Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Levosimendan 2,5 mg/ml
Levosimendan Kalceks ist zur Kurzzeit-Behandlung bei akut dekompensierter schwerer chronischer Herzinsuffizienz (ADHF) indiziert, wenn eine konventionelle Therapie nicht ausreichend ist und in Fallen, wo die Verabreichung von Inotropika als geeignet betrachtet wird (siehe Abschnitt 5.1).
Levosimendan Kalceks ist filr die Behandlung von Erwachsenen bestimmt.
Levosimendan Kalceks dient nur zur Anwendung im Krankenhaus. Es muss nur in Abteilungen des Krankenhauses verwendet werden, die ilber adaquate Oberwachungsmoglichkeiten verfilgen und auch Erfahrung im Umgang mit inotropen Substanzen haben.
Dosierung
Dosis und Behandlungsdauer sollten individuell entsprechend dem klinischen Zustand und Ansprechen des Patienten abgestimmt werden.
Die Behandlung sollte mit einer Initialdosis von 6-12 Mikrogramm/kg ilber einen Zeitraum von 10 Minuten beginnen, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,1 Mikrogramm/kg/min (siehe Abschnitt 5.1). Die niedrigere Initialdosis von 6 Mikrogramm/kg wird filr Patienten empfohlen, die eine gleichzeitige intravenose Gabe eines Vasodilatators oder eines Inotropikums oder beides zu Beginn der Infusion erhalten. Hohere Initialdosen innerhalb dieses Bereiches rufen ein starkeres hamodynamisches Ansprechen hervor, konnen aber mit einer vorilbergehend hoheren Inzidenz von Nebenwirkungen verbunden sein.
Das Ansprechen des Patienten auf die Therapie sollte nach der Initialdosis oder innerhalb von 30 bis 60 Minuten nach Dosisanpassung und, so wie klinisch indiziert, beurteilt werden. Bei ilberschief3ender Wirkung (Hypotonie, Tachykardie) kann die Infusionsrate auf
0,05 Mikrogramm/kg/min reduziert oder die Infusion abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4). Wird die Initialdosis toleriert, und ist ein gesteigerter hamodynamischer Effekt notwendig, kann die Infusionsrate auf 0,2 Mikrogramm/kg/min erhoht werden.
Die empfohlene Infusionsdauer bei Patienten mit akuter Dekompensation einer schweren chronischen Herzinsuffizienz betragt 24 Stunden. Es wurde kein Anzeichen einer Toleranzentwicklung oder eines Rebound-Phanomens nach Beendigung der Infusion von Levosimendan beobachtet. Nach Beendigung einer 24-Stunden-Infusion halten die hamodynamischen Effekte mindestens 24 Stunden an und konnen bis zu 9 Tage beobachtet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Erfahrungen mit wiederholter Verabreichung von Levosimendan liegen nur begrenzt vor. Erfahrungen mit gleichzeitiger Gabe von vasoaktiven Substanzen, einschlief3lich inotroper Substanzen (mit Ausnahme von Digoxin) liegen nur begrenzt vor. Im REVIVE-Studienprogramm wurde eine geringere Initialdosis (6 Mikrogramm/kg) zu Beginn mit vasoaktiver Begleitmedikation verabreicht (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 5.1).
Oberwachung der Behandlung
Obereinstimmend mit der derzeitigen medizinischen Praxis muss die Behandlung unter EKG-Oberwachung und Kontrolle von Herzfrequenz, Blutdruck und Urinausscheidung durchgefilhrt werden Ein Monitoring dieser Parameter filr mindestens 3 Tage nach dem Ende der Infusion oder bis der Patient klinisch stabil ist, wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten mit leicht bis maf3ig beeintrachtigter Nieren- oder Leberfunktion wird die Oberwachung ilber mindestens 5 Tage empfohlen.
Besondere Patientengruppen
.ltere Рatienten
Bei alteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig.
Beeintrachtigung der Nierenfunktion
Bei Anwendung von Levosimendan Kalceks bei Patienten mit leicht bis maf3ig beeintrachtigter Nierenfunktion ist Vorsicht geboten. Levosimendan Kalceks darf nicht bei Patienten mit schwer beeintrachtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) verwendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
Beeintrachtigung der Leberfunktion
Bei Anwendung von Levosimendan Kalceks bei Patienten mit leicht bis maf3ig beeintrachtigter Leberfunktion ist Vorsicht geboten, obwohl eine Dosisanpassung filr diese Patienten nicht notwendig erscheint. Levosimendan Kalceks darf nicht bei Patienten mit schwer beeintrachtigter Leberfunktion verwendet werden (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Levosimendan Kalceks darf bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Art der Anwendung
Zur intravenosen Anwendung.
Levosimendan Kalceks muss vor der Anwendung verdilnnt werden (siehe Abschnitt 6.6).
Die Infusion darf nur intravenos verabreicht werden und kann durch peripheren oder zentralen Zugang verabreicht werden.
Die untenstehende Tabelle (Tabelle 1) zeigt detaillierte Infusionsraten filr die Initial- und die Erhaltungsdosis einer 0,05 mg/ml Zubereitung der Levosimendan Kalceks-Infusion.
