Präparate

Elebrato Ellipta 92 Mikrogramm/55 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation

Verschreibungsinformationen
AOK Bayern
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Elebrato Ellipta 92 Mikrogramm/55 Mikrogramm/22 Mikrogramm einzeldosiertes Pulver zur Inhalation
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Pulver zur Inh., einzeldos.
Berlin-Chemie AG
SmPC
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Anwendungsgebiete

Elebrato Ellipta ist angezeigt für die Erhal- tungstherapie bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer chronisch obstruk- tiver Lungenerkrankung (COPD), die mit einer Kombination aus einem inhalativen Kortiko- steroid und einem langwirksamen Beta2- Agonisten oder mit einer Kombination aus einem langwirksamen Beta2-Agonisten und einem langwirksamen Muscarinrezeptor- Antagonisten nicht ausreichend eingestellt sind (zu den Wirkungen hinsichtlich Symp- tomkontrolle und Vermeidung von Exazer- bationen siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

Dosierung

Die empfohlene Dosis und Höchstdosis ist eine Inhalation einmal täglich, jeweils zur gleichen Tageszeit.

Falls eine Dosis ausgelassen wurde, ist die nächste Dosis am nächsten Tag zur übli- chen Zeit zu inhalieren.

Besondere Patientengruppen Ältere Patienten

Bei Patienten ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Ab- schnitt 5.2).

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Einschränkung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit Einschränkung der Nie- renfunktion ist keine Dosisanpassung er- forderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Einschränkung der Leberfunktion

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leber-

funktion ist keine Dosisanpassung erforder- lich. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion sollte die Anwendung von Elebrato Ellipta mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet COPD kei- nen relevanten Nutzen von Elebrato Ellipta bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von unter 18 Jahren).

Art der Anwendung Ausschließlich zur Inhalation.

Hinweise für die Anwendung:

Die folgende Anleitung für den Inhalator mit 30 Dosen (Bedarf für 30 Tage) gilt auch für den Inhalator mit 14 Dosen (Bedarf für 14 Tage).

  1. Vorbereitung einer Dosis

    Öffnen Sie die Schutzkappe erst, wenn Sie für die Inhalation einer Dosis bereit sind. Schütteln Sie den Inhalator jetzt nicht.

    Schieben Sie die Schutzkappe herunter, bis ein „Klicken“ zu hören ist. Das Arzneimittel ist jetzt zum Inhalieren bereit.

    Zur Bestätigung zählt das Zählwerk um 1 herunter. Wenn das Zählwerk nicht herun- terzählt, obwohl das „Klicken“ zu hören ist, gibt der Inhalator keine Dosis ab. In diesem Fall ist der Inhalator in die Apotheke zu- rückzubringen und dort um Rat zu fragen.

  2. Wie das Arzneimittel zu inhalieren ist

    Der Inhalator ist vom Mund entfernt zu hal- ten und es ist so weit wie möglich auszuat- men. Dabei darf aber nicht in den Inhalator hinein geatmet werden.

    Das Mundstück ist zwischen die Lippen zu nehmen und dann fest mit den Lippen zu umschließen. Während der Anwendung dürfen die Lüftungsschlitze nicht mit den Fingern blockiert werden.

    • Atmen Sie in einem langen, gleichmäßi- gen und tiefen Atemzug ein. Der Atem ist so lange wie möglich anzuhalten (min- destens 3 – 4 Sekunden).

    • Nehmen Sie den Inhalator vom Mund.

    • Atmen Sie langsam und ruhig aus.

    Möglicherweise kann das Arzneimittel we- der geschmeckt noch gefühlt werden, auch wenn der Inhalator richtig angewendet wur- de.

    Das Mundstück des Inhalators kann unter Verwendung eines trockenen Tuchs vor dem Schließen der Schutzkappe gereinigt wer- den.

  3. Schließen Sie den Inhalator und spü- len Sie den Mund aus

Schieben Sie die Schutzkappe vollständig nach oben, um das Mundstück abzude- cken.

Spülen Sie Ihren Mund mit Wasser aus, nachdem Sie den Inhalator angewendet haben. Schlucken Sie das Wasser nicht.

Dadurch wird die Gefahr verringert, dass als Nebenwirkung ein wunder Mund oder Rachen auftritt.

Weitere Hinweise zur Bedienung des Ge- räts, siehe Abschnitt 6.6.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise

Asthma

Dieses Arzneimittel sollte bei Patienten mit Asthma nicht angewendet werden, da es bei dieser Patientenpopulation nicht unter- sucht wurde.

Nicht zur Anwendung im Akutfall

Es liegen keine klinischen Daten vor, die die Anwendung von Elebrato Ellipta zur Behand- lung von akuten Episoden eines Broncho- spasmus oder zur Behandlung einer akuten COPD-Exazerbation (d. h. als Notfallmedi- kation) stützen.

Verschlechterung der Erkrankung

Ein erhöhter Gebrauch von kurzwirksamen Bronchodilatatoren zur Symptomlinderung kann ein Anzeichen für eine Verschlechte- rung der Krankheitskontrolle sein. Bei einer Verschlechterung der COPD während der Behandlung mit Elebrato Ellipta sollte der Patient erneut untersucht und die COPD- Behandlung überdacht werden.

Die Patienten sollten die Therapie mit Elebrato Ellipta nicht ohne ärztliche Über- wachung abbrechen, da nach Absetzen des Arzneimittels wieder Symptome auf- treten können.

Paradoxer Bronchospasmus

Nach der Anwendung von Fluticasonfuroat/ Umeclidinium/Vilanterol kann ein paradoxer Bronchospasmus mit sofortigem Giemen und Kurzatmigkeit auftreten, der lebensbe- drohlich sein kann. Wenn ein paradoxer Bronchospasmus auftritt, muss die Be- handlung sofort abgesetzt werden. Der Patient sollte untersucht und, falls erforder- lich, eine alternative Therapie eingeleitet werden.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Kardiovaskuläre Wirkungen wie Herzrhyth- musstörungen (z. B. Vorhofflimmern und Tachykardie) können nach Anwendung von Muscarinrezeptor-Antagonisten und Sym- pathomimetika, einschließlich Umeclidini- um bzw. Vilanterol, auftreten (siehe Ab- schnitt 4.8). Deshalb soll Elebrato Ellipta bei Patienten mit instabilen oder lebensbe- drohlichen kardiovaskulären Erkrankungen mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Einschränkung der Leber- funktion

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion, die Elebrato Ellipta erhalten, sollten hinsichtlich systemischer kortikosteroidbedingter Nebenwirkungen überwacht werden (sie- he Abschnitt 5.2).

