Hydroxychloroquin-ratiopharm® 200 mg Filmtabletten

Erwachsene

• Rheumatoide Arthritis

• Diskoider und systemischer Lupus erythematodes

• Malariaprophylaxe und Therapie von unkomplizierter Malaria verursacht durch Plasmodium vivax, P. falciparum, P. ovale and P. malariae

  Kinder (≥ 6 Jahre und ≥ 35 kg)

• Diskoider und systemischer Lupus erythematodes

• Malariaprophylaxe und Therapie von unkomplizierter Malaria verursacht durch Plasmodium vivax, P. falciparum, P. ovale and P. malariae

  Chloroquinresistente Plasmodium falciparum und zunehmend auch chloroquinresistente Plasmodium vivax sind in vielen Gebieten anzutreffen, wodurch der Nutzen von Hydroxychloroquin in diesen Gebieten begrenzt ist. Zum Vorkommen von Resistenzen gegenüber Antimalariamitteln sind offizielle Leitlinien und ortsspezifische Informationen zu berücksichtigen (z. B. Leitlinien der WHO und des Gesundheitswesens).

Dosierung

Rheumatoide Arthritis

Hydroxychloroquin hat eine kumulative Wirkung und es dauert mehrere Wochen, bis sich ein therapeutischer Effekt bei der Behandlung rheumatischer Erkrankungen einstellt. Leichte Nebenwirkungen hingegen können schon relativ früh auftreten.

Erwachsene: Die Anfangsdosis liegt bei 400 mg täglich.

Die Behandlung sollte 6 bis 8 Wochen fortgesetzt werden, bevor ihre Wirksamkeit beurteilt wird. In diesem Zeitraum kann Hydroxychloroquin-ratiopharm mit Prostaglandinsynthetasehemmern (z. B. Acetylsalicylsäure oder Indometacin) kombiniert werden. Eine Kombinationstherapie mit Gold oder Phenylbutazon wird nicht empfohlen.

Die Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn innerhalb von 6 Monaten keine Besserung eintritt. Bei gutem Ansprechen kann die tägliche Dosis nach 3 Monaten auf eine Erhaltungsdosis von 200 mg täglich reduziert werden und später möglicherweise auf 200 mg jeden 2. Tag.

Systemischer und diskoider Lupus erythematodes

Erwachsene: Anfangsdosis: 400 mg bis 600 mg täglich (für einige Wochen, falls erforderlich). Erhaltungsdosis: 200 mg bis 400 mg täglich.

Kinder: 6,5 mg/kg bezogen auf das ideale Körpergewicht oder 400 mg täglich, in jedem Fall die geringere Dosis. Die 200-mg-Tablette ist nicht für Kinder unter 6 Jahren (< 35 kg) geeignet (siehe Abschnitt 4.3).

Malaria

Prophylaxe

Erwachsene: 400 mg pro Woche, Dosiseinnahme einmal pro Woche, immer am gleichen Wochentag. Kinder: Die wöchentliche vorbeugende Dosis liegt bei 6,5 mg/kg Körpergewicht, sie darf jedoch nicht die für Erwachsene festgelegte Höchstdosis überschreiten, unabhängig vom tatsächlichen Körpergewicht. Die 200-mg-Tablette ist nicht für Kinder unter 6 Jahren (< 35 kg) geeignet (siehe Abschnitt 4.3).

Die vorbeugende Behandlung soll 1 Woche vor Reiseantritt begonnen und bis mindestens 4 bis 8 Wochen nach Verlassen des Malariagebietes fortgesetzt werden.

Malariatherapie bei unkomplizierter Malaria

Erwachsene: Anfangsdosis von 800 mg, nach 6 bis 8 Stunden 400 mg und dann täglich 400 mg an den folgenden 2 Tagen (insgesamt 2 g Hydroxychloroquinsulfat).

Für die Behandlung einer Infektion mit Plasmodium falciparum sowie einer akuten Infektion mit

Plasmodium vivax ist eine Einzeldosis von 800 mg ausreichend.

Bei der Verschreibung einer Behandlung sollten offizielle Leitlinien und ortsspezifische Informationen ausgehändigt werden.

