GRANOCYTE® 34 Millionen IE/ml, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung in einer vorgefüllten Spritze
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - GRANOCYTE® 34 Millionen
GRANOCYTE ist für Erwachsene, Heran-wachsende und Kinder, die älter als 2 Jahre sind, indiziert:
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Zur Verkürzung der Dauer von Neutrope-nien bei Patienten mit nicht-myeloischen malignen Erkrankungen, die sich einer myeloablativen Therapie mit anschließ-ender Knochenmarktransplantation un-terziehen und ein erhöhtes Risiko an-dauernder schwerer Neutropenien auf-weisen.
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Zur Verkürzung der Dauer schwerwie-gender Neutropenien und Reduktion der sich daraus ergebenden Komplika-tionen bei Patienten, die sich einer Be-handlung mit einem üblichen, zytotoxi-schen Chemotherapieschema, das mit einer erheblichen Inzidenz an neutrope-nischem Fieber verknüpft ist, unterziehen.
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Zur Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere Blut, sowohl für Patienten als auch für gesunde Spender.
Februar 2023
Art der Anwendung
GRANOCYTE kann subkutan oder intrave-nös verabreicht werden. Hinweise zur be-sonderen Handhabung des Produktes oder
Anweisung zur Zubereitung sind im Ab-schnitt 6.6 dargestellt.
Dosierung
Die Therapie sollte nur in Zusammenarbeit mit einem erfahrenen Onkologie- und/oder Hämatologie-Zentrum durchgeführt werden.
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Die empfohlene Dosis von GRANOCYTE beträgt 19,2 Mio. I.E. (150 μg) pro m2 Körperoberfläche (KO) täglich, therapeu-tisch äquivalent zu 0,64 Mio. I.E. (5 μg) pro kg Körpergewicht (KG) täglich, für die Indikationen:
Periphere Stammzell- oder Knochenmark-transplantation,
konventionelle zytotoxische Chemotherapie, Mobilisierung von Blutstammzellen ins peri-phere Blut nach Chemotherapie.
GRANOCYTE 13 Millionen IE/ml kann bei Patienten mit einer Körperoberfläche von bis zu 0,7 m2 eingesetzt werden.
GRANOCYTE 34 Millionen IE/ml kann bei Patienten mit einer Körperoberfläche von bis zu 1,8 m2 eingesetzt werden.
Zur Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere Blut bei alleiniger Therapie mit GRANOCYTE beträgt die empfohlene Dosis 1,28 Mio. I.E. (10 μg) pro kg KG täglich.
Im Falle, dass eine oder mehrere Gaben nicht verabreicht wurden, ist der behandeln-de Arzt zur Beratung zu kontaktieren.
Erwachsene
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Bei peripherer Stammzell- oder Knochen-marktransplantation
GRANOCYTE sollte täglich in der empfohle-nen Dosis von 19,2 Mio. I.E. (150 μg) pro m2 Körperoberfläche (KO) pro Tag als 30-minü-tige intravenöse Infusion, verdünnt in isoto-ner Kochsalzlösung oder als subkutane In-jektion verabreicht werden (s. Abschnitte 4.4 und 4.5).
Die erste Verabreichung sollte nicht inner-halb von 24 Stunden nach der Knochen-markinfusion erfolgen.
Die Behandlung sollte fortgesetzt werden bis der erwartete Nadir durchschritten ist und die Neutrophilenzahlen wieder stabile, die Unterbrechung der Behandlung erlau-bende Normwerte erreicht haben, falls nötig bis zu maximal 28 aufeinanderfolgenden Tagen.
Es ist zu erwarten, dass sich die Neutrophi-lenwerte bei 50 % der Patienten am 14. Tag nach der Knochenmarktransplantation erholt haben.