Systemische Kortikosteroidwirkungen

Systemische Wirkungen können bei jedem inhalativen Kortikosteroid auftreten, insbe- sondere unter hohen Dosierungen, die über einen langen Zeitraum verordnet werden. Die Wahrscheinlichkeit, dass diese Wirkun-

gen auftreten, ist jedoch deutlich geringer als unter oralen Kortikosteroiden.

Sehstörung

Bei der systemischen und topischen An- wendung von Kortikosteroiden können Seh- störungen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Sehstörungen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher

In klinischen Studien mit Elebrato Ellipta wurden in der empfohlenen therapeu- tischen Dosis keine klinisch relevanten Aus- wirkungen einer Hypokaliämie beobachtet. Vorsicht ist angezeigt bei Anwendung von Elebrato Ellipta mit anderen Arzneimitteln, die ebenfalls eine Hypokaliämie verursa- chen können (siehe Abschnitt 4.5).

Hyperglykämie

Beta2-adrenerge Agonisten können bei ei-

krogramm) und dem starken CYP3A4-Inhi- bitor Ketoconazol (400 mg) eine Studie mit wiederholter Anwendung durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung erhöhte die Mit- telwerte der AUC(0 – 24) und der Cmax von Fluticasonfuroat um 36 % bzw. 33 %. Die Zunahme der Exposition von Fluticasonfu- roat ging mit einer Abnahme des über 0 – 24 Stunden gewichteten mittleren Serum- cortisolspiegels um 27 % einher. Die gleich- zeitige Anwendung erhöhte die Mittelwerte

Ursachen in Erwägung gezogen werden;

diese umfassen unter anderem Katarakt,

nigen Patienten zu einem vorübergehenden

Anstieg des Blutzuckerspiegels führen. In

der AUC(0 – t)

und der C

max

von Vilanterol um

Glaukom oder seltene Erkrankungen, wie

z. B. zentrale seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemi- scher oder topischer Kortikosteroide ge- meldet wurden.

Begleiterkrankungen

Elebrato Ellipta sollte bei Patienten mit kon- vulsiven Erkrankungen oder Thyreotoxikose und bei Patienten, die ungewöhnlich stark auf beta2-adrenerge Agonisten ansprechen, mit Vorsicht angewendet werden.

Elebrato Ellipta sollte bei Patienten mit Lun- gentuberkulose oder bei Patienten mit chronischen oder unbehandelten Infektio- nen mit Vorsicht angewendet werden.

Anticholinerge Aktivität

Elebrato Ellipta sollte bei Patienten mit Eng- winkelglaukom oder Harnretention mit Vor- sicht angewendet werden. Die Patienten sollen über die Anzeichen und Symptome eines akuten Engwinkelglaukoms informiert und angewiesen werden, die Anwendung von Elebrato Ellipta bei Auftreten dieser An- zeichen oder Symptome abzubrechen und unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen.

Pneumonie bei COPD-Patienten

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumo- nien, einschließlich Pneumonien, die eine Krankenhauseinweisung erfordern, wurde bei COPD-Patienten, die inhalative Kortiko- steroide erhalten, beobachtet. Es gibt eini- ge Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit einer erhöhten Steroid- Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden.

Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nach-

klinischen Studien mit Fluticasonfuroat/ Umeclidinium/Vilanterol wurden bei der empfohlenen therapeutischen Dosis keine klinisch relevanten Wirkungen auf den Blut- zuckerspiegel beobachtet. Bei Diabetikern, die mit Fluticasonfuroat/Umeclidinium/ Vilanterol behandelt wurden, wurde über einen Anstieg des Blutzuckerspiegels be- richtet. Dies sollte bei der Verordnung für Patienten mit Diabetes mellitus in der Vor- geschichte berücksichtigt werden. Bei Pa- tienten mit Diabetes sollte der Blutzucker- spiegel nach Beginn der Behandlung mit Elebrato Ellipta engmaschiger überwacht werden.

Sonstige Bestandteile

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patien- ten mit der seltenen hereditären Galactose- Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Wechselwirkungen

Durch Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilan- terol in klinischen Dosen hervorgerufene kli- nisch bedeutsame Arzneimittelwechselwir- kungen sind wegen der niedrigen Plasma- konzentrationen nach inhalativer Anwendung als unwahrscheinlich anzusehen.

Wechselwirkungen mit Betablockern

Beta2-Blocker können die Wirkung von beta2-adrenergen Agonisten wie Vilanterol abschwächen oder aufheben. Falls Beta- blocker erforderlich sind, sollten kardiose- lektive Betablocker in Betracht gezogen werden. Bei gleichzeitiger Anwendung so-

65 % bzw. 22 %. Die Zunahme der Vilante-

rol-Exposition war nicht mit einer Zunahme der durch den Beta2-Agonisten bedingten systemischen Wirkungen auf Herzfrequenz oder Blutkaliumspiegel verbunden.

Wechselwirkungen mit CYP2D6-Inhibitoren/ CYP2D6-Polymorphismus

Umeclidinium ist ein Substrat des Cyto- chrom-P450-Isoenzyms 2D6 (CYP2D6). Die Steady-State-Pharmakokinetik von Umeclidinium wurde bei gesunden Proban- den untersucht, denen CYP2D6 fehlt (schlechte Metabolisierer). Bei einer im Ver- gleich zur therapeutischen Dosis um das 8-Fache höheren Dosis wurde keine Aus- wirkung auf die AUC oder Cmax von Umecli- dinium beobachtet. Bei einer um das 16-Fache höheren Dosis wurde eine Zu- nahme der AUC von Umeclidinium auf das ca. 1,3-Fache festgestellt, während keine Auswirkung auf die Cmax von Umeclidinium erkennbar war. Aufgrund der Größenord- nung dieser Veränderungen ist keine kli- nisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten, wenn Fluticasonfuroat/Ume- clidinium/Vilanterol gleichzeitig mit CYP2D6- Inhibitoren oder bei Patienten mit geneti- schem Defekt der CYP2D6-Aktivität (schlech- te Metabolisierer) angewendet wird.

Wechselwirkungen mit P-Glycoprotein-Inhi- bitoren

Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilante- rol sind Substrate des P-Glycoprotein (P-gp)- Transporters. Der Effekt des moderaten P-gp-Inhibitors Verapamil (240 mg einmal täglich) auf die Steady-State-Pharmakoki- netik von Umeclidinium und Vilanterol wurde bei gesunden Probanden unter- sucht. Es wurde keine Auswirkung von

weis für Unterschiede im Ausmaß des

Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der

wohl nichtselektiver als auch selektiver Be-

tablocker ist jedoch Vorsicht geboten.

Verapamil auf die C

max

von Umeclidinium

inhalativen Kortikosteroide.

Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung einer Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale einer solchen Entzündung mit den Symp- tomen von COPD-Exazerbationen über- schneiden.

