OPDIVO® 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 12 ml

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, PD-1/PDL-1 (Programmed Cell Death

Protein 1-Rezeptor/Death-Ligand 1)-Inhibitoren, ATC-Code: L01FF01. Wirkmechanismus

Nivolumab ist ein humaner Immunoglobulin-G4-(IgG4) monoklonaler Antikörper (HuMAb), der an den "Programmed Death"-1-(PD-1)-Rezeptor bindet und die Interaktion des Rezeptors mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1-Rezeptor ist ein negativer Regulator der

T-Zellaktivität, der erwiesenermaßen an der Kontrolle der T-Zell-Immunantwortreaktionen beteiligt ist. Die Bindung von PD-1 an die Liganden PD-L1 und PD-L2, die von Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden und von Tumoren oder anderen Zellen aus dem Mikromilieu des Tumors exprimiert werden können, führt zur Hemmung der T-Zellproliferation und Zytokinausschüttung.

Nivolumab potenziert die T-Zellreaktionen, einschließlich der Tumorabwehrreaktion, durch Blockade der Bindung von PD-1 an die PD-L1- und PD-L2-Liganden. In genidentischen Mausmodellen führte eine Blockade der PD-1-Aktivität zu einer Verringerung des Tumorwachstums.

Die Kombination einer Nivolumab (Anti-PD-1) und Ipilimumab (Anti-CTLA-4) - vermittelten Hemmung resultiert in einer verbesserten Anti-Tumor-Aktivität beim metastasierten Melanom. In genidentischen Mausmodellen führte die duale Blockade von PD-1 und CTLA-4 zu synergistischer Tumoraktivität.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Basierend auf dem Modelling der Dosis-Exposition im Zusammenhang mit Wirksamkeit und Sicherheit konnten keine klinisch signifikanten Unterschiede in Wirksamkeit und Sicherheit zwischen einer Nivolumab-Dosis von 240 mg alle 2 Wochen oder 3 mg/kg alle 2 Wochen festgestellt werden. Außerdem konnten basierend auf diesen Zusammenhängen keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen einer Nivolumab-Dosis von 480 mg alle 4 Wochen oder 3 mg/kg alle 2 Wochen bei der adjuvanten Behandlung des Melanoms, beim fortgeschrittenen Melanom und beim fortgeschrittenen RCC festgestellt werden.

Melanom

Adjuvante Behandlung des Melanoms

Randomisierte Phase-III-Studie von Nivolumab vs. Placebo (CA20976K)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 480 mg als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (CA20976K) untersucht.In die Studie wurden Patienten mit einem

ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 eingeschlossen, die gemäß der Einstufung des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8. Ausgabe, ein histologisch bestätigtes Melanom im Stadium IIB oder IIC hatten, das vollständig chirurgisch reseziert wurde. Die Aufnahme erforderte eine vollständige Resektion des primären Melanoms mit negativen Rändern und eine negative Wächterlymphknotenbiopsie innerhalb von 12 Wochen vor Randomisierung. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status. Von der Studie ausgeschlossen waren

Patienten mit okulärem/uvealem Melanom oder Schleimhautmelanom, einer aktiven Autoimmunerkrankung, jeder Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Corticosteroiden (≥ 10 mg Prednison oder -Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln erforderte, sowie Patienten mit vorheriger Melanomtherapie (ausgenommen chirurgische Eingriffe).

Insgesamt wurden 790 Patienten entweder für Nivolumab (n = 526), das in einer Dosierung von

480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder Placebo (n = 264) für bis zu 1 Jahr oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität (2:1) randomisiert. Die Randomisierung wurde gemäß der T-Kategorie (T3b vs. T4a vs. T4b) des AJCC,

8. Ausgabe, stratifiziert. Tumorbeurteilungen wurden in den Jahren 1–3 alle 26 Wochen und nach

3 Jahren bis 5 Jahren alle 52 Wochen durchgeführt. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das rezidivfreie Überleben (recurrence-free survival, RFS). Das vom Prüfarzt beurteilte RFS wurde definiert als die Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasen), neuer primärer Melanome oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst auftrat. Die sekundären Endpunkte umfassten das OS und das fernmetastasenfreie Überleben (distant metastasis-free survival, DMFS).

Die Ausgangsmerkmale der beiden Gruppen waren etwa gleich. Das mediane Alter war 62 Jahre (Spanne: 19 – 92), 61 % der Patienten waren männlich und 98 % waren weiß. Der

ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (94 %) oder 1 (6 %). 60 % hatten eine Erkrankung im Stadium IIB und 40 % im Stadium IIC.

Bei einer präspezifizierten primären Zwischenanalyse (minimale Nachbeobachtungszeit 7,8 Monate) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS mit Nivolumab im Vergleich zu Placebo mit einer HR von 0,42 (95 % CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001) gezeigt. Bei einer aktualisierten deskriptiven RFS-Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten) zeigte Nivolumab weiterhin eine RFS-Verbesserung mit einer HR von 0,53 (95 % CI: 0,40; 0,71). Das OS war nicht ausgereift. Bei einer zusätzlichen deskriptiven RFS-Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit von 26,9 Monaten) zeigte Nivolumab weiterhin eine RFS-Verbesserung mit einer HR von 0,62 (95 % CI: 0,47-0,80). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug im Nivolumab-Arm 34,25 Monate und im Placebo-Arm

33,92 Monate. Die Ergebnisse stimmten mit der formalen Zwischenanalyse überein. Die Ergebnisse der Analysen mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten sind in Tabelle 22 und Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 22: Wirksamkeitsergebnisse (CA20976K)

a Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.

b Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

Der RFS-Vorteil war in allen wichtigen Untergruppen konsistent, einschließlich Erkrankungsstadium, T-Kategorie und Alter.

Wahrscheinlichkeit des rezidivfreien Überlebens

Abbildung 1: Rezidivfreies Überleben (CA20976K)

Rezidivfreies Überleben nach Einschätzung des Prüfarztes (Monate) Anzahl Patienten unter Risiko

Basierend auf Datenschnitt: 21. Februar 2023, minimale Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten

Daten zur Tumor-PD-L1-Expression lagen für 302/790 (38,2 %) randomisierte Patienten (36,3 % im Nivolumab-Arm bzw. 42,0 % im Placebo-Arm) vor, da die PD-L1-Expression kein Stratifizierungsfaktor für die Randomisierung war. Die explorativen RFS-Analysen nach

PD-L1-Expression zeigten für Nivolumab im Vergleich zu Placebo eine HR von 0,43 (95 % CI: 0,22; 0,84) bei Patienten (N = 167) mit PD-L1-Expression ≥ 1 %, 0,82 (95 % CI: 0,44; 1,54) bei Patienten

(N = 135) mit PD-L1-Expression < 1 % und 0,50 (95 % CI: 0,34; 0,73) bei Patienten (N = 488) mit unbestimmter/nicht gemeldeter/nicht auswertbarer PD-L1-Expression.

Randomisierte Phase-III-Studie mit Nivolumab vs. Ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)

Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab als Einzelsubstanz zur Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (CA209238) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, die einen

ECOG-Performance-Status von 0 oder 1, einen Krankheitsstatus von IIIB/C oder IV gemäß der Einstufung des AJCC, 7. Ausgabe, und ein histologisch bestätigtes Melanom hatten, das vollständig chirurgisch reseziert wurde. Laut der 8. Ausgabe der AJCC-Klassifikation entspricht dies Patienten mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasen. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit vorheriger Autoimmunerkrankung und jeder Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Corticosteroiden (≥ 10 mg Prednison oder -Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Arzneimitteln erforderte, sowie Patienten mit vorheriger Melanomtherapie (ausgenommen chirurgische Eingriffe, adjuvante Strahlentherapie nach neurochirurgischer Resektion von Läsionen des Zentralnervensystems und zuvor adjuvante Behandlung mit Interferon, welche ≥ 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war), vorheriger Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-,

Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder eines anderen

Antikörpers oder Arzneimittels, das spezifisch auf T-Zell-Co-Stimulation oder Checkpoint-Wege abzielt).

Insgesamt wurden 906 Patienten entweder für Nivolumab (n = 453) 3 mg/kg alle 2 Wochen oder für Ipilimumab (n = 453) 10 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen, anschließend alle 12 Wochen beginnend ab Woche 24 für bis zu 1 Jahr, randomisiert. Die Randomisierung wurde mittels

PD-L1-Expressionsstatus stratifiziert (≥ 5 % gegenüber ≤ 5 %/unbestimmt) und Krankheitsstadium gemäß der AJCC-Klassifikation. Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 2 Jahren alle 12 Wochen, anschließend alle 6 Monate durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das rezidivfreie Überleben (RFS). Das vom Prüfarzt beurteilte RFS wurde definiert als die Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasen), neuer primärer Melanome oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst auftrat.

Die Ausgangsmerkmale der beiden Gruppen waren etwa gleich. Das mediane Alter war 55 Jahre (Spanne: 18 - 86), 58 % der Patienten waren männlich und 95 % waren weiß. Der

ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (90 %) oder 1 (10 %). Die Mehrheit der Patienten entsprach gemäß AJCC dem Krankheitsstadium III (81 %) und 19 % dem Stadium IV. 48 % der Patienten hatten makroskopische Lymphknoten und 32 % hatten Tumorgeschwüre. 42 % der Patienten waren BRAF-V600-Mutation-positiv, 45 % waren BRAF-Wildtyp und bei 13 % war der BRAF-Status unbekannt. Hinsichtlich der Tumor-PD-L1-Expression, die mit einem in dieser Studie durchgeführten Test (clinical trial assay) bestimmt wurde, hatten 34 % der Patienten eine Tumor-PD-L1-Expression von ≥ 5 % und 62 % eine von < 5 %. Bei Patienten mit quantifizierbarer Tumor-PD-L1-Expression war die Verteilung der Patienten über die Behandlungsgruppen hinweg ausgeglichen. Die

Tumor-PD-L1-Expression wurde unter Verwendung des PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Assays bestimmt.

Bei einer präspezifizierten primären Zwischenanalyse (minimale Nachbeobachtungszeit 18 Monate) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (RFS) mit Nivolumab im Vergleich zu Ipilimumab mit einer HR von 0,65 (97,56 % CI: 0,51; 0,83; stratifizierter Log-Rank p < 0,0001) gezeigt. Bei einer aktualisierten deskriptiven RFS-Analyse mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten wurde eine RFS-Verbesserung mit einer HR von

0,66 (95 % CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001) bestätigt, das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS) war nicht ausgereift. Die Wirksamkeitsergebnisse mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von

36 Monaten (präspezifizierte finale RFS-Analyse) und 48 Monaten (präspezifizierte finale

OS-Analyse) sind in Tabelle 23 sowie in Abbildung 2 und 3 (alle randomisierten Populationen) dargestellt.

Tabelle 23: Wirksamkeitsergebnisse (CA209238)

a Mit einem stratifizierten Modell für proportionale Hazards berechnet.

Bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS für Patienten, die in den Nivolumab-Arm randomisiert waren, gegenüber dem Ipilimumab-10-mg/kg-Arm. Der RFS-Vorteil wurde über alle Untergruppen hinweg konsistent gezeigt, einschließlich der Tumor-PD-L1-Expression, des BRAF-Status und des Stadiums der Erkrankung. Bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten, dargestellt in Abbildung 2, zeigt die Studie weiterhin einen RFS-Vorteil des Nivolumab-Arms gegenüber dem Ipilimumab-Arm. Der RFS-Vorteil wurde über alle Untergruppen hinweg beibehalten.

Wahrscheinlichkeit des rezidivfreien Überlebens

Abbildung 2: Rezidivfreies Überleben (CA209238)

Rezidivfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 3: Gesamtüberleben (CA209238)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten, dargestellt in Abbildung 3, wurde das mediane OS in keiner Gruppe erreicht (HR = 0,87; 95,03 % CI: 0,66; 1,14; p-Wert: 0,3148). Die Gesamtüberlebensdaten sind durch die Auswirkungen der anschließenden wirksamen Krebstherapien verzerrt. Eine anschließende systemische Therapie erhielten 33 % der Patienten im Nivolumab-Arm bzw. 42 % im Ipilimumab-Arm. Eine anschließende Immuntherapie (einschließlich

Anti-PD1-Therapie, Anti-CTLA-4-Antikörper oder eine andere Immuntherapie) erhielten 23 % der Patienten im Nivolumab-Arm bzw. 34 % im Ipilimumab-Arm.

Die Lebensqualität (Quality of life = QoL) mit Nivolumab blieb während der Behandlung stabil und nahe bei den Ausgangswerten, wie anhand valider und verlässlicher Skalen wie der QLQ-C30-Skala der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs (European Organisation for Research and Treatment of Cancer = EORTC) und dem EQ-5D Utility Index und der Visuellen Analogskala (VAS) gezeigt werden konnte.

Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms

Randomisierte Phase-III-Studie vs. Dacarbazin (CA209066)

Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden

Phase-III-Studie (CA209066) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen mit bestätigtem, behandlungsnaivem Melanom vom BRAF-Wildtyp im Stadium III

oder IV und mit einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 418 Patienten entweder für Nivolumab (n = 210), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde oder für Dacarbazin (n = 208), das zu 1 000 mg/m² Körperoberfläche alle 3 Wochen verabreicht wurde,

randomisiert. Die Randomisierung wurde nach Tumor-PD-L1-Status und M-Stadium (M0/M1a/M1b versus M1c) stratifiziert. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Eine Behandlung nach Krankheitsprogression wurde für Patienten zugelassen, die, nach Ermessen des Prüfarztes, klinisch profitierten und keine erheblichen Nebenwirkungen durch die Studienmedikation zeigten. Tumorbeurteilungen wurden gemäß den "Response Evaluation Criteria in Solid Tumours" (RECIST), Version 1.1, zum ersten Mal 9 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschließend alle

12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren das von den Prüfärzten bewertete PFS und die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR).

Die Ausgangsmerkmale der beiden Gruppen waren etwa gleich. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 18 - 87), 59 % waren männlich und 99,5 % waren weiß. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 (64 %) oder 1 (34 %). 61 % der Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 74 % der Patienten hatten ein kutanes Melanom und 11 % ein Melanom der Schleimhaut; 35 % der Patienten hatten PD-L1-positives Melanom (≥ 5 % Tumorzellmembranexpression). 16 % der Patienten hatten zuvor eine adjuvante Therapie erhalten; die häufigste adjuvante Behandlung war Interferon (9 %). 4 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 37 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN).

Die Kaplan-Meier-Kurven des OS sind in Abbildung 4 dargestellt.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209066)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Der beobachtete Gesamtüberlebensvorteil wurde durchgehend in verschiedenen

Patienten-Untergruppen nachgewiesen, einschließlich Ausgangs-ECOG-Performance-Status,

M-Stadium, Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und Ausgangs-LDH-Werten. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig davon beobachtet, ob die Tumoren der Patienten als PD-L1-negativ oder

PD-L1-positiv eingestuft wurden (Tumormembranexpressionsgrenze von 5 % oder 10 %).

Die verfügbaren Daten zeigen, dass die Wirkung von Nivolumab mit Verzögerung einsetzt, so dass es 2-3 Monate dauern kann bis der Vorteil von Nivolumab gegenüber Chemotherapie zum Tragen kommt.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 24 dargestellt.

Tabelle 24: Wirksamkeitsergebnisse (CA209066)

“⁺” kennzeichnet eine zensierte Beobachtung.

Randomisierte Phase-III-Studie vs. Chemotherapie (CA209037)

Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, offenen

Phase-III-Studie (CA209037) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, bei denen es unter oder nach Ipilimumab und, bei positiver BRAF-V600-Mutation, auch unter oder nach einer Behandlung mit einem BRAF-Kinase-Inhibitor zu einer Progression kam. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen oder früheren unter Ipilimumab aufgetretenen schwerwiegenden (Grad 4 nach

CTCAE v4.0) Nebenwirkungen (ausgenommen zurückgebildete Übelkeit, Ermüdung/Fatigue, Infusionsreaktionen oder Endokrinopathien) waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 405 Patienten entweder für Nivolumab (n = 272), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder für

Chemotherapie (n = 133) randomisiert. Die Chemotherapie erfolgte nach Ermessen des Prüfarztes mit Dacarbazin (1 000 mg/m² alle 3 Wochen) oder Carboplatin (AUC 6 alle 3 Wochen) und Paclitaxel

(175 mg/m² alle 3 Wochen). Die Randomisierung wurde nach BRAF- und Tumor-PD-L1-Status und bestem Ansprechen auf zuvor erhaltenes Ipilimumab stratifiziert.

Die koprimären Wirksamkeitskriterien waren bestätigtes ORR bei den ersten 120 Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden, beurteilt nach RECIST, Version 1.1 durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (independent radiology review committee, IRRC) und Vergleich des OS unter Nivolumab mit dem unter Chemotherapie. Weitere Wirksamkeitskriterien beinhalteten Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens.

Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 23 - 88). 64 % der Patienten waren männlich und 98 % weiß. Der ECOG-Performance-Status war 0 bei 61 % der Patienten und 1 bei 39 % der Patienten. Die meisten (75 %) Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 73 % der Patienten hatten ein kutanes Melanom, 10 % ein Melanom der Schleimhaut. 27 % der Patienten hatten eine systemische Vorbehandlung, 51 % 2 Vorbehandlungen und 21 %>2 Vorbehandlungen erhalten. 22 % der Patienten hatten Tumoren, die positiv auf eine BRAF-Mutation getestet worden waren und 50 % der Patienten hatten Tumoren, die als PD-L1-positiv betrachtet wurden. 64 % der Patienten haben klinisch nicht von einer Vorbehandlung mit Ipilimumab profitiert (CR/PR oder SD). Die Ausgangsmerkmale waren in den Gruppen etwa gleich, mit Ausnahme des Anteils von Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (19 % in der Nivolumab-Gruppe und 13 % in der Chemotherapie-Gruppe) und Patienten mit einem LDH oberhalb des Normwertes zu Studienbeginn (51 % bzw. 35 %).

Zum Zeitpunkt dieser finalen ORR-Analyse wurden die Ergebnisse von 120 mit Nivolumab und 47 mit Chemotherapie behandelten Patienten ausgewertet, die mindestens 6 Monate nachbeobachtet worden waren. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 25 dargestellt.

Tabelle 25: Bestes Gesamtansprechen, Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens

(CA209037)

Die verfügbaren Daten zeigen, dass die Wirkung von Nivolumab mit Verzögerung einsetzt, so dass es 2-3 Monate dauern kann, bis der Vorteil von Nivolumab gegenüber Chemotherapie zum Tragen kommt.

Aktualisierte Analyse (24 Monate Nachverfolgung)

Die ORR unter allen randomisierten Patienten betrug in der Nivolumab-Gruppe 27,2 %

(95 % CI: 22,0; 32,9) und 9,8 % (95 % CI: 5,3; 16,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Die mediane Dauer des Ansprechens war 31,9 Monate (Spanne: 1,4⁺ - 31,9) in der Nivolumab- und 12,8 Monate (Spanne: 1,3⁺ - 13,6⁺) in der Chemotherapie-Gruppe. Die PFS Hazard Ratio für Nivolumab vs.

Chemotherapie war 1,03 (95 % CI: 0,78; 1,36). ORR und PFS wurden vom IRRC nach RECIST, Version 1.1 beurteilt.

Bei der finalen OS-Analyse gab es zwischen Nivolumab und Chemotherapie keinen statistisch signifikanten Unterschied. Die primäre OS-Analyse war nicht für die Auswirkungen nachfolgender Therapien adjustiert, wobei 54 (40,6 %) Patienten im Chemotherapie-Arm nachfolgend eine

Anti-PD1-Behandlung erhielten. OS kann durch Studienabbruch, Ungleichgewicht der Folgetherapien und Unterschiede bei den Charakteristika zu Beginn der Studie verzerrt sein. Im Nivolumab-Arm hatten mehr Patienten schlechte prognostische Faktoren (erhöhtes LDH und Hirnmetastasen) als im Chemotherapie-Arm.

Wirksamkeit in Abhängigkeit von BRAF-Status: Objektives Ansprechen auf Nivolumab (gemäß der Definition des koprimären Endpunkts) wurde bei Patienten mit oder ohne positiver BRAF-Mutation des Melanoms beobachtet. Die ORR in der Untergruppe mit BRAF-Mutation betrug

17 % (95 % CI: 8,4; 29,0) für Nivolumab und 11 % (95 % CI: 2,4; 29,2) für Chemotherapie. In der Untergruppe mit BRAF-Wildtyp war die ORR 30 % (95 % CI: 24,0; 36,7) für Nivolumab und 9 % (95 % CI: 4,6; 16,7) für Chemotherapie.

Die PFS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 1,58 (95 % CI: 0,87; 2,87) für Patienten mit BRAF-Mutation und 0,82 (95 % CI: 0,60; 1,12) für Patienten mit BRAF-Wildtyp. Die OS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie betrugen 1,32 (95 % CI: 0,75; 2,32) für Patienten mit BRAF-Mutation und 0,83 (95 % CI: 0,62; 1,11) für Patienten mit BRAF-Wildtyp.

Wirksamkeit in Abhängigkeit von Tumor-PD-L1-Expression: Objektives Ansprechen auf Nivolumab wurde unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression beobachtet. Die Rolle dieses Biomarkers (Tumor-PD-L1-Expression) ist jedoch nicht abschließend geklärt.

Bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expression ≥ 1 % betrug die ORR 33,5 % für Nivolumab (n = 179; 95 % CI: 26,7; 40,9) und 13,5 % für Chemotherapie (n = 74; 95 % CI: 6,7; 23,5). Bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expression < 1 % war die vom IRRC bestimmte ORR jeweils 13,0 % (n = 69; 95 % CI: 6,1; 23,3) bzw. 12,0 % (n = 25; 95 % CI: 2,5; 31,2).

Die PFS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 0,76 (95 % CI: 0,54; 1,07) bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1 Expression ≥ 1 % und 1,92 (95 % CI: 1,05; 3,5) bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1-Expression < 1 %.

Die OS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 0,69 (95 % CI: 0,49; 0,96) bei Patienten mit einer Tumor-PD-L1 Expression ≥ 1 % und 1,52 (95 % CI: 0,89; 2,57) bei Patienten mit Tumor-PD-L1-Expression < 1 %.

Diese Untergruppen-Analysen sollten aufgrund der kleinen Gruppengröße und des Fehlens eines signifikanten Unterschiedes im OS in der randomisierten Gesamtpopulation mit Vorsicht interpretiert werden.

Offene Dosiseskalationsstudie der Phase I (MDX1106-03)

Sicherheit und Verträglichkeit von Nivolumab wurden in einer offenen Dosiseskalationsstudie der Phase I bei verschiedenen Tumorarten (einschließlich malignes Melanom) untersucht. Von den

306 vorbehandelten Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, hatten 107 ein Melanom und erhielten maximal 2 Jahre lang Nivolumab in einer Dosierung von 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg,

3 mg/kg oder 10 mg/kg. In dieser Patientengruppe wurde bei 33 Patienten (31 %) über ein objektives Ansprechen mit einer medianen Ansprechdauer von 22,9 Monaten berichtet (95 % CI: 17,0; NR). Das mediane PFS betrug 3,7 Monate (95 % CI: 1,9; 9,3). Das mediane OS war 17,3 Monate

(95 % CI: 12,5; 37,8) und die berechneten OS-Raten waren 42 % (95 % CI: 32; 51) nach 3 Jahren,

35 % (95 % CI: 26; 44) nach 4 Jahren und 34 % (95 % CI: 25; 43) nach 5 Jahren (Minimum

45 Monate Nachverfolgung).

Einarmige Phase-II-Studie (CA209172)

Die Studie CA209172 war eine einarmige, offene Studie mit Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit Stadium-III- (nicht-resezierbarem) oder Stadium-IV- metastasiertem Melanom nach einer vorherigen Therapie mit einem monoklonalen Anti-CTLA-4-Antikörper. Der primäre Endpunkt war Sicherheit und ein sekundärer Endpunkt war Wirksamkeit. Von den 1 008 behandelten Patienten hatten 103 (10 %) ein okuläres/uveales Melanom, 66 (7 %) einen ECOG-Performance-Status von 2,

165 (16 %) asymptomatische behandelte oder unbehandelte ZNS-Metastasen, 13 (1,3 %) behandelte

leptomeningeale Metastasen, 25 (2 %) eine Autoimmunerkrankung und 84 (8 %) Grad 3-4 immunvermittelte Nebenwirkungen unter vorheriger Anti-CTLA-4-Therapie. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert und das Gesamtsicherheitsprofil von Nivolumab war über die Subgruppen hinweg vergleichbar. Die Wirksamkeitsergebnisse, basierend auf den vom Prüfarzt bewerteten Ansprechraten, in Woche 12 sind in Tabelle 26 dargestellt.

Tabelle 26: Ansprechrate in Woche 12 – Alle Patienten und Subgruppen mit auswertbarem

Ansprechen (CA209172)

a Das Ansprechen wurde nach RECIST, Version 1.1 für 588/1 008 (58,3 %) Patienten ausgewertet, die bis Woche 12 behandelt wurden und einen Follow-up Scan in Woche 12 erhielten.

Randomisierte Phase-III-Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab als Monotherapie im Vergleich gegen Ipilimumab als Monotherapie (CA209067)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg oder Nivolumab 3 mg/kg vs. Ipilimumab-Monotherapie 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (CA209067) untersucht. Die Unterschiede zwischen den beiden

Nivolumab-enthaltenden Gruppen wurden deskriptiv untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten mit bestätigtem nicht resezierbaren Melanom im Stadium III oder IV eingeschlossen. Die Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status 0 oder 1 haben und durften keine systemischen Vortherapien zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastatischen Melanoms erhalten haben. Adjuvante oder neoadjuvante Vortherapie war erlaubt, wenn diese mindestens 6 Wochen vor Einschluss in die Studie abgeschlossen worden war. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem/uvealem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 945 Patienten entweder für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 314), Nivolumab als Monotherapie (n = 316) oder Ipilimumab als Monotherapie (n = 315) randomisiert.

