m² Körperoberfläche täglich als langsame intravenöse Injektion an 3 aufeinanderfolgenden Tagen.

Hinweis: Hierbei handelt es sich um generelle Richtlinien. Die exakte Dosierung entnehmen Sie den individuellen Protokollen.

Patienten mit Leber- und/ oder Nierenfunktionsstörungen

Bei leichten Funktionsstörungen der Leber und/oder der Niere ist eine Dosisreduktion von Idarubicinhydrochlorid in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Patienten mit schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist Idarubicin PhaRes kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

Ältere Patienten

Da mit dem Patientenalter, bedingt durch eine höhere Rate an Komorbidität, eingeschränkte hämatopoetische Reserve und erhöhte Vulnerabilität der Organe und andere Faktoren, die Behandlungsrisiken deutlich zunehmen, sollte Idarubicinhydrochlorid bei Patienten über 65 Jahren mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Art der Anwendung

Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Behandlungsprotokoll. Eine zeitliche Begrenzung der Anwendung ist nicht vorgesehen-

Beim Umgang mit Idarubicin PhaRes muss Schutzkleidung getragen werden. Wenn Idarubicib PhaRes mit der Haut oder Schleimhaut in Berührung kommt, ist sorgfältiges Waschen mit Wasser oder mit Wasser und Seife oder mit Natriumbicarbonat-Lösung gespült und ein Arzt aufgesucht werden.

Besonderer Hinweis

Idarubicin PhaRes darf nur intravenös verabreicht werden und sollte in den Schlauch einer laufenden Infusion (Natriumchloridlösung) zugegeben werden. Diese Technik verringert das Risiko einer Thrombophlebitis. Eine paravenöse Applikation kann zu schwerer Gewebenekrose führen. Ein sicherer Sitz der Infusionsnadel ist zu gewährleisten.

Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenose Applikation hin. Die Infusion muss gestoppt werden.

Bei wiederholter Applikation von Idarubicin PhaRes in dieselbe Vene oder bei der Applikation in sehr dünne Venen besteht die Gefahr einer Gefäßsklerosierung.

Die Gesamtmenge an Idarubicin PhaRes wird innerhalb von 5 bis 10 Minuten verabreicht.

Idarubicin PhaRes wird in der Kombinationstherapie eingesetzt.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, anderen Anthrazykline oder Anthrachinone oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz (Serumkreatinin > 2,5 mg/dl bzw. Bilirubin >2 mg/dl), sofern die Funktionsstörungen nicht durch die akute Leukämie bedingt sind

• Floride Infektionen

• Fortgeschrittene Herzinsuffizienz (Kardiomyopathie, NYHA-Klasse IV)

• Akuter Herzinfarkt und abgelaufener Herzinfarkt, der zu Herzinsuffizienz (NYH-Klassen III und IV) geführt haben

• Akute entzündliche Herzerkrankung

• Schwere Arrhythmien

• Vorhergehende Behandlung mit maximalen kumulativen Dosen von Idarubicin und/oder anderen Anthrazyklinen oder Anthrachinonen (siehe Abschnitt 4.4)

• Persistierende Myelosuppression

• Stomatitis

• Hämorrhagische Diathese

• Stillzeit

  Da enstprechende Daten bislang nicht vorliegen, wird die Anwendung von Idarubicin bei Patienten nach Ganzkörperbestrahlung oder Knochenmarktransplantation nicht empfohlen.

Allgemein

Die Anwendung von Idarubicin sollte nur von Ärzten, die in der Tumortherapie erfahren sind, in einer Klinik oder in Kooperation mit einer Klinik erfolgen. Die Behandlung von Patienten über 65 Jahren sollten in Zentren erfolgen, die über ausreichende Erfahrungen in der hochdosierten Anthrazyklin-Therapie älterer Patienten verfügen. Damit wird sichergestellt, dass im Falle von schwerwiegenden Komplikationen der Krankheit oder der Behandlung (z.B. Blutung, Infektionen) eine sofortige und wirksame Behandlung eingeleitet werden kann.