Risikofaktoren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen aktuelles Rau- chen, höheres Alter, niedrigen Body-Mass- Index (BMI) und schwere COPD-Ausprä- gungen.

Hypokaliämie

Beta2-adrenerge Agonisten können bei ei- nigen Patienten eine signifikante Hypokali- ämie verursachen, die möglicherweise un- erwünschte kardiovaskuläre Wirkungen hervorrufen kann. Die Abnahme des Serum- kaliums ist üblicherweise vorübergehend und erfordert keine Supplementierung.

Wechselwirkungen mit CYP3A4-Inhibitoren

Fluticasonfuroat und Vilanterol unterliegen beide einer raschen Clearance aufgrund eines ausgeprägten First-Pass-Metabolis- mus durch das Enzym CYP3A4.

Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger An- wendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Ritonavir, oder cobicistathal- tiger Produkte), da die Möglichkeit einer erhöhten systemischen Exposition von Fluti- casonfuroat und Vilanterol besteht, die zu vermehrten Nebenwirkungen führen könnte. Die Kombination sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen überwiegt das er- höhte Risiko systemischer Nebenwirkungen der Kortikosteroide; in diesem Fall sollten die Patienten auf systemische Kortikosteroid- nebenwirkungen überwacht werden. Bei gesunden Probanden wurde mit der Kombi- nation Fluticasonfuroat/Vilanterol (184/22 Mi-

oder Vilanterol festgestellt. Es wurde ein

Anstieg der AUC von Umeclidinium auf das 1,4-Fache beobachtet, ohne dass sich eine Auswirkung auf die AUC von Vilanterol zeigte. Aufgrund der Größenordnung dieser Veränderungen ist keine klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkung zu erwarten, wenn Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilan- terol gleichzeitig mit P-gp-Inhibitoren ange- wendet wird. Klinische Studien zur Phar- makologie mit einem spezifischen P-gp-In- hibitor und Fluticasonfuroat wurden nicht durchgeführt.

Andere langwirksame Antimuscarinergika und langwirksame beta2-adrenerge Ago- nisten

Die gleichzeitige Anwendung von Elebrato Ellipta mit anderen langwirksamen musca- rinergen Antagonisten oder langwirksamen beta2-adrenergen Agonisten ist nicht unter- sucht worden und wird nicht empfohlen, da

sie die Nebenwirkungen verstärken kann (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9).

Hypokaliämie

Bei gleichzeitiger kaliumsenkender Behand- lung mit Methylxanthin-Derivaten, Steroi- den oder nicht-kaliumsparenden Diuretika kann sich eine durch beta2-adrenerge Ago- nisten möglicherweise hervorgerufene Hy- pokaliämie verstärken; deshalb ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen zur Anwendung von Fluticasonfuroat/Ume- clidinium/Vilanterol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Re-

In den Fällen, in denen sich die Häufigkeits- angaben zu Nebenwirkungen zwischen den Studien unterschieden, wird in der folgenden Tabelle die größere Häufigkeit angegeben.

Die festgestellten Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir- kungen werden folgende Kategorien zu- grunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10.000 bis

< 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Siehe Tabelle unten

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkun- gen

Pneumonie

sonid/Formoterol erhielten. Bei einem Pa- tienten, der Elebrato Ellipta erhielt, wurde über eine Pneumonie mit tödlichem Ausgang berichtet. In der Untergruppe von 430 Pa- tienten, die bis zu 52 Wochen behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumo- nieereignissen sowohl im Behandlungsarm mit Elebrato Ellipta als auch im Budesonid/ Formoterol-Behandlungsarm 2 %. Die Inzi- denz von Pneumonien unter Elebrato Ellipta ist mit der vergleichbar, die im Behandlungs- arm mit Fluticasonfuroat/Vilanterol (FF/VI) 100/25 in klinischen FF/VI-Studien zu COPD beobachtet wurde.

In einer 52-wöchigen Studie mit insgesamt

10.355 COPD-Patienten mit einer Vorge- schichte von moderaten oder schweren Exazerbationen innerhalb der letzten 12 Mo- nate (mittleres postbronchodilatatorisches

produktionstoxizität bei Expositionen ge-

zeigt, die klinisch nicht relevant sind (siehe

Bei insgesamt 1.810 Patienten mit fortge-

schrittener COPD (mittleres postbroncho-

FEV1

beim Screening 46 % vom Sollwert,

Abschnitt 5.3).

dilatatorisches FEV1

beim Screening 45 %

SD 15 %) (Studie CTT116855) betrug die

Inzidenz von Pneumonien 8 % (317 Patien-

Die Anwendung von Elebrato Ellipta bei Schwangeren sollte nur in Erwägung gezo- gen werden, wenn der erwartete Nutzen für die Mutter das potenzielle Risiko für das ungeborene Kind rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Fluticasonfuroat, Umeclidinium, Vilanterol oder deren Meta- boliten in die Muttermilch übergehen. Je- doch sind andere Kortikosteroide, muscari- nerge Antagonisten und beta2-adrenerge Agonisten in der Muttermilch nachweisbar. Ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen wer- den, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Elebrato Ellipta verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkun- gen von Fluticasonfuroat/Umeclidinium/ Vilanterol auf die Fertilität beim Menschen vor. Tierexperimentelle Studien zeigen keine Auswirkungen von Fluticasonfuroat, Umecli- dinium oder Vilanterol auf die männliche oder weibliche Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Fahrtüchtigkeit

Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nebenwirkungen
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Zusammenfassung des Sicherheitsprofils Die am häufigsten berichteten Nebenwir- kungen sind Nasopharyngitis (7 %), Kopf- schmerzen (5 %) und Infektion der oberen Atemwege (2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkun- gen

Das Sicherheitsprofil von Elebrato Ellipta be- ruht auf drei klinischen Studien der Phase III und der Spontanberichterstattung.

vom Sollwert, Standardabweichung [SD]

Systemorganklasse Nebenwirkungen Häufigkeit
Infektionen und parasitäre Erkrankungen PneumonieInfektion der oberen Atemwege BronchitisPharyngitis Rhinitis Sinusitis Influenza NasopharyngitisCandidiasis im Mund- und Rachenraum Harnwegsinfektion Häufig
Virale Infektion der Atemwege Gelegentlich
Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeitsreaktionen ein- schließlich Anaphylaxie, Angioödem, Urtikaria und Hautausschlag Selten
Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Häufig
Dysgeusie Gelegentlich
Augenerkrankungen Verschwommenes Sehen (siehe Ab- schnitt 4.4)Glaukom Augenschmerzen Gelegentlich
Erhöhter Augeninnendruck Selten
Herzerkrankungen Supraventrikuläre Tachyarrhythmie TachykardieVorhofflimmern Gelegentlich
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums HustenSchmerzen im Oropharynx Häufig
Dysphonie Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Obstipation Häufig
Trockener Mund Gelegentlich
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Arthralgie Rückenschmerzen Häufig
Frakturen Gelegentlich