Patienten im Kombinationsarm erhielten Nivolumab in einer Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht über 60 Minuten und Ipilimumab in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht über 90 Minuten jeweils als intravenös verabreichte Infusion alle 3 Wochen für die ersten vier Gaben, gefolgt von Nivolumab in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht als Monotherapie alle 2 Wochen. Patienten im Nivolumab-Monotherapie-Arm erhielten Nivolumab in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichsarm erhielten Ipilimumab in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht und Placebo für Nivolumab als intravenöse Infusion alle 3 Wochen für

4 Gaben und anschließend Placebo alle 2 Wochen. Die Randomisierung wurde mittels PD-L1-Expressionsstatus stratifiziert (≥ 5 % gegenüber ≤ 5 % Expression auf der

Tumorzellmembran), BRAF-Status und M-Stadium gemäß der Einstufung des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurden zum ersten Mal 12 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschließend alle 12 Wochen durchgeführt. Die primären Wirksamkeitskriterien waren das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival = PFS) sowie Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und die Dauer des Ansprechens wurden ebenfalls bewertet.

Die Ausgangsmerkmale der drei Gruppen waren etwa gleich verteilt. Das mittlere Alter betrug 61 Jahre (Spanne: 18 - 90), 65 % waren Männer und 97 % waren weiß. Der

ECOG-Performance-Status war 0 bei 73 % der Patienten und 1 bei 27 % der Patienten. 93 % der Patienten hatten einen Krankheitsstatus von IV gemäß AJCC, 58 % hatten einen Krankheitsstatus von M1c bei Studienbeginn. 22 % der Patienten hatten eine adjuvante Vortherapie erhalten, 32 % der Patienten hatten ein BRAF-Mutations-positives Melanom und 26,5 % der Patienten hatten eine

PD-L1-Expression in der Tumorzellmembran von ≥ 5 %. 4 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 36 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN). Bei den Patienten mit quantifizierbarer Tumor-PD-L1-Expression war die Verteilung der Patienten zwischen den 3 Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die

Tumor-PD-L1-Expression wurde mittels PD-L1-IHC-28-8-PharmDx-Assay ermittelt.

In der primären Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit 9 Monate) betrug das mediane PFS 6,9 Monate in der Nivolumab-Gruppe verglichen mit 2,9 Monaten in der Ipilimumab-Gruppe (HR = 0,57; 99,5 % CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate in der Ipilimumab-in-Kombination-mit-Nivolumab-Gruppe verglichen mit 2,9 Monaten in der Ipilimumab-Gruppe (HR = 0,42; 99,5 % CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

Die PFS-Ergebnisse aus einer deskriptiven Analyse (mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten) sind in Abbildung 5 dargestellt (gesamte randomisierte Population), Abbildung 6 zeigt einen Tumor-PD-L1-5-%-Cut-off und Abbildung 7 einen Tumor-PD-L1-1-%-Cut-off.

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

Abbildung 5: Progressionsfreies Überleben (CA209067)

Progressionsfreies Überleben nach Einschätzung des Prüfarztes (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Abbildung 6: Progressionsfreies Überleben bei PD-L1-Expression: 5-%-Cut-off (CA209067)

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

PD-L1-Expression< 5 %

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

PD-L1-Expression ≥ 5 %

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Abbildung 7: Progressionsfreies Überleben bei PD-L1-Expression: 1-%-Cut-off (CA209067)

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

PD-L1-Expression < 1 %

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

PD-L1-Expression ≥ 1 %

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Die finale (primäre) OS-Analyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten eine minimale Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten erreicht hatten. Nach 28 Monaten wurde das mediane OS in der Nivolumab-Gruppe nicht erreicht verglichen mit 19,98 Monaten in der Ipilimumab-Gruppe

(HR = 0,63; 98 % CI: 0,48; 0,81; p-Wert: < 0,0001). Das mediane OS wurde in der Patientengruppe, die mit der Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab behandelt wurde, nicht erreicht. Im Vergleich zur Ipilimumab-Gruppe beträgt die HR = 0,55 (98 % CI: 0,42; 0,72; p-Wert < 0,0001).

Die OS-Ergebnisse einer zusätzlichen deskriptiven Analyse nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten waren konsistent mit den Ergebnissen der ursprünglichen primären Analyse. Die OS-Ergebnisse dieser Nachbeobachtungsanalyse sind in Abbildung 8 (alle randomisierten Populationen), Abbildungen 9 und 10 (Tumor-PD-L1-5-%-und-1-%-Cut-off) dargestellt.

Die OS-Analyse war nicht darauf ausgerichtet, die nachfolgend erhaltenen Therapien zu erfassen. Anschließende systemische Therapien erhielten 36,0 % der Patienten, die die Kombination erhalten hatten, 49,1 % der Nivolumab-Monotherapie-Patienten und 66,3 % der Ipilimumab-Patienten.

Anschließende Immuntherapien (einschließlich Anti-PD1-Therapie, Anti-CTLA-4-Antikörper oder andere Immuntherapien) erhielten 19,1 % der Patienten, die die Kombination erhalten hatten, 34,2 % der Nivolumab-Monotherapie-Patienten und 48,3 % der Ipilimumab-Patienten.

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 8: Gesamtüberleben (CA209067) - Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Monate

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Abbildung 9: Gesamtüberleben nach PD-L1-Expression: 5-%-Cut-off (CA209067) - Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Monate

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

PD-L1-Expression < 5 %

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

PD-L1-Expression ≥ 5 %

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Abbildung 10: Gesamtüberleben nach PD-L1-Expression: 1-%-Cut-off (CA209067) - Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Monate

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

PD-L1-Expression < 1 %

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

PD-L1-Expression ≥ 1 %

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Minimale Nachbeobachtungszeit für die ORR-Analyse waren 90 Monate. Das Ansprechen ist in Tabelle 27 zusammengefasst.

Tabelle 27: Objektives Ansprechen (CA209067)

Patienten in beiden Nivolumab-Armen zeigten einen signifikanten Nutzen bzgl. PFS und OS und ein größeres ORR verglichen mit Ipilimumab Monotherapie. Die Resultate bezüglich des progressionsfreien Überlebens nach 18 Monaten Nachbeobachtungszeit und ORR- und OS-Ergebnisse nach 28 Monaten Nachbeobachtungszeit waren in den verschiedenen Patienten-Subgruppen konsistent, einschließlich bei Patienten mit unterschiedlichem ECOG-Status, BRAF-Mutationsstatus, M-Stadium, Alter, Hirnmetastasen in der Anamnese und LDH-Ausgangsspiegel. Diese Beobachtungen wurden auch mit den OS-Ergebnissen nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten beibehalten.

Bei den 131 Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund von Nebenwirkungen nach 28 Monaten Nachbeobachtungszeit abgebrochen haben, war die Ansprechrate 71 % (93/131). Von diesen 71 % erreichten 20 % (26/131) der Patienten ein vollständiges Ansprechen. Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht.

Patienten in beiden Nivolumab-Armen hatten ein größeres objektives Ansprechen als Patienten im Ipilimumab-Arm, unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus. Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit war die objektive Ansprechrate für die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab über alle Tumor-PD-L1-Expressionsgrade höher als für die Nivolumab-Monotherapie (siehe Tabelle 27), wobei die beste Gesamtansprechrate für das vollständige Ansprechen mit einer verbesserten Überlebensrate korrelierte.

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit betrug die mediane Ansprechdauer bei Patienten mit Tumor-PD-L1-Expressionsstatus ≥ 5 % 78,19 Monate im Kombinations-Arm (Spanne: 18,07 - N.A.) und 77,21 Monate im Nivolumab-Monotherapie-Arm (Spanne: 26,25 - N.A.). Sie betrug

31,28 Monate (Spanne: 6,08 - N.A.) im Ipilimumab-Arm. Bei einer Tumor-PD-L1-Expression < 5 % wurde die mediane Ansprechdauer im Kombinations-Arm (Spanne: 61,93 - N.A.) nicht erreicht und betrug 90,84 Monate im Nivolumab-Monotherapie-Arm (Spanne: 50,43 - N.A.). Sie betrug

19,25 Monate im Ipilimumab-Monotherapie-Arm (Spanne: 5,32 - 47,44).

Bezüglich der relevanten Endpunkte Tumoransprechen, PFS und OS konnte kein klarer Grenzwert für die PD-L1-Expression verlässlich definiert werden. Ergebnisse von exploratorischen multivarianten Analysen zeigten, dass auch andere Patienten- und Tumorcharakteristika (z. B. ECOG-Status,

M-Stadium, Ausgangs-LDH, BRAF-Mutationsstatus, PD-L1-Status und Geschlecht) zum Überlebensresultat beitragen könnten.

Wirksamkeit bei BRAF-Status:

BRAF-V600-Mutation-positive und BRAF-Wildtyp-Patienten, welche zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert wurden, hatten nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit ein medianes PFS von 16,76 Monaten (95 % CI: 8,28; 32,0) bzw. 11,7 Monaten (95 % CI: 7,0; 19,32) während die in den Nivolumab-Monotherapie-Arm randomisierten Patienten ein medianes PFS von 5,62 Monaten (95 % CI: 2,79; 9,46) bzw. 8,18 Monaten (95 % CI: 5,13; 19,55) hatten.

BRAF-V600-Mutations-positive bzw. BRAF-Wildtyp-Patienten, welche zur

Ipilimumab-Monotherapie randomisiert wurden, hatten ein medianes PFS von 3,09 Monaten (95 % CI: 2,79; 5,19) bzw. 2,83 Monaten (95 % CI: 2,76; 3,06).

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit hatten BRAF-V600-Mutations-positive bzw.

BRAF-Wildtyp-Patienten, welche zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert wurden, ein ORR von 67,0 % (95 % CI: 57,0; 75,9; n = 103) bzw. 54,0 % (95 % CI: 47,1; 60,9;

n = 211) während die in den Nivolumab-Monotherapie-Arm randomisierten Patienten ein ORR von 37,87 % (95 % CI: 28,2; 48,1; n = 98) bzw. 48,2 % (95 % CI: 41,4; 55,0; n = 218) hatten.

BRAF-V600-Mutations-positive bzw. BRAF-Wildtyp-Patienten, welche zur

Ipilimumab-Monotherapie randomisiert wurden, hatten ein ORR von 23,0 % (95 % CI: 15,2; 32,5; n = 100) bzw. 17,2 % (95 % CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit wurde für BRAF-V600-Mutations-positive Patienten das mediane OS im Kombinations-Arm nicht erreicht und betrug 45,5 Monate im

Nivolumab-Monotherapie-Arm. Das mediane OS für BRAF-V600-Mutations-positive Patienten im Ipilimumab-Monotherapie-Arm betrug 24,6 Monate. Für BRAF-Wildtyp-Patienten betrug das mediane OS 39,06 Monate im Kombinations-Arm, 34,37 Monate im Nivolumab-Monotherapie-Arm und 18,5 Monate im Ipilimumab-Monotherapie-Arm. Die Hazard Ratios des Gesamtüberlebens waren im Nivolumab-in-Kombination-mit-Ipilimumab-Arm versus Nivolumab-Monotherapie-Arm für BRAF-V600-Mutations-positive Patienten 0,66 (95 % CI: 0,44; 0,98) und für

BRAF-Wildtyp-Patienten 0,95 (95 % CI: 0,74; 1,22).

Randomisierte Phase-II-Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Ipilimumab (CA209069)

Die Studie CA209069 war eine randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie, in der Nivolumab mit Ipilimumab im Vergleich zu Ipilimumab allein bei 142 Patienten mit fortgeschrittenem

(nicht-resezierbarem oder metastasiertem) Melanom evaluiert wurde. Die Einschlusskriterien dieser Studie waren denen der Studie CA209067 ähnlich und die primäre Analyse erfolgte bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom (77 % der Patienten). Die vom Prüfarzt bewertete Ansprechrate betrug

61 % (95 % CI: 48,9; 72,4) im Kombinations-Arm (n = 72) versus 11 % (95 % CI: 3,0; 25,4) im Ipilimumab-Monotherapie-Arm (n = 37). Die geschätzten OS-Raten nach 2 bzw. 3 Jahren betrugen 68 % (95 % CI: 56; 78) bzw. 61 % (95 % CI: 49; 71) für die Kombination (n = 73) und 53 %

(95 % CI: 36; 68) bzw. 44 % (95 % CI: 28; 60) für Ipilimumab-Monotherapie (n = 37).

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Neoadjuvante Behandlung des NSCLC

Randomisierte, offene Phase-III-Studie zu Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie vs. platinbasierte Chemotherapie (CA209816)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie für 3 Zyklen wurde in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA209816) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1, messbarer Erkrankung (gemäß RECIST, Version 1.1), deren Tumoren resezierbar waren, und mit einem histologisch bestätigten NSCLC des Stadiums IB (≥ 4 cm), II oder IIIA (gemäß 7. Auflage der Staging-Kriterien der AJCC/Union for International Cancer Control [UICC]) eingeschlossen.

Die folgenden Auswahlkriterien definieren Patienten mit hohem Rezidivrisiko, die in das Anwendungsgebiet eingeschlossen sind und die eine Patientenpopulation mit einer Erkrankung des Stadiums II bis IIIA gemäß der 7. Auflage der Staging-Kriterien der AJCC/UICC widerspiegeln: Alle Patienten mit einer Tumorgröße ≥ 5 cm; alle Patienten mit N1- oder N2-Erkrankung (unabhängig von der Größe des Primärtumors); Patienten mit multiplen Tumorknoten entweder im selben Lungenlappen oder in verschiedenen ipsilateralen Lungenlappen; Patienten mit Tumoren, die invasiv in thorakale Strukturen eindringen (direkte Invasion in viszerale Pleura, parietale Pleura, Brustwand, Diaphragma, Nervus phrenicus, mediastinale Pleura, parietales Perikard, Mediastinum, Herz, große Gefäße, Trachea, Nervus laryngeus recurrens, Ösophagus, Wirbelkörper, Carina); oder Tumoren, die den Hauptbronchus befallen; oder Tumoren, die mit Atelektase oder obstruktiver Pneumonitis verbunden sind, die sich bis in die Hilusregion ausdehnt oder die gesamte Lunge betrifft.

In die Studie wurden keine Patienten mit N2-Status und Tumoren mit zusätzlicher Invasion in das Mediastinum, Herz, große Gefäße, Luftröhre, Nervus laryngeus recurrens, Ösophagus, Wirbelkörper, Carina oder mit separaten Tumorknoten in einem anderen ipsilateralen Lungenlappen eingeschlossen.

Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem NSCLC, bekannten EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen (ein Test auf EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen war bei Studienbeginn nicht obligatorisch), peripherer Neuropathie von Grad 2 oder höher, aktiver Autoimmunerkrankung oder mit einer Erkrankung, die eine Behandlung mit einer systemischen Immunsuppression erfordert, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach Tumor-PD-L1-Expressionslevel (≥ 1 % vs. < 1 % oder nicht-quantifizierbar), Krankheitsstadium (IB/II vs. IIIA) und Geschlecht (männlich vs. weiblich) stratifiziert. Patienten wurden unabhängig vom PD-L1-Status ihres Tumors eingeschlossen. Die Tumor-PD-L1-Expression wurde mithilfe des

PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Tests bestimmt.

Insgesamt wurden 358 Patienten entweder zu Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie (n = 179) oder zu platinbasierter Chemotherapie (n = 179) randomisiert. Patienten im Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm erhielten Nivolumab 360 mg intravenös über 30 Minuten in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 3 Zyklen. Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten eine platinbasierte Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 3 Zyklen. Die platinbasierte Chemotherapie bestand nach Wahl des Prüfarztes aus Paclitaxel 175 mg/m² oder 200 mg/m² und Carboplatin AUC 5 oder AUC 6 (alle Histologien); Pemetrexed 500 mg/m² und Cisplatin 75 mg/m² (nicht-plattenepitheliale Histologie); oder Gemcitabin 1 000 mg/m² oder

1 250 mg/m² und Cisplatin 75 mg/m² (plattenepitheliale Histologie). Im Chemotherapie-Arm bestanden als zwei zusätzliche Therapieoptionen Vinorelbin 25 mg/m² oder 30 mg/m² und Cisplatin 75 mg/m²; oder Docetaxel 60 mg/m² oder 75 mg/m² und Cisplatin 75 mg/m² (alle Histologien).

Tumorbeurteilungen wurden bei Studienbeginn, innerhalb von 14 Tagen nach der Operation, 2 Jahre lang nach der Operation alle 12 Wochen, danach 3 Jahre lang alle 6 Monate und dann 5 Jahre lang jährlich bis zum Rezidiv oder zur Progression der Erkrankung durchgeführt. Die primären Wirksamkeitskriterien waren das ereignisfreie Überleben (Event-Free Survival = EFS) auf Basis einer verblindeten unabhängigen zentralen Begutachtung (Blinded Independent Central Review = BICR) und die pathologische Komplettremission (pathological Complete Response = pCR) durch eine

verblindete unabhängige pathologische Beurteilung (Blinded-Independent Pathology Review = BIPR). Das OS war ein wichtiges sekundäres Wirksamkeitskriterium, und die explorativen Endpunkte umfassten die Durchführbarkeit der Operation.

Die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale der Patienten waren im Allgemeinen über die Behandlungsgruppen hinweg gleich verteilt. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 34 - 84); 51 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre und 7 % waren ≥ 75 Jahre, 50 % der Patienten waren Asiaten, 47 % waren Kaukasier und 71 % waren männlich. Der Ausgangs-ECOG-Performance-Status war 0 (67 %) oder 1 (33 %); 50 % der Patienten hatten eine PD-L1-Expression ≥ 1 % und 43 % eine

PD-L1-Expression < 1 %; 5 % hatten eine Erkrankung im Stadium IB, 17 % im Stadium IIA, 13 % im Stadium IIB und 64 % im Stadium IIIA; 51 % wiesen eine plattenepitheliale Histologie und 49 % eine nicht-plattenepitheliale Histologie auf; 89 % waren früher oder sind derzeit Raucher. Eine definitive Operation erfolgte bei 83 % der Patienten im Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm und bei 75 % der Patienten im Chemotherapie-Arm. 14,8 % der Patienten im Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm erhielten eine adjuvante systemische Therapie und 25 % der Patienten im Chemotherapie-Arm.

Bei der finalen pCR-Analyse und der vordefinierten EFS-Zwischenanalyse (mit minimaler Nachbeobachtungszeit von 21 Monaten) über alle randomisierten Patienten wurde im Vergleich zur Chemotherapie allein eine statistisch signifikante Verbesserung von pCR und EFS bei Patienten nachgewiesen, die zu Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie randomisiert wurden. Die pCR-Ansprechrate betrug 24 % im Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm und 2,2 % im Chemotherapie-Arm (Differenz des pCR 21,6; 99 % CI: 13,0; 30,3; Odds Ratio des pCR 13,9;

99 % CI: 3,49; 55,75; stratifizierter p-Wert < 0,0001). Das mediane EFS war 31,6 Monate im Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm und 20,8 Monate im Chemotherapie-Arm (HR = 0,63; 97,38 % CI: 0,43; 0,91; Log-Rank-stratifizierter p-Wert 0,0052). Bei einer präspezifizierten Zwischenanalyse war die HR für das OS (minimale Nachbeobachtungszeit von 21 Monaten) 0,57 (99,67 % CI: 0,30; 1,07) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie.

Bei der finalen OS-Analyse mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 59,9 Monaten war die HR für OS 0,72 (95,18 % CI: 0,52; 1,00), mit einem statistisch signifikanten p-Wert von 0,0479 (stratifizierter Log-Rank-Test) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie.

Explorative Subgruppenanalyse nach Tumor-PD-L1-Expression und Krankheitsstadium

Die wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse für die Subgruppe von Patienten mit

Tumor-PD-L1-Expression ≥ 1% und Krankheitsstadium II-IIIA einer explorativen Analyse mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 32,9 Monaten sind in Tabelle 28 zusammengefasst.

Tabelle 28: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumor PD-L1 ≥ 1% und Krankheitsstadium II-IIIA^* (CA209816)

a Mit einem nicht stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.

b Kaplan-Meier-Schätzung.

c Basierend auf der Clopper-und-Pearson-Methode.

d Das zweiseitige Konfidenzintervall von 95 % für die ungewichtete Differenz wurde mit der Newcombe-Methode berechnet

* 7. Auflage der Staging-Kriterien der AJCC/UICC.

Minimale Nachbeobachtungszeit für EFS war 32,9 Monate, Datenschnitt: 06-Sep-2022 Datenschnitt für pCR: 28-Jul-2020

Die Kaplan-Meier-Kurven für EFS bei der Subgruppe von Patienten mit Tumor-PD-L1-Expression

≥ 1% und Krankheitsstadium II-IIIA mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 32,9 Monaten sind in Abbildung 11 dargestellt.

Wahrscheinlichkeit des ereignisfreien Überlebens nach BICR

Abbildung 11: Kaplan-Meier-Kurven für EFS bei Patienten mit Tumor PD-L1 ≥ 1% und Krankheitsstadium II-IIIA (CA209816)

Ereignisfreies Überleben nach BICR (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Basierend auf Datenschnitt: 06-Sep-2022, minimale Nachbeobachtungszeit von 32,9 Monaten

Zum Zeitpunkt der aktualisierten EFS-Analyse wurde eine Zwischenanalyse für das OS durchgeführt (minimale Nachbeobachtungszeit von 32,9 Monaten). Die explorative, deskriptive HR für OS bei Patienten mit Tumor PD-L1-Expression ≥ 1% und Krankheitsstadium II-IIIA war

0,43 (95 % CI: 0,22; 0,83) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie.

Bei der finalen Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit von 59,9 Monaten) war die HR für OS bei Patienten mit Tumor PD-L1-Expression ≥ 1% und Krankheitsstadium II-IIIA

0,59 (95 % CI: 0,35; 0,98) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie. Die korrespondierenden Kaplan-Meier-Kurven für OS sind in Abbildung 12 dargestellt.

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 12: Kaplan-Meier-Kurven für OS bei Patienten mit Tumor PD-L1 ≥ 1% und Krankheitsstadium II-IIIA (CA209816)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Basierend auf Datenschnitt: 23-Jan-2025, minimale Nachbeobachtungszeit von 59,9 Monaten

Neoadjuvante und adjuvante Behandlung des NSCLC

Randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zur neoadjuvanten Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie vs. platinbasierte Chemotherapie und adjuvanter Nivolumab‑Monotherapie vs. Placebo (CA20977T)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie für 4 Zyklen, gefolgt von einer Nivolumab‑Monotherapie wurden in einer randomisierten, doppelblinden Studie (CA20977T) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1, deren Tumoren resezierbar waren, und mit einem vermuteten oder histologisch bestätigtem NSCLC des Stadiums IIA (> 4 cm) bis IIIB (T3-T4 N2) eingeschlossen (gemäß der 8. Auflage des American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manual). Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status.

Die folgenden Auswahlkriterien definieren Patienten mit hohem Rezidivrisiko, die in das Anwendungsgebiet eingeschlossen sind und die eine Patientenpopulation mit einer Erkrankung des Stadiums IIA bis IIIB gemäß der 8. Auflage der Staging-Kriterien der AJCC/UICC widerspiegeln: Alle Patienten mit einer Tumorgröße > 4 cm; alle Patienten mit N1- oder N2-Erkrankung (unabhängig von der Größe des Primärtumors); Patienten mit multiplen Tumorknoten entweder im selben Lungenlappen oder in verschiedenen ipsilateralen Lungenlappen; Patienten mit Tumoren, die invasiv in thorakale Strukturen eindringen (direkte Invasion in viszerale Pleura, parietale Pleura, Brustwand, Diaphragma, Nervus phrenicus, mediastinale Pleura, parietales Perikard, Mediastinum, Herz, große Gefäße, Trachea, Nervus laryngeus recurrens, Ösophagus, Wirbelkörper, Carina); oder Tumoren, die den Hauptbronchus befallen; oder Tumoren, die mit Atelektase oder obstruktiver Pneumonitis verbunden sind, die sich bis in die Hilusregion ausdehnt oder die gesamte Lunge betrifft.

Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem NSCLC, EGFR-Mutationen oder bekannten ALK-Translokationen (ein Test auf ALK-Translokationen war bei Studienbeginn nicht obligatorisch), Hirnmetastasen, peripherer Neuropathie von Grad 2 oder höher, interstitieller Lungenerkrankung oder aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis (symptomatisch und/oder Behandlung erforderlich), aktiver Autoimmunerkrankung oder mit einer Erkrankung, die eine Behandlung mit einer systemischen Immunsuppression erfordert, waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 461 Patienten entweder zu Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie gefolgt von einer Nivolumab‑Monotherapie (n = 229) oder zu platinbasierter Chemotherapie gefolgt von Placebo (n = 232) randomisiert. In der neoadjuvanten Phase erhielten die Patienten entweder 360 mg Nivolumab intravenös über 30 Minuten und eine platinbasierte Kombinationschemotherapie alle 3 Wochen oder Placebo und eine platinbasierte Kombinationschemotherapie alle 3 Wochen bis zur Progression der Erkrankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität, für bis zu 4 Zyklen. Die Patienten in beiden Behandlungsarmen konnten eine postoperative Strahlentherapie (Post-Operative Radiation Therapy, PORT) als Behandlungsstandard erhalten. In der adjuvanten Phase erhielten die Patienten innerhalb von 90 Tagen nach der Operation entweder 480 mg Nivolumab intravenös über 30 Minuten alle 4 Wochen oder Placebo alle 4 Wochen bis zur Progression der Erkrankung, bis zum Rezidiv oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität, für bis zu 13 Zyklen. Die platinbasierte Chemotherapie bestand aus Paclitaxel 175 mg/m² oder 200 mg/m² und Carboplatin AUC 5 oder AUC 6 (alle Histologien); Pemetrexed 500 mg/m² und Cisplatin 75 mg/m² oder Carboplatin AUC 5 oder AUC 6 (nicht-plattenepitheliale Histologie); oder Cisplatin 75 mg/m² und Docetaxel 75 mg/m² (plattenepitheliale Histologie).