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Bei Behandlung mit üblichen zytotoxi-schen Chemotherapieschemata
GRANOCYTE sollte täglich in der empfohle-nen Dosis von 19,2 Mio. I.E. (150 μg) pro m2 KO pro Tag als subkutane Injektion, begin-nend am ersten Tag nach Beendigung der Chemotherapie, verabreicht werden (s. Ab-schnitte 4.4 und 4.5). Die erste Verabrei-chung sollte nicht innerhalb von 24 Stunden nach der zytotoxischen Therapie erfolgen. Die tägliche Verabreichung von GRANOCYTE sollte so lange fortgesetzt werden, bis der erwartete Nadir durch-schritten ist und die Neutrophilenzahlen wieder stabile, die Unterbrechung der Be-handlung erlaubende Normwerte erreicht
haben, falls nötig bis zu maximal 28 auf-einanderfolgenden Tagen.
Falls eine vorübergehende Erhöhung der Neutrophilenwerte innerhalb der ersten 2 Behandlungstage auftritt, sollte die Be-handlung dennoch fortgesetzt werden, da der nachfolgende Neutrophilennadir ge-wöhnlich früher erreicht wird und die Erho-lung der Neutrophilenwerte schneller erfolgt.
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Bei Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere Blut
Nach Beendigung der Chemotherapie sollte GRANOCYTE täglich in der empfohlenen Dosis von 19,2 Mio. I.E. (150 μg) pro m2 KO pro Tag als subkutane Injektion verabreicht werden, beginnend innerhalb 1 bis 5 Tagen nach Beendigung der Chemotherapie, abhängig von der Chemotherapie, die für die Mobilisierung verwendet werden. GRANOCYTE sollte bis zur letzten Leuka-pherese verabreicht werden.
Nach Bestimmung der CD34+-Zellen im Blut mit einer validierten Methode oder bei Anstieg der Leukozytenzahl nach Durch-schreiten des Nadirs sollte eine Leukaphe-rese durchgeführt werden. Bei Patienten, die nicht extensiv chemotherapeutisch behan-delt wurden, ist oftmals nur eine Leukaphe-rese ausreichend, um eine Minimalausbeute von ≥ 2,0 × 106 CD34+-Zellen pro kg KG zu erhalten.
Zur Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere Blut bei alleiniger Therapie mit GRANOCYTE sollte GRANOCYTE täglich in der empfohlenen Dosis von 1,28 Mio. I.E. (10 μg) pro kg KG pro Tag für die Dauer von 4 bis 6 Tagen als subkutane Injektion ver-abreicht werden. Die Leukapherese soll zwischen Tag 5 und 7 durchgeführt werden. Bei Patienten, die nicht extensiv chemo-therapeutisch behandelt wurden, ist oft-mals nur eine Leukapherese ausreichend, um eine Minimalausbeute von ≥ 2,0 × 106 CD34+-Zellen pro kg KG zu erhalten.
Bei gesunden Spendern ermöglicht eine tägliche Dosis von 10 μg/kg KG, verab-reicht als subkutane Injektion über 5 – 6 Tage, eine Sammlung von CD34+-Zellen
≥ 3 × 106 Zellen pro kg KG bei 83 % der Probanden mit einer Leukapherese und bei 97 % der Probanden mit zwei Leukaphere-sen.
Die Therapie sollte nur in Zusammenarbeit mit einem erfahrenen Onkologie- und/oder Hämatologie-Zentrum durchgeführt werden.
Ältere Patienten
In klinische Studien mit GRANOCYTE wurde eine kleine Anzahl von Patienten im Alter von bis zu 70 Jahren eingeschlossen. Besonde-re Studien mit älteren Patienten sind aller-dings nicht durchgeführt worden, so dass spezielle Dosierungsempfehlungen nicht gegeben werden können.
Pädiatrische Population
Die Dosierung für Kinder, die älter als 2 Jah-re sind, und für Heranwachsende ist die gleiche wie für Erwachsene, wenn es zur Verkürzung der Neutropeniedauer nach myeloablativer Therapie und anschließender Knochenmarktransplantation oder nach zy-totoxischer Chemotherapie benutzt wird.