13 %), von denen 65 % in dem Jahr vor Stu- dieneintritt eine moderate/schwere COPD- Exazerbation hatten (Studie CTT116853), war die Inzidenz der bis zu 24 Wochen be- richteten Pneumonieereignisse bei den mit Elebrato Ellipta behandelten Patienten hö- her (20 Patienten, 2 %) als bei den Patien- ten, die Budesonid/Formoterol erhielten (7 Patienten, < 1 %). Pneumonien, die eine Krankenhauseinweisung erforderten, traten im Zeitraum bis zu 24 Wochen bei 1 % der mit Elebrato Ellipta behandelten Patienten und bei < 1 % der Patienten auf, die Bude-

ten) für Elebrato Ellipta (n = 4.151), 7 % (292 Patienten) für Fluticasonfuroat/Vilan- terol (n = 4.134) und 5 % (97 Patienten) für Umeclidinium/Vilanterol (n = 2.070). Pneu- monien mit tödlichem Ausgang traten bei 12 von 4.151 (3,5 pro 1.000 Patientenjah- re) der mit Elebrato Ellipta behandelten Pa- tienten auf, sowie bei 5 von 4.134 (1,7 pro

1.000 Patientenjahre) der mit Fluticasonfu- roat/Vilanterol behandelten Patienten und bei 5 von 2.070 (2,9 pro 1.000 Patienten- jahre) der mit Umeclidinium/Vilanterol be- handelten Patienten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkun- gen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- kungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, je- den Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

Abt. Pharmakovigilanz

Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3

53175 Bonn

Website: http://www.bfarm.de

Überdosierung

Eine Überdosierung wird wahrscheinlich Anzeichen, Symptome oder Nebenwirkungen hervorrufen, die mit den pharmakologischen Wirkungen der Einzelbestandteile assoziiert sind (z. B. Cushing-Syndrom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierenrindensuppres- sion, Verminderung der Knochenmineraldich- te, trockener Mund, visuelle Akkommoda- tionsstörungen, Tachykardie, Herzrhythmus- störungen, Tremor, Kopfschmerzen, Pal- pitationen, Übelkeit, Hyperglykämie und Hypokaliämie).

Es gibt keine spezifische Behandlung für eine Überdosierung von Elebrato Ellipta. Bei einer Überdosierung sollte der Patient be- darfsgerecht supportiv behandelt und ent- sprechend überwacht werden.

Eine kardioselektive Betablockade sollte nur bei starken Anzeichen einer Überdosierung von Vilanterol, die klinisch besorgniserre- gend sind und nicht auf supportive Maß- nahmen ansprechen, erwogen werden. Kardioselektive Betablocker sollten bei Pa- tienten mit Bronchospasmen in der Vorge- schichte mit Vorsicht angewendet werden.

Die weitere Behandlung sollte wie klinisch angezeigt oder gegebenenfalls entspre- chend den Empfehlungen des nationalen Giftinformationszentrums erfolgen.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik

Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei obstruktiven Atemwegserkrankungen, Sym- pathomimetika in Kombination mit Anti- cholinergika einschließlich Dreifachkombi- nationen mit Kortikosteroiden, ATC-Code: R03AL08.

Wirkmechanismus

Fluticasonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol ist eine Kombination von inhalativem syntheti- schem Kortikosteroid, langwirksamem Mus- carinrezeptor-Antagonist und langwirksamem beta2-adrenergem Agonist (ICS/LAMA/ LABA). Nach oraler Inhalation wirken Ume- clidinium und Vilanterol lokal auf die Atem- wege und führen über unterschiedliche Me- chanismen zu einer Bronchodilatation und Fluticasonfuroat reduziert die Entzündung.

Fluticasonfuroat

Fluticasonfuroat ist ein Kortikosteroid mit starker antiphlogistischer Wirkung. Der ge- naue Mechanismus, über den Fluticasonfu-

roat COPD-Symptome beeinflusst, ist nicht bekannt. Kortikosteroide haben ein breites Spektrum an Wirkungen auf viele Zelltypen (z. B. Eosinophile, Makrophagen, Lympho- zyten) und an Entzündungsvorgängen be- teiligte Mediatoren (z. B. Zytokine und Che- mokine).

Umeclidinium

Umeclidinium ist ein langwirksamer Mus- carinrezeptor-Antagonist (auch als ein Anti- cholinergikum bezeichnet). Umeclidinium übt seine bronchodilatatorische Aktivität durch kompetitive Hemmung der Bindung von Acetylcholin an die muscarinergen Rezep- toren auf der glatten Bronchialmuskulatur aus. Es weist am Subtyp M3 des humanen Muscarinrezeptors in vitro eine langsame Reversibilität und in vivo eine lange Wirk- dauer auf, wenn es in präklinischen Model- len direkt in die Lunge verabreicht wird.

Vilanterol

Vilanterol ist ein selektiver langwirksamer beta2-adrenerger Agonist (LABA). Die phar- makologischen Wirkungen von Beta2-Adre- nozeptoragonisten, einschließlich Vilanterol, sind zumindest teilweise auf eine Stimula- tion der intrazellulären Adenylatcyclase zu- rückzuführen, das Enzym, das die Um- wandlung von Adenosintriphosphat (ATP) zu zyklischem 3’,5’-Adenosinmonophos- phat (zyklischem AMP) katalysiert. Erhöhte Spiegel von zyklischem AMP bewirken eine Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und hemmen die Freisetzung von Mediato- ren der allergischen Sofortreaktion aus den Zellen, insbesondere aus Mastzellen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkung von Fluticasonfuroat/Umeclidi- nium/Vilanterol (FF/UMEC/VI) auf das QT- Intervall wurde nicht in einer gründlichen QT (Thorough QT, TQT)-Studie untersucht. TQT-Studien zu FF/VI und UMEC/VI zeigten bei klinischen Dosen von FF, UMEC und VI keine klinisch relevanten Wirkungen auf das QT-Intervall.

Bei einer Überprüfung von zentral aufge- zeichneten EKGs von 911 Patienten mit COPD, die bis zu 24 Wochen oder in einer Untergruppe mit 210 Patienten bis zu 52 Wochen Fluticasonfuroat/Umeclidinium/ Vilanterol erhielten, wurden keine klinisch relevanten Wirkungen auf das QTc-Intervall beobachtet.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Elebrato Ellipta (92/55/22 Mikrogramm) bei einmal täglicher Anwendung wurde bei Patienten mit kli- nisch diagnostizierter COPD in zwei aktiv kontrollierten Studien und in einer Nicht- unterlegenheitsstudie untersucht. Alle drei Studien waren multizentrische, randomi- sierte, doppelblinde Studien, bei denen die Patienten symptomatisch sein mussten mit einem COPD Assessment Test (CAT)-Score

≥ 10 und für mindestens drei Monate vor Studieneintritt eine tägliche COPD-Erhal- tungstherapie angewendet haben mussten.