Die Patienten sollten sich von den Akuttoxizitäten einer vorhergehenden zytotoxischen Therapie (z.B. Stomatitis, Neutropenie, Thrombozytopenie und generalisierte Infektionen) erholt haben, bevor eine Behandlung mit Idarubicinhydrochlorid begonnen wird.

Hämatologische Toxizität

Idarubicin wirkt stark myelosuppressiv. Nach Gabe einer therapeutischen Dosis wird es bei allen Patienten zu einer schweren Knochenmarkdepression kommen. Eine sorgfältige Überwachung des Blutbilds (Differenzialblutbild), einschließlich Granulozyten, Erythrozyten und Thrombozyten, ist daher vor und während jedes Therapiezyklus erforderlich.

Eine dosisabhängige, reversible Leukopenie und/ oder Granulozytopenie (Neutropenie) ist die vorwiegende Manifestation der hämatologischen Toxizität von Idarubicin und die häufigste akute dosislimitierende Toxizität dieses Arzneimittels.

Leukopenie und Neutropenie sind normalerweise schwer; Thrombozytopenie und Anämie können ebenfalls auftreten. Neutrophile und Blutplättchen erreichen zumeist 10 bis 14 Tage nach der Verabreichung ihren niedrigsten Wert (Nadir); die Zellzahlen gehen allerdings im Allgemeinen während der 3. Woche wieder auf Normalwerte zurück. In der Phase einer schweren Myelosuppression wurden Todesfälle aufgrund von Infektionen und/ oder Blutungen berichtet.

Zu den klinischen Folgen einer schweren Myelosuppression zählen auch Fieber, Infektionen, Sepsis/ Septikämie, septischer Schock, Blutungen, Gewebehypoxie und Tod. Für den Fall einer febrilen Neutropenie wird die Anwendung eines intravenösen Antibiotikums empfohlen. Die Möglichkeit einer raschen und wirkungsvollen Behandlung schwerer hämorrhagischer Zustände und/ oder einer schweren Infektion muss gegeben sein.

Während der aplastischen Phase sollten Patienten im Alter von über 55 Jahren besondere supportive Maßnahmen erfahren.

Sekundäre Leukämie

Bei Patienten, die mit Anthrazyklinen, einschließlich Idarubicin, behandelt wurden, kam es zu sekundären Leukämien mit oder ohne präleukämische Phase. Die sekundären Leukämien treten häufiger auf, wenn diese Arzneimittel zusammen mit DNA-schädigenden, antineoplastischen Substanzen gegeben werden, bei Patienten, die bereits intensiv mit Zytostatika vorbehandelt wurden, oder bei einer Dosiserhöhung der Anthrazykline. Diese Leukämien können nach einer Latenzzeit von 1 bis 3 Jahren auftreten.

Gastrointestinaltrakt

Idarubicin kann Erbrechen verursachen. Eine Mukositis (vor allem Stomatitis, weniger häufig eine Ösophagitis) tritt im Allgemeinen bereits früh nach der Verabreichung von Idarubicin auf und kann in schwerer Verlaufsform innerhalb weniger Tage zu einer Schleimhautulzeration fortschreiten. Bei den meisten Patienten kommt es bis zur 3. Woche der Behandlung zu einer Rückbildung und Erholung.

Herzfunktion

Kardiotoxizität ist ein Risiko einer Behandlung mit Anthrazyklinen, das sich mit frühzeitigen (d.h. akuten) oder verspäteten (d.h. verzögerten) Ereignissen äußern kann.

Frühzeitige (d.h. akute) Ereignisse: Die akute Kardiotoxizität von Idarubicin umfasst hauptsächlich Sinustachykardien und/oder EKG-Anomalien wie etwa nichtspezifische ST-T- Veränderungen.