Stratifikationsfaktoren für die Randomisierung waren Tumor-PD-L1‑Expressionswerte (≥ 1 % vs.

< 1 % vs. unbestimmt/nicht auswertbar), Krankheitsstadium (Stadium II vs. Stadium III) und Tumorhistologie (plattenepithelial vs. nicht-plattenepithelial). Tumor-PD-L1-Expressionswerte wurden mittels PD-L1-IHC-28-8-PharmDx-Assay beurteilt. Tumorbeurteilungen wurden bei Studienbeginn, innerhalb von 14 Tagen nach der letzten Dosis der neoadjuvanten Behandlung und vor der Operation, innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der adjuvanten Behandlung nach der Operation, alle 12 Wochen nach der ersten Dosis der adjuvanten Behandlung für 2 Jahre, dann alle 24 Wochen für bis zu 5 Jahre durchgeführt, bis ein Rezidiv oder die Progression der Erkrankung durch BICR bestätigt wurde.

Von den 442 Patienten in der Studie CA20977T hatten 256 (58 %) eine mittels

PD-L1-IHC-28-8-PharmDx-Assay ermittelte PD-L1-Expression ≥ 1 %. Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Spanne: 35 bis 86); 55 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre und 7 % der Patienten waren

≥ 75 Jahre, 69 % der Patienten waren Kaukasier, 28 % waren Asiaten, 2 % waren Schwarze und 75 % waren männlich. Der Ausgangs-ECOG-Performance-Status war 0 (59 %) oder 1 (41 %); 36 % hatten eine Erkrankung im Stadium II und 63 % im Stadium III; 24 % waren N1 und 39 % N2; 25 % waren auf einem einzelnen Level und 14 % auf mehreren Leveln; 61 % wiesen Tumoren mit plattenepithelialer Histologie und 39 % mit nicht-plattenepithelialer Histologie auf; 91 % waren früher oder sind derzeit Raucher.

Achtundsiebzig Prozent der Patienten im Arm mit neoadjuvantem Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Kombinationschemotherapie gefolgt von adjuvantem Nivolumab hatten eine definitive Operation im Vergleich zu 77 % der Patienten im Arm mit neoadjuvantem Placebo und platinbasierter Kombinationschemotherapie gefolgt von Placebo. Etwa 5 % der Patienten in jedem Behandlungsarm erhielten eine PORT.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das ereignisfreie Überleben (Event-Free Survival = EFS) auf Grundlage der BICR-Beurteilung. Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte umfassten das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS), die pathologische Komplettremission (pathologic Complete Response = pCR) und das bedeutende pathologische Ansprechen durch eine verblindete unabhängige pathologische Beurteilung (Blinded Independent Pathology Review = BIPR).

Bei einer präspezifizierten Zwischenanalyse mit allen randomisierten Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 25,4 Monaten (Bereich: 15,7 - 44,2 Monate) zeigte die Studie statistisch signifikante Verbesserungen im Bereich des EFS. Das mediane EFS wurde im Arm mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie/Nivolumab nicht erreicht (95 % CI: 28,94; NE) und betrug

18,43 Monate (95 % CI: 13,63; 28,06) im Arm mit Placebo mit Chemotherapie/Placebo (HR = 0,58;

97,36 % CI: 0,42; 0,81; Log-Rank-stratifizierter p-Wert 0,00025). In einer präspezifizierten Zwischenanalyse mit allen randomisierten Patienten mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten (Bereich: 31,3 - 59,8 Monate) wurde das mediane OS sowohl im Arm mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie/Nivolumab als auch im Arm mit Placebo mit Chemotherapie/Placebo nicht erreicht (HR = 0,85, 97,63 % CI: 0,58; 1,25).

Explorative Subgruppenanalyse nach Tumor-PD-L1-Expression

Das EFS für die Subgruppe der Patienten mit Tumor-PD-L1-Expression ≥ 1 % mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten (Bereich: 31,3 - 59,8 Monate) ist in Tabelle 29 und Abbildung 13 dargestellt.

Tabelle 29: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumor-PD-L1 ≥ 1 % (CA20977T)

NE = nicht abschätzbar (non-estimable)

Minimale Nachbeobachtungszeit für EFS war 31,3 Monate, Datenschnitt: 11-Nov-2024.

a Kaplan-Meier-Schätzung.

b Mit einem nicht stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.

Wahrscheinlichkeit des ereignisfreien Überlebens nach BICR

Abbildung 13: Kaplan-Meier-Kurven des EFS bei Patienten mit Tumor-PD-L1 ≥ 1 % (CA20977T)

Ereignisfreies Überleben nach BICR (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Basierend auf Datenschnitt: 11-Nov-2024, minimale Nachbeobachtungszeit von 31,3 Monaten

Zum Zeitpunkt der aktualisierten EFS-Analyse wurde eine Zwischenanalyse für das OS durchgeführt (minimale Nachbeobachtungszeit von 31,3 Monaten). Die explorative, deskriptive HR für OS bei Patienten mit Tumor-PD-L1-Expression ≥ 1% war 0,61 (95 % CI: 0,39; 0,97) für den Arm mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie/Nivolumab vs. den Arm mit Placebo mit Chemotherapie/Placebo. Die Kaplan-Meier-Kurven für das OS für die Subgruppe der Patienten mit Tumor-PD-L1-Expression ≥ 1 % sind in Abbildung 14 dargestellt.

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 14: Kaplan-Meier-Kurven des OS bei Patienten mit Tumor-PD-L1 ≥ 1 % (CA20977T)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Basierend auf Datenschnitt: 11-Nov-2024, minimale Nachbeobachtungszeit von 31,3 Monaten

Erstlinientherapie des NSCLC

Randomisierte Phase-III-Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie vs. 4 Zyklen platinbasierter Chemotherapie (CA2099LA)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA2099LA) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit histologisch bestätigtem nicht-plattenepithelialem oder plattenepithelialem Stadium-IV-oder rezidiviertem NSCLC (gemäß 7. Klassifikation der International Association for the Study of Lung Cancer), ECOG-Performance-Status 0 oder 1, und ohne vorherige Krebstherapie (einschließlich EGFR- und ALK-Inhibitoren) eingeschlossen. Patienten wurden unabhängig vom PD-L1-Status des Tumors eingeschlossen.

Patienten mit sensitivierenden EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen, aktiven (unbehandelten) Hirnmetastasen, karzinomatöser Meningitis, aktiver Autoimmunerkrankung oder mit einer Erkrankung, die eine Behandlung mit einer systemischen Immunsuppression erfordert, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn sich die neurologische Symptomatik mindestens 2 Wochen vor Einschluss in die Studie auf den Ausgangsbefund zurückgebildet hatte und die Patienten entweder keine Corticosteroide erhielten oder eine stabile oder abnehmende Dosierung von < 10 mg

Prednison-Äquivalent pro Tag. Die Randomisierung wurde nach Histologie (plattenepithelial vs. nicht-plattenepithelial), Tumor-PD-L1-Expressionsstatus (≥ 1 % vs. < 1 %) und Geschlecht (männlich vs. weiblich) stratifiziert.

Insgesamt wurden 719 Patienten entweder für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie (n = 361) oder für platinbasierte Chemotherapie (n = 358) randomisiert. Patienten im Behandlungsarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie erhielten Nivolumab 360 mg intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen und platinbasierter Chemotherapie alle 3 Wochen für 2 Zyklen. Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten platinbasierte Chemotherapie alle 3 Wochen über 4 Zyklen; Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie konnten eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed bekommen.

Platinbasierte Chemotherapie bestand aus Carboplatin (AUC 5 oder 6) und Pemetrexed 500 mg/m², oder Cisplatin 75 mg/m² und Pemetrexed 500 mg/m² bei nicht-plattenepithelialem NSCLC, oder aus Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel 200 mg/m² bei plattenepithelialem NSCLC.

Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung konnte über die Progression hinaus fortgeführt werden, wenn der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Behandlung hatte. Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund einer Nebenwirkung, die Ipilimumab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab-Monotherapie weiter behandelt werden. Tumorbewertungen wurden in den ersten 12 Monaten alle 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation und danach alle 12 Wochen bis zur Progression der Erkrankung oder bis zur Beendigung der Studienmedikation durchgeführt.

In der Studie CA2099LA waren die Ausgangsmerkmale in allen Behandlungsgruppen etwa gleich. Das mediane Alter war 65 Jahre (Spanne: 26 - 86) mit 51 % ≥ 65 Jahre und 10 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war weiß (89 %) und männlich (70 %). Der

Ausgangs-ECOG-Performance-Status war 0 (31 %) oder 1 (68 %), 57 % der Patienten hatten PD-L1 ≥ 1 % und 37 % eine PD-L1 < 1 %, 31 % hatten eine plattenepitheliale und 69 % eine

nicht-plattenepitheliale Histologie, 17 % hatten Hirnmetastasen und 86 % waren früher oder derzeit Raucher. Kein Patient erhielt zuvor eine Immuntherapie.

Das primäre Wirksamkeitskriterium der Studie CA2099LA war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben

(Progression-Free Survival = PFS), die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und die Dauer des Ansprechens, bestimmt von einem unabhängigen zentralen Komitee (Blinded Independent Central Review, BICR).

Die Studie zeigte zum Zeitpunkt der präspezifizierten Interimsanalyse nach 351 Ereignissen (87 % der für die finale Analyse geplanten Anzahl Ereignisse) eine statistisch signifikante Verbesserung des OS, PFS und ORR für Patienten, die in den Behandlungsarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie gegenüber platinbasierter Chemotherapie alleine randomisiert worden waren. Die minimale Nachbeobachtungszeit für OS betrug 8,1 Monate.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Abbildung 15 (aktualisierte OS-Analyse mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 12,7 Monaten) und Tabelle 30 (primäre Analyse mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 8,1 Monaten) dargestellt.

Eine aktualisierte Wirksamkeitsanalyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten eine minimale Nachbeobachtungszeit von 12,7 Monaten erreicht hatten (siehe Abbildung 15). Zum Zeitpunkt dieser Analyse betrug die Hazard-Ratio für OS 0,66 (95 % CI: 0,55; 0,80) und die Hazard-Ratio für PFS 0,68 (95 % CI: 0,57; 0,82).

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 15: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA2099LA)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Tabelle 30: Wirksamkeitsergebnisse (CA2099LA)

a Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.

b Der p-Wert wird für diese Zwischenanalyse mit dem zugewiesenen Alpha von 0,0329 verglichen.

c Der p-Wert wird für diese Zwischenanalyse mit dem zugewiesenen Alpha von 0,0252 verglichen.

d Kaplan-Meier-Schätzung.

e Anteil mit vollständigem oder teilweisem Ansprechen; CI basierend auf der Clopper-und-Pearson-Methode.

f Der p-Wert wird für diese Zwischenanalyse mit dem zugewiesenen Alpha von 0,025 verglichen.

g Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen der Ansprechdauer. CMH = Cochran-Mantel-Haenszel

Systemische Folgetherapien erhielten jeweils 28,8 % und 41,1 % der Patienten im Kombinations- bzw. im Chemotherapie-Arm. Eine nachfolgende Immuntherapie (einschließlich Anti-PD-1, Anti-PD-L1 und Anti-CTLA-4) erhielten jeweils 3,9 % und 27,9 % der Patienten im Kombinations- bzw. im Chemotherapie-Arm.

Deskriptive Subgruppen-Analysen der Studie CA2099LA zeigten einen OS-Vorteil für die Kombination Nivolumab mit Ipilimumab und Chemotherapie gegenüber der Chemotherapie sowohl bei Patienten mit plattenepithelialer Histologie (HR (95 % CI) 0,65 (0,46; 0,93), n = 227) als auch bei Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie (HR (95 % CI) 0,72 (0,55; 0,93), n = 492).

Tabelle 31 fasst die Wirksamkeitsergebnisse von OS, PFS und ORR nach Tumor-PD-L1-Expression in prädefinierten Subgruppen-Analysen zusammen.

Tabelle 31: Wirksamkeitsergebnisse nach Tumor-PD-L1-Expression (CA2099LA)

a Hazard-Ratio basierend auf einem nicht-stratifizierten proportionalen Cox-Hazard-Modell.

Es wurden insgesamt 70 NSCLC Patienten im Alter ≥ 75 Jahre in die Studie CA2099LA eingeschlossen (37 Patienten in den Arm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 33 Patienten in den Chemotherapie-Arm). Eine Hazard-Ratio von 1,36

(95 % CI: 0,74; 2,52) für OS und eine Hazard-Ratio von 1,12 (95 % CI: 0,64; 1,96) für PFS wurden in dieser Subgruppe für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie vs.

Chemotherapie beobachtet. Die ORR betrug 27,0 % im Arm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 15,2 % im Chemotherapie-Arm. Dreiundvierzig Prozent der Patienten im Alter ≥ 75 Jahre brachen die Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie ab. Die Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie sind in dieser Patientenpopulation limitiert.

In einer Subgruppen-Analyse bei Patienten, die nie geraucht hatten, wurde ein geringerer Vorteil im Gesamtüberleben für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie verglichen mit Chemotherapie beobachtet. Aufgrund der kleinen Anzahl an Patienten können aus diesen Daten jedoch keine definitiven Schlussfolgerungen gezogen werden.

Behandlung des NSCLC nach vorheriger Chemotherapie

NSCLC mit plattenepithelialer Histologie

Randomisierte Phase-III-Studie vs. Docetaxel (CA209017)

Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab als Einzelsubstanz zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit plattenepithelialer Histologie wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA209017) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen, bei denen es während oder nach einer Vorbehandlung mit einer platinbasierten Kombinationschemotherapie zu einer Progression kam und die einen

ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 hatten. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung oder aktiven Hirnmetastasen waren von der Studie ausgeschlossen.

Patienten mit behandelten Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn sich die neurologische Symptomatik mindestens 2 Wochen vor Einschluss in die Studie auf den Ausgangsbefund zurückgebildet hatte und die Patienten entweder Corticosteroide abgesetzt hatten oder eine stabile oder abnehmende Dosierung von < 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag erhielten.

Insgesamt wurden 272 Patienten entweder für Nivolumab, das in einer Dosierung von 3 mg/kg alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde (n = 135), oder für Docetaxel, das zu

75 mg/m² alle 3 Wochen verabreicht wurde (n = 137), randomisiert. Die Behandlung wurde

fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen ersichtlich war oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurden gemäß den RECIST, Version 1.1, 9 Wochen nach Randomisierung und anschließend alle 6 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war OS. Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren die von den Prüfärzten bewertete ORR und PFS. Zusätzlich wurde die Verbesserung der Symptome und der allgemeine Gesundheitszustand anhand des durchschnittlichen Symptombelastungsindex des „Lung Cancer Symptom Score (LCSS)“ bzw. mit der

„EQ-5D Visual Analogue Scale (EQ-VAS)“ bewertet.

Die Ausgangsmerkmale der beiden Gruppen waren etwa gleich. Das mediane Alter war 63 Jahre (Spanne: 39-85), darunter 44 % ≥ 65 Jahre und 11 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war weiß (93 %) und männlich (76 %). Bei 31 % wurde Krankheitsprogression als das beste Ansprechen auf ihre letzte vorherige Behandlung berichtet und 45 % erhielten Nivolumab innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss ihrer letzten Vorbehandlung. Der ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war

0 (24 %) oder 1 (76 %).

Die Kaplan-Meier-Kurven des OS sind in Abbildung 16 dargestellt.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 16: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209017)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Der beobachtete Gesamtüberlebensvorteil wurde durchgehend in verschiedenen Patientenuntergruppen nachgewiesen. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig davon beobachtet, ob die Patienten Tumoren hatten, die als PD-L1-negativ oder PD-L1-positiv bestimmt worden waren (Tumormembranexpressionsgrenze bei 1 %, 5 % oder 10 %). Die Rolle dieses Biomarkers

(Tumor-PD-L1-Expression) konnte jedoch nicht vollständig aufgeklärt werden. In einer Nachbeobachtung von mindestens 62,6 Monaten blieb der Überlebensvorteil durchweg in allen Untergruppen erhalten.

In der Studie CA209017 wurde eine geringe Anzahl Patienten ≥ 75 Jahre eingeschlossen (11 in der Nivolumab-Gruppe und 18 in der Docetaxel-Gruppe). Nivolumab zeigt hier numerisch weniger

Einfluss auf OS (HR = 1,85; 95 % CI: 0,76; 4,51), PFS (HR=1,76; 95 % CI: 0,77; 4,05) und ORR

(9,1 % vs. 16,7 %). Aufgrund der geringen Anzahl können aus diesen Daten keine endgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 32 dargestellt.

Tabelle 32: Wirksamkeitsergebnisse (CA209017)

a Sechs Patienten (4 %), die auf Docetaxel randomisiert worden waren, haben zu irgendeinem Zeitpunkt auf eine Nivolumab-Behandlung gewechselt.

“⁺” kennzeichnet eine zensierte Beobachtung

Die Häufigkeit der Verbesserung von krankheitsbezogenen Symptomen, gemessen am LCSS, war bei der Nivolumab-Gruppe (18,5 %) und der Docetaxel-Gruppe (21,2 %) ähnlich. Der durchschnittliche EQ-VAS stieg in beiden Behandlungsgruppen mit der Zeit an, was auf einen besseren allgemeinen Gesundheitszustand für Patienten hindeutet, die die Behandlung beibehalten.

Einarmige Phase-II-Studie (CA209063)

Studie CA209063, eine einarmige, offene Studie, wurde bei 117 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit plattenepithelialer Histologie nach zwei oder mehr Therapielinien durchgeführt; ansonsten wurden ähnliche Einschlusskriterien wie in der Studie CA209017 angewendet. Nivolumab 3 mg/kg zeigte ein Gesamtansprechen von 14,5 % (95 % CI: 8,7; 22,2), ein medianes OS von 8,21 Monaten (95 % CI: 6,05; 10,9) und ein medianes PFS von 1,87 Monaten

(95 % CI 1,77; 3,15). Das PFS wurde anhand von RECIST, Version 1.1 bestimmt. Die berechnete Ein-Jahres-Überlebensrate war 41 %.

Einarmige Phase-II-Studie (CA209171)

Die Studie CA209171 war eine einarmige, offene Studie mit Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit zuvor behandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit plattenepithelialer Histologie. Der primäre Endpunkt war Sicherheit und der sekundäre Endpunkt war Wirksamkeit. Von den 811 behandelten Patienten hatten 103 (13 %) einen ECOG-Performance-Status von 2, 686 (85 %) waren < 75 Jahre alt und 125 (15 %) waren ≥ 75 Jahre alt. Es wurden bei allen behandelten Patienten keine neuen Sicherheitssignale identifiziert und das Gesamtsicherheitsprofil von Nivolumab war über die Subgruppen hinweg vergleichbar. Die Wirksamkeitsergebnisse, basierend auf dem vom Prüfarzt bewerteten Gesamtansprechen, sind in Tabelle 33 dargestellt.

Tabelle 33: Gesamtansprechen (ORR) basierend auf den auswertbaren Patienten –

Gesamtanzahl und Subgruppen (CA209171)

a beinhaltet bestätigtes und unbestätigtes Ansprechen, Scans waren nur in Woche 8/9 und Woche 52 obligatorisch.

b CR+PR, Konfidenzintervall basierend auf der Clopper-and-Pearson-Methode

NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie

Randomisierte Phase-III-Studie vs. Docetaxel (CA209057)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monopräparat zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastatischen NSCLC mit nicht-plattenepithelialer Histologie wurde in einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie untersucht (CA209057). In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, bei denen es während oder nach einer Vorbehandlung mit einer platinbasierten Kombinationschemotherapie, die eine Erhaltungstherapie beinhalten konnte, zu einer Progression kam. Die Patienten waren 18 Jahre oder älter und hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder

1. Eine zusätzliche TKI-Behandlungslinie für Patienten mit bekannter EGFR-Mutation oder

   ALK-Translokation war erlaubt. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung oder aktiven Hirnmetastasen waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn sich die neurologische Symptomatik mindestens 2 Wochen vor Einschluss in die Studie auf den Ausgangsbefund zurückgebildet hatte und die Patienten entweder Corticosteroide abgesetzt hatten oder eine stabile oder abnehmende Dosierung von < 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag erhielten.

   Insgesamt wurden 582 Patienten entweder für Nivolumab, das in einer Dosierung von 3 mg/kg alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde (n = 292), oder für Docetaxel, das zu

   75 mg/m² alle 3 Wochen verabreicht wurde (n = 290), randomisiert. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen ersichtlich war oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST, Version 1.1 durchgeführt. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Wichtige sekundäre Wirksamkeitskriterien waren die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival = PFS). Zusätzliche prädefinierte Subgruppen-Analysen wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit in Bezug auf eine Tumor-PD-L1-Expression mit den prädefinierten Grenzwerten von 1 %, 5 % und 10 % zu bestimmen.

   Die Beurteilung der einzelnen PD-L1-Expressionsintervalle wurde aufgrund der kleinen Fallzahlen innerhalb der Intervalle nicht in die präspezifizierte Analyse einbezogen.

   Tumorgewebeproben vor Studienbeginn wurden systematisch vor der Randomisierung gesammelt, um vorgeplante Wirksamkeitsanalysen in Abhängigkeit von der Tumor-PD-L1-Expression durchzuführen. Die Tumor-PD-L1-Expression wurde unter Verwendung des PD-L1-IHC-28-8-PharmDx-Assays bestimmt.

   Das mediane Alter war 62 Jahre (Bereich: 21 bis 85) mit 34 % ≥65 Jahre und 7 % ≥75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war kaukasisch (92 %) und männlich (55 %). Der ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (31 %) oder 1 (69 %). 79 % der Patienten waren frühere/derzeitige Raucher.

   Die Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens sind in Abbildung 17 dargestellt.

   Überlebenswahrscheinlichkeit

   Abbildung 17: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209057)

   Gesamtüberleben (Monate)

   Anzahl Patienten unter Risiko

   Nivolumab 3 mg/kg
   292	232	194	169	146	123	62	32	9	0
   Docetaxel
   290	244	194	150	111	88	34	10	5	0

   △	Nivolumab 3 mg/kg (Ereignisse: 190/292), Median und 95 % CI: 12,19 (9,66; 14,98)
   - - -- - -	Docetaxel (Ereignisse: 223/290), Median und 95 % CI: 9,36 (8,05; 10,68)

   Die Studie zeigte bei der planmäßigen Interimsanalyse nach 413 Ereignissen (93 % der vorgesehenen Anzahl an Ereignissen für die Endauswertung) eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens bei den unter Nivolumab randomisierten Patienten verglichen mit denen unter Docetaxel. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 34 dargestellt.

   Tabelle 34: Wirksamkeitsergebnisse (CA209057)

   	Nivolumab (n = 292)	Docetaxel (n = 290)
   Präspezifizierte ZwischenanalyseMinimale Nachbeobachtungszeit: 13,2 Monate
   Gesamtüberleben
   Ereignisse	190 (65,1 %)	223 (76,9 %)
   Hazard Ratioa	0,73
   (95,92 % CI)	(0,59; 0,89)
   p-Wertb	0,0015
   Median (95 % CI) Monate	12,19 (9,66; 14,98)	9,36 (8,05; 10,68)
   Rate (95 % CI) nach 12 Monaten	50,5 (44,6; 56,1)	39,0 (33,3; 44,6)
   Bestätigtes objektives Ansprechen	56 (19,2 %)	36 (12,4 %)
   (95 % CI)	(14,8; 24,2)	(8,8; 16,8)
   Odds Ratio (95 % CI)	1,68 (1,07; 2,64)
   p-Wert	0,0246
   Vollständiges Ansprechen (Complete Response = CR)	4 (1,4 %)	1 (0,3 %)
   Teilweises Ansprechen (Partial Response = PR)	52 (17,8 %)	35 (12,1 %)
   Stabile Erkrankung (Stable Disease = SD)	74 (25,3 %)	122 (42,1 %)
   Mediane Ansprechdauer
   Monate (Spanne)	17,15 (1,8 - 22,6+)	5,55 (1,2+ - 15,2+)
   Mediane Zeit bis zum Ansprechen
   Monate (Spanne)	2,10 (1,2 - 8,6)	2,61 (1,4 - 6,3)
   Progressionsfreies Überleben
   Ereignisse	234 (80,1 %)	245 (84,5 %)
   Hazard Ratio	0,92
   95 % CI	(0,77; 1,11)
   p-Wert	0,3932
   Median (95 % CI) (Monate)	2,33 (2,17; 3,32)	4,21 (3,45; 4,86)
   Rate (95 % CI) nach 12 Monaten	18,5 (14,1; 23,4)	8,1 (5,1; 12,0)
   Aktualisierte AnalyseMinimale Nachbeobachtungszeit: 24,2 Monate
   Gesamtüberlebenc
   Ereignisse	228 (78,1 %)	247 (85,1 %)
   Hazard Ratioa	0,75
   (95 % CI)	(0,63; 0,91)
   Rate (95 % CI) nach 24 Monaten	28,7 (23,6; 34,0)	15,8 (11,9; 20,3)
   Bestätigtes objektives Ansprechen	19,2 %	12,4 %
   (95 % CI)	(14,8; 24,2)	(8,8; 16,8)

   	Nivolumab (n = 292)	Docetaxel (n = 290)
   Mediane Ansprechdauer
   Monate (Spanne)	17,2 (1,8 - 33,7+)	5,6 (1,2+ - 16,8)
   Progressionsfreies Überleben
   Rate (95 % CI) nach 24 Monaten	11,9 (8,3; 16,2)	1,0 (0,2; 3,3)
   Aktualisierte AnalyseMinimale Nachbeobachtungszeit: 62,7 Monate
   Gesamtüberlebend
   Ereignisse	250 (85,6 %)	279 (96,2 %)
   Hazard Ratioa		0,70
   (95 % CI)		(0,58; 0,83)
   Rate (95 % CI) nach 60 Monaten	14,0 (10,2; 18,3)	2,1 (0,9; 4,4)
   Bestätigtes objektives Ansprechen	19,5 %	12,4 %
   (95 % CI)	(15,1; 24,5)	(8,8; 16,8)
   Mediane Ansprechdauer
   Monate (Spanne)	17,2 (1,8 - 70,4+)	5,6 (0,0+ - 33,4)
   Progressionsfreies Überleben
   Rate (95 % CI) nach 60 Monaten	7,5 (4,5; 11,4)	Alle Patienten hatten entweder eine Progression, wurden zensiert oder konnten nicht mehr nachbeobachtet werden

   a Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.

   b Der p-Wert stammt von einem nach vorheriger Erhaltungstherapie und Therapielinie stratifizierten Log-Rank-Test; die korrespondierende O’Brien-Fleming-Signifikanzgrenze liegt bei 0,0408.

   c Sechzehn Patienten (6 %), die auf Docetaxel randomisiert worden waren, haben zu irgendeinem Zeitpunkt auf eine Nivolumab-Behandlung gewechselt.

   d Siebzehn Patienten (6 %), die auf Docetaxel randomisiert worden waren, haben zu irgendeinem Zeitpunkt auf eine Nivolumab-Behandlung gewechselt.