Das Auftreten einer Resistenz gegenüber Antimalariamitteln ist zu beachten (Beispiele hierzu in Leitlinien der WHO und des Gesundheitswesens).

Die Behandlung einer Infektion mit Plasmodium malariae, vivax und ovale muss mit einem 8-Aminochinolin abgeschlossen werden, um die exoerythrozytäre Phase im

Plasmodium-Lebenszyklus zu kontrollieren.

Kinder: 13 mg/kg Hydroxychloroquinsulfat bei Kindern entsprechen 800 mg bei Erwachsenen und 6,5 mg/kg Hydroxychloroquinsulfat bei Kindern sind vergleichbar mit 400 mg bei Erwachsenen. Die 200-mg-Tablette ist nicht für Kinder unter 6 Jahren (< 35 kg) geeignet (siehe Abschnitt 4.3).

Eine Gesamtdosis von bis zu 2 g wird verteilt über 3 Tage wie folgt eingenommen:

• 1. Dosis: 13 mg/kg KG (maximal 800 mg pro Einzeldosis).

• 2. Dosis: 6,5 mg/kg KG (maximal 400 mg), 6 Stunden nach der 1. Dosis.

• 3. Dosis: 6,5 mg/kg KG (maximal 400 mg) 18 Stunden nach der 2. Dosis.

• 4. Dosis: 6,5 mg/kg KG (maximal 400 mg) 24 Stunden nach der 3. Dosis.

Eingeschränkte Nieren- und Leberfunktion

Bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion ist Vorsicht geboten. Gegebenenfalls muss die Dosis angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Hydroxychloroquin-ratiopharm sollte nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Eine Langzeitanwendung zur Malariaprophylaxe sollte bei Kindern vermieden werden.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder 4-Aminochinoline oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile

• Myasthenia gravis

• Vorbestehende Makulopathie

• Retinitis pigmentosa

• Die 200-mg-Tabletten sind nicht für Patienten mit einem niedrigeren Körpergewicht als 35 kg geeignet

Schwere Hautreaktionen (severe cutaneous adverse reactions [SCARs])

Während der Behandlung mit Hydroxychloroquin wurden Fälle von schweren Hautreaktionen (SCARs) berichtet, einschließlich Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS), akuten generalisierten pustulösen Exanthems (AGEP), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN). Patienten mit schwerwiegenden dermatologischen Reaktionen benötigen möglicherweise eine Einweisung in ein Krankenhaus, da diese Erkrankungen lebensbedrohlich und tödlich verlaufen können. Wenn Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine schwere Hautreaktion hindeuten, muss Hydroxychloroquin unverzüglich abgesetzt und eine alternative Therapie in Betracht gezogen werden.

Retinopathie

Vor Therapiebeginn sollten sorgfältige Untersuchungen im Rahmen der Ophthalmoskopie und Funduskopie auf Sehschärfe, Gesichtsfeld, Farbensehen und Retinaveränderungen (z. B. Skotome, Nachtblindheit) oder andere Retinaveränderungen durchgeführt werden; die Untersuchungen sollten alle 3 Monate wiederholt werden. Bei Auftreten von visuellen Veränderungen ist die Behandlung mit Hydroxychloroquin-ratiopharm abzubrechen und im Anschluss alle 3 bis 6 Monate eine Augenuntersuchung durchzuführen.

Die Netzhauttoxizität ist weitgehend dosisabhängig. Das Risiko von Netzhautschädigungen ist als gering einzuschätzen bei Tagesdosen bis zu 6,5 mg/kg Körpergewicht. Bei Überschreitung der empfohlenen Tagesdosis erhöht sich das Risiko für Netzhauttoxizität deutlich.

Die Häufigkeit der Verlaufskontrollen muss in den folgenden Fällen individuell angehoben und angepasst werden:

• Dosis von mehr als 6,5 mg/kg fettfreie Körpermasse. Wird bei übergewichtigen Patienten zur Berechnung der Dosis das tatsächliche Körpergewicht zugrunde gelegt, kann dies zu einer Überdosierung führen.