Tachyarrhythmien, einschließlich Kammerextrasystolen und ventrikulärer Tachykardie, Bradykardie sowie AV-Block und Schenkelblock wurden ebenfalls beschrieben. Diese Effekte lassen unter normalen Umständen nicht auf die spätere Entwicklung einer verzögerten Kardiotoxizität schließen, sind nur selten von klinischer Relevanz und sind im Allgemeinen kein Grund für einen Abbruch der Therapie mit Idarubicin.

Späte (d. h. verzögerte) Ereignisse: Eine verzögerte Kardiotoxizität tritt üblicherweise im späten Verlauf der Therapie oder innerhalb von 2 bis 3 Monaten nach Therapieende auf, es wurden aber auch spätere Ereignisse – einige Monate oder Jahre nach Abschluss der Therapie – beschrieben. Zu den Manifestationen einer verzögerten Kardiomyopathie zählen reduzierte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) und/ oder Zeichen und Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz wie etwa Dyspnoe, Lungenödem, abhängiges Ödem, Kardiomegalie, Hepatomegalie, Oligurie, Aszites, Pleuraerguss und Galopprhythmus.

Subakute Wirkungen wie Perikarditis/ Myokarditis wurden ebenfalls beschrieben. Eine lebensbedrohliche Herzinsuffizienz ist die schwerste Form einer Anthrazyklin-bedingten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität von Idarubicin dar.

Limits der Kumulativdosis für intravenöses oder orales Idarubicinhydrochlorid wurden noch nicht definiert. Allerdings wurde eine Idarubicin-bedingte Kardiomyopathie bei 5 % der Patienten berichtet, die kumulative intravenöse Dosen von 150 bis 290 mg/m² erhielten. Die verfügbaren Daten für mit oralem Idarubicinhydrochlorid in kumulativen Dosen von bis zu 400 mg/m² behandelte Patienten lassen eine geringe Wahrscheinlichkeit für eine Kardiotoxizität vermuten.

Die Herzfunktion sollte vor und während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden, um das Risiko für das Auftreten einer schweren kardialen Beeinträchtigung auf ein Minimum zu beschränken. Dieses Risiko kann durch regelmäßige Überwachung der LVEF während der Behandlung

reduziert werden, wobei Idarubicin bei den ersten Zeichen einer beeinträchtigten Herzfunktion sofort abzusetzen ist. Geeignete quantitative Methoden für regelmäßige Kontrollen der Herzfunktion sind Herzbinnenraum-Szintigraphie (Multiple Gated Acquisition [MUGA] Scan) oder Echokardiographie. Eine Kontrolle der Herzfunktion vor Beginn der Behandlung mit einem EKG sowie einem MUGA-Scan oder Echokardiographie wird empfohlen, vor allem bei Patienten mit Risikofaktoren für eine erhöhte Kardiotoxizität.

Wiederholte Kontrollen der LVEF mittels MUGA-Scan oder Echokardiographie sollten während der gesamten Behandlung durchgeführt werden, vor allem bei höheren, kumulativen Dosen von Anthrazyklinen. Es sollte immer die gleiche Methode zur Kontrolle eingesetzt werden.

Zu den Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität zählen eine aktive oder latente Herz-Kreislauf-Erkrankung, eine vorhergehende oder begleitende Strahlentherapie im perikardialen/ mediastinalen Bereich, eine vorangegangene Therapie mit Anthrazyklinen oder Anthrachinonen und eine Begleittherapie mit anderen Substanzen, die die Kontraktilität des Herzens unterdrücken können oder mit kardiotoxischen Substanzen (z. B. Trastuzumab).

Anthrazykline einschließlich Idarubicin sollten nicht in Kombination mit anderen kardiotoxisch wirkenden Substanzen angewendet werden, sofern die Herzfunktion des Patienten nicht engmaschig überwacht wird (siehe Abschnitt 4.5).