   “⁺” Kennzeichnet eine zensierte Beobachtung.

   Eine quantifizierbare Tumor-PD-L1-Expression wurde bei 79 % der Patienten in der Nivolumab-Gruppe und bei 77 % der Patienten der Docetaxel-Gruppe gemessen. Der Grad der

   Tumor-PD-L1-Expression war zwischen den beiden Behandlungsarmen (Nivolumab vs. Docetaxel) in allen vordefinierten Tumor-PD-L1-Expressionsgraden von ≥ 1 % (53 % vs. 55 %), ≥ 5 % (41 % vs.

   38 %) oder ≥ 10 % (37 % vs. 35 %) ausgeglichen.

   In der Nivolumab-Gruppe zeigten Patienten mit Tumor-PD-L1-Expression bei allen vordefinierten Expressionsgraden eine größere Wahrscheinlichkeit für eine Verbesserung des Überlebens verglichen mit der Docetaxel-Gruppe. Dahingegen war das Überleben für Patienten mit niedriger oder fehlender Tumor-PD-L1-Expression ähnlich im Vergleich zu Docetaxel. In Bezug auf das objektive Ansprechen war eine höhere PD-L1-Expression mit einem höheren objektiven Ansprechen verbunden.

   Vergleichbar zur Gesamtpopulation war die mediane Dauer des Ansprechens bei Nivolumab vs. Docetaxel sowohl für Patienten ohne PD-L1-Expression erhöht (18,3 Monate vs. 5,6 Monate) als auch für Patienten mit PD-L1-Expression (16,0 Monate vs. 5,6 Monate).

   Tabelle 35 fasst die Ergebnisse des objektiven Ansprechens und des Gesamtüberlebens anhand der Tumor-PD-L1-Expression zusammen.

   Tabelle 35: Objektive Ansprechrate (ORR) und Gesamtüberleben (OS) anhand der Tumor-PD-L1-Expression (CA209057)

   PD-L1-Expression	Nivolumab	Docetaxel
   ORR anhand der Tumor-PD-L1-ExpressionMinimale Nachbeobachtungszeit: 13,2 Monate
   			Odds Ratio (95 % CI)
   < 1 %	10/108 (9,3 %)95 % CI: 4,5; 16,4	15/101 (14,9 %)95 % CI: 8,6; 23,3	0,59 (0,22; 1,48)
   ≥ 1 %	38/123 (30,9 %)95 % CI: 22,9; 39,9	15/123 (12,2 %)95 % CI: 7,0; 19,3	3,22 (1,60; 6,71)
   ≥ 1 % bis < 10 %a	6/37 (16,2 %)95 % CI: 6,2; 32,0	5/44 (11,4 %)95 % CI: 3,8; 24,6	1,51 (0,35; 6,85)
   ≥ 10 % bis < 50 %a	5/20 (25,0 %)95 % CI: 8,7; 49,1	7/33 (21,2 %)95 % CI: 9,0; 38,9	1,24 (0,26; 5,48)
   ≥ 50 %a	27/66 (40,9 %)95 % CI: 29,0; 53,7	3/46 (6,5 %)95 % CI: 1,4; 17,9	9,92 (2,68; 54,09)
   OS anhand der Tumor-PD-L1-Expression
   Minimale Nachbeobachtungszeit: 13,2 Monate
   	Anzahl der Ereignisse (Anzahl der Patienten)		Unstratifiziertes Hazard Ratio (95 % CI)
   < 1 %	77 (108)	75 (101)	0,90 (0,66; 1,24)
   ≥ 1 %	68 (123)	93 (123)	0,59 (0,43; 0,82)
   ≥ 1 % bis < 10 %a	27 (37)	30 (44)	1,33 (0,79; 2,24)
   ≥ 10 % bis < 50 %a	11 (20)	26 (33)	0,61 (0,30; 1,23)
   ≥ 50 %a	30 (66)	37 (46)	0,32 (0,20; 0,53)
   Aktualisierte AnalyseMinimale Nachbeobachtungszeit: 24,2 Monate
   < 1 %	91 (108)	86 (101)	0,91 (0,67; 1,22)
   ≥ 1 %	87 (123)	103 (123)	0,62 (0,47; 0,83)
   Aktualisierte AnalyseMinimale Nachbeobachtungszeit: 62,7 Monate
   < 1 %	100 (109)	96 (101)	0,87 (0,66; 1,16)
   ≥ 1 %	96 (122)	119 (123)	0,55 (0,42; 0,73)

   a Post-hoc Analyse; aufgrund des geringen Stichprobenumfangs der Subgruppe sollten die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, zudem war der PD-L1-IHC-28-8-PharmDx-Assay zum Zeitpunkt der Analyse nicht für die Expressionslevel 10 % oder 50 % analytisch validiert

   Im Nivolumab-Arm verstarb eine größere Patientenanzahl (59/292; 20,2 %) innerhalb der ersten 3 Monate im Vergleich zum Docetaxel-Arm (44/290; 15,2 %). Die Ergebnisse einer explorativen,

   multivariaten post-hoc-Analyse zeigten, dass mit Nivolumab behandelte Patienten, die prognostisch ungünstigere Faktoren und/oder einen aggressiven Krankheitsverlauf in Kombination mit einer niedrigen (z. B. < 50 %) oder fehlenden PD-L1-Expression aufweisen, ein höheres Risiko haben können innerhalb der ersten 3 Monate zu versterben.

   In Subgruppen-Analysen zeigte sich bei Patienten, die Nichtraucher waren oder deren Tumoren EGFR aktivierende Mutationen aufwiesen, kein Überlebensvorteil im Vergleich zu Docetaxel. Aufgrund der geringen Patientenanzahl können allerdings keine definitiven Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.

   Malignes Pleuramesotheliom

   Randomisierte Phase-III-Studie von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie (CA209743)

   Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen wurde in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA209743) untersucht. Die Studie schloss Patienten (ab 18 Jahren) mit histologisch bestätigtem und zuvor unbehandeltem malignen Pleuramesotheliom mit epitheloider oder nicht-epitheloider Histologie, einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1, und ohne palliative Radiotherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Studientherapie ein. Patienten wurden unabhängig vom

   PD-L1-Status ihres Tumors eingeschlossen.

   Patienten mit primärem Mesotheliom des Peritoneums, Perikards oder der Tunica vaginalis testis, Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, aktiver Autoimmunerkrankung, Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, und Patienten mit Hirnmetastasen (soweit nicht operativ reseziert oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelt und ohne Weiterentwicklung innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Histologie (epitheloid vs. sarkomatoid oder gemischte Histologie) und Geschlecht (männlich vs. weiblich).

   Insgesamt wurden 605 Patienten entweder für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 303) oder Chemotherapie (n = 302) randomisiert. Patienten im Behandlungsarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erhielten Nivolumab 3 mg/kg intravenös über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg intravenös über 30 Minuten alle 6 Wochen für bis zu 2 Jahre. Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten Chemotherapie für bis zu 6 Zyklen (ein Zyklus war

   21 Tage). Die Chemotherapie bestand aus Cisplatin 75 mg/m² und Pemetrexed 500 mg/m² oder Carboplatin AUC 5 und Pemetrexed 500 mg/m².

   Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung konnte über die Progression hinaus fortgeführt werden, wenn der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Behandlung hatte. Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund einer Nebenwirkung, die Ipilimumab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab-Monotherapie weiter behandelt werden. Tumorbewertungen wurden in den ersten 12 Monaten alle 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation und danach alle 12 Wochen bis zur Progression der Erkrankung oder bis zur Beendigung der Studienmedikation durchgeführt.

   In der Studie CA209743 waren die Ausgangsmerkmale in allen Gruppen etwa gleich. Das mediane Alter war 69 Jahre (Spanne: 25 - 89) mit 72 % ≥ 65 Jahre und 26 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war weiß (85 %) und männlich (77 %). Der Ausgangs-ECOG-Performance-Status war

   0 (40 %) oder 1 (60 %), 80 % der Patienten hatten PD-L1- ≥ 1 % und 20 % PD-L1- < 1 %, 75 % hatten eine epitheloide und 25 % eine nicht-epitheloide Histologie.

   Das primäre Wirksamkeitskriterium der Studie CA209743 war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival = PFS), die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und die Dauer des Ansprechens, von einem unabhängigen zentralen Komitee (Blinded Independent Central Review, BICR) anhand der modifizierten RECIST-Kriterien für das Pleuramesotheliom.

   Deskriptive Analysen für diese sekundären Endpunkte sind in Tabelle 36 dargestellt.

   Die Studie zeigte zum Zeitpunkt der präspezifizierten Interimsanalyse nach 419 Ereignissen (89 % der für die finale Analyse geplanten Anzahl Ereignisse) eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten, die in den Behandlungsarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert worden waren, gegenüber der Chemotherapie. Die minimale Nachbeobachtungszeit für OS betrug

   22 Monate.

   Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Abbildung 18 und Tabelle 36 dargestellt.

   Überlebenswahrscheinlichkeit

   Abbildung 18: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209743)

   Gesamtüberleben (Monate)

   Anzahl Patienten unter Risiko

   Nivolumab + Ipilimumab
   303	273	251	226	200	173	143	124	101	65	30	11	2	0
   Chemotherapie
   302	268	233	190	162	136	113	95	62	38	20	11	1	0

   	Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 200/303), Median und 95 % CI: 18,07 (16,82; 21,45)
   - - -🞡- - -	Chemotherapie (Ereignisse: 219/302), Median und 95 % CI: 14,09 (12,45; 16,23)

   Tabelle 36: Wirksamkeitsergebnisse (CA209743)

   	Nivolumab + Ipilimumab (n = 303)	Chemotherapie (n = 302)
   Gesamtüberleben
   Ereignisse	200 (66 %)	219 (73 %)
   Hazard-Ratio (96,6 % CI)b	0,74(0,60; 0,91)
   Log-Rank-stratifizierter p-Wertc	0,002
   Median (Monate)c (95 % CI)	18,1(16,8; 21,5)	14,1(12,5; 16,2)
   Rate (95 % CI) nach 24 Monatenc	41 % (35,1; 46,5)	27 % (21,9; 32,4)
   Progressionsfreies Überleben
   Ereignisse	218 (72 %)	209 (69 %)
   Hazard-Ratio (95 % CI)a	1,0(0,82; 1,21)
   Median (Monate)c (95 % CI)	6,8(5,6; 7,4)	7,2(6,9; 8,1)

   	Nivolumab + Ipilimumab (n = 303)	Chemotherapie (n = 302)
   Gesamtansprechen	40 %	43 %
   (95 % CI)	(34,1; 45,4)	(37,1; 48,5)
   Vollständiges Ansprechen (CR)	1,7 %	0
   Teilweises Ansprechen (PR)	38 %	43 %
   Ansprechdauer
   Median (Monate)c (95 % CI)	11,0(8,1; 16,5)	6,7(5,3; 7,1)

   a Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.

   b Der p-Wert wird mit dem für diese Interimsanalyse zugewiesenen Alpha von 0,0345 verglichen.

   c Kaplan-Meier-Schätzung.

   Systemische Folgetherapien erhielten jeweils 44,2 % bzw. 40,7 % der Patienten im Kombinations-bzw. im Chemotherapie-Arm. Eine nachfolgende Immuntherapie (einschließlich Anti-PD-1,

   Anti-PD-L1 und Anti-CTLA-4) erhielten jeweils 3,3 % bzw. 20,2 % der Patienten im Kombinations-bzw. im Chemotherapie-Arm.

   Tabelle 37 fasst die Wirksamkeitsergebnisse von OS, PFS und ORR nach Histologie in präspezifizierten Subgruppen-Analysen zusammen.

   Tabelle 37: Wirksamkeitsergebnisse nach Histologie (CA209743)

   Epitheloid (n = 471)			Nicht-epitheloid (n = 134)
   	Nivolumab+Ipilimumab (n = 236)	Chemotherapie (n = 235)	Nivolumab+Ipilimumab (n = 67)	Chemotherapie (n = 67)
   Gesamtüberleben
   Ereignisse	157	164	43	55
   Hazard-Ratio (95 % CI)a	0,85(0,68; 1,06)		0,46(0,31; 0,70)
   Median (Monate) (95 % CI)	18,73(17,05; 21,72)	16,23(14,09; 19,15)	16,89(11,83; 25,20)	8,80(7,62; 11,76)
   Rate (95 % CI) nach 24 Monaten	41,2(34,7; 47,6)	31,8(25,7; 38,1)	39,5(27,5; 51,2)	9,7(3,8; 18,9)
   Progressionsfreies Überleben
   Hazard-Ratio (95 % CI)a	1,14(0,92; 1,41)		0,58(0,38; 0,90)
   Median (Monate) (95 % CI)	6,18(5,49; 7,03)	7,66(7,03; 8,31)	8,31(3,84; 11,01)	5,59(5,13; 7,16)
   Gesamtansprechen	38,6 %	47,2 %	43,3 %	26,9 %
   (95 % CI)b	(32,3; 45,1)	(40,7; 53,8)	(31,2; 56,0)	(16,8; 39,1)
   Ansprechdauer	8,44	6,83	24,02	4,21
   Median (Monate) (95 % CI)c	(7,16; 14,59)	(5,59; 7,13)	(8,31; N.A.)	(2,79; 7,03)

   a Hazard-Ratio mit einem unstratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.

   b Konfidenzintervall basierend auf der Clopper-und-Pearson-Methode.

   c Median berechnet mithilfe der Kaplan-Meier-Methode

   Tabelle 38 fasst die Wirksamkeitsergebnisse von OS, PFS und ORR nach Tumor-PD-L1-Expression zu Studienbeginn in präspezifizierten Subgruppen-Analysen zusammen.

   Tabelle 38: Wirksamkeitsergebnisse nach Tumor-PD-L1-Expression (CA209743)

   PD-L1 < 1 % (n = 135)			PD-L1 ≥ 1 % (n = 451)
   	Nivolumab+Ipilimumab (n = 57)	Chemotherapie (n = 78)	Nivolumab+Ipilimumab (n = 232)	Chemotherapie (n = 219)
   Gesamtüberleben
   Ereignisse	40	58	150	157
   Hazard-Ratio	0,94		0,69
   (95 % CI)a	(0,62; 1,40)		(0,55; 0,87)
   Median (Monate)	17,3	16,5	18,0	13,3
   (95 % CI)b	(10,1; 24,3)	(13,4; 20,5)	(16,8; 21,5)	(11,6; 15,4)
   Rate (95 % CI) nach	38,7	24,6	40,8	28,3
   24 Monaten	(25,9; 51,3)	(15,5; 35,0)	(34,3; 47,2)	(22,1; 34,7)
   Progressionsfreies Überleben
   Hazard-Ratio	1,79		0,81
   (95 % CI)a	(1,21; 2,64)		(0,64; 1,01)
   Median (Monate)	4,1	8,3	7,0	7,1
   (95 % CI)b	(2,7; 5,6)	(7,0; 11,1)	(5,8; 8,5)	(6,2; 7,6)
   Gesamtansprechen	21,1 %	38,5 %	43,5 %	44,3 %
   (95 % CI)c	(11,4; 33,9)	(27,7; 50,2)	(37,1; 50,2)	(37,6; 51,1)

   a Hazard-Ratio mit einem unstratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.

   b Median berechnet mithilfe der Kaplan-Meier-Methode.

   c Konfidenzintervall basierend auf der Clopper-und-Pearson-Methode.

   Es wurden insgesamt 157 MPM-Patienten im Alter ≥ 75 Jahre in die Studie CA209743 eingeschlossen (78 Patienten in den Arm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 79 Patienten in den Chemotherapie-Arm). Eine Hazard-Ratio von 1,02 (95 % CI: 0,70; 1,48) für OS wurde in dieser Subgruppe für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie beobachtet. Im Verhältnis zu allen Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erhielten, zeigten sich für Patienten im Alter ≥ 75 Jahre höhere Raten an schwerwiegenden Nebenwirkungen und an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8). Aufgrund des explorativen Charakters dieser Subgruppenanalyse können jedoch keine definitiven Schlussfolgerungen gezogen werden.

   Nierenzellkarzinom (RCC)

   Randomisierte Phase-III-Studie mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab vs. Sunitinib (CA209214)

   Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms (RCC) wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA209214) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Komponente eingeschlossen. Die primäre Population zur Untersuchung der Wirksamkeit bestand aus Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil mit mindestens 1 oder mehr von

   6 prognostischen Risikofaktoren nach den International-Metastatic-RCC Database-Consortium-(IMDC)-Kriterien (weniger als ein Jahr seit dem Zeitpunkt der initialen Nierenzellkarzinom-Diagnose bis zur Randomisierung, Karnofsky-Performance-Status < 80 %, Hämoglobin geringer als die untere Normgrenze, korrigierter Calciumwert größer als 10 mg/dl, Anzahl der Blutplättchen größer als die obere Normgrenze und absolute Anzahl an Neutrophilen größer als die obere Normgrenze). Diese Studie schloss Patienten unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status ein. Patienten mit einem Karnofsky-Performance-Status < 70 %, aktiven Gehirnmetastasen oder Gehirnmetastasen in der

   Vorgeschichte, aktiver Autoimmunerkrankung oder Patienten mit einer Erkrankung, die eine Behandlung mit einer systemischen Immunsuppression erfordert, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach IMDC-Prognostic-Score und Region stratifiziert.

   Insgesamt wurden 1 096 Patienten in dieser Studie randomisiert, von denen 847 Patienten ein RCC mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil aufwiesen und entweder für 4 Dosiszyklen alle 3 Wochen

   3 mg/kg Nivolumab (n = 425) intravenös über 60 Minuten in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumab intravenös über 30 Minuten verabreicht bekamen, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie mit

   3 mg/kg alle 2 Wochen oder über 4 Wochen mit Sunitinib (n = 422) 50 mg täglich peroral behandelt wurden, gefolgt von einer 2-wöchigen Einnahmepause in jedem Behandlungszyklus. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Die erste Tumorbewertung fand 12 Wochen nach Randomisierung statt und wurde im ersten Jahr alle 6 Wochen und danach alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder dem Behandlungsende, je nachdem, was später eintrat, wiederholt. Eine Weiterbehandlung nach einer durch den Prüfarzt festgestellten Progression gemäß RECIST, Version 1.1 war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und die Studienmedikation tolerierte. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS, ORR und PFS bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche durch ein Blinded Independent Central Review (BICR) bestimmt wurden.

   Die Ausgangsmerkmale waren in beiden Gruppen etwa gleich verteilt. Das mediane Alter war

   61 Jahre (Spanne: 21 - 85) mit 38 % ≥ 65 Jahre und 8 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war männlich (73 %) und kaukasisch (87 %) und 31 % bzw. 69 % der Patienten hatten einen

   Ausgangs-KPS von 70 bis 80 % bzw. 90 bis 100 %. Die mediane Zeit von der initialen Diagnose bis zur Randomisierung betrug 0,4 Jahre sowohl in der Nivolumab-3 mg/kg-in-Kombination-mit-Ipilimumab-1 mg/kg- als auch in der Sunitinib-Gruppe. Die mediane Behandlungszeit betrug

   7,9 Monate (Spanne: 1 Tag - 21,4⁺ Monate) bei Nivolumab mit Ipilimumab behandelten Patienten und 7,8 Monate (Spanne: 1 Tag - 20,2⁺ Monate) bei mit Sunitinib behandelten Patienten. 29 % der Patienten wurden mit Nivolumab mit Ipilimumab über eine Progression hinaus weiterbehandelt.

   Die Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil sind in Tabelle 39 dargestellt (primäre Analyse mit minimaler Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten und mit minimaler Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten) und in Abbildung 19 (minimale Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten).

   Die OS-Ergebnisse einer zusätzlichen deskriptiven Analyse, mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten, zeigen Resultate, die mit der ursprünglichen primären Analyse übereinstimmen.

   Tabelle 39: Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem

   Risikoprofil (CA209214)

   	Nivolumab + Ipilimumab (n = 425)	Sunitinib (n = 422)
   Primäre AnalyseMinimale Nachbeobachtungszeit: 17,5 Monate
   Gesamtüberleben
   Ereignisse	140 (33 %)	188 (45 %)
   Hazard-Ratioa	0,63
   99,8 % CI	(0,44; 0,89)
   p-Wertb,c	< 0,0001
   Median (95 % CI)	NE (28,2; NE)	25,9 (22,1; NE)
   Rate (95 % CI)
   Nach 6 Monaten	89,5 (86,1; 92,1)	86,2 (82,4; 89,1)
   Nach 12 Monaten	80,1 (75,9; 83,6)	72,1 (67,4; 76,2)

   	Nivolumab + Ipilimumab (n = 425)	Sunitinib (n = 422)
   Progressionsfreies Überleben
   Ereignisse	228 (53,6 %)	228 (54,0 %)
   Hazard-Ratioa	0,82
   99,1 % CI	(0,64; 1,05)
   p-Wertb,h	0,0331
   Median (95 % CI)	11,6 (8,71; 15,51)	8,4 (7,03; 10,81)
   Bestätigtes objektives Ansprechen (BICR)	177 (41,6 %)	112 (26,5 %)
   (95 % CI)	(36,9; 46,5)	(22,4; 31,0)
   Differenz des ORR (95 % CI)d	16,0 (9,8; 22,2)
   p-Werte,f	< 0,0001
   Vollständiges Ansprechen (Complete Response = CR)	40 (9,4 %)	5 (1,2 %)
   Teilweises Ansprechen (Partial Response = PR)	137 (32,2 %)	107 (25,4 %)
   Stabile Erkrankung (Stable Disease = SD)	133 (31,3 %)	188 (44,5 %)
   Mediane Ansprechdauerg
   Monate (Spanne)	NE (1,4+ - 25,5+)	18,17 (1,3+ - 23,6+)
   Mediane Zeit bis zum Ansprechen
   Monate (Spanne)	2,8 (0,9 - 11,3)	3,0 (0,6 - 15,0)
   Aktualisierte Analyse*Minimale Nachbeobachtungszeit: 60 Monate
   Gesamtüberleben
   Ereignisse	242 (57 %)	282 (67 %)
   Hazard Ratioa	0,68
   95 % CI	(0,58; 0,81)
   Median (95 % CI)	46,95 (35,35; 57,43)	26,64 (22,08; 33,54)
   Rate (95 % CI)
   Nach 24 Monaten	66,3 (61,5; 70,6)	52,4 (47,4; 57,1)
   Nach 36 Monaten	54,6 (49,7; 59,3)	43,7 (38,7; 48,5)
   Nach 48 Monaten	49,9 (44,9; 54,6)	35,8 (31,1; 40,5)
   Nach 60 Monaten	43,0 (38,1; 47,7)	31,3 (26,8; 35,9)
   Progressionsfreies Überleben
   Ereignisse	245 (57,6 %)	253 (60,0 %)
   Hazard Ratioa	0,73
   95 % CI)	(0,61; 0,87)
   Median (95 % CI)	11,6 (8,44; 16,63)	8,3 (7,03; 10,41)
   Bestätigtes objektives Ansprechen (BICR)	179 (42,1 %)	113 (26,8 %)
   (95 % CI)	(37,4; 47,0)	(22,6; 31,3)
   Differenz des ORR (95 % CI)d,e	16,2 (10,0; 22,5)

   	Nivolumab + Ipilimumab (n = 425)	Sunitinib (n = 422)
   Vollständiges Ansprechen (Complete Response = CR)	48 (11,3 %)	9 (2,1 %)
   Teilweises Ansprechen (Partial Response = PR)	131 (30,8 %)	104 (24,6 %)
   Stabile Erkrankung (Stable Disease = SD)	131 (30,8 %)	187 (44,3 %)
   Mediane Ansprechdauerg
   Monate (Spanne)	NE (50,89 - NE)	19,38 (15,38 - 25,10)
   Mediane Zeit bis zum Ansprechen
   Monate (Spanne)	2,8 (0,9 - 35,0)	3,1 (0,6 - 23,6)

   a Basierend auf einem stratifizierten proportionalen Hazard-Modell.

   b Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.

   c Der p-Wert wird mit alpha 0,002 verglichen, um statistische Signifikanz zu erreichen.

   d Nach Strata adjustierte Differenz.

   e Basierend auf dem stratifizierten DerSimonian-Laird-Test.

   f Der p-Wert wird mit alpha 0,001 verglichen, um statistische Signifikanz zu erreichen.

   g Berechnet nach der Kaplan-Meier-Methode.