TaЬelle 1 Infusionsraten fiir eine 0,05 mg/ml ZuЬereitung der Levosimendan Kalceks-Infusion
| Patienten gewicht (kg) | Initialdosis wird mittels einer Infusion ilber 10 Minuten mit derfolgenden Infusionsrate (ml/h) verabreicht | Kontinuierliche Infusionsrate (ml/h) | |||
| Initialdosis 6Mikrogramm/kg | Initialdosis 12Mikrogramm/kg | 0,05Mikrogramm/ kg/Minute | 0,1Mikrogramm/ kg/Minute | 0,2Mikrogramm/ kg/Minute | |
| 40 | 29 | 58 | 2 | 5 | 10 |
| 50 | 36 | 72 | 3 | 6 | 12 |
| 60 | 43 | 86 | 4 | 7 | 14 |
| 70 | 50 | 101 | 4 | 8 | 17 |
| 80 | 58 | 115 | 5 | 10 | 19 |
| 90 | 65 | 130 | 5 | 11 | 22 |
| 100 | 72 | 144 | 6 | 12 | 24 |
| 110 | 79 | 158 | 7 | 13 | 26 |
| 120 | 86 | 173 | 7 | 14 | 29 |
Die untenstehende Tabelle (Tabelle 2) zeigt detaillierte Infusionsraten filr die Initial- und die Erhaltungsdosis einer 0,025 mg/ml Zubereitung der Levosimendan Kalceks-Infusion.
TaЬelle 2 Infusionsraten fiir eine 0,025 mg/ml ZuЬereitung der Levosimendan Kalceks-Infusion
| Patienten gewicht (kg) | Initialdosis wird mittels einer Infusion ilber 10 Minuten mit der folgenden Infusionsrate (ml/h)verabreicht | Kontinuierliche Infusionsrate (ml/h) | |||
| Initialdosis 6Mikrogramm/kg | Initialdosis 12Mikrogramm/kg | 0,05Mikrogramm/ kg/Minute | 0,1Mikrogramm/ kg/Minute | 0,2Mikrogramm/ kg/Minute | |
| 40 | 58 | 115 | 5 | 10 | 19 |
| 50 | 72 | 144 | 6 | 12 | 24 |
| 60 | 86 | 173 | 7 | 14 | 29 |
| 70 | 101 | 202 | 8 | 17 | 34 |
| 80 | 115 | 230 | 10 | 19 | 38 |
| 90 | 130 | 259 | 11 | 22 | 43 |
| 100 | 144 | 288 | 12 | 24 | 48 |
| 110 | 158 | 317 | 13 | 26 | 53 |
| 120 | 173 | 346 | 14 | 29 | 58 |
− Oberempfindlichkeit gegen Levosimendan oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
− Schwere Hypotonie und Tachykardie (siehe Abschnitte 4.4. und 5.1).
− Signifikante mechanische Behinderungen, die die ventrikulare Filllung, den ventrikularen Ausstrom oder beides beeinflussen.
− Schwer beeintrachtigte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min).
− Schwer beeintrachtigte Leberfunktion.
− Torsades de Рointes in der Anamnese.
Ein initial hamodynamischer Effekt von Levosimendan kann ein Abfall des systolischen und diastolischen Blutdrucks sein, deshalb muss Levosimendan nur mit Vorsicht bei Patienten mit einem niedrigen systolischen oder diastolischen Ausgangsblutdruck oder bei Patienten, die ein Risiko filr eine hypotensive Episode aufweisen, verabreicht werden. Filr diese Patientengruppe werden zurilckhaltendere Dosierrichtlinien empfohlen. Arzte milssen die Dosis und Therapiedauer dem Zustand und dem Therapieansprechen des Patienten anpassen (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.1).
Schwere Hypovolamie muss vor der Levosimendan-Infusion korrigiert werden. Wenn ausgepragte Anderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet werden, muss die Infusionsrate reduziert oder die Infusion abgebrochen werden.
Die genaue Dauer aller hamodynamischen Effekte wurde nicht bestimmt, jedoch halten die hamodynamischen Wirkungen im Allgemeinen 7-10 Tage an. Dies ist zum Teil auf die Anwesenheit von aktiven Metaboliten zurilckzufilhren, die ihre maximalen Plasmakonzentrationen etwa 48 Stunden nach Beendigung der Infusion erreichen. Bis mindestens 4-5 Tage nach dem Ende der Infusion wird eine nicht-invasive Oberwachung empfohlen. Es wird empfohlen, die Oberwachung aufrechtzuerhalten, bis die Blutdrucksenkung ihr Maximum erreicht hat und der Blutdruck wieder beginnt zu steigen; dies kann langer als 5 Tage dauern, wenn Anzeichen einer anhaltenden Blutdrucksenkung auftreten, kann aber kilrzer als 5 Tage sein, wenn der Patient klinisch stabil ist. Bei Patienten mit leicht bis maf3ig beeintrachtigter Nieren- oder Leberfunktion kann eine langere Oberwachung notwendig sein.
Bei Patienten mit leicht bis maf3ig beeintrachtigter der Nierenfunktion muss Levosimendan nur mit Vorsicht gegeben werden. Es liegen nur begrenzte Daten zur Eliminierung der aktiven Metaboliten bei Patienten mit beeintrachtigter Nierenfunktion vor. Eine beeintrachtigte Nierenfunktion kann zu erhohten Konzentrationen der aktiven Metaboliten filhren, was zu einem starkeren und verlangerten hamodynamischen Effekt filhren kann (siehe Abschnitt 5.2).
Bei Patienten mit leicht bis maf3ig beeintrachtigter Leberfunktion muss Levosimendan nur mit Vorsicht gegeben werden. Eine beeintrachtigte Leberfunktion kann zu einer verlangerten Exposition mit den aktiven Metaboliten filhren, was in einem starkeren und verlangerten hamodynamischen Effekt resultieren kann (siehe Abschnitt 5.2).
Eine Infusion von Levosimendan kann zu einer Abnahme des Serum-Kaliumspiegels filhren. Daher milssen niedrige Serum-Kaliumspiegel vor Beginn der Behandlung mit Levosimendan korrigiert werden, und der Serum-Kaliumspiegel muss wahrend der Behandlung ilberwacht werden.