Bei Patienten, die nach dem Absetzen anderer kardiotoxischer Substanzen, vor allem solchen mit einer langen Halbwertszeit wie etwa Trastuzumab, eine Behandlung mit Anthrazyklinen erhalten, könnte auch ein erhöhtes Risiko für Kardiotoxizität bestehen. Die berichtete Halbwertszeit von Trastuzumab ist variabel. Die Substanz kann bis zu 7 Monate im Kreislauf verbleiben. Ärzte sollten daher nach Möglichkeit eine auf Anthrazyklinen basierende Therapie für bis zu 7 Monate nach dem Absetzen von Trastuzumab vermeiden. Ist dies nicht möglich, sollte die Herzfunktion des Patienten sorgfältig überwacht werden.

Die Herzfunktion sollte bei Patienten mit hohen Kumulativdosen sowie bei Patienten mit Risikofaktoren besonders streng überwacht werden. Eine Kardiotoxizität mit Idarubicin kann allerdings auch bei niedrigeren Kumulativdosen mit oder ohne Vorliegen von kardialen Risikofaktoren auftreten.

Bei Kleinkindern und Kindern scheint die Empfindlichkeit für eine Anthrazyklin-bedingte Kardiotoxizität größer zu sein. Daher ist eine Langzeitkontrolle der Herzfunktion in periodischen Abständen vorzunehmen.

Es ist wahrscheinlich, dass die Toxizität von Idarubicin und anderen Anthrazyklinen oder Anthracendionen additiv ist.

Leber- und Nierenfunktion

Da eine Störung der Leber- und/oder der Nierenfunktion die Verfügbarkeit von Idarubicin beeinflussen kann, sollten Leber- und Nierenfunktion mit den üblichen klinischen Laboruntersuchungen (unter Verwendung von Serumbilirubin und Serumkreatinin als Indikatoren) vor und während der Behandlung überwacht werden. Bei einer Anzahl von klinischen Phase III - Studien wurde keine Therapie durchgeführt, wenn die Serumspiegel von Bilirubin und/oder Kreatinin 2.0 mg/100 ml überschritten. Bei anderen Anthrazyklinen erfolgt im Allgemeinen eine 50%ige Dosisreduktion, wenn die Werte für Bilirubin zwischen 1,2 und 2,0 mg/100 ml liegen.

Wirkungen an der Injektionsstelle

Eine Injektionen in eine kleine Venen oder eine wiederholte Injektion in dieselbe Vene können zu einer Phlebosklerose führen. Bei Beachtung der Empfehlungen zur Verabreichung kann das Risiko für einer Phlebitis/Thrombophlebitis an der Injektionsstelle auf ein Mindestmaß beschränkt werden.

Paravasation

Eine Paravasation von Idarubicin während der intravenösen Injektion kann lokale Schmerzen, schwere Gewebeläsionen (Blasenbildung, schwere Zellulitis) und Nekrose verursachen. Bei Zeichen oder Symptomen einer Paravasation während der intravenösen Verabreichung von Idarubicin sollte die Infusion sofort abgebrochen werden.

Im Fall einer Paravasation kann Dexrazoxan zur Vermeidung oder Verminderung von Gewebeschäden eingesetzt werden.

Tumorlysesyndrom

Idarubicin kann in Folge des umfassenden Purinkatabolismus, der die rasche Lyse von neoplastischen Zellen begleitet (Tumorlysesyndrom), eine Hyperurikämie auslösen.

Blutharnsäurewerte, Kalium, Calciumphosphat und Kreatinin sollten nach der initialen Behandlung bestimmt werden. Entsprechende Hydration, Harnalkalisierung und eine Prophylaxe mit Allopurinol zur Vermeidung einer Hyperurikämie können das Risiko für mögliche Komplikationen eines Tumorlysesyndroms auf ein Minimum beschränken.