FULFIL (CTT116853) war eine 24-wöchige Studie (n = 1.810) mit einer Verlängerung bis zu 52 Wochen in einer Untergruppe von Patienten (n = 430), in der Elebrato Ellipta (92/55/22 Mikrogramm) mit zweimal täg-

lich angewendetem Budesonid/Formoterol 400/12 Mikrogramm (BUD/FOR) verglichen wurde. Beim Screening betrug das mittlere postbronchodilatatorische FEV1 45 % vom Sollwert und 65 % der Patienten berichteten über eine oder mehrere moderate/schwere Exazerbation im vorangegangenen Jahr.

IMPACT (CTT116855) war eine 52-wöchige Studie (n = 10.355), in der Elebrato Ellipta (92/55/22 Mikrogramm) mit Fluticasonfuroat/ Vilanterol 92/22 Mikrogramm (FF/VI) und Umeclidinium/Vilanterol 55/22 Mikrogramm (UMEC/VI) verglichen wurde. Beim Scree- ning betrug das mittlere postbronchodilata- torische FEV1 46 % vom Sollwert und über 99 % der Patienten berichteten über eine oder mehrere moderate/schwere Exazerba- tion im vorangegangenen Jahr.

Bei Studieneintritt waren die am häufigsten berichteten COPD-Erhaltungstherapien der FULFIL- und IMPACT-Studien ICS+LABA+ LAMA (28 % bzw. 34 %), ICS+LABA (29 %

bzw. 26 %), LAMA+LABA (10 % bzw. 8 %)

und LAMA (9 % bzw. 7 %). Diese Patienten haben möglicherweise auch andere COPD- Arzneimittel angewendet (z. B. Mukolytika oder Leukotrienrezeptor-Antagonisten).

Studie 200812 war eine 24-wöchige Nichtunterlegenheitsstudie (n = 1.055), in der Elebrato Ellipta (92/55/22 Mikrogramm) mit der offenen Dreifachtherapie FF/VI (92/22 Mi- krogramm) + UMEC (55 Mikrogramm), ein- mal täglich, mit verschiedenen Inhalatoren verabreicht, verglichen wurde. Die einge- schlossenen Patienten hatten eine Vorge- schichte von moderaten oder schweren Exa- zerbationen innerhalb der letzten 12 Monate.

Lungenfunktion

In der FULFIL-Studie trat die bronchodilata- torische Wirkung von Elebrato Ellipta am ersten Tag der Behandlung auf und blieb über den 24-wöchigen Behandlungszeit- raum bestehen (die mittlere Änderung des FEV1-Wertes gegenüber dem Ausgangs- wert betrug 90 – 222 ml an Tag 1 und 160 – 339 ml in Woche 24). Elebrato Ellipta verbesserte die Lungenfunktion (definiert als mittlere Änderung des FEV1-Talwerts ge- genüber dem Ausgangswert in Woche 24) signifikant (p < 0,001) (siehe Tabelle 1) und die Verbesserung blieb bei der Untergrup- pe von Patienten, die die Behandlung bis Woche 52 fortsetzten, bestehen.

In der IMPACT-Studie verbesserte Elebrato Ellipta die Lungenfunktion im Vergleich zu FF/VI und UMEC/VI über einen Zeitraum von 52 Wochen signifikant (p < 0,001) (siehe Tabelle 2).

In der Studie 200812 war Elebrato Ellipta im Vergleich zu FF/VI+UMEC, gleichzeitig angewendet mit zwei Inhalatoren, in Bezug auf die Verbesserung des FEV1-Talwerts ge- genüber dem Ausgangswert in Woche 24, nicht-unterlegen. Die im Voraus festgelegte Nichtunterlegenheitsschwelle betrug 50 ml.

Exazerbationen

In der IMPACT-Studie reduzierte Elebrato Ellipta über 52 Wochen die jährliche Rate moderater/schwerer Exazerbationen signi- fikant (p < 0,001) um 15 % (95-%-KI: 10; 20)

im Vergleich zu FF/VI (Rate; 0,91 vs. 1,07 Ereignisse pro Patientenjahr) und um 25 % (95-%-KI: 19; 30) im Vergleich zu UMEC/VI

Tabelle 1: Endpunkt Lungenfunktion in der FULFIL-Studie

Elebrato Ellipta (n = 911) BUD/FOR (n = 899) Behandlungsunterschied (95-%-KI)
Vergleich mit BUD/FOR
FEV1-Talwert (l) in Woche 24, 0,142 – 0,029 0,171
LS-Schätzung der mittleren
Änderung gegenüber dem (0,0083) (0,0085) 0,148; 0,194
Ausgangswert (SE)a

FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; l = Liter; LS = kleinste Quadrate; SE = Standardfehler; n = Anzahl in der intent-to-treat Population; KI = Konfidenzintervall;

a Ein statistisch signifikanter Behandlungsunterschied für FF/UMEC/VI vs. BUD/FOR wurde auch bei den anderen Bewertungszeitpunkten (Wochen 2, 4 und 12) beobachtet.

Tabelle 2: Endpunkt Lungenfunktion in der IMPACT-Studie

Elebrato Ellipta (n = 4.151) FF/VI(n = 4.134) UMEC/VI (n = 2.070) Behandlungsunterschied (95-%-KI)
Vergleich Elebrato mit FF/VI Vergleich Elebrato mit UMEC/VI
FEV1-Talwert (l) 0,094 – 0,003 0,040 0,097 0,054
in Woche 52,
LS-Schätzung der
mittleren Änderung (0,004) (0,004) (0,006) 0,085; 0,109 0,039; 0,069
gegenüber dem
Ausgangswert (SE)a

FEV1 = forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde; l = Liter; LS = kleinste Quadrate; SE = Standardfehler; n = Anzahl in der intent-to-treat Population; KI = Konfidenzintervall;

a Statistisch signifikante Behandlungsunterschiede für FF/UMEC/VI vs. FF/VI und FF/UMEC/VI vs. UMEC/VI wurden auch bei den anderen Bewertungszeitpunkten (Wochen 4, 16, 28 und

40) beobachtet.