Wie bei anderen Arzneimitteln zur Behandlung der Herzinsuffizienz kann es zu einem Abfall der Hamoglobin- und Hamatokritwerte kommen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ischamischer kardiovaskularer Erkrankung und gleichzeitiger Anamie.
Eine Infusion von Levosimendan soll bei Patienten mit Tachykardie, Vorhofflimmern mit rascher ventrikularer Oberleitung oder potentiell lebensbedrohlichen Arrhythmien nur mit Vorsicht gegeben werden.
Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit wiederholter Verabreichung von Levosimendan vor.
Erfahrungen mit gleichzeitiger Gabe von vasoaktiven Substanzen, einschlief3lich inotroper Substanzen (mit Ausnahme von Digoxin) sind begrenzt. Nutzen und Risiko milssen individuell filr den jeweiligen Patienten bewertet werden.
Bei Patienten mit anhaltender koronarer Ischamie, verlangertem QTc-Intervall unabhangig von der Atiologie oder bei gleichzeitiger Gabe von Arzneimitteln, die das QTc-Intervall verlangern, sollte Levosimendan nur mit Vorsicht und unter engmaschiger EKG-Oberwachung gegeben werden (siehe Abschnitt 4.9).
Die Anwendung von Levosimendan bei kardiogenem Schock wurde nicht untersucht.
Ober die Anwendung von Levosimendan bei folgenden Erkrankungen liegen keine Informationen vor: restriktive Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, schwere
Mitralklappen-Insuffizienz, Myokardruptur, Herzbeuteltamponade und rechtsventrikularer Infarkt.
Levosimendan darf nicht bei Kindern angewendet werden, da es nur sehr geringe Erfahrungen in der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren gibt (siehe Abschnitt 5.2).
Begrenzte Erfahrungen mit Levosimendan liegen bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, die auf eine Herztransplantation warten, vor.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthalt 3.925 mg Alkohol (Ethanol) in jeder 5 ml Durchstechflasche, entsprechend 785 mg/ml (etwa 98 % w/v). Die Menge in einer 5 ml Durchstechflasche dieses Arzneimittels entspricht 99,2 ml Bier oder 41,3 ml Wein.
Eine Dosis von 20,86 mg (8,3 ml) dieses Arzneimittels, angewendet bei einem Erwachsenen mit einem Korpergewicht von 70 kg, wilrde einer Exposition von 93 mg Ethanol/kg Korpergewicht entsprechen, was zu einem Anstieg der Blutalkoholkonzentration von ungefahr 15,5 mg/100 ml filhren kann.
Zum Vergleich: bei einem Erwachsenen, der ein Glas Wein oder 500 ml Bier trinkt, betragt die Blutalkoholkonzentration wahrscheinlich ungefahr 50 mg/100 ml. Die Anwendung zusammen mit Arzneimitteln, die z. B. Propylenglycol oder Ethanol enthalten, kann zur Akkumulation von Ethanol filhren und Nebenwirkungen verursachen, insbesondere bei kleinen Kindern mit niedriger oder unreifer Stoffwechselkapazitat.
Ein gesundheitliches Risiko besteht u. a. bei Schwangeren, Stillenden und Alkoholkranken.
Da dieses Arzneimittel im Allgemeinen langsam ilber 24 Stunden gegeben wird, konnen die Wirkungen von Ethanol weniger stark ausgepragt sein.
Obereinstimmend mit der geltenden medizinischen Praxis sollte Levosimendan nur mit Vorsicht in Kombination mit anderen intravenos zu verabreichenden vasoaktiven Substanzen gegeben werden, da dies moglicherweise zu einem erhohten Hypotonierisiko filhrt (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Gabe von Isosorbidmononitrat und Levosimendan filhrte bei gesunden Probanden zu einer signifikanten Verstarkung der orthostatisch hypotonen Wirkung.
Bei einer Populationsanalyse von Patienten, die Digoxin und eine Levosimendan-Infusion erhielten, wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen beobachtet. Die Levosimendan-Infusion kann bei Patienten, die mit Betablockern behandelt werden, ohne Wirkungsverlust eingesetzt werden.
Levosimendan hat sich in vitro als Inhibitor von CУP2C8 erwiesen, und es kann daher nicht ausgeschlossen werden, dass Levosimendan die Exposition gleichzeitig verabreichter Arzneimittel erhohen kann, die hauptsachlich durch CУP2C8 metabolisiert werden. Daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Levosimendan mit empfindlichen CУP2C8-Substraten wie Loperamid, Pioglitazon, Repaglinid und Enzalutamid nach Moglichkeit vermieden werden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Erfahrungen ilber den Einsatz von Levosimendan wahrend der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizitat gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Daher sollte Levosimendan bei schwangeren Frauen nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen filr die Mutter gegenilber einem moglichen Risiko filr den Fotus ilberwiegt.
Stillzeit
Informationen aus der Anwendung nach der Markteinfilhrung bei stillenden Frauen deuten darauf hin, dass die aktiven Metaboliten von Levosimendan OR-1896 und OR-1855 in die Muttermilch ilbertreten, und diese wurden mindestens 14 Tage nach Beginn der 24-stilndigen
Levosimendan-Infusion in der Milch nachgewiesen. Frauen, die Levosimendan erhalten, sollten nicht stillen, um mogliche kardiovaskulare Nebenwirkungen beim Saugling zu vermeiden.
Fertilitat
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizitat gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
In Placebo-kontrollierten klinischen Studien filr akut dekompensierte Herzinsuffizienz (ADHF) (REVIVE-Programm) kam es bei 53 % der Patienten zu Nebenwirkungen, die haufigsten davon waren ventrikulare Tachykardien, Hypotonie und Kopfschmerzen.