Immunsuppressive Wirkungen/verstärkte Anfälligkeit für Infektionen

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen (wie etwa gegen Gelbfieber) bei Patienten mit einer Immunbeeinträchtigung durch eine Chemotherapie, einschließlich Idarubicin, kann zu schwerwiegenden oder potenziell tödlichen Infektionen führen. Impfungen mit einem Lebendimpfstoff sind daher bei Patienten unter Behandlung mit Idarubicin zu vermeiden. Tot-oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden, allerdings kann das Ansprechen auf solche Impfstoffe reduziert sein (siehe auch Abschnitt 4.5).

Fortpflanzungssystem

Idarubicin kann der Grund für Genotoxizität sein. Daher wird mit Idarubicin behandelten Männern und Frauen empfohlen, eine wirksame Verhütungsmethode während und für eine Zeit nach der Therapie anzuwenden. Mit Idarubicinhydrochlorid behandelten Männer wird geraten, sich gegebenenfalls ärztlich zur Spermienkonservierung beraten zu lassen, da die Möglichkeit einer irreversiblen Infertilität in Folge der Therapie besteht (siehe Abschnitt 4.6). Wenn nach Abschluss der Therapie ein Kinderwunsch besteht, sollte zunächst unbedingt eine genetische Beratung erfolgen.

Ältere Patienten

Da mit dem Patientenalter, bedingt durch eine höhere Rate an Komorbidität, eingeschränkte hämatopoetische Reserve und erhöhte Vulnerabilität der Organe und andere Faktoren, die Behandlungsrisiken deutlich zunehmen, sollte Idarubicin PhaRes bei Patienten über 65 Jahren mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Weitere Informationen

Wie mit anderen zytotoxischen Therapien wurde auch mit Idarubicin Thrombophlebitis und thromboembolische Ereignisse einschließlich einer Lungenembolie beschrieben, wobei ein kausaler Zusammenhang nicht gesichert ist.

Die Substanz kann für 1 bis 2 Tage nach der Anwendung zu einer rötlichen Verfärbung des Urins führen, die Patienten sollten auf diese Möglichkeit hingewiesen werden.

Idarubicin PhaRes enthält weniger als 1 mmol (23mg) Natrium pro ml, d.h. es ist nahezu „natriumfrei“.

Idarubicin ist ein potenter Hemmer des Knochenmarks. Eine kombinierte Chemotherapie mit Substanzen ähnlicher Wirkung lässt eine additive Toxizität erwarten, vor allem hinsichtlich der myelosuppressiven, hämatologischen und der gastrointestinalen Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4). Eine Anwendung von Idarubicin in einer kombinierten Chemotherapie mit anderen potenziell kardiotoxischen Substanzen sowie eine gleichzeitige Anwendung von kardioaktiven Substanzen (z. B. Calciumantagonisten) machen eine Überwachung der Herzfunktion für die gesamte Behandlungsdauer erforderlich.

Substanzen, die das Gewebe der Leber oder Nieren schädigen, einschließlich Alkohol, können den Metabolismus, die Pharmakokinetik sowie die Wirksamkeit von Idarubicin beeinflussen und dessen Nebenwirkungen verstärken (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Anwendung einer Strahlentherapie gleichzeitig oder innerhalb von 2 bis 3 Wochen vor der Behandlung mit Idarubicin können sich eine additive myelosuppressive Wirkung und Kardiotoxizität einstellen.

Impfstoffe

Die Verabreichung von Lebendimpfstoffen oder lebend-attenuierten Impfstoffen (z. B. gegen Gelbfieber) bei Patienten mit einer Immunbeeinträchtigung durch eine Chemotherapie, einschließlich Idarubicin, kann zu schwerwiegenden oder potenziell tödlichen Infektionen führen. Impfungen mit einem solchen Impfstoff sind daher bei Patienten unter Behandlung mit Idarubicin zu vermeiden. Bei Patienten, die bereits durch die Grundkrankheit immunsupprimiert sind, ist dieses Risiko zusätzlich erhöht. Tot- oder inaktivierte Impfstoffe können verabreicht werden, allerdings kann das Ansprechen auf solche Impfstoffe reduziert sein. Wo vorhanden sollte ein inaktiver Impfstoff verwendet werden.