• Niereninsuffizienz

• Kumulative Dosis beträgt mehr als 200 g

• Ältere Patienten

• Eingeschränkte Sehschärfe

Bei Anzeichen einer Gesichtsfeldverzerrung (Sehschärfe, Farbwahrnehmung, etc.) ist die Behandlung mit Hydroxychloroquin-ratiopharm sofort abzubrechen. Der Patient muss sorgfältig überwacht werden.

Retinaveränderungen und Sehstörungen können sich auch nach Absetzen der Behandlung weiter verschlechtern (siehe Abschnitt 4.8).

Bei länger andauernder Behandlung ist die Tagesdosis so gering wie möglich zu halten, mit einer Gesamterhaltungsdosis von maximal 400 mg/Tag/Jahr, was 6 mg/kg entspricht.

Die gleichzeitige Anwendung von Hydroxychloroquin mit Arzneimitteln, die bekanntermaßen eine toxische Wirkung auf die Retina haben (z. B. Tamoxifen), wird nicht empfohlen.

Hypoglykämie

Unter der Behandlung mit Hydroxychloroquin sind bei Patienten mit oder ohne antidiabetische Begleitmedikation schwere Hypoglykämien einschließlich Fälle von Bewusstseinsverlust aufgetreten, die lebensbedrohlich verlaufen können. Mit Hydroxychloroquin behandelte Patienten sollten über das Risiko des Auftretens sowie über klinische Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie aufgeklärt werden. Wenn während der Behandlung mit Hydroxychloroquin klinische Symptome auftreten, die auf eine Hypoglykämie hindeuten, sollten die Blutzuckerspiegel der Patienten kontrolliert und falls erforderlich die Therapie überdacht werden.

Verlängerung des QTc-Intervalls

Bei manchen Patienten kann Hydroxychloroquin zur Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Hydroxychloroquin sollte mit Vorsicht angewendet werden, bei Patienten mit kongenitalem QT-Syndrom oder einer erworbenen Verlängerung des QT-Intervalls in der Vorgeschichte und/oder bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren, die zur Verlängerung des QT-Intervalls führen können wie:

• Herzerkrankungen z. B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt,

• proarrhythmischen Effekten z. B. Bradykardie (< 50 Schläge pro Minute [bpm])

• ventrikulären Arrhythmien in der Vorgeschichte

• unbehandelter Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie

• die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern (siehe Abschnitt 4.5), weil dadurch das Risiko von ventrikulären Arrhythmien erhöht werden kann zum Teil mit tödlichem Ausgang.

  Der Schweregrad der QT-Verlängerung kann mit steigender Konzentration dieses Arzneimittels zunehmen. Deshalb sollte die empfohlene Dosis nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 4.8 und 4.9).

  Wenn während der Behandlung mit Hydroxychloroquin Anzeichen von Herzrhythmusstörungen auftreten, ist Hydroxychloroquin abzusetzen und ein EKG durchzuführen.

  Chronische Kardiotoxizität

  Unter der Behandlung mit Hydroxychloroquin wurde über Kardiomyopathien berichtet, die zu Herzinsuffizienz führen können, einschließlich Fälle mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9). Die klinische Überwachung im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Kardiomyopathie wird empfohlen, und die Behandlung mit Hydroxychloroquin-ratiopharm sollte bei Auftreten einer Kardiomyopathie abgebrochen werden.

  Bei Auftreten von Erregungsleitungsstörungen (Schenkelblock/AV-Block) und biventrikulärer Hypertrophie sollte eine chronische Toxizität in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

  Arzneimittelbedingte Phospholipidose

  Fälle einer hydroxychloroquinbedingten Phospholipidose wurden während der Anwendung von Hydroxychloroquin berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Eine arzneimittelbedingte Phospholipidose kann in verschiedenen Organsystemen wie Herz, Nieren oder Muskeln auftreten. Es wird empfohlen, bezüglich einer Toxizität zu überwachen. Hydroxychloroquin ist abzusetzen, wenn eine kardiale, renale oder muskuläre Toxizität in Zusammenhang mit einer arzneimittelbedingten Phospholipidose vermutet oder durch Gewebebiopsie nachgewiesen wird.