In einer Dobutamin-kontrollierten klinischen Studie filr ADHF (SURVIVE) kam es bei 18 % der Patienten zu Nebenwirkungen, die haufigsten davon waren ventrikulare Tachykardien, Vorhofflimmern, Hypotonie, ventrikulare Extrasystolen, Tachykardie und Kopfschmerzen.
Die untenstehende Tabelle (Tabelle 3) beschreibt die Nebenwirkungen, die bei 1 % der Patienten oder mehr wahrend der klinischen Studien REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 und 3001024 beobachtet wurden. Falls die Inzidenz eines einzelnen Ereignisses in einer individuellen Studie hoher war als im Durchschnitt der anderen Studien, wird die hohere Inzidenz in der Tabelle angegeben.
Unerwilnschte Ereignisse, die moglicherweise auf die Verabreichung von Levosimendan zurilckzufilhren sind, sind nach Organsystem und Haufigkeit angegeben, mit der folgenden Konvention: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10).
TaЬelle 3 Zusammenfassung der unerwiinschten Wirkungen von Levosimendan, die in klinischen Studien und nach der Markteinfiihrung ЬeoЬachtet wurden
| Organsystem | Haufigkeit | Bevorzugte Bezeichnung |
| Erkrankungen des Immunsystems | Nicht bekannt | Oberempfindlichkeit |
| Stoffwechsel- und Ernahrungsstorungen | Haufig | Hypokaliamie |
| Psychiatrische Erkrankungen | Haufig | Schlaflosigkeit |
| Erkrankungen des Nervensystems | Sehr haufig | Kopfschmerzen |
| Haufig | Schwindel | |
| Herzerkrankungen | Sehr haufig | Ventrikulare Tachykardie |
| Haufig | Vorhofflimmern TachykardieVentrikulare Extrasystolen HerzversagenMyokardischamie Extrasystolen | |
| Gefaf3erkrankungen | Sehr haufig | Hypotonie |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Haufig | Obelkeit Verstopfung DiarrhoErbrechen |
| Untersuchungen | Haufig | Erniedrigte Hamoglobinwerte |
Unerwйnschte Wirkungen nach Мarkteinfйhrung
Nach der Markteinfilhrung wurde ilber das Auftreten von Kammerflimmern bei Patienten nach Levosimendan-Verabreichung berichtet.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grof3er Wichtigkeit. Sie ermoglicht eine kontinuierliche Oberwachung des Nutzen-Risiko-Verhaltnisses des Arzneimittels. Angehorige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut filr Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Oberdosierung von Levosimendan kann zu Hypotonie und Tachykardie filhren. In klinischen Studien mit Levosimendan wurde Hypotonie erfolgreich mit Vasopressoren behandelt
(z. B. Dopamin bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz und Noradrenalin bei Patienten nach Herzoperation). Eine exzessive Abnahme der Filllungsdrucke des Herzens kann die Wirkung von Levosimendan limitieren und kann mit Infusionslosungen behandelt werden. Hohe Dosierungen (≥ 0,4 Mikrogramm/kg/min) und eine Infusionsdauer ilber 24 Stunden erhohen die Herzfrequenz und sind manchmal mit einer Verlangerung des QTc-Intervalls verbunden. Im Falle einer Oberdosierung von Levosimendan milssen eine kontinuierliche EKG-Oberwachung, wiederholte Messungen der Serumelektrolyte und eine invasive hamodynamische Oberwachung durchgefilhrt werden. Eine Oberdosierung von Levosimendan filhrt zu erhohten Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten, was zu einer ausgepragteren und verlangerten Wirkung auf die Herzfrequenz filhren kann, die eine entsprechende Verlangerung des Beobachtungzeitraums erfordert.
Pharmakologische Eigenschaften - Levosimendan 2,5 mg/ml
Pharmakotherapeutische Gruppe: Herztherapie, andere Kardiostimulanzien, ATC-Code: C01CХ08 Pharmakodynamische Wirkungen
Levosimendan erhoht die Calciumsensitivitat der kontraktilen Proteine durch die Calcium-abhangige Bindung an das kardiale Troponin C. Levosimendan erhoht die
Kontraktionskraft, aber beeintrachtigt nicht die ventrikulare Entspannung. Zusatzlich offnet Levosimendan ATP-sensitive Kaliumkanale der glatten Gefaf3muskulatur, was zu einer Vasodilatation der systemischen und koronaren arteriellen Widerstandsgefaf3e und der systemischen venosen Kapazitatsgefaf3e filhrt. Levosimendan ist in vitro ein selektiver Phosphodiesterase-III-Inhibitor. Die klinische Relevanz dieser Wirkung ist bei therapeutischen Konzentrationen unklar. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz resultiert aus der positiv inotropen und vasodilatorischen Aktivitat von Levosimendan eine gesteigerte Kontraktionskraft und eine Reduktion von Vor- und Nachlast, ohne dass jedoch die diastolische Funktion negativ beeinflusst wird. Levosimendan aktiviert ein „stunned“ Myokard bei Patienten nach PTCA (perkutane transluminale Koronarangioplastie) oder Thrombolyse.
Hamodynamische Studien bei Gesunden und bei Patienten mit stabiler und instabiler Herzinsuffizienz zeigten einen dosisabhangigen Effekt von Levosimendan nach intravenoser Verabreichung einer Initialdosis (3 Mikrogramm/kg bis 24 Mikrogramm/kg) und kontinuierlicher Infusion (0,05 bis 0,2 Mikrogramm/kg pro Minute). Im Vergleich zu Placebo steigerte Levosimendan die Auswurfleistung, das Schlagvolumen, die Auswurffraktion und die Herzfrequenz und reduzierte den systolischen Blutdruck, den diastolischen Blutdruck, den pulmonalkapillaren Verschlussdruck, den rechtsarteriellen Druck und den peripheren Gefaf3widerstand.