Orale Antikoagulanzien

Bei Kombination von oralen Antikoagulanzien mit einer onkologischen Chemotherapie werden häufigere Kontrollen der INR (International Normalised Ratio) empfohlen, da das Risiko für eine Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden kann.

Ciclosporin A

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin A als Einzelwirkstoff zur Chemosensibilisierung bei Patienten mit akuter Leukämie erhöhten sich die AUCs von Idarubicin und Idarubicinol (um das 1,78-Fache bzw. das 2,46-Fache). Die klinische Relevanz dieser Wechselwirkung ist nicht bekannt. Es könnte bei einigen Patienten eine Dosisanpassung erforderlich sein.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Idarubicin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Idarubicin darf nicht während einer Schwangerschaft angewendet werden, außer der potenzielle Nutzen rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus. Die Patientin sollte über die potenzielle Gefahr für den Fötus aufgeklärt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter/ Kontrazeption bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während und für mindestens 6,5 Monate nach der letzten Dosis der Behandlung mit Idarubicin, nicht schwanger zu werden und geeignete kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, während und für

mindestens 3,5 Monate nach der letzten Dosis der Behandlung mit Idarubicin, geeignete kontrazeptive Maßnahmen zu ergreifen (siehe Abschnitt 4.4). Wenn nach Abschluss der Therapie ein Kinderwunsch besteht, sollte zunächst unbedingt eine genetische Beratung erfolgen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Idarubicin oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Da andere Anthrazykline über die Muttermilch abgegeben werden und aufgrund der Möglichkeit von schwerwiegenden Nebenwirkungen von Idarubicin bei gestillten Säuglingen, sollten Frauen angewiesen werden, während der Behandlung mit Idarubicin und für mindestens

14 Tage nach der letzten Dosis, nicht zu stillen.

Fertilität

Idarubicin kann Chromosomenschäden in menschlichen Spermatozoen verursachen. Deshalb sollten Männer, die mit Idarubicin behandelt werden, während der Behandlung und mindestens 3,5 Monate nach der letzten Dosis, eine effektive Methode der Kontrazeption anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Sowohl Männer als auch Frauen sollten sich vor der Behandlung zur Erhaltung der Fruchtbarkeit beraten lassen.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemäßem Gebrauch das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Maße im Zusammenwirken mit Alkohol.

Schwere Myelosuppression und Kardiotoxizität stellen die beiden wesentlichsten Nebenwirkungen dar (siehe Abschnitt 4.4).

Als Folge einer Myelosuppression können Hämorrhagie, Fieber, Infektionen, Sepsis/septischer Schock und Gewebehypoxie auftreten, die zum Tod führen können.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in Verbindung mit einer Therapie mit Idarubicin beschrieben, wobei den Häufigkeitsangaben folgende Kategorien zugrunde gelegt werden:

Sehr häufig (≥ 1/10) Häufig (≥ 1/100, < 1/10)

Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100) Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000) Sehr selten (< 1/10.000)

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Beschreibung spezifischer Nebenwirkungen

Blutbildendes System

Schwere Myelosuppression stellt die schwerwiegendste Nebenwirkung der Behandlung mit Idarubicin dar. Diese ist allerd ings für die Eradikation leukämischer Zellen erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Leukozyten und Thrombozyten erreichen meist 10 bis 14 Tage nach Anwendung von Idarubicin einen Tiefstwert und kehren im Allgemeinen in der 3. Woche wieder auf Normalwerte zurück. Während der Phase schwerwiegender Myelosuppression wurde auch über Todesfälle infolge von Infektionen und/ oder Blutungen berichtet.