  Weitere Vorsichtsmaßnahmen

  Hydroxychloroquin ist mit Vorsicht bei Patienten anzuwenden, die Arzneimittel einnehmen, die unerwünschte Reaktionen an den Augen oder der Haut hervorrufen können. Vorsicht ist auch geboten, wenn Hydroxychloroquin bei den folgenden Patienten angewendet wird:

• Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankungen und Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekanntermaßen diese Organe beeinflussen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nieren-oder Leberfunktion ist der Hydroxychloroquin-Plasmaspiegel zu bestimmen und die Dosierung entsprechend anzupassen.

• Patienten mit gastrointestinalen, neurologischen oder hämatologischen Erkrankungen.

Vorsicht ist auch bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Chinin geboten. Patienten mit

Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel, Porphyrie (die durch Hydroxychloroquin verschlimmert werden kann) oder Psoriasis haben ein erhöhtes Risiko für Hautreaktionen.

Kontrollen in der Langzeittherapie

Bei Langzeittherapie sollte bei den Patienten regelmäßig ein Bluttest (komplettes Blutbild) durchgeführt werden und beim Auftreten von Blutbildveränderungen sollte die Therapie mit Hydroxychloroquin-ratiopharm abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Bei der Langzeittherapie sollten die Patienten regelmäßig auf die Funktion der Skelettmuskulatur und der Sehnenreflexe untersucht werden. Bei Schwächen sollte Hydroxychloroquin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Potenzielles kanzerogenes Risiko

Mit der verwandten Substanz Chloroquin erhobene tierexperimentelle Daten zur Karzinogenität liegen nur zu einer Spezies vor, und diese Studie war negativ (siehe Abschnitt 5.3). Zur Anwendung beim Menschen liegen nicht ausreichend Daten vor, um ein erhöhtes Krebsrisiko bei Patienten in der Langzeittherapie auszuschließen.

Suizidverhalten und psychiatrische Erkrankungen

Suizidverhalten und psychiatrische Erkrankungen wurden bei einigen mit Hydroxychloroquin behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Psychiatrische Nebenwirkungen treten typischerweise innerhalb des ersten Monats nach Beginn der Behandlung mit Hydroxychloroquin auf und wurden auch bei Patienten ohne psychiatrische Erkrankungen in der Vorgeschichte berichtet.

Patienten sollte geraten werden, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, wenn bei ihnen während der Behandlung psychiatrische Symptome auftreten.

Extrapyramidale Störungen

Unter der Behandlung mit Hydroxychloroquin kann es zu extrapyramidalen Störungen kommen (siehe Abschnitt 4.8).

Malaria

Hydroxychloroquin wirkt nicht gegen chloroquinresistente Stämme von Plasmodium falciparum und Plasmodium vivax. Es wirkt auch nicht gegen exoerythrozytäre Formen von Plasmodium vivax, Plasmodium ovale und Plasmodium malariae.

Hepatotoxizität

Schwerwiegende Fälle von arzneimittelinduzierter Leberschädigung („drug-induced liver injury“, DILI) einschließlich hepatozellulärer Schädigung, cholestatischer Leberschädigung, akuter Hepatitis, gemischter hepatozellulärer/cholestatischer Leberschädigung und akutem Leberversagen (einschließlich tödlicher Fälle) wurden während der Anwendung von Hydroxychloroquin berichtet.

Zu den Risikofaktoren gehören vorbestehende Lebererkrankungen oder Vorerkrankungen wie ein Mangel der Aktivität der Uroporphyrinogen-Decarboxylase oder die gleichzeitige Einnahme von hepatotoxischen Arzneimitteln.

Bei Patienten, die über Symptome berichten, die auf eine Leberschädigung hindeuten lassen, sollte eine sofortige klinische Untersuchung und Bestimmung der Leberwerte erfolgen. Bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen (siehe Abschnitt 4.8) sollte der Arzt den Nutzen der Fortsetzung der Behandlung gegen das Risiko abwägen.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Über eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus wurde bei Patienten berichtet, die mit Hydroxychloroquin zusammen mit anderen immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt wurden.

Kinder und Jugendliche

Kleinkinder reagieren besonders empfindlich auf die giftigen Wirkungen von 4-Aminochinolinen. Hydroxychloroquin muss für Kinder unzugänglich aufbewahrt werden.