Die Levosimendan-Infusion erhoht den koronaren Blutfluss bei Patienten in der Rehabilitation nach Koronar-Operationen und verbessert die myokardiale Durchblutung bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Diese Vorteile werden ohne signifikante Erhohung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs erreicht. Die Behandlung mit einer Levosimendan-Infusion filhrt zu einer signifikanten Abnahme des Endothelin-1-Plasmaspiegels bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz. Die Katecholamin-Plasmaspiegel werden unter Einhaltung der empfohlenen Infusionsraten nicht erhoht.
Klinische Studien bei akuter Herzinsuffizienz
Levosimendan wurde in klinischen Studien bei mehr als 2.800 Patienten mit Herzinsuffizienz bewertet. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Levosimendan wurde in der Behandlung der ADHF in den folgenden randomisierten, doppelblinden, multinationalen klinischen Studien bestimmt:
REVIVE-Programm REVIVE I
In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Pilotstudie an 100 Patienten mit ADHF wurde gegenilber der Placebo-kontrollierten Gruppe ein gilnstiges Ansprechen der Patienten beobachtet, die zusatzlich zur Standardtherapie eine 24-stilndige Levosimendan-Infusion erhielten. Gemessen wurde dies mittels eines zusammengesetzten klinischen Endpunktes.
REVIVE II
Eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte Pivotalstudie an 600 Patienten, die eine 10-miniltige Initialdosis von 6-12 Mikrogramm/kg gefolgt von einer im Protokoll definierten schrittweisen Titration der Levosimendandosis auf 0,05-0,2 Mikrogramm/kg/Minute filr bis zu 24 Stunden erhielten, filhrte zu einer Verbesserung des klinischen Zustands bei Patienten mit ADHF, welche auch nach intravenoser Diuretikatherapie weiterhin Dyspnoe aufwiesen.
Das klinische Programm REVIVE wurde zum Vergleich der Wirksamkeit von Levosimendan plus Standardtherapie zu Placebo plus Standardtherapie in der Behandlung der ADHF konzipiert.
Einschlusskriterien umfassten Patienten mit ADHF, einer linksventrikularen Auswurffraktion von weniger oder gleich 35 % innerhalb der letzten 12 Monate und Dyspnoe in Ruhe. Alle Basistherapien mit Ausnahme der Verabreichung von intravenosem Milrinon waren zugelassen. Ausschlusskriterien umfassten schwere Verengungen des ventrikularen Auswurfsystems, kardiogener Schock, ein systolischer Blutdruck ≤ 90 mmHg oder eine Herzfrequenz ≥ 120 Schlage pro Minute (ilber mindestens 5 Minuten anhaltend) oder der Bedarf einer mechanischen Beatmung.
Die Ergebnisse des primaren Endpunktes zeigten eine Verbesserung bei einem grof3eren Anteil der Patienten und eine Verschlechterung bei einem geringeren Anteil der Patienten (p-Wert = 0,015) gemessen an dem zusammengesetzten klinischen Endpunkt, der eine anhaltende Verbesserung des klinischen Zustandsbildes an den drei Zeitpunkten zeigte: 6 Stunden, 24 Stunden und 5 Tage. Die Werte filr B-Typ Natriuretische Peptide waren gegenilber Placebo und Standardtherapie nach
24 Stunden und 5 Tage hindurch signifikant reduziert (p-Wert = 0,001).
Die Levosimendan-Gruppe hatte eine leicht erhohte, allerdings nicht statistisch signifikante Todesrate im Vergleich zur Kontrollgruppe nach 90 Tagen (15 % versus 12 %). Eine nachtragliche Analyse identifizierte einen systolischen Blutdruck < 100 mmHg oder einen diastolischen Blutdruck < 60 mmHg zu Beginn als Faktoren filr ein erhohtes Mortalitatsrisiko.
SURVIVE
Eine doppelblinde, doppel-dummy, multizentrische Studie mit Parallelgruppendesign verglich Levosimendan mit Dobutamin und evaluierte die Mortalitat nach 180 Tagen bei 1.327 Patienten mit ADHF, welche eine zusatzliche Therapie nach schlechtem Ansprechen auf intravenose Diuretika oder Vasodilatatoren benotigten. Das Patientenkollektiv war im Allgemeinen ahnlich den Patienten der REVIVE II-Studie, allerdings wurden Patienten ohne vorangegangene Herzinsuffizienz in der Anamnese (z. B. akuter Myokardinfarkt) und Patienten, die mechanische Beatmung benotigten, eingeschlossen. Etwa 90 % der Patienten wurden aufgrund von Ruhedyspnoe in die Studie aufgenommen.
Die Ergebnisse von SURVIVE konnten keinen statistisch signifikanten Unterschied in der Mortalitat jeglicher Ursache nach 180 Tagen von Levosimendan gegenilber Dobutamin zeigen
{Hazard Ratio = 0,91 (95 %-KI [0,74, 1,13] p-Wert = 0,401)}, allerdings zeigte sich ein numerischer Vorteil in der Mortalitat am Tag 5 (4 % Levosimendan versus 6 % Dobutamin) filr Levosimendan. Dieser Vorteil setzte sich ilber einen 31-tagigen Zeitraum fort (12 % Levosimendan versus 14 % Dobutamin) und war am markantesten bei denjenigen Patienten, die Betablocker als Ausgangstherapie erhielten. In beiden Behandlungsgruppen zeigte sich eine hohere Mortalitatsrate bei Patienten mit niedrigem Ausgangsblutdruck im Vergleich zu denjenigen mit hoherem Ausgangsblutdruck.