   ^h Der p-Wert wird mit alpha 0,009 verglichen, um statistische Signifikanz zu erreichen. “⁺” kennzeichnet eine zensierte Beobachtung.

   NE = nicht abschätzbar (non-estimable)

   * Deskriptive Analyse basierend auf dem Datenschnitt 26. Februar 2021.

   Überlebenswahrscheinlichkeit

   Abbildung 19: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (CA209214) – Minimale Nachbeobachtungszeit 60 Monate

   Gesamtüberleben (Monate)

   Anzahl Patienten unter Risiko

   Nivolumab + Ipilimumab
   425	372	332	306	270	241	220	207	196	181	163	79	2	0
   Sunitinib
   422	353	291	237	206	184	169	151	137	125	112	58	3	0

   △	Nivolumab + Ipilimumab (Ereignisse: 242/425), Median und 95,0 % CI: 46,95 (35,35; 57,43)
   - - -- - -	Sunitinib (Ereignisse: 282/422), Median und 95,0 % CI: 26,64 (22,08; 33,54)

   Eine deskriptive aktualisierte OS-Analyse wurde durchgeführt, als alle Patienten eine minimale Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten erreicht hatten. Zum Zeitpunkt der Analyse betrug das Hazard Ratio 0,66 (99,8 % CI 0,48-0,91) mit 166/425 Ereignissen im Kombinations-Arm und 209/422 Ereignissen im Sunitinib-Arm. Bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil wurde ein Überlebensvorteil für den Nivolumab-in-Kombination-mit-Ipilimumab-Arm im Vergleich zum Sunitinib-Arm unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression beobachtet. Das mediane OS bei Tumor-PD-L1-Expression ≥ 1 % wurde für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nicht erreicht und betrug im Sunitinib-Arm 19,61 Monate (HR = 0,52; 95 % CI: 0,34; 0,78). Das mediane OS bei Tumor-PD-L1-Expression < 1 % betrug 34,7 Monate für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und betrug 32,2 Monate im Sunitinib-Arm (HR = 0,70; 95 % CI: 0,54; 0,92).

   In CA209214 wurden auch 249 Patienten mit günstigem Risikoprofil nach IMDC-Kriterien im Nivolumab-plus-Ipilimumab-Arm (n = 125) oder Sunitinib-Arm (n = 124) eingeschlossen. Diese Patienten waren nicht Teil der ausgewerteten primären Population zur Untersuchung der Wirksamkeit. Patienten mit günstigem Risikoprofil zeigten bei minimaler Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten unter Nivolumab plus Ipilimumab im Vergleich zu Sunitinib eine OS-Hazard-Ratio von 1,13

   (95 % CI: 0,64; 1,99, p = 0,6710). Bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten betrug

   die OS-Hazard-Ratio 0,94 (95 % CI: 0,65; 1,37).

   Es liegen keine Daten zur Erstlinientherapie beim RCC mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei Patienten mit ausschließlich nicht-klarzelliger Histologie vor.

   Der Anteil von Patienten ≥ 75 Jahre stellte 8 % der Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil in CA209214 dar. Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab zeigte in dieser Subgruppe gegenüber der Gesamtpopulation numerisch einen geringeren Effekt auf OS (HR 0,97; 95 % CI: 0,48; 1,95) bei einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten. Aufgrund der geringen Größe dieser Subgruppe, lassen sich daraus keine eindeutigen Schlussfolgerungen ziehen.

   Randomisierte Phase-III-Studie mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib vs. Sunitinib (CA2099ER)

   Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen/metastasierten RCC wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA2099ER) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC mit klarzelliger Komponente,

   Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥ 70 % und messbarer Erkrankung gemäß RECIST, Version 1.1 eingeschlossen, unabhängig von deren PD-L1-Status oder dem Risikoprofil nach IMDC-Kriterien.

   Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder mit einer Erkrankung, die eine Behandlung mit einer systemischen Immunsuppression erfordert, Patienten, die mit einer Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-,

   Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper-Therapie vortherapiert waren, mit einer schlecht kontrollierten Hypertonie trotz blutdrucksenkender Therapie, aktiven Hirnmetastasen oder unkontrollierter Nebenniereninsuffizienz waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach IMDC-Prognostic-Score, PD-L1-Tumorexpression und Region stratifiziert.

   Insgesamt wurden 651 Patienten in dieser Studie randomisiert. Sie bekamen entweder Nivolumab 240 mg (n = 323) intravenös alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg täglich peroral oder Sunitinib (n = 328) 50 mg täglich peroral für 4 Wochen, gefolgt von einer

   2-wöchigen Einnahmepause. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung oder nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt, wobei Nivolumab bis zu 24 Monate verabreicht wurde. Eine Weiterbehandlung nach einer durch den Prüfarzt festgestellten Progession gemäß RECIST, Version

   1. war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und die Studienmedikation tolerierte. Die erste Tumorbewertung nach Baseline fand 12 Wochen

(± 7 Tage) nach Randomisierung statt. Die nachfolgenden Tumorbewertungen wurden bis Woche 60 alle 6 Wochen (± 7 Tage) und dann alle 12 Wochen (± 14 Tage) bis zur radiologischen Progression, bestätigt durch BICR, durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS, bestimmt durch ein BICR. Zusätzliche Wirksamkeitsmessungen umfassten OS und ORR als sekundäre Endpunkte.

Die Ausgangsmerkmale waren in beiden Gruppen etwa gleich verteilt. Das mediane Alter war

61 Jahre (Spanne: 28 - 90) mit 38,4 % ≥ 65 Jahre und 9,5 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war männlich (73,9 %) und kaukasisch (81,9 %). Der Anteil der asiatischen Patienten belief sich auf 8 %, und 23,2 % bzw. 76,5 % der Patienten hatten einen Ausgangs-KPS von 70 bis 80 % bzw. 90 bis

100 %. Nach IMDC-Kriterien hatten 22,6 % der Patienten ein günstiges, 57,6 % ein intermediäres und 19,7 % ein ungünstiges Risikoprofil. Nach der PD-L1-Tumorexpression hatten 72,5 % der Patienten eine PD-L1-Expression < 1 % oder unbestimmt und 24,9 % der Patienten eine

PD-L1-Expression ≥ 1 %. Bei 11,5 % der Patienten hatten die Tumore sarkomatoide Merkmale. Die mediane Behandlungszeit betrug 14,26 Monate (Spanne: 0,2 - 27,3) bei Nivolumab mit Cabozantinib behandelten Patienten und 9,23 Monate (Spanne: 0,8 - 27,6 Monate) bei mit Sunitinib behandelten Patienten.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, OS und ORR für Patienten, die in den Behandlungsarm Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib gegenüber Sunitinib randomisiert worden waren. Die Wirksamkeitsergebnisse aus der primären Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit 10,6 Monate; mediane Nachbeobachtungszeit 18,1 Monate) sind in Tabelle 40 dargestellt.

Tabelle 40: Wirksamkeitsergebnisse (CA2099ER)

a Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet. Die Hazard Ratio ist Nivolumab und Cabozantinib gegenüber Sunitinib.

b Stratifizierter Log-Rank-Test nach IMDC Prognostic Score (0, 1-2, 3-6), PD L1-Tumorexpression (> 1 % vs. < 1 % oder unbestimmt) und Region (USA/Kanada/Westeuropa/Nordeuropa/Rest der Welt), eingegeben in IRT.

c Zweiseitiger p-Wert aus dem regulär stratifizierten Log-Rank-Test.

d Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

e Statistische Signifikanzgrenze p-Wert < 0,0111.

f CI basierend auf der Clopper-und-Pearson-Methode.

g Strata-berichtigter Unterschied der objektiven Ansprechrate (Nivolumab + Cabozantinib - Sunitinib) basierend auf DerSimonian und Laird.

h Zweiseitiger p-Wert aus dem CMH-Test. NE = nicht abschätzbar (non-estimable)

Die primäre PFS-Analyse beinhaltete eine Zensierung für neue Krebsbehandlungen (Tabelle 40). PFS-Ergebnisse mit und ohne Zensierung für neue Krebsbehandlungen waren konsistent.

Es wurde ein PFS-Vorteil, unabhängig von der IMDC-Risikokategorie, im

Nivolumab-in-Kombination-mit-Cabozantinib-Arm gegenüber Sunitinib beobachtet. Für die Gruppe mit günstigem Risikoprofil wurde bei Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib das mediane PFS nicht erreicht und betrug im Sunitinib-Arm 12,81 Monate (HR = 0,60; 95 % CI: 0,37; 0,98). Für die

Gruppe mit intermediärem Risikoprofil war das mediane PFS 17,71 Monate bei Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib und betrug im Sunitinib-Arm 8,38 Monate (HR = 0,54;

95 % CI: 0,41; 0,73). Für die Gruppe mit ungünstigem Risikoprofil war das mediane PFS 12,29 Monate bei Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib und betrug im Sunitinib-Arm 4,21 Monate (HR = 0,36; 95 % CI: 0,23; 0,58).

Ein PFS-Vorteil wurde, unabhängig von der Tumor-PD-L1-Expression, im Nivolumab-in-Kombination-mit-Cabozantinib-Arm vs Sunitinib beobachtet. Bei einer Tumor-PD-L1-Expression ≥1 % lag das mediane PFS bei 13,08 Monaten im Nivolumab-in-Kombination-mit-Cabozantinib-Arm und bei 4,67 Monaten im

Sunitinib-Arm (HR = 0,45; 95 % CI: 0,29; 0,68). Bei einer Tumor-PD-L1-Expression < 1 % lag das mediane PFS bei 19,84 Monaten im Nivolumab-in-Kombination-mit-Cabozantinib-Arm und bei 9,26 Monaten im Sunitinib-Arm (HR = 0,50; 95 % CI: 0,38; 0,65).

Eine aktualisierte PFS- und OS-Analyse wurde durchgeführt, als alle Patienten eine minimale Nachbeobachtungszeit von 16,0 Monaten und eine mediane Nachbeobachtungszeit von 23,5 Monaten erreicht hatten (siehe Abbildungen 20 und 21). Die PFS-Hazard-Ratio war 0,52 (95 % CI: 0,43, 0,64). Die OS-Hazard-Ratio war 0,66 (95 % CI: 0,50, 0,87). Aktualisierte Wirksamkeitsdaten (PFS und OS) in den Subgruppen entsprechend den IMDC-Risikokategorien und PD-L1-Expressionslevel bestätigen die ursprünglichen Ergebnisse. Mit der aktualisierten Analyse wurde das mediane PFS für die Gruppe mit dem günstigen Risikoprofil erreicht.

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

Abbildung 20: Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens (CA2099ER)

Progressionsfreies Überleben nach BICR (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 21: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA2099ER)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Randomisierte Phase-III-Studie von Nivolumab-Monotherapie vs. Everolimus (CA209025)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Histologie wurde in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA209025) untersucht. Die Studie hat Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen, bei denen es innerhalb oder nach 1 oder 2 vorangegangenen anti-angiogenen Therapien und nicht mehr als insgesamt 3 systemischen Vortherapien, zu einer Krankheitsprogression kam. Die Patienten mussten einen Karnofsky-Performance-Status (KPS) von ≥ 70 % aufweisen. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit aktuellen Hirnmetastasen oder Hirnmetastasen in der Vorgeschichte, Patienten mit vorangegangener Behandlung mit einem mTOR (mammalian target of rapamycin) Inhibitor, aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert.

Insgesamt wurden 821 Patienten randomisiert um entweder Nivolumab 3 mg/kg (n = 410) intravenös über 60 Minuten alle 2 Wochen oder Everolimus (n=411) 10 mg täglich peroral zu erhalten. Die Behandlung wurde fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder die Behandlung nicht länger vom Patienten vertragen wurde. Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 8 Wochen nach der Randomisierung durchgeführt. Anschließend wurde die Beurteilung im ersten Jahr alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen bis zum Progress oder bis zum Abbrechen der Behandlung durchgeführt, je nachdem, was später auftrat. Bei Patienten, die die Behandlung aus einem anderen Grund als Fortschreiten der Erkrankung abbrechen mussten, wurde die Tumorbeurteilung nach Abbrechen der Behandlung weiter fortgeführt. Eine Weiterbehandlung nach einer durch den Prüfarzt festgestellten

Progression gemäß RECIST, Version 1.1 war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und die Studienmedikation tolerierte. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Die sekundären Endpunkte der Wirksamkeit beinhalteten die vom Prüfer beurteilte objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und das progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival = PFS).

Die grundlegenden Patientenmerkmale waren zu Studienbeginn zwischen beiden Gruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Spanne: 18 – 88) mit 40 % ≥ 65 Jahre und 9 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (75 %) und kaukasisch (88 %), alle

Memorial-Sloan-Kettering-Cancer-Center (MSKCC)-Risikogruppen waren vertreten, 34 % der Patienten hatten einen Ausgangs-Karnofsky-Status (KPS) von 70 bis 80 % und 66 % der Patienten hatten einen Ausgangs-KPS von 90 bis 100 %. Die Mehrheit der Patienten (72 %) hatte 1 Regime einer anti-angiogenen Vortherapie erhalten. Die mediane Zeit von der initialen Diagnose bis zur Randomisierung betrug 2,6 Jahre in beiden Gruppen, Nivolumab und Everolimus. Die durchschnittliche Behandlungszeit betrug bei den mit Nivolumab behandelten Patienten 5,5 Monate (Spanne: 0 - 29,6+ Monate) und 3,7 Monate (Spanne: 6 Tage - 25,7+ Monate) bei den mit Everolimus behandelten Patienten.

44 % der Patienten wurden mit Nivolumab über eine Progression hinaus weiterbehandelt. Die Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens sind in Abbildung 22 dargestellt.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 22: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209025)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Die Studie zeigte bei der planmäßigen Interimsanalyse nach 398 Ereignissen (70 % der vorgesehenen Anzahl an Ereignissen für die Endauswertung) eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens bei den unter Nivolumab randomisierten Patienten verglichen mit denen unter Everolimus (Tabelle 41 und Abbildung 22). Die Verbesserung des Gesamtüberlebens wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsgrad beobachtet.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 41 dargestellt.

Tabelle 41: Wirksamkeitsergebnisse (CA209025)

“+” kennzeichnet eine zensierte Beobachtung. NE = nicht abschätzbar (non-estimable)

Nach Beginn der Nivolumab-Behandlung betrug die mediane Zeit bis zum Beginn des objektiven Ansprechens 3,5 Monate (Spanne: 1,4 - 24,8 Monate). 49 Responder (47,6 %) zeigten ein anhaltendes Ansprechen über eine Dauer von 0,0-27,6⁺ Monaten.

Das Gesamtüberleben konnte mit einer Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome und

nicht-krankheitsspezifischer Lebensqualität (quality of life = QoL) im Verlauf in Verbindung gebracht werden. Diese wurden durch den Gebrauch der validierten und zuverlässigen Fragebögen des Functional Assessment of Cancer Therapy - Kidney Symptom Index - Disease Related Symptoms (FKSI-DRS) und des EuroQoL EQ-5D beurteilt. Die offensichtlich aussagekräftige Verbesserung der Symptome (MID = 2 Punkte Unterschied im FKSI-DRS-Status; p < 0,001) und Zeit zur Verbesserung (HR = 1,66 (1,33; 2,08) p < 0,001) waren bei Patienten im Nivolumab-Arm signifikant besser.

Obwohl beide Studienarme eine aktive Therapie erhalten haben, sollten die QoL-Daten im Kontext eines offenen Studiendesigns interpretiert und daher mit Vorsicht betrachtet werden.

Phase-IIIb/IV-Sicherheitsstudie (CA209374)

Zusätzliche Sicherheitsdaten und deskriptive Wirksamkeitsdaten sind aus der Studie CA209374 verfügbar. Dabei handelt es sich um eine offene Phase IIIb/IV Sicherheitsstudie mit

Nivolumab-Monotherapie (240 mg alle 2 Wochen) zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC (n = 142), einschließlich 44 Patienten mit nicht-klarzelliger Histologie.

Bei Patienten mit nicht-klarzelliger Histologie betrugen die ORR und die mediane Dauer des Ansprechens 13,6 % bzw. 10,2 Monate nach einem minimalen Nachbeobachtungszeitraum von etwa 16,7 Monaten. Die klinische Aktivität wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus des Tumors beobachtet.

Klassisches Hodgkin-Lymphom

Randomisierte Phase-III-Studie von Nivolumab in Kombination mit AVD vs. Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD (CA2098UT)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD) zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit nicht vorbehandeltem cHL im Stadium III oder IV wurden in einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie untersucht.

Insgesamt 994 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um entweder Nivolumab mit AVD-Chemotherapie (n = 496) oder Brentuximab Vedotin mit AVD-Chemotherapie (BV + AVD) (n = 498) zu erhalten. Die Stratifikationsfaktoren für die Randomisierung waren Alter (12 - 17 vs. 18 - 60 vs.

> 60 Jahre), internationaler prognostischer Score (0 - 3 vs. 4 - 7) und präspezifizierte Residual-PET-gesteuerte Strahlentherapie (ja vs. nein). Tumorbeurteilungen wurden 4 - 8 Wochen nach Dosierungszyklus 6 oder bei Abbruch der Studienbehandlung durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte PFS. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren OS, EFS und Rate des vollständigen metabolischen Ansprechens bei Behandlungsende.

Die Studienpopulation umfasste Patienten mit histologisch bestätigtem, neu diagnostiziertem, nicht vorbehandeltem cHL im Stadium III oder IV (nodulär sklerosierend, gemischtzellig, lymphozytenreich oder lymphozytenarm oder nicht näher bezeichnet) und bidimensional messbarer Erkrankung (mindestens eine Läsion, deren größter Durchmesser > 1,5 cm beträgt). Patienten mit nodulärem Lymphozyten-prädominantem Hodgkin-Lymphom waren nicht für die Studienteilnahme geeignet. Die Patienten wurden innerhalb von 42 Tagen vor der Randomisierung einem Ganzkörper- oder begrenzten Ganzkörper-PET-CT-Scan unterzogen. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, Patienten mit Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erforderlich machen, Patienten mit peripherer Neuropathie > Grad 2, Patienten mit aktiver interstitieller Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung und Patienten mit ZNS-Lymphom waren von der Studie ausgeschlossen.

In beiden Behandlungsarmen wurden die Patienten über 6 Dosierungszyklen an den Tagen 1 und 15 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus intravenös mit einer der folgenden Therapien behandelt:

• Nivolumab 240 mg über 30 Minuten mit Doxorubicin (25 mg/m²), Vinblastin (6 mg/m²) und Dacarbazin (375 mg/m²) alle 2 Wochen bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 80 kg), oder

• Nivolumab 3 mg/kg über 30 Minuten mit Doxorubicin (25 mg/m²), Vinblastin (6 mg/m²), und Dacarbazin (375 mg/m²) alle 2 Wochen bei Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht unter 80 kg, oder

• Brentuximab Vedotin 1,2 mg/kg mit Doxorubicin (25 mg/m²), Vinblastin (6 mg/m²) und Dacarbazin (375 mg/m²) alle 2 Wochen bei Erwachsenen und Jugendlichen

Die Ausgangsmerkmale bei allen randomisierten Patienten waren zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Das mediane Alter der Studienpopulation betrug 27 Jahre (Spanne: 12 bis 83), und 31 Patienten (6 %) waren ≥ 65 Jahre alt. Die Mehrheit der Patienten war weiß (75 %), und 56 % waren männlich. Der Ausgangs-ECOG-Performance-Status war 0 (56 %), 1 (38 %) oder 2 (5 %). 36 % der Patienten hatten zum Zeitpunkt der Diagnose cHL im Stadium III und 64 % im Stadium IV. Im Nivolumab + AVD-Arm hatten zum Zeitpunkt der Diagnose 338 Patienten (68,1 %) einen internationalen prognostischen Score (IPS) von 0 - 3, und 158 Patienten (31,9 %) hatten einen IPS von 4 - 7.

Bei der präspezifizierten Zwischenanalyse (minimale Nachbeobachtungszeit 2,4 Monate) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS mit Nivolumab in Kombination mit AVD-Chemotherapie im Vergleich zu

BV + AVD mit einer HR von 0,42 (95 % CI: 0,27; 0,67) gezeigt. In einer aktualisierten deskriptiven Analyse mit einer Mindestnachbeobachtungszeit von 30,4 Monaten war das Gesamtüberleben (OS) noch nicht erreicht. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 42 und Abbildung 23 dargestellt.

Tabelle 42 Wirksamkeitsergebnisse (CA2098UT)

a Die HR ist das Verhältnis von Nivolumab + AVD zu BV + AVD aus einem Cox-Modell für proportionale Hazards, stratifiziert nach Alter (12 - 17 vs. 18 - 60 vs. > 60 Jahre), IPS (0 - 3 vs. 4 - 7) und einem vorab festgelegten Plan zur Anwendung einer Residual-PET-gesteuerten Strahlentherapie (ja vs. nein), durchgeführt mittels Oncology Patient Enrollment Network (OPEN).

b Einseitiger Log-Rank-Test für Überlegenheit, stratifiziert nach demselben Faktor, der auch in dem Cox-Modell für proportionale Hazards verwendet wurde

c Berechnet nach der Kaplan-Meier-Methode

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

Abbildung 23: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (CA2098UT)

Progressionsfreies Überleben nach Einschätzung des Prüfarztes (Monate) Anzahl Patienten unter Risiko

Nivolumab + AVD

Basierend auf klinischem Datenschnitt: 15-Dec-2022, minimale Nachbeobachtungszeit von 2,4 Monaten

Offene Phase-II-Studie von Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin (CA209744)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Brentuximab Vedotin 1,8 mg/kg zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären cHL nach einer vorherigen Therapielinie wurden in einer risikobasierten, offenen Phase-II-Studie mit an das Therapieansprechen adaptierter Behandlung untersucht. Kohorte R1 umfasste 28 Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko, und

Kohorte R2 umfasste 44 Patienten mit Standard-Rezidivrisiko. Die Risikostratifizierung basierte auf dem Stadium bei der initialen Diagnose, der Zeit bis zum Rezidiv (ab Ende der Therapie), der B-Symptomatik oder dem Vorliegen einer extranodalen Erkrankung zum Zeitpunkt des Rezidivs, dem Vorliegen einer ausgedehnten Erkrankung, bei der zum Zeitpunkt des Rezidivs eine Strahlentherapie kontraindiziert war, oder dem Vorliegen eines Rezidivs eines zuvor bestrahlten Areals, wie in Tabelle 43 gezeigt. Die CD30-Expression wurde vor Einschluss in die Studie nicht gemessen.

Tabelle 43: Risikostratifizierungsalgorithmus für Studie CA209744

Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 6 Wochen nach Beginn der Therapie durchgeführt. Anschließend wurde die Beurteilung bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Abschluss oder Abbrechen der Behandlung durchgeführt. Die beiden primären Wirksamkeitsendpunkte in Kohorte R1 waren vollständiges metabolisches Ansprechen (complete metabolic response, CMR) gemäß BICR zu einem beliebigen Zeitpunkt vor der Strahlentherapie und Rate des ereignisfreien Überlebens

(event-free survival, EFS) gemäß BICR nach 3 Jahren. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Kohorte R2 war die CMR-Rate gemäß BICR zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Hochdosis-Chemotherapie und ASCT (HDCT/ASCT). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte umfassten ORR gemäß BICR nach 4 Zyklen Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin und PFS-Rate gemäß BICR nach 3 Jahren. Patienten mit früherer Exposition gegenüber einer Anti-

PD(L)-1/2-Therapie oder gegenüber Brentuximab Vedotin waren von der Studie ausgeschlossen.

Alle Patienten traten in die Induktionsphase ein und erhielten eine Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin. Bei Patienten mit einer Tumorprogression gemäß Beurteilung durch den Prüfarzt nach zwei Zyklen wurde die Behandlung abgesetzt. Patienten, die nach 4 Zyklen Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin kein CMR erreichten, gingen zur Intensivierungsphase über und erhielten 2 Zyklen (Kohorte R1) oder 2 - 4 Zyklen (Kohorte R2) Brentuximab Vedotin zusammen mit 90 mg/m²/Tag Bendamustin, um das Erreichen eines CMR zu unterstützen. Patienten in Kohorte R1, die nach 4 Zyklen Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin ein CMR erreichten, erhielten vor der Konsolidierungsphase 2 zusätzliche Zyklen Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin. Patienten, die nach der Induktion oder der Intensivierung ein CMR erreichten, gingen zur Konsolidierungsphase über, in der sie eine Strahlentherapie

(Kohorte R1) oder eine HDCT/ASCT (Kohorte R2) erhielten.

Die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale der Patienten waren über die Behandlungsgruppen hinweg gleichmäßig verteilt. Sowohl in der Kohorte R1 als auch in der Kohorte R2 gehörten die meisten Patienten der Altersgruppe ≥ 5 Jahre bis < 18 Jahre an (64,3 % bzw. 70,5 %) an. In Kohorte R1 wurden 3 Kinder (5 - 11 Jahre), 15 Jugendliche (12 - 17 Jahre) und 10 Erwachsene

(18 - 30 Jahre) und in Kohorte R2 4 Kinder (5 - 11 Jahre), 27 Jugendliche (12 - 17 Jahre) und 13 Erwachsene (18 - 30 Jahre) behandelt. In Kohorte R1 waren 64,3 % weiblich, während in

Kohorte R2 65,9 % männlich waren. In Kohorte R1 hatten 64,3 % bei Studieneintritt eine Erkrankung im Stadium IIA, während in Kohorte R2 25 %, 22,7 % bzw. 25 % bei Studieneintritt eine Erkrankung im Stadium IIA, IIB bzw. IVA hatten. Der mittlere Karnofsky- und Lansky-Performance-Status betrug in beiden Kohorten > 95 %. In Kohorte R1 betrug bei 82,1 % die Zeit vom Ende der vorherigen Therapie bis zum Rezidiv ≥ 12 Monate. In Kohorte R2 betrug bei 36,4 % die Zeit vom Ende der vorherigen Therapie bis zum Rezidiv < 3 Monate, während bei 40,9 % die Zeit vom Ende der vorherigen Therapie bis zum Rezidiv ≥ 3 Monate bis < 12 Monate betrug. 96,4 % der Patienten in Kohorte R1 hatten nach der vorherigen Therapielinie ein Rezidiv erlitten, während in Kohorte R2 im

Allgemeinen die Patienten, die nach der vorherigen Therapielinie ein Rezidiv erlitten hatten (45,5 %) und jene, die gegenüber dieser refraktär waren (54,5 %), gleichmäßig verteilt waren.