Es gibt Anzeichen dafür, dass 4-Aminochinoline wie Hydroxychloroquin mit Monoaminooxidase-Hemmern pharmakologisch nicht kompatibel sind.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern/kardiale Arrhythmien verursachen können

Hydroxychloroquin sollte mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, wie z. B. Klasse-IA- und -III-Antiarrhythmika, trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika und einige Antiinfektiva (antibakterielle Arzneimittel wie Fluorchinolone [z. B Moxifloxacin] oder Makrolide [z. B. Azithromycin], antiretrovirale Arzneimittel [z. B. Saquinavir], Antimykotika [z. B. Fluconazol], Antiparasitika [z. B. Pentamidin]), da ein erhöhtes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien besteht (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 4.9). Halofantrin sollte nicht gleichzeitig mit Hydroxychloroquin angewendet werden.

Makrolidantibiotika

Chloroquin und Hydroxychloroquin sollten bei Patienten, die diese Arzneimittel erhalten, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern, mit Vorsicht angewendet werden aufgrund des Potenzials, schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich QT-Verlängerung, kardialer Arrhythmien und Torsade de pointes) auszulösen und das Risiko für kardiovaskuläre Mortalität zu erhöhen.

Da Hydroxychloroquin die Wirkung einer blutzuckersenkenden Therapie verstärken kann, ist gegebenenfalls eine Dosisreduktion von Insulin oder anderen Antidiabetika erforderlich.

Chloroquin kann die Antikörperbildung bei der Tollwutimpfung mindern. Bei gleichzeitiger Anwendung von Chloroquin wird die intrakutane Verabreichung des Tollwutimpfstoffs nicht empfohlen. Das Ansprechen nach intramuskulärer Gabe wird im Allgemeinen als ausreichend betrachtet.

Die Wirkung antiepileptischer Arzneimittel kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Hydroxychloroquin beeinträchtigt werden.

Hydroxychloroquin kann die Krampfschwelle herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung von Hydroxychloroquin und anderen Antimalariamitteln, welche die Krampfschwelle herabsetzen können (z. B. Mefloquin), kann das Risiko für Krampfanfälle erhöhen.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Auswirkungen anderer Arzneimittel auf Hydroxychloroquin

Antazida und Kaolin

Die gleichzeitige Einnahme von magnesiumhaltigen Antazida oder Kaolin kann zu einer verminderten Resorption von Chloroquin führen. Gemäß Extrapolation sollte daher die Einnahme von Hydroxychloroquin in einem zeitlichen Abstand von mindestens 2 Stunden zu Antazida oder Kaolin erfolgen.

CYP-Inhibitoren oder -Induktoren

In vitro wird Hydroxychloroquin hauptsächlich durch CYP2C8, CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert, ohne dass ein einzelnes CYP maßgeblich beteiligt ist. Die gleichzeitige Anwendung

von Cimetidin, einem pan-CYP-Inhibitor, führte zu einer 2-fachen Erhöhung der Chloroquin-Exposition. Da keine In-vivo-Interaktionsstudien mit Hydroxychloroquin vorliegen, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Cimetidin oder starken CYP2C8- und/oder CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitoren (wie Gemfibrozil, Clopidogrel, Ritonavir, Itraconazol, Clarithromycin, Grapefruitsaft, Fluoxetin, Paroxetin, Chinidin) Vorsicht geboten (z. B. Überwachung auf Nebenwirkungen).

Es wurde eine mangelnde Wirksamkeit von Hydroxychloroquin berichtet, wenn Rifampicin, ein starker CYP2C8- und CYP3A4-Induktor, gleichzeitig angewendet wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP2C8- und/oder CYP3A4-Induktoren (wie z. B. Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin) ist Vorsicht geboten (z. B. Überwachung der Wirksamkeit).

Auswirkungen von Hydroxychloroquin auf andere Arzneimittel

P-Glykoprotein-(P-gp-)Substrate

Hydroxychloroquin inhibiert in hohen Konzentrationen P-gp in vitro. Daher besteht bei gleichzeitiger Anwendung von Hydroxychloroquin die Möglichkeit einer erhöhten Konzentration von P-gp-Substraten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Digoxin und Hydroxychloroquin wurden erhöhte Digoxin-Serumspiegel berichtet. Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Substraten mit einem engen therapeutischen Index (wie z. B. Digoxin, Dabigatran) ist Vorsicht geboten (z. B. Überwachung auf Nebenwirkungen oder der Plasmakonzentrationen, falls erforderlich).