Linderung von Symptomen Kurzatmigkeit wurde mit dem Transitional Dyspnoea Index (TDI) Focal Score in Wo- che 24 in der FULFIL-Studie und in Wo- che 52 in der IMPACT-Studie (bei einer Teil- menge von Patienten, n = 5.058) gemes- sen. In der FULFIL-Studie war der Anteil der Responder gemäß TDI (definiert als mindes- tens 1 Einheit) signifikant höher (p < 0,001) bei Elebrato Ellipta im Vergleich zu BUD/ FOR (61 % vs. 51 %; OR 1,61; 95-%-KI:

1,33; 1,95). In der IMPACT-Studie war der Anteil der TDI-Responder ebenfalls signifi- kant höher (p < 0,001) bei Elebrato Ellipta (36 %) im Vergleich zu FF/VI (29 %; OR 1,36; 95-%-KI: 1,19; 1,55) und UMEC/VI

(30 %; OR 1,33; 95-%-KI: 1,13; 1,57).

In der FULFIL-Studie verbesserte Elebrato Ellipta im Vergleich zu BUD/FOR die täg- lichen COPD-Symptome, gemessen an- hand des E-RS: COPD-Gesamtscores (Ab- nahme von ≥ 2 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert). Der Anteil an Respondern während den Wochen 21 – 24 war für Pa- tienten, die mit Elebrato Ellipta behandelt wurden im Vergleich zu BUD/FOR signifi- kant höher (p < 0,001) (47 % bzw. 37 %; OR 1,59; 95-%-KI: 1,30; 1,94).

Gebrauch von Bedarfsmedikation

In der FULFIL-Studie reduzierte Elebrato Ellipta den Gebrauch von Bedarfsmedika- tion im Vergleich zu BUD/FOR zwischen den Wochen 1 – 24 signifikant (p < 0,001) (Be- handlungsunterschied: – 0,2 Anwendungen pro Tag; 95-%-KI: – 0,3; – 0,1).

(Rate; 0,91 vs. 1,21 Ereignisse pro Patien-

tenjahr). In der FULFIL-Studie reduzierte Elebrato Ellipta die jährliche Rate modera- ter/schwerer Exazerbationen im Vergleich zu BUD/FOR signifikant (p = 0,002) um 35 % (95-%-KI: 14; 51) basierend auf Daten bis zu Woche 24.

In der IMPACT-Studie verlängerte Elebrato Ellipta die Zeit bis zur ersten moderaten/ schweren Exazerbation und verringerte si- gnifikant (p < 0,001) das Risiko einer mo- deraten/schweren Exazerbation, gemessen an Hand der Zeit bis zur ersten Exazerba- tion, sowohl im Vergleich zu FF/VI (14,8 %; 95-%-KI: 9,3; 19,9) als auch im Vergleich zu UMEC/VI (16,0 %; 95-%-KI: 9,4; 22,1).

In der FULFIL-Studie reduzierte Elebrato Ellipta signifikant das Risiko einer modera- ten/schweren Exazerbation im Vergleich zu BUD/FOR über 24 Wochen (33 %; 95-%-

KI: 12; 48; p = 0,004).

In der IMPACT-Studie reduzierte Elebrato Ellipta die jährliche Rate schwerer Exazer- bationen (d. h. Exazerbationen, die eine Krankenhauseinweisung erforderten oder zu einem tödlichen Ausgang führten) im Vergleich zu FF/VI um 13 % (95-%-KI: – 1; 24; p = 0,064). Im Vergleich zu UMEC/VI reduzierte Elebrato Ellipta die jährliche Rate schwerer Exazerbationen signifikant um 34 % (95-%-KI: 22; 44; p < 0,001).

Juli 2022 M146764

Gesundheitsbezogene Lebensqualität Elebrato Ellipta verbesserte die gesundheits- bezogene Lebensqualität (gemessen an- hand des Gesamtscores des St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) signifi- kant (p < 0,001), sowohl in der FULFIL-Stu- die (Woche 24) im Vergleich zu BUD/FOR (– 2,2 Einheiten; 95-%-KI: – 3,5; – 1,0), als

auch in der IMPACT-Studie (Woche 52) im

Vergleich zu FF/VI (– 1,8 Einheiten; 95-%- KI: – 2,4; – 1,1) und UMEC/VI (– 1,8 Einhei-

ten; 95-%-KI: – 2,6; – 1,0).

Ein größerer Teil an Patienten die Elebrato Ellipta erhielten, zeigten sowohl in der FULFIL- als auch in der IMPACT-Studie eine klinisch bedeutsame Verbesserung im SGRQ Gesamtscore. In Woche 24 der FULFIL-Studie zeigten 50 % der Elebrato Patienten und 41 % der BUD/FOR Patien- ten eine klinisch bedeutsame Verbesserung mit einem Chancenverhältnis (Odds-Ratio) von Respondern vs. Non-Respondern von 1,41 (95-%-KI: 1,16; 1,70). In Woche 52 der

IMPACT-Studie zeigten 42 % der Elebrato Patienten, 34 % der FF/VI Patienten und 34 % der UMEC/VI Patienten eine klinisch bedeutsame Verbesserung im SGRQ Ge- samtscore mit einem OR vs. FF/VI von 1,41 (95-%-KI: 1,29; 1,55) und einem OR vs. UMEC/VI von 1,41 (95-%-KI: 1,26; 1,57);

alle Therapievergleiche waren statistisch signifikant (p < 0,001).

In der FULFIL-Studie war der Anteil an Pa- tienten, die in Woche 24 CAT-Responder waren (definiert als 2 Einheiten unter dem Ausgangswert oder niedriger), signifikant hö- her (p < 0,001) bei Patienten, die Elebrato Ellipta erhielten, im Vergleich zu BUD/FOR (53 % vs. 45 %; OR 1,44; 95-%-KI: 1,19;

1,75). In der IMPACT-Studie war der Anteil an Patienten, die in Woche 52 CAT-Res- ponder waren, signifikant höher (p < 0,001) bei Patienten, die mit Elebrato Ellipta be- handelt wurden (42 %) im Vergleich zu FF/ VI (37 %; OR 1,24; 95-%-KI: 1,14; 1,36) und UMEC/VI (36 %; OR 1,28; 95-%-KI: 1,15; 1,43).

In der IMPACT-Studie reduzierte Elebrato Ellipta den Gebrauch von Bedarfsmedika- tion (Anwendungen pro Tag) im Vergleich zu FF/VI und UMEC/VI in jedem 4-Wochen- Zeitraum signifikant (p < 0,001). In den Wochen 49 – 52 betrug der Behandlungs- unterschied – 0,28 (95-%-KI: – 0,37; – 0,19)

im Vergleich zu FF/VI und – 0,30 (95-%-KI:

  • 0,41; – 0,19) im Vergleich zu UMEC/VI.