Alle Patienten in den Kohorten R1 und R2 hatten zuvor eine Krebstherapie erhalten. Die häufigste vorherige Krebstherapie war sowohl in Kohorte R1 (42,9 %) als auch in Kohorte R2 (45,5 %) OEPA/COPDAC.

Die Ausgangsmerkmale und die vorherigen Krebstherapien der behandelten pädiatrischen Patienten stimmten mit denen der Gesamtpopulation der behandelten Patienten in CA209744 überein.

Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 44 dargestellt.

Tabelle 44: Wirksamkeitsergebnisse (CA209744)

a Der Nenner ist die Anzahl der im Hinblick auf das Ansprechen auswertbaren Patienten. Alle behandelten Patienten/behandelten pädiatrischen Patienten waren im Hinblick auf das Ansprechen auswertbar.

Sechs Patienten in Kohorte R1 und 11 Patienten in Kohorte R2 erhielten vor der Konsolidierung Brentuximab Vedotin in Kombination mit Bendamustin als Intensivierungs-Chemotherapie, da sie nach 4 Zyklen Induktionstherapie mit Nivolumab in Kombination mit Brentuximab Vedotin kein CMR erreicht hatten.

b In Kohorte R1 gingen 22 Patienten während der Studie zur Konsolidierung mittels Strahlentherapie über. In Kohorte R2 unterzogen sich 41 Patienten einer Hochdosis-Chemotherapie + autologe Stammzelltransplantation als Konsolidierung (32 während der Studie und 9 außerhalb der Studie nach Ermessen des Prüfarztes).

c Der Nenner ist die Anzahl der Patienten, die nach 4 Zyklen Nivolumab + Brentuximab Vedotin auswertbar waren.

Offene Phase-II-Studie (CA209205) und offene Phase-Ib-Studie (CA209039) mit Nivolumab-Monotherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierendem oder refraktärem cHL bei Patienten nach ASCT wurde in zwei multizentrischen, offenen, einarmigen Studien (CA209205 und CA209039) untersucht.

CA209205 ist eine offene, einarmige, Multi-Kohorten-Phase-II-Studie von Nivolumab bei cHL. Es sind 243 Patienten eingeschlossen, die vorher eine ASCT erhalten haben. In Kohorte A wurden

63 Patienten eingeschlossen (26 %), die Brentuximab-Vedotin-naiv waren, in Kohorte B wurden

80 Patienten eingeschlossen (33 %), die Brentuximab-Vedotin nach ASCT-Versagen erhalten haben und in Kohorte C wurden 100 Patienten eingeschlossen (41 %), die Brentuximab-Vedotin vor und/oder nach ASCT erhalten haben. 33 Patienten (14 %) aus Kohorte C hatten Brentuximab-Vedotin ausschließlich vor der ASCT erhalten. Alle Patienten haben Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie intravenös über 60 Minuten alle 2 Wochen erhalten. Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 9 Wochen nach Beginn der Therapie durchgeführt. Anschließend wurde die Beurteilung bis zum Progress oder bis zum Abbrechen der Behandlung durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) wie von einem IRRC (Independent Radiologic Review Committee) festgelegt. Weitere Wirksamkeitskriterien beinhalteten die Ansprechdauer, PFS und OS.

CA209039 ist eine offene, multizentrische Phase-Ib-Dosis-Eskalations- und Multidosisstudie mit Nivolumab bei rezidivierenden/refraktären hämatologischen Malignitäten, in welche 23 Patienten mit cHL eingeschlossen waren, die mit Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie behandelt wurden. Von den 23 eingeschlossenen Patienten hatten 15 Patienten eine vorherige Behandlung mit Brentuximab-Vedotin als Salvage-Therapie nach einer autologen Stammzelltherapie (Autologous Stem Cell Transplant Therapy, ASCT) erhalten, ähnlich der Kohorte B in Studie CA209205. Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 4 Wochen nach Beginn der Therapie durchgeführt. Anschließend wurde die Beurteilung bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Abbruch der Behandlung durchgeführt. Die Wirksamkeitskriterien beinhalteten die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR), welche retrospektiv von einem IRRC beurteilt wurde, sowie die Ansprechdauer.

Die Daten von den 80 Patienten der Kohorte B aus der Studie CA209205 und den 15 Patienten aus der Studie CA209039, welche eine vorherige Behandlung mit Brentuximab-Vedotin nach ASCT erhalten hatten, wurden integriert. Zusätzlich sind die Daten der 100 Patienten aus Kohorte C der Studie CA209205, die Brentuximab Vedotin vor und/oder nach ASCT erhalten haben, dargestellt. Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren in beiden Studien und Kohorten vergleichbar (siehe

Tabelle 45, unten).

Tabelle 45: Patientencharakteristische Ausgangsmerkmale in CA209205 Kohorte B,

Kohorte C und CA209039

a 18/80 (22,5 %) der Patienten in CA209205 Kohorte B zeigten B-Symptomatiken als Ausgangsmerkmal.

b 25/100 (25 %) der Patienten in CA209205 Kohorte C zeigten B-Symptomatiken als Ausgangsmerkmal.

Die Wirksamkeit der Therapie in beiden Studien wurde vom gleichen IRRC beurteilt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 46 dargestellt.

Tabelle 46: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem klassischem Hodgkin Lymphom

“+” kennzeichnet eine zensierte Beobachtung.

a Die Nachbeobachtung dauerte zum Zeitpunkt der Dateneinreichung noch an.

b Daten instabil aufgrund limitierter Ansprechdauer in Kohorte B infolge von Zensierung. NE = nicht-abschätzbar (non-estimable)

Aktualisierte Wirksamkeitsergebnisse aus den längeren Nachbeobachtungszeiträumen der Kohorte B (Minimum 68,7 Monate) und der Kohorte C (Minimum 61,9 Monate) der Studie CA209205 sind in Tabelle 47 dargestellt.

Tabelle 47: Aktualisierte Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem klassischem Hodgkin Lymphom von einer längeren Nachbeobachtung der Studie CA209205

“+” kennzeichnet eine zensierte Beobachtung.

a Patienten der Kohorte C (n = 33), die Brentuximab-Vedotin ausschließlich vor der ASCT erhalten haben, zeigten eine ORR von 73 % (95 % CI: 55; 87), eine CR von 21 % (95 % CI: 9; 39), eine PR von 52 % (95 % CI: 34; 69). Die

mediane Ansprechdauer betrug 13,5 Monate (95 % CI: 9,4; 30,9)

b Festgelegt für Patienten mit CR oder PR NE = nicht-abschätzbar (non-estimable)

B-Symptomatik als Ausgangsmerkmal zeigte sich bei 22 % (53/243) der Patienten in Studie CA209205. Die Behandlung mit Nivolumab zeigte ein schnelles Abklingen der B-Symptomatik bei 88,7 % (47/53) der Patienten mit einer medianen Dauer von 1,9 Monaten bis zum Abklingen.

In einer Post-hoc-Analyse der 80 Patienten der Kohorte B der Studie CA209205 haben 37 Patienten nicht auf die vorherige Brentuximab-Vedotin-Behandlung angesprochen. Die Behandlung dieser

37 Patienten mit Nivolumab resultierte in einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 62,2 % (23/37). Für die 23 Patienten, die ein Ansprechen auf Nivolumab zeigten, jedoch nicht auf eine vorherige Brentuximab-Vedotin-Behandlung angesprochen haben, beträgt die mediane Ansprechdauer

25,6 Monate (10,6; 56,5).

Plattenepithelkarzinom des Kopf-Hals-Bereichs

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung des metastasierten oder rezidivierten SCCHN wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA209141) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit histologisch bestätigtem rezidiviertem oder metastasiertem SCCHN (Mundhöhle, Rachenraum, Kehlkopf) des Stadiums III/IV und nicht zugänglich für eine lokale kurative Behandlung (Operation oder Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie) eingeschlossen, bei denen es während oder innerhalb von 6 Monaten nach Erhalt einer platinbasierten Therapie zu einer Progression kam, und die einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 hatten. Die platinbasierte Vortherapie wurde in der adjuvanten, neo-adjuvanten, primären, rezidivierten oder metastasierten Situation gegeben. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status oder ihrem humanen Papilloma-Virus (HPV)-Status. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Erkrankungen, die eine immunsuppressive Therapie erforderten, mit rezidivierten oder metastasierten Karzinomen des Nasopharynx, mit plattenepithelialen Karzinomen mit unbekanntem Primarius, mit Karzinomen der Speicheldrüse oder mit Karzinomen nicht-plattenepithelialer Histologie (z. B. Schleimhautmelanomen) oder aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn sich die neurologische Symptomatik mindestens 2 Wochen vor Einschluss in die Studie auf den Ausgangsbefund zurückgebildet hatte und die Patienten entweder keine Corticosteroide erhielten oder eine stabile oder abnehmende Dosierung von < 10 mg Prednison-Äquivalent pro Tag.

Insgesamt wurden 361 Patienten entweder auf Nivolumab 3 mg/kg, intravenös verabreicht alle 2 Wochen über 60 Minuten (n = 240), oder auf eine Behandlung nach Wahl des Prüfarztes

randomisiert. Die Behandlung nach Wahl des Prüfarztes war entweder Cetuximab (n = 15) mit einer Anfangsdosis von 400 mg/m² gefolgt von einer wöchentlichen Dosis von 250 mg/m² oder Methotrexat (n = 52) in einer wöchentlichen Dosierung von 40 bis 60 mg/m² oder Docetaxel (n = 54) in einer wöchentlichen Dosierung von 30 bis 40 mg/m². Die Randomisierung wurde nach Vorbehandlung mit Cetuximab stratifiziert. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen beobachtet werden konnte oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST, Version 1.1, 9 Wochen nach Randomisierung und anschließend alle 6 Wochen durchgeführt. Eine Behandlung über die anfänglich vom Prüfarzt gemäß Definition nach RECIST, Version 1.1, festgestellten Progression hinaus war für Patienten, die Nivolumab erhielten, erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Behandlung hatte und die Therapie vertragen wurde. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben. Wichtige sekundäre Endpunkte der Wirksamkeit waren vom Prüfarzt beurteiltes progressionsfreies Überleben und Ansprechrate. Zusätzliche vorspezifizierte Untergruppen-Analysen wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit nach Tumor-PD-L1-Expression bei den vordefinierten Grenzwerten von 1 %, 5 % und 10 % zu untersuchen.

Tumorgewebeproben vor Studienbeginn wurden systematisch vor Randomisierung gesammelt, um im Voraus geplante Wirksamkeitsanalysen nach Tumor-PD-L1-Expression durchzuführen. Die

Tumor-PD-L1-Expression wurde mithilfe des PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Tests bestimmt.

Die Ausgangsmerkmale der beiden Gruppen waren im Allgemeinen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 28 - 83), wobei 31 % ≥ 65 Jahre und 5 % ≥ 75 Jahre waren; 83 % waren

Männer und 83 % waren weiß. Der Ausgangs-ECOG-Performance-Status war 0 (20 %) oder 1 (78 %), 77 % waren früher oder derzeit Raucher, 90 % hatten eine Stadium-IV-Erkrankung, 66 % hatten zwei oder mehr Läsionen; 45 % hatten eine, 34 % hatten 2 und 20 % hatten 3 oder mehr Vortherapien erhalten; 25 % waren HPV-16-positiv.

Mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 11,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für Patienten, die auf Nivolumab randomisiert waren, im Vergleich zu Patienten, die auf Therapie nach Wahl des Prüfarztes randomisiert waren. Die Kaplan-Meier-Kurven für das Gesamtüberleben sind in Abbildung 24 dargestellt. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 48 dargestellt.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 24: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209141)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Tabelle 48: Wirksamkeitsergebnisse (CA209141)

a Von einem stratifizierten Modell für proportionale Hazards berechnet.

b Der p-Wert stammt von einem nach vorheriger Cetuximab-Behandlung stratifizierten Log-Rank-Test, die korrespondierende O´Brien-Fleming-Signifikanzgrenze liegt bei 0,0227.

c In der Nivolumab-Gruppe waren zwei Patienten mit vollständigem Ansprechen und sieben mit teilweisem Ansprechen, die eine PD-L1-Tumorexpression von < 1 % hatten.

Eine quantifizierbare Tumor-PD-L1-Expression wurde bei 67 % der Patienten in der

Nivolumab-Gruppe und bei 82 % der Patienten in der Gruppe Therapie nach Wahl des Prüfarztes gemessen. Der Grad der Tumor-PD-L1-Expression war zwischen den beiden Behandlungsarmen (Nivolumab vs. Therapie nach Wahl des Prüfarztes) in allen vordefinierten

Tumor-PD-L1-Expressionsgraden von ≥ 1 % (55 % vs. 62 %), ≥ 5 % (34 % vs. 43 %), oder ≥ 10 %

(27 % vs. 34 %) ausgeglichen.

In der Nivolumab-Gruppe zeigten Patienten mit Tumor-PD-L1-Expression bei allen vordefinierten Expressionsgraden eine größere Wahrscheinlichkeit für eine Verbesserung des Überlebens verglichen mit der Gruppe Therapie nach Wahl des Prüfarztes. Das Ausmaß der Verbesserung des Gesamtüberlebens war konsistent für die Tumor-PD-L1-Expressionsgrade ≥ 1 %, ≥ 5 % oder ≥ 10 % (siehe Tabelle 49).

Tabelle 49: Gesamtüberleben in Abhängigkeit der Tumor-PD-L1-Expression (CA209141)

In einer explorativen post-hoc-Analyse wurde die PD-L1-Expression auf Tumorzellen und auf Tumor-assoziierten Immunzellen (Tumor-Associated Immune Cells = TAICs) mithilfe eines nicht-validierten Tests in Bezug auf das Ausmaß des Behandlungseffektes von Nivolumab im

Vergleich zur Therapie nach Wahl des Prüfarztes untersucht. Die Analyse zeigte, dass nicht nur die PD-L1-Expression auf Tumorzellen, sondern auch die PD-L1-Expression auf TAICs mit einem Nutzen der Nivolumab-Therapie im Vergleich zur Therapie nach Wahl des Prüfarztes verbunden zu sein scheint (siehe Tabelle 50). Aufgrund der geringen Patientenzahlen in den Subgruppen und des explorativen Charakters der Analyse können keine definitiven Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.

Tabelle 50: Wirksamkeit anhand der Tumorzell- und TAIC-PD-L1-Expression (CA209141)

a Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben (PFS) wurden anhand der Kaplan-Meier-Methode bestimmt.

b Die Hazard Ratio wurde für jede Subgruppe anhand eines proportionalen Cox-Hazard-Modells abgeleitet, mit der Behandlung als einzige Kovariate.

c Das Konfidenzintervall für ORR wurde anhand der Clopper-Pearson-Methode berechnet.

d PD-L1+ TAIC wurden im Tumormikromilieu qualitativ untersucht und von Pathologen als “zahlreich”, “mittel” und “selten” eingestuft. Die Gruppen “zahlreich” und “mittel” wurden zusammengefasst und bilden die Gruppe “hoch".

Patienten, bei denen, nach Beurteilung des Prüfarztes, die primäre Lokalisation des Tumors im Bereich des Oropharynx lag, wurden auf HPV untersucht (bestimmt über p16-Immunhistochemie [IHC]). Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens wurde unabhängig vom HPV-Status beobachtet (HPV-positiv: HR = 0,63; 95 % CI: 0,38, 1,04, HPV-negativ: HR = 0,64; 95 % CI: 0,40; 1,03 und

HPV-unbekannt: HR = 0,78; 95 % CI: 0,55, 1,10).

Die Patienten-bezogenen Endpunkte (Patient-reported Outcomes [PROs]) wurden mithilfe des EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-H&N35 und des 3-stufigen EQ-5D beurteilt. Mit Nivolumab behandelte Patienten zeigten über einen Zeitraum von 15 Wochen stabile PROs, während Patienten, die mit einer Therapie nach Wahl des Prüfarztes behandelt wurden, deutliche Verschlechterungen in Bezug auf Funktionen (z. B. physische, soziale, Rollen-Funktion) und Gesundheitsstatus zeigten sowie eine erhöhte Symptomatik (z. B. Ermüdung/Fatigue, Dyspnoe, Appetitverlust, Schmerz, sensorische Probleme, soziale Kontaktprobleme) aufwiesen. Die PRO-Daten sollten im Kontext des offenen Studiendesigns gesehen und deswegen mit Vorsicht bewertet werden.

Fortgeschrittenes Urothelkarzinom Adjuvante Behandlung des Urothelkarzinoms

Randomisierte Phase-III-Studie von adjuvantem Nivolumab vs. Placebo (CA209274)

Die Sicherheit und Wirksamkeit der Nivolumab-Monotherapie bei der adjuvanten Behandlung des Urothelkarzinoms wurde in einer multizentrischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie untersucht (CA209274). In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen, die sich einer vollständigen Resektion eines muskelinvasiven Urothelkarzinoms (MIUC) unterzogen hatten, das in der Harnblase oder im oberen Urogenitaltrakt (Nierenbecken oder Harnleiter) angesiedelt war und bei denen ein hohes Rezidivrisiko bestand. Die pathologischen

MIUC-Einstufungskriterien zur Definition der Hochrisikopatienten waren ypT2-ypT4a oder ypN⁺ bei erwachsenen Patienten, die neoadjuvante Cisplatin-Chemotherapie erhalten hatten, und pT3-pT4a oder pN⁺ bei erwachsenen Patienten, die keine neoadjuvante Cisplatin-Chemotherapie erhalten hatten und für die eine adjuvante Cisplatin-Chemotherapie nicht geeignet war oder die diese ablehnten. In die Studie wurden Patienten, unabhängig von ihrem Tumorzell-PD-L1-Status, mit einem

ECOG-Performance-Status 0 oder 1 eingeschlossen (ein ECOG-Performance-Status 2 war bei Patienten erlaubt, die für eine neoadjuvante Cisplatin-Chemotherapie nicht geeignet waren). Die Tumorzell-PD-L1-Expression wurde unter Verwendung des PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Assays bestimmt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankungen und Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn mit der Studienmedikation eine Chemotherapie, Radiotherapie, biologische Krebstherapie, intravesikale Therapie oder investigative Behandlung erhalten hatten.

Insgesamt wurden 709 Patienten entweder für eine Behandlung mit Nivolumab 240 mg (n = 353) alle 2 Wochen oder Placebo (n = 356) alle 2 Wochen randomisiert. Die Behandlung wurde bis zum Wiederauftreten oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität für eine Maximaldauer von 1 Jahr durchgeführt. Darunter befanden sich 282 Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %; 140 im Nivolumab-Arm und 142 im Placebo-Arm. Die Randomisierung wurde stratifiziert anhand des pathologischen Nodalstatus (N+ vs. N0/x mit < 10 Knoten entfernt vs. N0 mit ≥ 10 Knoten entfernt), des Tumorzell-PD-L1-Expressionsstatus (≥ 1 % vs. < 1 %/unbestimmt) und der Anwendung von neoadjuvanter Cisplatin-Chemotherapie. Tumorbeurteilungen anhand von bildgebenden Verfahren wurden nach Anwendung der ersten Dosis bis Woche 96 alle 12 Wochen durchgeführt, von Woche 96 bis Woche 160 alle 16 Wochen und danach alle 24 Wochen bis zum Wiederauftreten eines Rezidivs außerhalb des ableitenden Harntrakts oder Behandlungsabbruch (je nachdem, was später eintrat) für maximal 5 Jahre. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das krankheitsfreie Überleben

(disease-free survival = DFS) bei allen randomisierten Patienten und DFS bei randomisierten Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %. DFS wurde definiert als der Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des ersten dokumentierten Wiederauftretens nach Einschätzung des Prüfarztes (Lokalrezidiv innerhalb des ableitenden Harntrakts, Rezidiv außerhalb des ableitenden Harntrakts oder Fernmetastase) oder des Todes (jeglicher Ursache), je nachdem, was zuerst eintrat. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das Gesamtüberleben (overall survival = OS).

Die Ausgangsmerkmale waren im Allgemeinen über die Behandlungsgruppen hinweg ausgeglichen.

Bei den Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % war das mediane Alter 66 Jahre

(Spanne: 34 - 92 Jahre), 76 % waren Männer und 76 % waren Weiße. 82 % hatten ein muskelinvasives Harnblasenkarzinom, 18 % hatten ein Urothelkarzinom des oberen Harntrakts (Nierenbecken und Harnleiter), 42 % der Patienten hatten vorher Cisplatin im neoadjuvanten Setting erhalten, 45 % der Patienten hatten positive Lymphknoten (N+) nach vollständiger Tumorresektion. Der

ECOG-Performance-Status der Patienten war 0 (61 %), 1 (37 %) oder 2 (2 %) und 7 % der Patienten hatten einen Hämoglobinwert < 10 g/dl.

Bei der primären präspezifizierten Zwischenauswertung von Patienten mit

Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % (minimale Nachbeobachtungszeit 6,3 Monate und mediane Nachbeobachtungszeit 22,1 Monate im Nivolumab-Arm), wurde eine signifikante Verbesserung des DFS bei den zu Nivolumab randomisierten Patienten im Vergleich zu Placebo gezeigt. Das mediane

und vom Prüfarzt bestimmte DFS wurde für Nivolumab nicht erreicht (95 % CI: 21,19; NR) versus 8,41 Monate (95 % CI: 5,59; 21,19) für Placebo, HR 0,55 (98,72 % CI: 0,35; 0,85), p-Wert = 0,0005.

Die primäre Analyse des DFS beinhaltete die Zensierung für eine neue Krebstherapie. Die Ergebnisse für DFS mit und ohne Zensierung für eine neue Krebstherapie waren konsistent.

In einer aktualisierten deskriptiven DFS-Analyse bei Patienten mit

Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % (minimale Nachbeobachtungszeit 11,4 Monate und mediane Nachbeobachtungszeit 25,5 Monate im Nivolumab-Arm) wurde die Verbesserung des DFS bestätigt.

Die Wirksamkeitsergebnisse dieser deskriptiven aktualisierten Analyse sind in Tabelle 51 und Abbildung 25 dargestellt.

Tabelle 51: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 % (CA209274)

NR = nicht erreicht (not reached), NE = nicht abschätzbar (non-estimable).

a Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet. Hazard-Ratio ist Nivolumab gegenüber Placebo.

b Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien Überlebens (DFS)

Abbildung 25: Kaplan-Meier-Kurven des DFS bei Patienten mit Tumor-PD-L1-Expression ≥ 1 % (CA209274)

Krankheitsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Minimale Nachbeobachtungszeit 11,4 Monate

Die Daten zum Gesamtüberleben (Overall survival = OS) aus einer Interims-OS-Analyse mit einer HR = 0,63; (99,26 % CI: 0,38 bis 1,02; p-Wert = 0,0099) waren nicht ausgereift. Im Nivolumab-Arm wurde das mediane OS nicht erreicht, während das mediane OS im Kontrollarm 59,43 Monate

(95 % CI: 29,14; N.A.) betrug (siehe Abbildung 26).

Es wurden explorative, präspezifizierte, deskriptive Subgruppenanalysen durchgeführt, basierend auf Patienten, die im neoadjuvanten Setting zuvor mit Cisplatin behandelt wurden.

In der Subgruppe von Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %, die zuvor mit Cisplatin im neoadjuvanten Setting behandelt wurden (n = 118), betrug die DFS-HR 0,37 (95 % CI: 0,22; 0,64) mit nicht erreichtem medianen DFS für den Nivolumab- und 8,41 Monate für den Placebo-Arm. In der Patienten-Subgruppe mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %, die zuvor kein Cisplatin im neoadjuvanten Setting erhalten hatten (n = 164), betrug die DFS-HR 0,69 (95 % CI: 0,44; 1,08) mit medianem DFS 29,67 Monate für den Nivolumab- und 11,37 Monate für den Placebo-Arm.

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 26: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 1 % (CA209274)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko Placebo

Nivolumab

Minimale Nachbeobachtungszeit von 52,9 Monaten

Randomisierte Phase-III-Studie von Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie (CA209901)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie wurden in der randomisierten offenen Studie CA209901 mit Cisplatin-geeigneten Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit histologischem oder zytologischem Nachweis eines metastasierten oder chirurgisch nicht resezierbaren Urothelkarzinoms (transitional cell carcinoma, TCC) in Nierenbecken, Harnleiter, Harnblase oder Harnröhre eingeschlossen, die für Cisplatin und Gemcitabin geeignet sind. Geringe histologische Abweichungen (< 50 % insgesamt) waren akzeptabel (TCC musste die dominante Histologie sein). Alle Patienten mussten laut Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) eine messbare Erkrankung gemäß RECIST, Version 1.1 Kriterien haben. Eine vorherige systemische Therapie zur Behandlung eines metastasierten oder chirurgisch nicht resezierbaren Urothelkarzinoms war nicht erlaubt. Eine vorherige neoadjuvante Chemotherapie oder eine vorherige adjuvante platinbasierte Chemotherapie nach einer radikalen Zystektomie waren erlaubt, solange das Rezidiv der Erkrankung ≥ 12 Monate nach Abschluss der Therapie auftrat. Eine vorherige intravesikale Therapie war erlaubt, wenn sie mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen war. Eine kurative

Strahlentherapie (mit oder ohne Chemotherapie) war erlaubt, wenn die Behandlung ≥ 12 Monate vor der Aufnahme abgeschlossen war. Eine palliative Strahlentherapie war erlaubt, solange sie mindestens 2 Wochen vor der Behandlung abgeschlossen war.