CYP2D6-Substrate

Hydroxychloroquin inhibiert CYP2D6 in vitro. Bei Patienten, die Hydroxychloroquin und eine Einzeldosis Metoprolol erhielten, eine Substanz die zur Untersuchung des Einflusses auf CYP2D6, ^{eingesetzt wird, wurden die C}max^{- und AUC-Werte von Metoprolol um das 1,7-fache erhöht. Dies} deutet darauf hin, dass Hydroxychloroquin ein schwacher CYP2D6-Inhibitor ist. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP2D6-Substraten mit einem engen therapeutischen Index (wie Flecainid, Propafenon) ist Vorsicht geboten (z. B. Überwachung auf Nebenwirkungen oder der Plasmakonzentrationen).

CYP3A4-Substrate

Hydroxychloroquin inhibiert CYP3A4 in vitro. Bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin und Hydroxychloroquin wurden erhöhte Plasmaspiegel von Ciclosporin (ein CYP3A4- und P-gp-Substrat) festgestellt. Da keine In vivo Interaktionsstudien mit empfindlichen CYP3A4-Substraten vorliegen, ist Vorsicht geboten (z. B. Überwachung auf Nebenwirkungen), wenn CYP3A4-Substrate (wie z. B. Ciclosporin, Statine) gleichzeitig mit Hydroxychloroquin angewandt werden.

Schwangerschaft

Daten aus einer bevölkerungsbasierten Kohortenstudie mit 2045 Hydroxychloroquin exponierten Schwangeren deuten auf einen geringen Anstieg des relativen Risikos (RR) für angeborene Fehlbildungen im Zusammenhang mit einer Hydroxychloroquin-Exposition im ersten Trimester hin (n = 112 Ereignisse). Bei einer Tagesdosis von ≥ 400 mg lag das RR bei 1,33 (95% CI, 1,08 - 1,65). Bei einer Tagesdosis von < 400 mg lag das RR bei 0,95 (95% CI, 0,60 - 1,50).

Tierexperimentelle Studien mit dem strukturell verwandten Chloroquin haben eine Reproduktionstoxizität bei hoher maternaler Exposition gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Beim Menschen passiert Hydroxychloroquin die Plazentaschranke, und die Blutkonzentration im Fetus ähnelt der maternalen Blutkonzentration.

Malariaprophylaxe und Behandlung

Hydroxychloroquin kann in allen Stadien der Schwangerschaft zur Infektionsprophylaxe und zur Therapie der Malaria nur unter Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden, da die Malariainfektion selbst für den Fetus schädlich ist.

Rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes

Hydroxychloroquinsulfat sollte in der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der individuelle potenzielle Nutzen überwiegt gemäß Beurteilung des Arztes die potenziellen Gefahren. Wenn eine Behandlung mit Hydroxychloroquin während der Schwangerschaft erforderlich ist, sollte die niedrigste wirksame Dosis verwendet werden.

Im Falle einer längeren Behandlung während der Schwangerschaft sollte das Sicherheitsprofil von Hydroxychloroquin, insbesondere ophthalmologische Nebenwirkungen, bei der Überwachung des Kindes berücksichtigt werden.

Stillzeit

Hydroxychloroquin wird beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden (weniger als 2 % der mütterlichen Dosis nach Korrektur des Körpergewichts). Aufgrund der langsamen Eliminationsrate und der möglichen Akkumulation einer toxischen Menge beim Säugling sollte eine Langzeitbehandlung mit Hydroxychloroquin während der Stillzeit sorgfältig abgewogen werden. Es ist bekannt, dass Säuglinge gegenüber den toxischen Wirkungen von 4-Aminochinolinen äußerst empfindlich sind.

Malariaprophylaxe und -behandlung

Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob das Stillen unterbrochen oder die Therapie mit Hydroxychloroquin-ratiopharm unterbrochen/abgesetzt werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden muss.