LIDO
Levosimendan zeigte einen dosisabhangigen Anstieg der Auswurfleistung und des Schlagvolumens und eine dosisabhangige Verminderung des pulmonalkapillaren Verschlussdruckes, des mittleren arteriellen Drucks und des gesamten peripheren Widerstandes.
In einer doppelblinden multizentrischen Studie erhielten 203 Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz mit niedrigem Cardiac Output (Auswurffraktion ≤ 0,35, Cardiac-Index
< 2,5 l/min/m2, pulmonalkapillarer Verschlussdruck (PCWP) > 15 mmHg) und an inotroper Zusatzbehandlung Levosimendan (Initialdosis 24 Mikrogramm/kg ilber 10 Minuten, gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion von 0,1-0,2 Mikrogramm/kg/min) oder Dobutamin
(5-10 Mikrogramm/kg/min) ilber 24 Stunden. Bei 47 % war eine Ischamie die Ursache der Herzinsuffizienz und bei 45 % eine idiopathische dilatative Kardiomyopathie. 76 % der Patienten hatten eine Ruhe-Dyspnoe. Die Haupt-Ausschlusskriterien waren ein systolischer Blutdruck unter 90 mmHg und eine Herzfrequenz ilber 120 Schlage pro Minute. Der primare Endpunkt war eine Erhöhung der Auswurfleistung ≥ 30% und eine gleichzeitige Abnahme des pulmonalkapillaren Verschlussdrucks von ≥ 25% nach 24 Stunden. Dies wurde bei 28 % der mit Levosimendan behandelten Patienten erreicht, verglichen mit 15 % nach einer Dobutamin-Behandlung
(p = 0,025). Nach einer Behandlung mit Levosimendan hatten 68 % der Patienten mit Symptomatik eine Verbesserung ihrer Dyspnoe-Scores, verglichen mit 59 % nach einer Dobutamin-Behandlung. Die Verbesserung der Mildigkeits-Scores betrugen 63 % und 47 % nach einer
Levosimendan- beziehungsweise einer Dobutamin-Behandlung Alles in allem betrug die Mortalitat jeglicher Ursache nach 31 Tagen bei den mit Levosimendan behandelten Patienten 7,8 % und 17 % bei den mit Dobutamin behandelten Patienten.
RUSSLAN
In einer weiteren doppelblinden multizentrischen Studie, die primar durchgefilhrt wurde, um die Unbedenklichkeit zu evaluieren, wurden 504 Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt und Bedarf an inotroper Behandlung mit Levosimendan oder Placebo ilber 6 Stunden behandelt. Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Inzidenz von Hypotonie und Ischamie zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
In einer retrospektiven Auswertung der beiden Studien LIDO und RUSSLAN wurde kein negativer Effekt auf die Oberlebensrate bis zu 6 Monaten beobachtet.
Klinische Studien in der Herzchirurgie
Zwei der grof3ten Placebo-kontrollierten Studien werden im Folgenden vorgestellt.
LEVO-CTS
In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 882 Patienten, die sich einer Herzoperation unterzogen, wurde die Therapie mit Levosimendan (0,2 μg/kg/min filr 60 Minuten, gefolgt von 0,1 μg/kg/min filr 23 Stunden) bei der Einleitung der Narkose bei Patienten mit einer praoperativen linksventrikularen Auswurffraktion von 35 % oder weniger begonnen. In der Studie wurden die zusammengesetzten primaren Endpunkte nicht erreicht. Der aus vier Komponenten bestehende primare Endpunkt (Tod bis zum 30. Tag, Nierenersatztherapie bis zum 30. Tag, perioperativer Myokardinfarkt bis zum 5. Tag oder Einsatz eines mechanischen Herzunterstiltzungssystems bis zum 5. Tag) trat bei 24,5 % in der Levosimendan-Gruppe und bei 24,5 % in der Placebo-Gruppe auf (bereinigte OR, 1,00; 99 % KI, 0,66 bis 1,54).
Der aus zwei Komponenten bestehende primare Endpunkt (Tod bis zum 30. Tag oder Einsatz eines mechanischen Herzunterstiltzungssystems bis zum 5. Tag) trat bei 13,1 % in der
Levosimendan-Gruppe und bei 11,4 % in der Placebo-Gruppe auf (bereinigte Odds Ratio, 1,18; 96 % KI, 0,76 bis 1,82). Nach 90 Tagen war der Tod bei 4,7 % der Patienten in der Levosimendan-Gruppe und bei 7,1 % der Patienten in der Placebo-Gruppe eingetreten (unbereinigte Hazard Ratio, 0,64; 95 % KI, 0,37 bis 1,13). Hypotonie wurde bei 36 % in der Levosimendan-Gruppe und bei 33 % in der Placebo-Gruppe beobachtet. Vorhofflimmern wurde bei 38 % in der Levosimendan-Gruppe und bei 33 % in der Placebo-Gruppe beobachtet.
LICORN
Eine vom Prilfarzt initiierte, multizentrische, randomisierte, Placebo-kontrollierte, klinische Doppelblindstudie mit 336 erwachsenen Patienten mit einer LVEF ≤ 40 %, bei denen eine koronare Bypass-Operation (mit oder ohne Klappenoperation) geplant war. Die Infusion von Levosimendan 0,1 μg/kg/min wurde ohne Initialdosis ilber 24 Stunden nach der Narkoseeinleitung verabreicht.