Insgesamt wurden 608 Patienten entweder für Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin (n = 304) oder für Cisplatin und Gemcitabin (n = 304) randomisiert. Die Randomisierung wurde nach Tumor-PD-L1-Status (≥ 1 % vs. < 1 % oder unbestimmt) und Lebermetastasen (ja vs. nein) stratifiziert. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 32 - 86); 51 % der Patienten waren

≥ 65 Jahre und 12 % waren ≥ 75 Jahre, 23 % der Patienten waren Asiaten, 72 % waren Kaukasier, 0,3 % waren Schwarze; 77 % waren männlich, 23 % waren weiblich. Der ECOG-Performance-Status bei Einschluss in die Studie war 0 (53 %) oder 1 (46 %). Patienten im Behandlungsarm Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin wurden mit Nivolumab 360 mg alle drei Wochen, in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin für bis zu 6 Zyklen behandelt. Danach erhielten die Patienten eine Monotherapie mit Nivolumab 480 mg alle 4 Wochen für insgesamt bis zu 24 Monate. Die Patienten erhielten Gemcitabin in einer Dosis von 1 000 mg/m² i.v. über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8 des 3-wöchigen Behandlungszyklus und Cisplatin in einer Dosis von 70 mg/m² i.v.

über 30 bis 120 Minuten an Tag 1 des 3-wöchigen Behandlungszyklus. Insgesamt 92 Patienten (49 im Behandlungsarm Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin und 43 im Behandlungsarm Cisplatin und Gemcitabin) wurden nach mindestens einem Cisplatin-Zyklus von Cisplatin auf Carboplatin umgestellt.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS für Patienten, die in den Behandlungsarm Nivolumab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin randomisiert worden waren im Vergleich zu Cisplatin und Gemcitabin allein. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in

Tabelle 52 und Abbildungen 27 und 28 dargestellt.

Tabelle 52: Wirksamkeitsergebnisse (CA209901)

a Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen.

b Mit einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards berechnet.

c Zweiseitiger p-Wert aus dem stratifizierten Log-Rank-Test.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 27: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (CA209901)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Basierend auf Datenschnitt: 09. Mai 2023, minimale Nachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

Abbildung 28: Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens (CA209901)

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Basierend auf Datenschnitt: 09. Mai 2023, minimale Nachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten

Die primäre PFS-Analyse beinhaltete eine Zensierung für neue Krebsbehandlungen vor Krankheitsprogression (Tabelle 52). PFS-Ergebnisse mit und ohne Zensierung für neue Krebsbehandlungen vor Krankheitsprogression waren konsistent.

Offene Phase II Studie (CA209275)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom wurde in einer multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-II-Studie untersucht (CA209275).

In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen, die einen Progress während oder nach einer platinbasierten Chemotherapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung oder eine Progression innerhalb von 12 Monaten nach einer neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie hatten. Die Patienten wiesen einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 auf und wurden unabhängig vom Tumor-PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung oder mit Erkrankungen, die eine immunsuppressive Therapie erforderten, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit Lebermetastasen, die mehr als 2 vorausgehende Chemotherapien erhalten hatten, waren ausgeschlossen.

Insgesamt waren 270 Patienten, die Nivolumab 3 mg/kg intravenös über 60 Minuten alle 2 Wochen erhielten, für die Beurteilung der Wirksamkeit mit einer minimalen Beobachtungszeit von

8,3 Monaten verfügbar. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Die erste Beurteilung des Tumors wurde 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 8 Wochen für bis zu

48 Wochen durchgeführt, danach alle 12 Wochen bis zum Progress der Erkrankung oder der Beendigung der Therapie, je nachdem, was später erfolgte. Die Beurteilung des Tumors wurde bei Patienten, die die Therapie nicht aufgrund einer Progression beendet hatten, nach Beendigung der Therapie fortgeführt. Eine Behandlung über die anfänglich vom Prüfarzt gemäß Definition nach RECIST, Version 1.1, festgestellte Progression hinaus war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Behandlung hatte, keine schnell fortschreitende Progression hatte und die Therapie vertrug. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war die objektive Ansprechrate (ORR), bestimmt von einem unabhängigen zentralen Komitee (Blinded Independent Central Review, BICR). Weitere Wirksamkeitsparameter waren die Dauer des Ansprechens, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Das mediane Alter war 66 Jahre (Spanne: 38 bis 90), wobei 55 % ≥65 Jahre und 14 % ≥75 Jahre alt waren. Die Mehrheit der Patienten war weiß (86 %) und männlich (78 %). Der ECOG-Performance-Status war zu Beginn 0 (54 %) oder 1 (46 %).

Tabelle 53: Wirksamkeitsergebnisse (CA209275)^a

“⁺” stellt eine zensierte Beobachtung dar

a mediane Nachbeobachtung von 11,5 Monaten.

b Daten instabil wegen begrenzter Dauer des Ansprechens.

c beinhaltete 4 Todesfälle in Zusammenhang mit der Therapie: 1 Pneumonitis, 1 akuter Atemstillstand, 1 Atemstillstand und 1 Herzversagen.

NE: nicht abschätzbar (non-estimable)

Ergebnisse einer explorativen post-hoc-Analyse zeigen, dass bei Patienten mit einer niedrigen (z. B.

< 1 %) oder fehlender Tumor-PD-L1-Expression andere Patienten-Charakteristika (z. B. Lebermetastasen, viszerale Metastasen, anfängliches Hämoglobin < 10g/dl und

ECOG-Performance-Status = 1) das klinische Ergebnis beeinflussen können.

Offene Phase-I/II-Studie (CA209032)

CA209032 war eine offene Phase-I/II-Multi-Kohorten-Studie mit einer Kohorte von 78 Patienten mit Urothelkarzinom, die, nach ähnlichen Einschlusskriterien wie in der Studie CA209275 mit Nivolumab-Monotherapie 3 mg/kg behandelt wurden (18 Patienten wechselten entsprechend des Prüfplans zu einer Therapie mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg über). Nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 9 Monaten betrug die vom Prüfarzt festgestellte ORR 24,4 % (95 % CI: 15,3; 35,4). Die mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht (Spanne: 4,4 - 16,6⁺ Monate). Das mediane OS betrug 9,7 Monate (95 % CI: 7,26; 16,16) und die

geschätzten OS-Raten waren 69,2 % (CI: 57,7; 78,2) nach 6 Monaten und 45,6 % (CI: 34,2; 56,3)

nach 12 Monaten.

dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom

Offene Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie bei Patienten mit dMMR- oder MSI-H-Kolorektalkarzinom, die im metastasierten Setting nicht vorbehandelt worden sind

Die Sicherheit und Wirksamkeit von 240 mg Nivolumab in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumab alle

3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie mit 480 mg alle

4 Wochen für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Kolorektalkarzinoms mit bekanntem MSI-H- oder dMMR-Status wurden in einer randomisierten, mehrarmigen, offenen Phase-III-Studie (CA2098HW) untersucht. Die Studienbehandlungsarme umfassten eine Nivolumab-Monotherapie, Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes. Der MSI-H- bzw. dMMR-Tumorstatus wurde gemäß lokalem Behandlungsstandard mittels PCR, NGS bzw. IHC-Assays bestimmt. Die zentrale Beurteilung des MSI-H-Status mittels PCR (Idylla MSI)-Test und des dMMR-Status mittels IHC (Omnis MMR)-Test wurde retrospektiv an Tumorproben der Patienten durchgeführt, die für die Bestimmung des lokalen MSI-H-/dMMR-Status verwendet worden waren. Die primäre Population zur Untersuchung der Wirksamkeit bestand aus Patienten mit durch zentrale Testung bestätigtem

MSI-H-/dMMR-Status. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung, Patienten, die systemische Corticosteroide oder Immunsuppressiva einnahmen oder mit Checkpoint-Inhibitoren vorbehandelt worden waren, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach Lage des Tumors (rechts vs. links) stratifiziert. Die auf den Chemotherapie-Arm randomisierten Patienten konnten bei Krankheitsprogression nach BICR-Beurteilung eine Kombinationstherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab erhalten.

Insgesamt wurden 303 nicht vorbehandelte Patienten im metastasierten Setting in der Studie randomisiert, wobei 202 Patienten der Kombinationstherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab und 101 Patienten der Chemotherapie-Gruppe zugewiesen wurden. Hiervon hatten 255 Patienten einen durch zentrale Beurteilung bestätigten MSI-H-/dMMR-Status, 171 im Nivolumab-plus-Ipilimumab-Kombinations-Arm und 84 im Chemotherapie-Arm. Die Patienten im Nivolumab-plus-Ipilimumab-

Arm erhielten 240 mg Nivolumab alle 3 Wochen in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumab alle

3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie mit 480 mg alle

4 Wochen. Die Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten: mFOLFOX6 (Oxaliplatin, Leucovorin und Fluorouracil) mit oder ohne entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Bolus-Regime mit Oxaliplatin 85 mg/m², Leucovorin 400 mg/m² und Fluorouracil 400 mg/m², gefolgt von Fluorouracil 2 400 mg/m² über 46 Stunden alle 2 Wochen. Bevacizumab 5 mg/kg oder Cetuximab 500 mg/m², verabreicht vor mFOLFOX6 alle 2 Wochen; oder FOLFIRI (Irinotecan, Leucovorin und Fluorouracil) mit oder ohne entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Bolus-Regime mit Irinotecan 180 mg/m², Leucovorin

400 mg/m² und Fluorouracil 400 mg/m² und Fluorouracil 2 400 mg/m² über 46 Stunden alle 2 Wochen. Bevacizumab 5 mg/kg oder Cetuximab 500 mg/m², verabreicht vor FOLFIRI alle

2 Wochen. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bei der Kombinationstherapie mit Nivolumab plus Ipilimumab bis zu 24 Monate fortgesetzt. Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund einer Nebenwirkung, die Ipilimumab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab als Monotherapie weiterbehandelt werden.

Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST, Version 1.1 während der ersten 24 Wochen alle

6 Wochen, dann alle 8 Wochen bis Woche 96, anschließend alle 16 Wochen bis Woche 146 und danach alle 24 Wochen durchgeführt.

Die Ausgangsmerkmale aller randomisierten, zuvor nicht aufgrund einer metastasierten Erkrankung behandelten Patienten waren wie folgt: Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Spanne: 21 bis 87) mit

46 % ≥ 65 Jahre und 18 % ≥ 75 Jahre; 46 % der Patienten waren männlich und 86 % waren Kaukasier. Der ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (54 %) oder ≥ 1 (46 %); die Lage des Tumors war bei 68 % der Patienten rechts- und bei 32 % linksseitig; und 39 Patienten der 223 Patienten mit bekanntem Status hatten ein bestätigtes Lynch-Syndrom. Die Ausgangsmerkmale der zuvor nicht aufgrund einer metastasierten Erkrankung behandelten Patienten mit zentral bestätigtem

MSI-H-/dMMR-Status waren konsistent mit denen aller randomisierten, nicht vorbehandelten Patienten. Von den 101 auf den Chemotherapie-Arm randomisierten Patienten erhielten 88 eine Chemotherapie gemäß Protokoll, einschließlich Oxaliplatin-basierter (58 %) und Irinotecan-basierter (42 %) Behandlungsschemata. Darüber hinaus erhielten 66 Patienten entweder Bevacizumab (64 %) oder Cetuximab (11 %) als zielgerichtete Therapie.

Ein primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das durch ein BICR gemäß RECIST,

Version 1.1-Kriterien bestätigte progressionsfreie Überleben (PFS). Weitere Wirksamkeitsendpunkte umfassten objektive Ansprechrate (ORR) nach BICR, Gesamtüberleben (OS) und Dauer des Ansprechens.

Die Studie erreichte den primären Endpunkt bei der geplanten Zwischenanalyse und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS nach BICR bei Patienten mit zentral bestätigtem MSI-H-

/dMMR-Status im Nivolumab-plus-Ipilimumab-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm. Die Ergebnisse bezüglich des progressionsfreien Überlebens, basierend auf der BICR-Beurteilung, sind in Tabelle 54 und Abbildung 29 dargestellt. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren die anderen Endpunkte, einschließlich der Daten aus dem Nivolumab-Monotherapie-Arm, aufgrund der Testhierarchie noch nicht getestet.

Tabelle 54: Wirksamkeitsergebnisse der Erstlinienbehandlung bei zentral bestätigtem MSI-H-/dMMR-Kolorektalkarzinom (CA2098HW)^a

a Mediane Nachbeobachtungsdauer 31,5 Monate (Spanne: 6,1 bis 48,4 Monate).

b Basierend auf einem stratifizierten zweiseitigen Log-Rank-Test

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

Abbildung 29: Kaplan-Meier-Kurven des PFS in der Erstlinie bei Patienten mit zentral bestätigtem MSI-H-/dMMR-Kolorektalkarzinom (CA2098HW)

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Offene Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei Patienten mit bestätigtem dMMR-oder MSI-H-Kolorektalkarzinom, die zuvor eine fluoropyrimidinbasierte Kombinationschemotherapie erhalten hatten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) wurde in einer multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-II-Studie untersucht (CA209142).

In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit lokal bestimmtem dMMR- oder MSI-H-Status eingeschlossen, die einen Progress während oder nach einer Therapie mit Fluoropyrimidin und Oxaliplatin oder Irinotecan hatten, oder die gegen eine dieser Therapien intolerant waren. Patienten, deren letzte Vortherapie im adjuvanten Setting durchgeführt wurde, sollten mit oder innerhalb von

6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie progredient geworden sein. Die Patienten wiesen einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 auf und wurden unabhängig vom

Tumor-PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung oder mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 119 Patienten behandelt und erhielten Nivolumab 3 mg/kg intravenös über

60 Minuten in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg intravenös über 90 Minuten alle 3 Wochen für 4 Dosen gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie mit 3 mg/kg alle 2 Wochen. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr

vertragen wurde. Untersuchungen des Tumors nach RECIST, Version 1.1 wurden alle 6 Wochen für die ersten 24 Wochen und dann alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das von den Prüfärzten bewertete ORR. Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren ORR, bestätigt durch BICR, und die Krankheitskontrollrate. Die ORR-Analyse beinhaltete die Ansprechdauer und die Zeit bis zum Ansprechen. Explorative Wirksamkeitskriterien schlossen PFS und OS mit ein.

Das mediane Alter war 58 Jahre (Spanne: 21 - 88) wobei 32 % ≥ 65 und 9 % ≥ 75 Jahre alt waren, 59 % waren männlich und 92 % waren weiß. Der Ausgangs-ECOG-Performance-Status betrug

0 (45 %) oder 1 (55 %), 25 % der Patienten hatten BRAF-Mutationen, 37 % hatten KRAS-Mutationen und bei 12 % war der Mutationsstatus unbekannt. Von den 119 behandelten Patienten, hatten 109 vorher eine fluoropyrimidinbasierte Chemotherapie im metastasierten und 9 im adjuvanten Setting erhalten. Vor Einschluss in die Studie hatten von den 119 behandelten Patienten bereits 118 (99 %) Fluorouracil, 111 (93 %) Oxaliplatin und 87 (73 %) Irinotecan als Bestandteil von vorherigen Therapieregimen erhalten; 82 Patienten (69 %) hatten eine Vortherapie mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan erhalten. 23 %, 36 %, 24 % und 16 % haben 1, 2, 3 bzw. 4 oder mehr Vortherapien erhalten und 29 % der Patienten hatten einen EGFR-Inhibitor erhalten.

Die Wirksamkeitsergebnisse (minimale Nachbeobachtungszeit 46,9 Monate; mediane Nachbeobachtungszeit 51,1 Monate) sind in Tabelle 55 dargestellt.

Tabelle 55: Wirksamkeitsergebnisse (CA209142)*

* nach Beurteilung des Prüfarztes

“⁺” stellt eine zensierte Beobachtung dar NR = nicht erreicht (not reached)

Das ORR, bestätigt durch BICR, war 61,3 % (95 % CI: 52,0; 70,1), einschließlich einer CR-Rate von 20,2 % (95 % CI: 13,4; 28,5), PR-Rate von 41,2 % (95 % CI: 32,2; 50,6) und mit einer stabilen Krankheit, die bei 22,7 % berichtet wurde. Die Beurteilung nach BICR war im Allgemeinen konsistent mit der Beurteilung durch die Prüfärzte. Ein bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF-oder KRAS-Mutationsstatus und des Tumor-PD-L1-Expressionslevels beobachtet.

Von den 119 Patienten waren 11 (9,2 %) Patienten ≥ 75 Jahre. Das durch die Prüfärzte beurteilte ORR

betrug bei den Patienten ≥ 75 Jahren 45,5 % (95 % CI: 16,7; 76,6).

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus

Randomisierte Phase-III-Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie und Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie als Erstlinientherapie (CA209648)

Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie wurden in einer randomisierten, aktiv-kontrollierten, offenen Studie untersucht (CA209648). In die Studie wurden erwachsene Patienten (ab 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, nicht resezierbarem fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC) eingeschlossen. Patienten wurden unabhängig vom Tumor-PD-L1-Status eingeschlossen und die Tumorzell-PD-L1-Expression wurde mithilfe des

PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Assays bestimmt. Die Patienten mussten ein Plattenepithelkarzinom oder ein adenosquamöses Karzinom des Ösophagus aufweisen und nicht geeignet sein für eine

Chemo-Strahlentherapie und/oder Operation. Vorangegangene adjuvante, neoadjuvante oder definitive Chemo-, Strahlen- oder Chemoradiotherapie war zulässig, wenn sie als Teil einer kurativen Behandlung vor Beginn der Studie gegeben wurde. Patienten mit einem anfänglichen

ECOG-Performance-Status ≥ 2, mit symptomatischen Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung, Patienten, die systemische Corticosteroide oder Immunsuppressiva einnahmen, oder Patienten mit einem erhöhten Risiko für Blutungen und Fisteln aufgrund von offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des ösophagealen Tumors waren von der klinischen Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach Tumorzell-PD-L1-Status

(≥ 1 % vs. < 1 % oder unbestimmt), Region (Ostasien vs. übriges Asien vs. Rest der Welt),

ECOG-Performance-Status (0 vs. 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤ 1 vs. ≥ 2) stratifiziert.

Insgesamt wurden 970 Patienten randomisiert und erhielten entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 325), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n = 321) oder Chemotherapie (n = 324). Davon hatten 473 Patienten eine Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %, 158 im

Nivolumab-plus-Ipilimumab-Arm, 158 im Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm und 157 im Chemotherapie-Arm. Patienten im Nivolumab-plus-Ipilimumab-Arm erhielten 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und Patienten im Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm erhielten 240 mg Nivolumab alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 15, Fluorouracil 800 mg/m²/Tag intravenös von Tag 1 bis Tag 5 (für 5 Tage) und Cisplatin

80 mg/m² intravenös an Tag 1 (eines vierwöchigen Zyklus). Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten Fluorouracil 800 mg/m²/Tag intravenös von Tag 1 bis Tag 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m² intravenös an Tag 1 (eines vierwöchigen Zyklus). Die Behandlung wurde bis zur

Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortgesetzt. Patienten im Nivolumab-plus-Ipilimumab-Arm, welche die Kombinationstherapie aufgrund einer Nebenwirkung, die Ipilimumab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit der

Nivolumab-Monotherapie weiter behandelt werden. Patienten im

Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm, bei welchen entweder die Fluorouracil- und/oder Cisplatinbehandlung abgebrochen wurde, konnten mit anderen Komponenten des Therapieregimes weiter behandelt werden.

Die Basischarakteristika der Behandlungsgruppen waren im Allgemeinen ausgewogen. Bei Patienten mit einer Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % betrug das mediane Alter 63 Jahre (Spanne: 26 - 85), 8,2 % waren ≥ 75 Jahre, 81,8 % waren männlich, 73,1 % waren Asiaten und 23,3 % waren weiß.

Patienten hatten histologisch bestätigte Plattenepithelkarzinome (98,9 %) oder adenosquamöse Karzinome (1,1 %) des Ösophagus. Der Ausgangs-ECOG-Performance-Status war 0 (45,2 %) oder 1 (54,8 %).

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie

Die primäre Erfassung der Wirksamkeit erfolgte durch die Erhebung der Endpunkte PFS (durch BICR) und OS, beurteilt bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %. Sekundäre Endpunkte gemäß der vordefinierten hierarchischen Testung enthielten OS, PFS (durch BICR) und ORR (durch BICR) bei allen randomisierten Patienten. Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST, Version 1.1 alle 6 Wochen bis zu und einschließlich Woche 48, danach alle 12 Wochen durchgeführt.

Bei der primären, präspezifizierten Analyse mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von

13,1 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten mit einer Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 56 dargestellt.

Tabelle 56: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

a Fluorouracil und Cisplatin.

b Basierend auf einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards.

c Basierend auf einem stratifizierten zweiseitigen Log-Rank-Test.

d Berechnet nach der Kaplan-Meier-Methode.

e Beurteilt durch BICR.

Bei einer aktualisierten deskriptiven Auswertung mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von

20 Monaten waren die Verbesserungen des OS konsistent mit der primären Analyse. Das mediane OS betrug 13,70 Monate (95 % CI: 11,24; 17,41) für Nivolumab plus Ipilimumab vs. 9,07 Monate

(95 % CI: 7,69; 10,02) für Chemotherapie (HR = 0,63; 95 % CI: 0,49; 0,82). Das mediane PFS betrug

4,04 Monate (95 % CI: 2,40; 4,93) für Nivolumab plus Ipilimumab vs. 4,44 Monate (95 % CI: 2,89;

5,82) für Chemotherapie (HR = 1,02; 95 % CI: 0,77; 1,34). Die ORR betrug 35,4 % (95 % CI:

28,0; 43,4) für Nivolumab plus Ipilimumab vs. 19,7 % (95 % CI: 13,8; 26,8) für Chemotherapie.

Die Kaplan-Meier-Kurven für das OS mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten sind in Abbildung 30 dargestellt.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 30: Kaplan-Meier-Kurven des OS bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Basierend auf Datenschnitt: 23-Aug-2021, minimale Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten

Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie

Die primären Wirksamkeitskriterien waren PFS (durch BICR) und OS bei Patienten mit

Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %. Sekundäre Endpunkte gemäß der vordefinierten hierarchischen Testung enthielten OS, PFS (durch BICR) und ORR (durch BICR) bei allen randomisierten Patienten. Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST, Version 1.1 alle 6 Wochen bis zu und einschließlich Woche 48, danach alle 12 Wochen durchgeführt.

Bei der primären, präspezifizierten Analyse mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 12,9 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS für Patienten mit einer Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 57 dargestellt.

Tabelle 57: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

a Fluorouracil und Cisplatin.

b Basierend auf einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards.

c Basierend auf einem stratifizierten zweiseitigen Log-Rank-Test.

d Berechnet nach der Kaplan-Meier-Methode.

e Beurteilt durch BICR.

Bei einer aktualisierten deskriptiven Auswertung mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von

20 Monaten, waren die Verbesserungen des OS konsistent mit der primären Analyse. Das mediane OS betrug 15,05 Monate (95 % CI: 11,93; 18,63) für Nivolumab plus Chemotherapie vs. 9,07 Monate

(95 % CI: 7,69; 10,02) für Chemotherapie (HR = 0,59; 95 % CI: 0,46; 0,76). Das mediane PFS betrug

6,93 Monate (95 % CI: 5,68; 8,35) für Nivolumab plus Chemotherapie vs. 4,44 Monate (95 % CI:

2,89; 5,82) für Chemotherapie (HR = 0,66; 95 % CI: 0,50; 0,87). Die ORR betrug 53,2 % (95 % CI:

45,1; 61,1) für Nivolumab plus Chemotherapie vs. 19,7 % (95 % CI: 13,8; 26,8) für Chemotherapie. Die Kaplan-Meier-Kurven für OS und PFS mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von

20 Monaten sind in den Abbildungen 31 und 32 dargestellt.

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 31: Kaplan-Meier-Kurven des OS bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Basierend auf Datenschnitt: 23-Aug-2021, minimale Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

Abbildung 32: Kaplan-Meier-Kurven des PFS bei Patienten mit Tumorzell-PD-L1 ≥ 1 % (CA209648)

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Basierend auf Datenschnitt: 23-Aug-2021, minimale Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten

Randomisierte Phase-III-Studie mit Nivolumab-Monotherapie in vorbehandelten Patienten (ONO-4538-24/ CA209473)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg als Monotherapie zur Behandlung des nicht-resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus (ESCC) wurde in einer aktiv kontrollierten, offenen Phase-III-Studie untersucht

(ONO-4538-24/CA209473). In die Studie wurden erwachsene Patienten (ab 20 Jahren) eingeschlossen, die gegenüber mindestens einem fluoropyrimidin- und platinbasierten Kombinationsregime refraktär oder intolerant waren. Patienten wurden unabhängig vom

Tumor-PD-L1-Expressionslevel eingeschlossen. Patienten, die gegenüber einer Taxan-Therapie refraktär oder intolerant waren, Patienten mit symptomatischen oder behandlungsbedürftigen Hirnmetastasen, Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderten, und Patienten mit offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des Ösophagus (z. B. in die Aorta oder den Respirationstrakt) waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 419 Patienten 1:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 240 mg intravenös über 30 Minuten alle 2 Wochen (n = 210) oder eine Taxan-haltige Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes: entweder Docetaxel (n = 65) 75 mg/m² intravenös alle 3 Wochen oder Paclitaxel (n = 144) 100 mg/m² intravenös einmal wöchentlich für 6 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause. Die Randomisierung wurde nach Region (Japan vs. Rest der Welt), Anzahl der Organe mit Metastasen

(≤ 1 vs. ≥ 2) und Tumor-PD-L1-Expression (≥ 1 % vs. < 1 % oder unbestimmt) stratifiziert. Die Behandlung wurde bis zum Progress der Erkrankung, beurteilt vom Prüfarzt gemäß Definition nach RECIST, Version 1.1, oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde fortgeführt.