Als Folgen einer Myelosuppression können Fieber, Infektionen, Sepsis, septischer Schock, Hämorrhagien, Gewebehypoxie auftreten, die zum Tod führen können. Beim Auftreten einer febrilen Neutropenie wird eine i.v.-Antibiose empfohlen.

Kardiotoxizität

Eine lebensbedrohliche dekompensierte Herzinsuffizienz ist die schwerste Form einer Anthrazyklin-bedingten Kardiomyopathie und stellt die kumulative dosislimitierende Toxizität des Arzneistoffes dar (siehe Abschnitt 4.4).

Gastrointestinaltrakt

Stomatitis tritt meist zu Beginn der Behandlung auf und kann sich in schweren Fällen zu Ulzerationen der Mukosa entwickeln. Die meisten Patienten erholen sich jedoch von diesen Nebenwirkungen bis zur 3. Therapiewoche. Schweres Erbrechen und Durchfall können zu Dehydratation führen. Übelkeit und Erbrechen können durch prophylaktische Gabe von Antiemetika behandelt werden. Das Risiko einer Dickdarmperforation steigt bei einem instrumentellen Eingriff. Die Möglichkeit einer Perforation sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die heftige Bauchschmerzen entwickeln.

Injektionsstelle

Das Risiko einer Phlebitis/ Thrombophlebitis kann durch Einhaltung der in Abschnitt 4.2 beschriebenen Verfahrensweise minimiert werden. Bei paravenöser Fehlinjektion treten lokale Schmerzen, starke Zellulitis und Gewebenekrosen auf.

Andere Nebenwirkungen

Hyperurikämie kann infolge schneller Lyse von neoplastischen Zellen auftreten. Die Symptome der Hyperurikämie sollten durch Hydratation, Alkalisierung des Urins und Gabe von Allopurinol behandelt werden. Andere Nebenwirkungen sind bullöse Erytheme.

Kinder und Jugendliche

Die Nebenwirkungen bei Erwachsenen und Kindern sind ähnlich, ausgenommen die größere Anfälligkeit für eine Anthrazyklin-bedingte Kardiotoxizität bei Kindern (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Ein spezifisches Antidot gegen Idarubicin ist nicht bekannt.

Symptome der Intoxikation

Sehr hohe Einzeldosen von Idarubicin können eine akute Myokardtoxizität innerhalb von

24 Stunden und eine schwere Myelosuppression innerhalb von 1 bis 2 Wochen verursachen. Eine spät auftretende Herzinsuffizienz wurde mit Anthrazyklinen bis einige Monate nach der Überdosierung beobachtet.

Therapie von Intoxikationen

Im Falle der Myokardtoxizität sind ein Kardiologe hinzuzuziehen und die Behandlung mit Idarubicin PhaRes abzusetzen. Beim Vorliegen einer ausgeprägten Myelosuppression sind, in Abhängigkeit davon, welches myelopoetische Teilsystem überwiegend betroffen ist, geeignete supportive Therapiemaßnahmen – wie z. B. die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum oder Transfusion der fehlenden Zellelemente – zu ergreifen.

Symptome von Paravasaten

Eine paravenöse Fehlinjektion von Idarubicin während der intravenösen Injektion kann lokale Schmerzen, schwere Gewebeläsionen (Blasenbildung, schwere Zellulitis) und Nekrose verursachen. Sollte im Bereich der Infusionsnadel ein brennendes Gefühl entstehen, deutet dies auf eine paravenöse Applikation hin.

Therapie von Paravasaten

Bei Zeichen oder Symptomen einer Paravasation während der intravenösen Verabreichung von Idarubicin sollte die Infusion sofort abgebrochen werden. Die Kanüle sollte zunächst belassen werden, um sie nach einer kurzen Aspiration zu entfernen.

Im Falle einer Paravasation kann Dexrazoxan zur Vermeidung oder Verminderung von Gewebeschäden eingesetzt werden.