Der primare Endpunkt war eine Kombination aus einer Katecholamininfusion, die ilber 48 Stunden hinaus andauerte, dem Bedarf an mechanischen Kreislaufunterstiltzungssystemen in der postoperativen Phase oder der Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie. Der primare Endpunkt trat bei 52 % der Levosimendan-Patienten und 61 % der Placebo-Patienten auf (absolute Risikodifferenz, -7 %; 95 % KI, -17 % bis 3 %). Die geschatzte Risikoreduktion von 10 % stand hauptsachlich im Zusammenhang mit der Notwendigkeit einer Katecholamininfusion nach
48 Stunden. Die Mortalitat nach 180 Tagen betrug 8 % in der Levosimendan-Gruppe und 10% in der Placebo-Gruppe. Hypotonie wurde bei 57 % in der Levosimendan-Gruppe und bei 48 % in der Placebo-Gruppe beobachtet. Vorhofflimmern wurde bei 50 % in der Levosimendan-Gruppe und bei 40 % in der Placebo-Gruppe beobachtet.
Allgemein
Die Pharmakokinetik von Levosimendan ist im Bereich therapeutischer Dosierungen zwischen 0,05 und 0,2 Mikrogramm/kg/min linear.
Verteilung
Das Verteilungsvolumen von Levosimendan (Vss) liegt bei ungefahr 0,2 l/kg. Levosimendan wird zu 97-98 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsachlich an Albumin. Die durchschnittlichen Proteinbindungswerte von OR-1855 und OR-1896 bei Patienten waren 39 % und 42 %.
Biotransformation
Levosimendan wird vollstandig metabolisiert und vernachlassigbare Mengen an unveranderter Ausgangssubstanz werden ilber Urin und Fazes ausgeschieden. Levosimendan wird in erster Linie ilber die Konjugation zu inaktivem zyklischem oder N-acetyliertem Cysteinylglycin und Cysteinkonjugaten metabolisiert. Ungefahr 5 % der Levosimendan-Dosis werden im Darm durch Reduktion zu Aminophenylpyridazinon (OR-1855) metabolisiert, das nach Reabsorption durch
N-Acetyl-Transferase zum aktiven Metaboliten OR-1896 metabolisiert wird. Das Acetylierungsniveau ist genetisch determiniert. Bei schnellen Acetylierern ist die Konzentration des Metaboliten OR-1896 leicht hoher als bei langsamen Acetylierern. Jedoch hat dies keinen Einfluss auf die klinischen hamodynamischen Effekte bei den empfohlenen Dosierungen.
Nach Verabreichung von Levosimendan sind die einzigen in der systemischen Zirkulation signifikant nachweisbaren Metaboliten OR-1855 und OR-1896. Diese Metaboliten erreichen in vivo ein Gleichgewicht als Ergebnis von Acetylierungs- und Deacetylierungsschritten im
Metabolismus, die von N-Acetyltransferase-2, einem polymorphen Enzym, bestimmt werden. Bei langsamen Acetylierern herrscht OR-1855 vor, bei schnellen Acetylierern hingegen OR-1896.
In Summe ist die Exposition an beiden Metaboliten bei langsamen und schnellen Acetylierern ahnlich, und es gibt keinen Unterschied hinsichtlich hamodynamischer Effekte zwischen den beiden Gruppen. Die verlangerten hamodynamischen Effekte (diese konnen bis zu 7-9 Tage nach Beendigung der 24-Stunden-Levosimendan-Infusion andauern) sind auf diese Metaboliten zurilckzufilhren.
ln vitro-Studien haben gezeigt, dass Levosimendan, OR-1855 und OR-1896 bei Konzentrationen, die bei der empfohlenen Dosis erreicht werden, keinen inhibitorischen Effekt auf CУP1A2, CУP2A6, CУP2B6, CУP2C19, CУP2D6, CУP2E1 oder CУP3A4 haben. Zusatzlich behindert Levosimendan CУP1A1 nicht und weder OR-1855 noch OR-1896 behindern CУP2C8 oder CУP2C9. Levosimendan hat sich in vitro als Inhibitor von CУP2C8 erwiesen (siehe Abschnitt 4.5).
Die Ergebnisse von Arzneimittelwechselwirkungsstudien beim Menschen mit Warfarin, Felodipin und Itraconazol bestatigten, dass Levosimendan keine inhibitorischen Effekte auf CУP3A4 oder CУP2C9 hat; auch der Metabolismus von Levosimendan wird von CУP3A-Inhibitoren nicht beeintrachtigt.
Elimination
Die Clearance von Levosimendan betragt etwa 3,0 ml/min/kg und die Halbwertszeit etwa 1 Stunde. 54 % der Levosimendan-Dosis werden ilber den Urin und 44 % ilber die Fazes ausgeschieden.
Mehr als 95 % der Dosis werden innerhalb einer Woche ausgeschieden. Vernachlassigbare Mengen (< 0,05 % der Dosis) werden als unverandertes Levosimendan im Urin ausgeschieden. Die nachrangigen Metaboliten OR-1855 und OR-1896 werden langsam gebildet und aus dem Kreislauf ausgeschieden. Die maximale Plasmakonzentration der aktiven Metaboliten wird etwa 2 Tage nach Beendigung der Levosimendan-Infusion erreicht. Die Halbwertszeiten der Metaboliten betragen ungefahr 75 bis 80 Stunden. Die aktiven Metaboliten von Levosimendan, OR-1855 und OR-1896, sind einer Konjugation oder renaler Filtration ausgesetzt und werden vorwiegend im Urin ausgeschieden.
Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Levosimendan darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4).
Begrenzte Daten zeigen, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levosimendan nach einer Einzeldosis bei Kindern (Alter 3 Monate bis 6 Jahre) ahnlich wie bei Erwachsenen sind. Die pharmakokinetischen Eigenschaften des aktiven Metaboliten wurden bei Kindern nicht untersucht.