Für die Anwendung zur Malariaprophylaxe kann Hydroxychloroquin während der Stillzeit angewendet werden. Jedoch reicht die ausgeschiedene Menge in der Muttermilch nicht aus, um eine prophylaktische Wirkung beim Kind zu erzielen.

Rheumatoide Arthritis und Lupus erythematodes

Bei längerer, täglicher Anwendung hoher Dosen von Hydroxychloroquin wird empfohlen das Stillen abzubrechen, aufgrund der langsamen Eliminationsrate und des Risikos einer Akkumulation toxischer Mengen im Säugling.

Fertilität

Es liegt keine Information zu Auswirkungen von Hydroxychloroquinsulfat auf die Fertilität beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien mit Chloroquin wurde eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität beobachtet. (siehe Abschnitt 5.3).

Maschinen

Hydroxychloroquin kann zu einer beeinträchtigten Akkommodation und verschwommenem Sehen führen. Zudem können Schwindelgefühle auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Hydroxychloroquin kann daher die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien gemäß MedDRA-Konvention zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

1Die Frühform scheint nach Absetzen von Hydroxychloroquin reversibel zu sein. Bei fortgeschrittenem Verlauf besteht ein Risiko für eine Progredienz, auch nach Therapieabbruch. Makulopathien und Makuladegenerationen wurden berichtet und können irreversibel sein.

2Die Veränderungen sind entweder symptomlos oder können zu Störungen wie Lichthöfen (Halos), verschwommenem Sehen oder Lichtscheu führen. Sie können vorübergehend sein und sind nach Therapieende reversibel.

3Dies ist dosisabhängig und reversibel.

4Diese Symptome bilden sich nach Dosisreduktion oder nach Behandlungsabbruch meist zurück.

5Dies kann sich nach Absetzen zurückbilden, manchmal jedoch erst nach vielen Monaten.

* Es wurde über Fälle von Hydroxychloroquin-induzierter Phospholipidose berichtet. Eine arzneimittelinduzierte Phospholipidose kann in verschiedenen Organsystemen wie Herz, Nieren oder Muskeln auftreten und Toxizität verursachen (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.

Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Eine Überdosierung mit 4-Aminochinolinen ist bei Kleinkindern besonders gefährlich, da bereits kleine Mengen wie 1 bis 2 g einen tödlichen Effekt haben können.

Symptome

Symptome einer Überdosierung sind Kopfschmerzen, Sehstörungen, Herz-Kreislauf-Versagen, Krampfanfälle, Hypokaliämie und Herzrhythmusstörungen und Erregungsleitungsstörungen des Herzens, einschließlich QT-Verlängerung, Torsade de pointes, ventrikulärer Tachykardie, verbreiterter QRS-Komplex, Bradyarrhythmien, AV-Knoten-Rhythmus, AV-Block, gefolgt von plötzlichem und potenziell tödlich verlaufendem Atem- und Herzstillstand. Da diese Wirkungen schon kurz nach einer Überdosierung auftreten können, ist unverzügliche ärztliche Versorgung erforderlich.

Therapie

Innerhalb einer Stunde nach Einnahme, sollte der Magen sofort durch provoziertes Erbrechen oder eine Magenspülung entleert werden. Liegt die Überdosierung weniger als 30 Minuten zurück, so kann mit der Magensonde zugeführte feinpulvrige Aktivkohle (mindestens das 5-Fache der Überdosis) nach Magenspülung eine weitere Resorption vermindern.

Im Falle einer Überdosierung sollte die parenterale Verabreichung von Diazepam in Betracht gezogen werden; Diazepam kann die chloroquinbedingte Kardiotoxizität vermindern.

Eventuell ist respiratorische Unterstützung notwendig und eine Intubation oder Tracheotomie muss in Betracht gezogen werden. Ein Schock sollte durch Verabreichung von Flüssigkeit (ggf. mit Plasmaexpandern) und Überwachung des zentralen Venendrucks behandelt werden. In schweren Fällen sollte die Verabreichung von Dopamin in Betracht gezogen werden.

Ein Patient, der die akute Phase überlebt und asymptomatisch ist, sollte mindestens 6 Stunden lang unter strenger Beobachtung stehen.