    Nächtliches Erwachen

    In der IMPACT-Studie reduzierte Elebrato Ellipta in den Wochen 49 bis 52 die mittlere Anzahl der Episoden nächtlichen Erwa- chens auf Grund von COPD signifikant, so- wohl im Vergleich zu FF/VI (– 0,05; 95-%-KI:

    – 0,08; – 0,01; p = 0,005), als auch im Ver- gleich zu UMEC/VI (– 0,10; 95-%-KI: – 0,14;

  • 0,05; p < 0,001). Signifikante Reduktio- nen wurden über alle anderen Zeitpunkte hinweg für UMEC/VI (p < 0,001) und für alle bis auf zwei Zeitpunkte für FF/VI (p ≤ 0,021) beobachtet.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Elebrato Ellipta eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Alters- klassen im Anwendungsgebiet COPD ge- währt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informatio- nen zur Anwendung bei Kindern und Ju- gendlichen).

Pharmakokinetik

Wenn Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilanterol von gesunden Probanden inhala- tiv in Kombination aus einem einzigen Inha- lator angewendet wurden, war die Pharma- kokinetik jeder Komponente jener ähnlich,

die beobachtet wurde, wenn jeder Wirk- stoff entweder als Fluticasonfuroat/Vilante- rol-Kombination, als Umeclidinium/Vilante- rol-Kombination oder als Umeclidinium- Monotherapie angewendet wurde.

Populationspharmakokinetische Analysen von FF/UMEC/VI wurden unter Verwendung eines kombinierten PK-Datensatzes aus drei Phase III Studien mit 821 COPD-Pa- tienten durchgeführt. Die systemischen Arz- neimittelkonzentrationen (Cmax im Steady State und AUC) von FF, UMEC und VI nach Inhalation von FF/UMEC/VI in einem Inhala- tor (Dreifachkombination) lagen im Bereich jener, die nach Inhalation von FF/VI + UMEC aus zwei Inhalatoren, nach Inhalation von Zweifachkombinationen (FF/VI und UMEC/

VI) sowie nach Inhalation der Einzelsubstan- zen (FF, UMEC und VI) beobachtet werden. Eine kovariate Analyse zeigte eine schein- bar höhere FF Clearance (42 %) beim Ver- gleich von FF/VI zu FF/UMEC/VI; dies wird aber nicht als klinisch relevant angesehen.

Resorption

Fluticasonfuroat

Nach inhalativer Anwendung von Flutica- sonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol durch ge- sunde Probanden wurde die Cmax von Fluti- casonfuroat nach 15 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Fluticasonfu- roat nach inhalativer Anwendung als Fluti- casonfuroat/Vilanterol betrug 15,2 %, die in erster Linie durch die Resorption des inha- lierten Anteils der in die Lunge freigesetzten Dosis bedingt war. Der Beitrag der oralen Resorption war vernachlässigbar. Nach wie- derholter Gabe von inhalativem Fluticason- furoat/Vilanterol wurde der Steady State innerhalb von 6 Tagen bei bis zu 1,6-facher Kumulation erreicht.

Umeclidinium

Nach inhalativer Anwendung von Flutica- sonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol durch ge- sunde Probanden wurde die Cmax von Umeclidinium nach 5 Minuten erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von inhalativem Umeclidinium betrug im Durchschnitt 13 % der Dosis, wobei der Beitrag der oralen Resorption vernachlässigbar war. Nach wie- derholter Gabe von inhalativem Umeclidini- um wurde der Steady State innerhalb von 7 bis 10 Tagen bei 1,5- bis 2-facher Kumu- lation erreicht.

Vilanterol

Nach inhalativer Anwendung von Flutica- sonfuroat/Umeclidinium/Vilanterol durch ge- sunde Probanden wurde die Cmax von Vilanterol nach 7 Minuten erreicht. Die ab- solute Bioverfügbarkeit von inhalativem Vilanterol betrug 27 % der Dosis, wobei der Beitrag der oralen Resorption vernachläs- sigbar war. Nach wiederholter Gabe von inhalativem Umeclidinium/Vilanterol wurde der Steady State innerhalb von 6 Tagen bei bis zu 1,5-facher Kumulation erreicht.

Verteilung

Fluticasonfuroat

Nach intravenöser Anwendung von Flutica- sonfuroat an gesunden Probanden betrug das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady State 661 Liter. Fluticasonfuroat zeigt eine geringe Assoziation mit Erythro- zyten. Die In-vitro-Plasmaproteinbindung

von Fluticasonfuroat in Humanplasma war hoch und betrug durchschnittlich > 99,6 %.

Umeclidinium

Nach intravenöser Anwendung von Umecli- dinium an gesunden Probanden betrug das durchschnittliche Verteilungsvolumen 86 Liter. In vitro betrug die Plasmaproteinbin- dung in Humanplasma im Durchschnitt 89 %.

Vilanterol

Nach intravenöser Anwendung von Vilan- terol an gesunden Probanden betrug das durchschnittliche Verteilungsvolumen im Steady State 165 Liter. Vilanterol zeigt eine geringe Assoziation mit Erythrozyten. Die In-vitro-Plasmaproteinbindung in Human- plasma betrug im Durchschnitt 94 %.

Biotransformation

Fluticasonfuroat

In-vitro-Studien zeigten, dass Fluticason- furoat hauptsächlich über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird und ein Substrat des P-Glycoprotein (P-gp)- Transporters ist. Fluticasonfuroat wird hauptsächlich durch Hydrolyse der S-Fluor- methyl-Carbothioat-Gruppe zu Metaboliten mit signifikant reduzierter Kortikosteroidak- tivität abgebaut. Die systemische Exposi- tion gegenüber den Metaboliten ist gering.

Umeclidinium

In-vitro-Studien zeigten, dass Umeclidinium hauptsächlich über Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) metabolisiert wird und ein Sub- strat des P-Glycoprotein (P-gp)-Transpor- ters ist. Die primären Stoffwechselwege für Umeclidinium sind oxidativ (Hydroxylierung, O-Dealkylierung), gefolgt von Konjugation (Glucuronidierung usw.). Dabei entsteht eine Reihe von Metaboliten mit entweder redu- zierter pharmakologischer Aktivität oder mit soweit unbekannter pharmakologischer Aktivität. Die systemische Exposition ge- genüber den Metaboliten ist gering.

Vilanterol

In-vitro-Studien zeigten, dass Vilanterol hauptsächlich über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert wird und ein Sub- strat des P-Glycoprotein (P-gp)-Transpor- ters ist. Vilanterol wird hauptsächlich durch O-Dealkylierung zu einer Reihe von Meta- boliten mit signifikant reduzierter Beta1- und Beta2-Agonistenaktivität abgebaut. Die metabolischen Plasmaprofile nach oraler Verabreichung von Vilanterol in einer Studie mit dem radioaktiv markierten Wirkstoff beim Menschen entsprachen denen eines hohen First-Pass-Metabolismus. Die syste- mische Exposition gegenüber den Metabo- liten ist gering.