Untersuchungen des Tumors wurden alle 6 Wochen für 1 Jahr und danach alle 12 Wochen

durchgeführt. Eine Behandlung über die anfänglich vom Prüfarzt festgestellte Progression hinaus war erlaubt, wenn der Patient, der Nivolumab bekam, keine schnell fortschreitende Progression aufwies, nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Behandlung hatte, die Therapie vertrug, einen stabilen Performance-Status aufwies und wenn die Behandlung über den Progress hinaus nicht zu einer Verzögerung einer dringenden Intervention zur Verhinderung von schweren Komplikationen im Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Erkrankung führte (z. B. Hirnmetastasen). Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (OS).

Wichtige sekundäre Endpunkte für die Wirksamkeit waren die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt vom Prüfarzt. Zusätzliche, präspezifizierte

Subgruppen-Analysen wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit in Abhängigkeit der Tumor-PD-L1-Expression mit der zuvor festgelegten Schwelle von 1 % zu evaluieren. Die Tumor-PD-L1-Expression wurde mithilfe des PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Assays bestimmt.

Die Patientencharakteristika zu Beginn der Studie waren im Allgemeinen ausgewogen zwischen den zwei Gruppen. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 33 - 87), 53 % waren ≥ 65 Jahre, 10 % waren ≥ 75 Jahre, 87 % waren männlich, 96 % waren Asiaten und 4 % waren Kaukasier. Der

ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (50 %) oder 1 (50 %).

Nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 17,6 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für Patienten, die für Nivolumab randomisiert wurden, verglichen mit einer Taxan-haltige Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 58 und Abbildung 33 dargestellt.

In den ersten 2,5 Monaten traten bei einem höheren Anteil von Patienten im Nivolumab-Arm Todesfälle auf (32/210; 15,2 %) verglichen mit Patienten im Chemotherapie-Arm (15/209; 7,2 %). Es konnten keine spezifischen Faktoren im Zusammenhang mit den frühen Todesfällen identifiziert werden.

Tabelle 58: Wirksamkeitsergebnisse (ONO-4538-24/CA209473)

a Basierend auf der ITT-Analyse.

b Basierend auf einem stratifizierten proportionalen Hazard-Modell.

c Basierend auf einem stratifizierten Log-Rank-Test.

^dBasierend auf der Analyse nach dem Response-Evaluable-Set (RES), n = 171 in der Nivolumab-Gruppe und n = 158 in der Gruppe mit Therapie nach Wahl des Prüfarztes.

e nicht signifikant, p-Wert 0,6323.

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens (%)

Abbildung 33: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (ONO-4538-24/CA209473)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Eine Tumor-PD-L1-Expression ≥ 1 % wurde bei 48 % der 419 Patienten gemessen. Die restlichen 52 % der Patienten wiesen eine Tumor-PD-L1-Expression < 1 % auf. Die Hazard Ratio (HR) für OS in der Tumor-PD-L1-positiven Subgruppe war 0,69 (95 % CI: 0,51; 0,94) mit einem medianen

Gesamtüberleben von 10,9 bzw. 8,1 Monaten für Nivolumab bzw. Taxan-haltige Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes. In der Tumor-PD-L1-negativen ESCC-Subgruppe lag die HR für OS bei 0,84 (95 % CI: 0,62; 1,14) mit einem medianen Gesamtüberleben von 10,9 bzw. 9,3 Monaten für Nivolumab bzw. Chemotherapie.

Adjuvante Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs wurde in einer multizentrischen, randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie untersucht (CA209577). In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, die eine CRT, gefolgt von einer operativen Komplettresektion des Karzinoms innerhalb von 16 Wochen vor Randomisierung erhalten hatten, und die, nach Beurteilung des Prüfarztes, eine pathologische Resterkrankung mit mindestens ypN1 oder ypT1 aufwiesen. Patienten mit einem anfänglichen ECOG-Performance-Status ≥ 2, Patienten, die keine gleichzeitige CRT vor der Operation erhalten hatten, Patienten mit Stadium IV resezierbarer Erkrankung, aktiver Autoimmunerkrankung oder Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten wurden unabhängig vom Tumor-PD-L1-Expressionslevel eingeschlossen.

Insgesamt wurden 794 Patienten 2:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 240 mg

(n = 532) oder Placebo (n = 262). Die Patienten erhielten Nivolumab intravenös über 30 Minuten alle

2 Wochen für 16 Wochen, gefolgt von 480 mg infundiert über 30 Minuten alle 4 Wochen, beginnend in Woche 17. Patienten erhielten Placebo über 30 Minuten nach dem gleichen Dosierungsschema wie Nivolumab. Die Randomisierung wurde nach Tumor-PD-L1-Expression (≥ 1 % vs. < 1 % oder unbestimmt oder nicht bewertbar), pathologischem Lymphknotenstatus (positiv ≥ ypN1 vs. negativ ypN0) und Histologie (Plattenepithel- vs. Adenokarzinom) stratifiziert. Die Behandlung wurde bis zum Wiederauftreten der Erkrankung, bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde oder bis zu einer Gesamtdauer von 1 Jahr fortgeführt. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit war das krankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS), beurteilt vom Prüfarzt, definiert als die Zeit zwischen dem Zeitpunkt der Randomisierung und dem Zeitpunkt des ersten Wiederauftretens (lokal, regional oder entfernt von der primär resezierten Lokalisation) oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Die behandelten Patienten wurden mithilfe von Bildgebung bezüglich eines Wiederauftretens des Tumors in den ersten 2 Jahren alle 12 Wochen und in den Jahren 3 bis 5 mindestens einmal alle 6 bis 12 Monate untersucht.

Die Patientencharakteristika zu Beginn der Studie waren im Allgemeinen ausgewogen zwischen den zwei Gruppen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Spanne: 26 bis 86 Jahre), wobei 36 % ≥ 65 Jahre und 5 % ≥ 75 Jahre waren. Die Mehrheit der Patienten war weiß (82 %) und männlich (85 %). Der ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (58 %) oder 1 (42 %).

Bei der primären, präspezifizierten Interimsanalyse (minimale Nachbeobachtung 6,2 Monate und mediane Nachbeobachtung 24,4 Monate), zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des DFS für Patienten, die in den Nivolumab-Arm randomisiert wurden im Vergleich zu Placebo. Das mediane DFS, beurteilt vom Prüfarzt, war 22,41 Monate (95 % CI: 16,62; 34,00) für Nivolumab versus 11,04 Monate (95 % CI: 8,34; 14,32) für Placebo, HR 0,69 (96,4 % CI: 0,56; 0,86),

p-Wert < 0,0003. Die primäre Analyse des DFS beinhaltete die Zensierung für eine neue Krebstherapie. Die Ergebnisse für DFS mit und ohne Zensierung für eine neue Krebstherapie waren konsistent. In einer aktualisierten, deskriptiven DFS-Analyse mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 14 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32,2 Monaten wurde die Verbesserung des DFS bestätigt. Die Wirksamkeitsergebnisse dieser deskriptiven zweiten Analyse sind in Tabelle 59 und Abbildung 34 dargestellt.

Tabelle 59: Wirksamkeitsergebnisse (CA209577)

a Basierend auf allen randomisierten Patienten.

b Basierend auf einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards.

c Deskriptive Analyse basierend auf Datenschnitt:18. Februar 2021.

Wahrscheinlichkeit des krankheitsfreien Überlebens (DFS)

Abbildung 34: Kaplan-Meier-Kurven des krankheitsfreien Überlebens (DFS) (CA209577)

Krankheitsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Basierend auf Datenschnitt:18. Februar 2021, minimale Nachbeobachtungszeit von 14 Monaten

Bei der finalen OS-Analyse mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten betrug die HR für OS 0,85 (95,87 % CI: 0,70; 1,04), p-Wert = 0,1064. Das mediane OS war 51,71 (95 % CI:

41,03; 61,63) Monate im Nivolumab-Arm gegenüber 35,25 (95 % CI: 30,72; 48,76) Monate im Placebo-Arm. Die Kaplan-Meier-Kurven für das OS mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten sind in Abbildung 35 dargestellt.

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 35: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens (OS) (CA209577)

Gesamtüberleben (Monate)

Basierend auf Datenschnitt: 17. Dez. 2024, minimale Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten

Adenokarzinome des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus

Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie (Dosierung und Behandlungsschema von Nivolumab wurde in Abhängigkeit vom verwendeten Chemotherapieregime ausgewählt, siehe unten) wurde in einer randomisierten, offenen Phase-III-Studie (CA209649) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (ab 18 Jahren) mit bis dahin unbehandelten fortgeschrittenen oder metastasierten Adenokarzinomen des Magens, des gastroösophagealen Übergangs (gastro-esophageal junction, GEJ) oder des Ösophagus eingeschlossen, die keine vorherige systemische Behandlung (einschließlich HER2-Inhibitoren) erhalten hatten und einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufwiesen.

Patienten wurden unabhängig ihres PD-L1-Expressions Status auf Tumorzellen eingeschlossen und die PD-L1-Expression der Tumorzellen wurde unter Verwendung des

PD-L1-IHC-28-8-pharmDx-Assays bestimmt. Eine retrospektive Neubewertung des Tumor-PD-L1-Status eines Patienten unter Verwendung des CPS-Status wurde anhand der

PD-L1-gefärbten Tumorproben durchgeführt, die zur Randomisierung verwendet worden waren. Patienten mit bekannten HER2-positiven Tumoren, mit einem

Ausgangs-ECOG-Performance-Status ≥ 2, mit unbehandelten Metastasen im zentralen Nervensystem, oder mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung, oder deren Zustand eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurden 643 Patienten mit einem unbekannten HER2-Status (40,3 % der Studienpopulation) in die Studie eingeschlossen. Die Randomisierung wurde anhand des PD-L1-Expressionsstatus der Tumorzellen

stratifiziert (≥1 % vs. < 1 % oder unbestimmt), anhand der Region (Asien vs. US vs. Rest der Welt), des ECOG-Performance-Status (0 vs. 1) und des Chemotherapieregimes. Die Chemotherapie war FOLFOX (Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin) oder CapeOX (Capecitabin und Oxaliplatin).

Insgesamt wurden 1 581 Patienten randomisiert und erhielten entweder Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie oder Chemotherapie. Darunter befanden sich 955 Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 5; 473 davon im Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm und 482 im Chemotherapie-Arm. Patienten im Nivolumab-plus-Chemotherapie-Arm erhielten entweder Nivolumab 240 mg durch intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit FOLFOX (Oxaliplatin 85 mg/m², Leucovorin

400 mg/m² und Fluorouracil 400 mg/m² intravenös am Tag 1 und Fluorouracil 1 200 mg/m² intravenös durch eine Dauerinfusion über 24 Stunden täglich oder per lokalem Standard am Tag 1 und 2) alle

2 Wochen, oder Nivolumab 360 mg durch intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit CapeOX (Oxaliplatin 130 mg/m² intravenös am Tag 1 und Capecitabin 1 000 mg/m² oral zweimal täglich an den Tagen 1-14) alle 3 Wochen. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Krankheit, bis zum Auftreten nicht-akzeptabler Toxizitäten oder, nur bei Nivolumab, 24 Monate lang fortgeführt. Den Patienten, die Nivolumab plus Chemotherapie erhielten und bei denen die Chemotherapie beendet wurde, war es erlaubt, Nivolumab-Monotherapie mit 240 mg alle 2 Wochen, 360 mg alle 3 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen bis zu 24 Monate lang nach Behandlungsbeginn zu erhalten.

Tumorbeurteilungen erfolgten alle 6 Wochen bis zur und einschließlich Woche 48, danach alle 12 Wochen.

Die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale der Patienten waren im Allgemeinen über die Behandlungsgruppen hinweg gleich verteilt. Bei Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 5 war das mediane Alter 62 Jahre (Bereich: 18-90), 11 % waren ≥ 75 Jahre, 71 % waren Männer, 25 % waren Asiaten und 69 % waren Weiße. Der Ausgangs-ECOG-Performance-Status war 0 (42 %) oder 1 (58 %). Die Verteilung der Lage des Tumors war Magen (70 %), GEJ (18 %) und Ösophagus (12 %).

Die primären Wirksamkeitskriterien waren PFS (durch BICR) und OS, beurteilt bei Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 5 basierend auf dem PD-L1-IHC-28-8-pharmDX-Test. Sekundäre Endpunkte gemäß der vordefinierten hierarchischen Testung waren OS bei Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 1 und bei allen randomisierten Patienten; weitere Endpunkte beinhalteten ORR (BICR) bei PD-L1-CPS ≥ 5 und bei allen randomisierten Patienten. Bei der primären vordefinierten Auswertung mit minimaler Nachbeobachtungszeit von 12,1 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung

von OS und PFS bei Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 5. Das mediane OS war 14,4 Monate (95 % CI: 13,1; 16,2) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. 11,1 Monate (95 % CI: 10,0; 12,1) für

Chemotherapie (HR = 0,71; 98,4 % CI: 0,59; 0,86; p-Wert < 0,0001). Das mediane PFS

war 7,69 Monate (95 % CI: 7,03; 9,17) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. 6,05 Monate (95 % CI: 5,55; 6,90) für Chemotherapie (HR = 0,68; 98 % CI: 0,56; 0,81;

p-Wert < 0,0001). Das ORR war 60 % (95 % CI: 55; 65) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. 45 % (95 % CI: 40; 50) für Chemotherapie.

Bei der aktualisierten deskriptiven Auswertung mit einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 19,4 Monaten, waren die Verbesserungen des OS konsistent mit der primären Auswertung. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 60 und Abbildungen 36 und 37 dargestellt.

Tabelle 60: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 5 (CA209649)

a Deskriptive Analyse basierend auf dem Datenschnitt: 04. Januar 2021.

b Basierend auf einem stratifizierten Log-Cox-Modell für proportionale Hazards.

c Kaplan-Meier-Schätzung.

d Bestätigt durch BICR.

e Basierend auf Patienten mit messbarer Krankheit bei Studienbeginn

Überlebenswahrscheinlichkeit

Abbildung 36: Kaplan-Meier-Kurven des Gesamtüberlebens bei Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 5 (CA209649)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Minimale Nachbeobachtungszeit von 19,4 Monaten

Wahrscheinlichkeit progressionsfreien Überlebens

Abbildung 37: Kaplan-Meier-Kurven des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 5 (CA209649)

Progressionsfreies Überleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Minimale Nachbeobachtungszeit von 19,4 Monaten

Hepatozelluläres Karzinom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von 1 mg/kg Nivolumab in Kombination mit 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie mit 480 mg alle

4 Wochen für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms (HCC) wurden in einer randomisierten, aktiv kontrollierten, offenen Phase-III-Studie (CA2099DW) untersucht. In die Studie eingeschlossen wurden erwachsene Patienten (ab 18 Jahren) mit histologisch bestätigtem HCC, Child-Pugh-Klassifikation A, ECOG-Performance-Status 0 oder 1, die keine vorherige systemische Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten. Eine Ösophagogastroduodenoskopie war vor der Aufnahme in die Studie nicht vorgeschrieben. In die Studie wurden Erwachsene eingeschlossen, deren Erkrankung nicht durch einen operativen Eingriff und/oder lokoregionäre Therapien behandelt werden konnte oder danach fortgeschritten ist. Eine vorausgegangene neoadjuvante oder adjuvante systemische Therapie war zulässig. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, vorheriger Lebertransplantation, einer Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie (innerhalb von

12 Monaten vor der Randomisierung), klinisch signifikantem Aszites, Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, einer HIV-Infektion oder aktiver Koinfektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) oder HBV und Hepatitis-D-Virus (HDV) waren von der

Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung wurde nach Ätiologie (HBV vs. HCV vs. nicht-viral), makrovaskulärer Invasion und/oder extrahepatischer Manifestation (vorhanden oder nicht vorhanden) und Alpha-Fetoprotein-Werten (≥ 400 oder < 400 ng/ml) stratifiziert.

Insgesamt wurden 668 Patienten randomisiert und erhielten Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 335) oder eine Behandlung mit Lenvatinib oder Sorafenib nach Wahl des Prüfarztes (n = 333). In dem Arm, der eine durch den Prüfarzt ausgewählte Behandlung vorsah, erhielten 85 % der behandelten Patienten Lenvatinib und 15 % Sorafenib. Die Patienten im

Nivolumab-plus-Ipilimumab-Arm erhielten 1 mg/kg Nivolumab alle 3 Wochen in Kombination mit 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen für bis zu maximal 4 Dosen, gefolgt von einer

Nivolumab-Monotherapie mit 480 mg alle 4 Wochen. Patienten in dem Arm, der eine durch den Prüfarzt ausgewählte Behandlung vorsah, erhielten entweder 8 mg Lenvatinib täglich peroral (bei einem Körpergewicht von < 60 kg) oder 12 mg täglich peroral (bei einem Körpergewicht von ≥ 60 kg) oder Sorafenib 400 mg zweimal täglich peroral. Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortgesetzt. Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund einer Nebenwirkung, die Ipilimumab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab als Monotherapie weiterbehandelt werden. Tumorbeurteilungen wurden bei Studienbeginn, nach Randomisierung in Woche 9 und Woche 16, dann alle 8 Wochen bis zu 48 Wochen und anschließend alle 12 Wochen bis zum Progress der Erkrankung, dem Abbruch der Behandlung oder Einleitung der nachfolgenden Therapie durchgeführt.

Die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale der Patienten waren im Allgemeinen über die Behandlungsgruppen hinweg gleichmäßig verteilt. Das mediane Alter betrug 66 Jahre

(Spanne: 20 bis 89); 53 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre und 16 % waren ≥ 75 Jahre, 53 % der Patienten waren Kaukasier, 44 % waren Asiaten, 2,2 % waren Schwarze und 82 % waren männlich. Der ECOG-Performance-Status bei Einschluss in die Studie war 0 (71 %) oder 1 (29 %).

Vierunddreißig Prozent (34 %) der Patienten hatten eine HBV-Infektion, 28 % eine HCV-Infektion und bei 36 % gab es keine Nachweise für eine HBV- oder HCV-Infektion. Neunzehn Prozent (19 %) der Patienten hatten eine alkoholbedingte Lebererkrankung und 11 % eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung. Die Mehrheit der Patienten wies bei Studieneintritt BCLC-Stadium C (73 %) auf, 19 % Stadium B und 6 % Stadium A. Der Anteil der Patienten mit Child-Pugh-Scores von 5, 6 und ≥ 7 betrug 77 %, 20 % bzw. 3 %. Bei insgesamt 54 % der Patienten lag eine extrahepatische Ausbreitung vor, 25 % hatten eine makrovaskuläre Invasion und 33 % wiesen AFP-Werte ≥ 400 µg/l auf.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und der ORR für Patienten, die in den Behandlungsarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert worden waren, im Vergleich zu Lenvatinib oder Sorafenib nach Wahl des Prüfarztes. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 61 und Abbildung 38 dargestellt.

Tabelle 61: Wirksamkeitsergebnisse bei HCC in der Erstlinie (CA2099DW)^a

a Minimale Nachbeobachtungszeit: 26,8 Monate. Mediane Nachbeobachtungszeit: 35,2 Monate.

b Basierend auf einem stratifizierten Cox-Modell für proportionale Hazards.

c Basierend auf einem zweiseitigen stratifizierten Log-Rank-Test. Statistische Signifikanzgrenze: p-Wert ≤ 0,0257.

d Bewertet mittels BICR gemäß RECIST, Version 1.1‑Kriterien.

e Basierend auf einem zweiseitigen stratifizierten Cochran-Mantel-Haenszel-Test. Statistische Signifikanzgrenze: p-Wert ≤ 0,025.

Wahrscheinlichkeit des Gesamtüberlebens

Abbildung 38: Kaplan-Meier-Kurven des OS in der Erstlinie bei Patienten mit HCC (CA2099DW)

Gesamtüberleben (Monate)

Anzahl Patienten unter Risiko

Kinder und Jugendliche

Offene Phase-I/II-Studie (CA209070)

Die Studie CA209070 war eine offene, einarmige Phase-I/II-Studie mit Dosisbestätigung und Dosiserweiterung zu Nivolumab als Monotherapie und in Kombination mit Ipilimumab bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden oder hämatologischen Tumoren, einschließlich Neuroblastom, Osteosarkom, Rhabdomyosarkom, Ewing-Sarkom, fortgeschrittenes Melanom, cHL und Non-Hodgkin-Lymphom (NHL). Von den

126 behandelten Patienten waren 97 pädiatrische Patienten im Alter von 12 Monaten bis < 18 Jahren. Von den 97 pädiatrischen Patienten wurden 64 mit Nivolumab-Monotherapie (3 mg/kg intravenös über 60 Minuten alle 2 Wochen verabreicht) und 33 mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (Nivolumab 1 mg/kg oder 3 mg/kg intravenös über 60 Minuten verabreicht in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg intravenös über 90 Minuten verabreicht alle 3 Wochen für die ersten 4 Gaben,

gefolgt von Nivolumab in einer Dosierung von 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen) behandelt. Die Patienten erhielten entweder Nivolumab als Monotherapie für im Median 2 Dosen (Spanne: 1; 89) oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für im Median 2 Dosen (Spanne: 1; 24). Die wichtigsten primären Wirksamkeitskriterien waren Sicherheit, Verträglichkeit und Antitumoraktivität, beurteilt anhand der deskriptiven ORR und des OS.

Unter den 64 pädiatrischen Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, waren 60 Patienten mit auswertbarem Ansprechen (Melanom n = 1, solide Tumoren n = 47 und hämatologische Tumoren n = 12). Bei den 48 Patienten mit auswertbarem Ansprechen mit Melanom oder soliden Tumoren wurde kein objektives Ansprechen beobachtet. Bei den 12 pädiatrischen Patienten mit auswertbarem Ansprechen mit hämatologischen Tumoren betrug die ORR 25,0 %

(95 % CI: 5,5; 57,2), darunter 1-mal vollständiges Ansprechen mit cHL und 2-mal teilweises Ansprechen, eines mit cHL und eines mit NHL. In den deskriptiven Analysen für die 64 pädiatrischen Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, betrug das mediane OS 6,67 Monate (95 % CI: 5,98; N.A.); bei Patienten mit Melanom oder soliden Tumoren 6,14 Monate (95 % CI: 5,39; 24,67); bei Patienten mit hämatologischen Tumoren wurde es nicht erreicht.

Von den 30 pädiatrischen Patienten mit auswertbarem Ansprechen, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (ausschließlich solide Tumoren, die keine Melanome waren) behandelt wurden, wurde kein objektives Ansprechen beobachtet. Bei den 33 pädiatrischen Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, lag das mediane OS in einer deskriptiven Analyse bei 8,25 Monaten (95 % CI: 5,45; 16,95).

Offene Phase-Ib/II-Studie (CA209908)

Bei der Studie CA209908 handelt es sich um eine offene, sequenzielle klinische Studie der Phase Ib/II mit Nivolumab-Monotherapie und Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab bei pädiatrischen und heranwachsenden Patienten mit hochgradig malignen primären Tumoren des ZNS, einschließlich diffusem intrinsischen Ponsgliom (DIPG), hochmalignem Gliom, Medulloblastom, Ependymom und anderen rezidivierenden Subtypen von hochgradig malignen ZNS-Erkrankungen (z.B. Pineoblastom, atypische teratoide/rhabdoide Tumoren und embryonalen ZNS-Tumoren). Von den 151 pädiatrischen Patienten (im Alter von ≥ 6 Monaten bis < 18 Jahren), die in die Studie eingeschlossen wurden, wurden 77 mit Nivolumab-Monotherapie (3 mg/kg alle 2 Wochen) und 74 mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab, alle 3 Wochen für 4 Dosen, gefolgt von einer Nivolumab-Monotherapie 3 mg/kg alle 2 Wochen) behandelt. Das primäre Wirksamkeitskriterium in der DIPG-Kohorte war das Gesamtüberleben (Overall

Survival = OS). Für alle anderen Tumorarten war das primäre Wirksamkeitskriterium das vom Prüfarzt bewertete progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival = PFS), basierend auf den RANO-Kriterien. Das mediane OS in der DIPG-Kohorte betrug 10,97 Monate (80 % CI: 9,92; 12,16) bei Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden, und 10,50 Monate

(80 % CI: 9,10; 12,32) bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden. Bei allen anderen untersuchten pädiatrischen ZNS-Tumorarten lag das mediane PFS zwischen 1,23 und 2,35 Monaten bei Patienten, die mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurden und zwischen 1,45 und 3,09 Monaten bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden. In der Studie wurde kein objektives Ansprechen beobachtet, mit Ausnahme eines Ependymom-Patienten, der mit Nivolumab-Monotherapie behandelt wurde und ein teilweises Ansprechen zeigte. Die in der Studie CA209908 beobachteten Ergebnisse bezüglich OS, PFS und Objektiver Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) deuten nicht auf einen klinisch bedeutsamen Nutzen hin, der über die zu erwartenden Beobachtungen in dieser Patientenpopulation hinausgeht.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Nivolumab eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung von malignen Neoplasien des lymphatischen Gewebes gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

Es wurden insgesamt keine Unterschiede bei Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren

(≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten (< 65 Jahre) berichtet. Die Daten von Patienten mit SCCHN, adjuvanter Behandlung des Melanoms, und adjuvanter Behandlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs ab 75 Jahren sind begrenzt und lassen keine Schlussfolgerungen für diese Population zu. Die Daten von cHL-Patienten ab 65 Jahren sind begrenzt, so dass keine Schlussfolgerungen für diese Population gemacht werden können. Die Daten von

MPM-Patienten zeigten höhere Raten an schwerwiegenden Nebenwirkungen und an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen für Patienten im Alter ≥ 75 Jahre (68 % bzw. 35 %) im Verhältnis zu allen Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erhielten (54 % bzw. 28 %).