Beeintrachtigung der Nierenfunktion
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levosimendan wurden bei Patienten mit unterschiedlichem Grad der Beeintrachtigung der Nierenfunktion untersucht, die keine Herzinsuffizienz hatten. Die Exposition mit Levosimendan war bei Patienten mit leicht bis maf3ig beeintrachtigter Nierenfunktion und bei Patienten mit Hamodialyse ahnlich, wahrend die Exposition mit Levosimendan bei Patienten mit schwer beeintrachtigter Nierenfunktion etwas niedriger sein kann.
Im Vergleich zu gesunden Probanden schien die ungebundene Fraktion von Levosimendan etwas erhoht zu sein, und die AUCs der Metaboliten (OR-1855 und OR-1896) waren bei Patienten mit schwer beeintrachtigter Nierenfunktion und bei Patienten mit Hamodialyse um bis zu 170 % hoher. Die Effekte von leichter und maf3ig beeintrachtigter Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von OR-1855 und OR-1896 sind voraussichtlich geringer als die bei Patienten mit schwer beeintrachtigter Nierenfunktion.
Levosimendan ist nicht dialysierbar. Obwohl OR-1855 und OR-1896 dialysierbar sind, sind die Dialyseclearances niedrig (ca. 8-23 ml/min) und der Netto-Effekt einer 4-Stunden-Dialyse-Sitzung auf die gesamte Belastung mit diesen Metaboliten ist klein.
Beeintrachtigung der Leberfunktion
Hinsichtlich der Pharmakokinetik oder Proteinbindung von Levosimendan wurden keine Unterschiede zwischen Patienten mit leichter oder maf3iger Zirrhose versus gesunden Probanden gefunden.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Levosimendan, OR-1855 und OR-1896 sind bei gesunden Probanden und Patienten mit maf3ig beeintrachtigter Leberfunktion (Child-Pugh-Class B) ahnlich, mit Ausnahme der Eliminationshalbwertszeit von OR-1855 und OR-1896, die bei Patienten mit maf3ig beeintrachtigter Leberfunktion etwas verzogert ist.
Eine Populationsanalyse zeigte keine Beeinflussung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Levosimendan durch Alter, ethnische Herkunft oder Geschlecht. Die gleiche Analyse ergab jedoch eine Abhangigkeit des Verteilungsvolumens und der Gesamtclearance vom Korpergewicht.
Pharmazeutische Angaben - Levosimendan 2,5 mg/ml
Povidon K 12 Citronensaure Ethanol
InkompatiЬilitaten
Das Arzneimittel darf, auf3er mit den unter Abschnitt 6.6 aufgefilhrten, nicht mit anderen Arzneimitteln oder Losungsmitteln gemischt werden.
Dauer der HaltЬarkeit
18 Monate.
Haltbarkeit nach Verdilnnung
Die chemische und physikalische Stabilitat der gebrauchsfertigen Zubereitung wurde filr 24 Stunden bei 2-8 °C und 25 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort anzuwenden. Wenn die gebrauchsfertige Losung nicht sofort angewendet wird, ist der Anwender filr die Dauer der Lagerung und die Bedingungen vor der Anwendung verantwortlich, und diese ist nicht langer als 24 Stunden bei 2-8 °C aufzubewahren.
Besondere Vorsichtsma8nahmen fiir die AufЬewahrung
Im Kilhlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Die Farbe des Konzentrats kann sich wahrend der Lagerung orange verfarben, aber es gibt keinen Verlust der Wirksamkeit und das Produkt kann bis zum angegebenen Verfallsdatum verwendet werden, wenn die Lagerungsanweisungen befolgt wurden.
Aufbewahrungsbedingungen nach Verdilnnung des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
5 ml Losung in einer Durchstechflasche aus farblosem Glas, die mit einem
Bromobutylkautschuk-Stopfen verschlossen ist, mit einer Flip-off-Kappe aus Kunststoff und einer Aluminiumdichtung. Die Durchstechflaschen sind in Umkartons verpackt.
Packungsgrof3en: 1 oder 4 Durchstechflaschen
Es werden moglicherweise nicht alle Packungsgrof3en in den Verkehr gebracht.
Besondere Vorsichtsma8nahmen fiir die Beseitigung und sonstige Hinweise zur HandhaЬung
Nur zum einmaligen Gebrauch.
Vor der Verwendung ist das Arzneimittel visuell zu ilberprilfen. Nur klare Losungen frei von Partikel dilrfen verwendet werden.
Nach Anbruch ist das Arzneimittel sofort anzuwenden. Nicht verbrauchter Inhalt ist zu entsorgen.
Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung sollte, wie unten angegeben, nicht zu einer hoheren Konzentration als 0,05 mg/ml verdilnnt werden, da es sonst zu Opaleszenz und Ausfallung kommen kann.
Zur Herstellung der 0,025-mg/ml-Infusionslosung werden 5 ml Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung mit 500 ml 5 %iger Glucose- oder 0,9 %iger Natriumchlorid-Infusionslosung gemischt.
Zur Herstellung der 0,05-mg/ml-Infusionslosung werden 10 ml Levosimendan Kalceks 2,5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslosung mit 500 ml 5 %iger Glucose- oder 0,9 %iger Natriumchlorid-Infusionslosung gemischt.
Wie alle Parenteralia muss die verdilnnte Losung vor der Verabreichung visuell auf Niederschlag und Farbveranderung kontrolliert werden.
Die folgenden Arzneimittel konnen gleichzeitig mit Levosimendan in miteinander verbundenen intravenosen Systemen gegeben werden:
− Furosemid 10 mg/ml
− Digoxin 0,25 mg/ml
− Glyceryltrinitrat 0,1 mg/ml.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.