Elimination

Fluticasonfuroat

Die scheinbare Plasmaeliminationshalb- wertszeit von Fluticasonfuroat nach inhala- tiver Anwendung von Fluticasonfuroat/ Vilanterol betrug durchschnittlich 24 Stunden. Nach intravenöser Anwendung betrug die Eliminationshalbwertszeit durchschnittlich 15,1 Stunden. Die Plasmaclearance nach intravenöser Anwendung betrug 65,4 Liter/ Stunde. Die Ausscheidung im Urin machte etwa 2 % der intravenös angewendeten Dosis aus. Nach oraler Anwendung wird Fluticasonfuroat beim Menschen haupt- sächlich durch Metabolisierung eliminiert,

wobei die Metaboliten fast ausschließlich in den Fäzes ausgeschieden werden und < 1 % der radioaktiven Dosis im Urin wiederge- funden wird.

Umeclidinium

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Umeclidinium nach inhalativer Anwendung über 10 Tage betrug im Durchschnitt 19 Stun- den, wobei im Steady State 3 % bis 4 % des Wirkstoffs unverändert im Urin ausgeschie- den wurden. Die Plasmaclearance nach intra- venöser Anwendung betrug 151 Liter/Stun- de. Nach intravenöser Gabe wurden etwa 58 % der verabreichten radioaktiv markier- ten Dosis mit den Fäzes und etwa 22 % der verabreichten radioaktiv markierten Dosis im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung der Stoffwechselprodukte des Arzneimit- tels mit den Fäzes nach intravenöser An- wendung ist ein Hinweis auf eine Sekretion in die Galle. Nach oraler Gabe wurden 92 % der verabreichten radioaktiv markierten Dosis hauptsächlich mit den Fäzes ausge- schieden. Weniger als 1 % der oral verab- reichten Dosis (1 % der wiedergefundenen Radioaktivität) wurde im Urin ausgeschie- den, was auf eine vernachlässigbare Re- sorption nach oraler Anwendung schließen lässt.

Vilanterol

Die Plasmaeliminationshalbwertszeit von Vilanterol nach inhalativer Anwendung über 10 Tage betrug im Durchschnitt 11 Stunden. Die Plasmaclearance von Vilanterol nach intravenöser Anwendung betrug 108 Liter/ Stunde. Nach oraler Anwendung von radio- aktiv markiertem Vilanterol wurden 70 % der radioaktiv markierten Substanz im Urin und 30 % in den Fäzes ausgeschieden. Die pri- märe Elimination von Vilanterol erfolgte über Metabolisierung, mit anschließender Aus- scheidung der Metaboliten in Urin und in den Fäzes.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Auswirkungen des Alters auf die Phar- makokinetik von Fluticasonfuroat, Umecli- dinium und Vilanterol wurden in der popula- tionspharmakokinetischen Analyse unter- sucht. Es wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen beobachtet, die eine Dosis- anpassung erfordern.

Einschränkung der Nierenfunktion

Die Wirkung von Fluticasonfuroat/Umeclidi- nium/Vilanterol wurde bei Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion nicht untersucht. Es wurden jedoch Studien mit Fluticasonfuroat/Vilanterol und Umeclidini- um/Vilanterol durchgeführt, die keinen Hin- weis auf einen Anstieg der systemischen Exposition gegenüber Fluticasonfuroat, Ume- clidinium oder Vilanterol ergaben. In-vitro- Proteinbindungsstudien bei Probanden mit schwerer Einschränkung der Nierenfunk- tion und gesunden Probanden lieferten keinen klinisch bedeutsamen Hinweis auf eine unterschiedliche Proteinbindung.

Die Auswirkungen einer Hämodialyse wur- den nicht untersucht.

Einschränkung der Leberfunktion

Die Wirkung von Fluticasonfuroat/Umecli- dinium/Vilanterol wurde bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion nicht

untersucht. Es wurden jedoch Studien mit Fluticasonfuroat/Vilanterol und Umeclidini- um/Vilanterol durchgeführt.

Die Fluticasonfuroat/Vilanterol-Komponen- te von Elebrato Ellipta wurde bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion aller Schweregrade (Child-Pugh A, B oder C) untersucht. Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion zeigten gegenüber Fluticasonfuroat eine bis zu dreifach höhere systemische Exposition (Fluticasonfuroat (FF) 184 Mikrogramm); deshalb erhielten Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion die Hälfte der Dosis (FF 92 Mikrogramm). Bei dieser Dosis wurden keine Auswirkungen auf die systemische Exposition beobachtet. Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist daher Vorsicht geboten, aber es wird keine spezi- fische Dosisanpassung auf Basis der Le- berfunktion empfohlen. Gegenüber Vilante- rol kam es zu keinem signifikanten Anstieg der systemischen Exposition.

Bei Patienten mit mittelschwerer Ein- schränkung der Leberfunktion fand sich kein Hinweis auf einen Anstieg der systemi- schen Exposition weder gegenüber Ume- clidinium noch gegenüber Vilanterol (Cmax und AUC). Umeclidinium wurde bei Patien- ten mit schwerer Einschränkung der Leber- funktion nicht untersucht.

Andere besondere Patientengruppen Die Auswirkungen von Ethnie, Geschlecht und Gewicht auf die Pharmakokinetik von Fluticasonfuroat, Umeclidinium und Vilante- rol wurden ebenfalls in der populations- pharmakokinetischen Analyse untersucht.

Bei 113 ostasiatischen COPD-Patienten (ja- panischer und ostasiatischer Herkunft), die FF/UMEC/VI aus einem einzelnen Inhalator erhielten (27 % der Patienten), waren die Schätzungen für die AUC(ss) von Fluticason- furoat um durchschnittlich 30 % höher als bei Kaukasiern. Jedoch bleiben diese hö- heren systemischen Expositionen unter- halb des Grenzwertes für FF-induzierte Re- duktion des Cortisolwertes im Serum und im Urin und werden als klinisch nicht rele- vant erachtet. Bei COPD-Patienten ergab sich kein Effekt der ethnischen Herkunft auf die pharmakokinetischen Parameter von Umeclidinium oder Vilanterol.

Es wurden basierend auf Ethnie, Ge- schlecht oder Gewicht keine klinisch rele- vanten Unterschiede, die eine Dosisanpas- sung erfordern, bei systemischer Exposition mit Fluticasonfuroat, Umeclidinium oder Vilanterol beobachtet.

Juli 2022 M146764

Bezüglich anderer Patientencharakteristika ergab eine Studie bei schlechten CYP2D6- Metabolisierern keinen Hinweis auf einen klinisch signifikanten Effekt des genetischen Polymorphismus von CYP2D6 auf die syste- mische Exposition gegenüber Umeclidinium.

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