GRANOCYTE® 13 Millionen IE/ml GRANOCYTE® 34 Millionen IE/ml
Es liegen nur sehr wenige Daten für die Mobilisierung peripherer Blutstammzellen bei der für Erwachsene empfohlenen Dosie-rung vor.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von GRANOCYTE bei Kindern, die jünger als 2 Jahre sind, sind nicht nachgewiesen.
GRANOCYTE 13 Millionen IE/ml ist mögli-cherweise die geeignetere Dosierung für die Verwendung bei Kindern mit einer Körper-oberfläche bis zu 0,7 m2.
GRANOCYTE 34 Millionen IE/ml ist geeignet für Patienten mit einer Körperoberfläche bis zu 1,8 m2.
Hypersensitivität auf die aktive Substanz oder einen der in Abschnitt 6.1. aufgeliste-ten Bestandteile.
GRANOCYTE sollte nicht verwendet wer-den, um die Dosis einer zytotoxischen Che-motherapie über allgemein akzeptierte Do-sierungen und Dosierungsschemata hinaus zu steigern, da das Arzneimittel die Myelo-toxizität reduzieren kann, nicht aber die allgemeine Toxizität zytotoxischer Medika-mente.
Es soll nicht gleichzeitig mit einer zytotoxi-schen Chemotherapie angewendet werden.
Es soll bei folgenden Patienten nicht ver-abreicht werden:
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bei Patienten mit malignen myeloischen Erkrankungen, die keine neu diagnosti-zierte akute myeloische Leukämie auf-weisen
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bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie im Alter unter 55 Jahren
und/oder
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bei Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie mit guter Zytogenetik, z. B. t(8;21), t(15;17) und inv (16)
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Malignes Zellwachstum
Der Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor kann das Wachstum von Zellen mye-loischen Ursprungs in vitro fördern und gleichartige Wirkungen können in vitro bei nicht-myeloischen Zellen gesehen werden.
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Verab-reichung von GRANOCYTE bei Patienten mit Myelodysplasie, sekundärer akuter mye-loischer Leukämie oder chronischer myeloi-scher Leukämie sind nicht belegt. Deshalb darf es in diesen Indikationen nicht einge-setzt werden. Mit besonderer Sorgfalt sollte die Diagnosestellung zur Unterscheidung einer Blastenkrise bei chronisch myeloi-scher Leukämie von einer akuten myeloi-schen Leukämie durchgeführt werden.
In klinischen Studien konnte bisher nicht geklärt werden, ob GRANOCYTE die Pro-gression eines myelodysplastischen Syn-droms zur akuten myeloischen Leukämie beeinflusst. Deshalb sollte es bei prämali-gnen myeloischen Zuständen nur mit Vor-sicht eingesetzt werden. Da einige Tumoren mit unspezifischen Eigenschaften in Aus-
nahmefällen einen G-CSF-Rezeptor expri-mieren können, ist beim Auftreten eines unerwarteten Tumorwachstums im Zusam-menhang mit einer rHuG-CSF-Therapie Vor-sicht geboten.
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Bei Kindern mit ALL
Es wurde ein erhöhtes Risiko für die Ent-wicklung einer sekundären myeloischen Leukämie oder eines myelodysplastischen Syndroms im Zusammenhang mit CSFs (koloniestimulierende Faktoren) bei Kindern mit ALL berichtet. Ein vergleichbares Risiko wurde durch eine systematische Durchsicht von 25 kontrollierten randomisierten klini-schen Prüfungen bei 12804 erwachsenen Patienten mit soliden Tumoren oder Lym-phomen ermittelt, einem Risiko, das jedoch keine nachteilige Auswirkung auf Langzeit-folgen bei diesen erwachsenen Patienten zeigt. Deshalb sollte GRANOCYTE 13 Millio-nen IE/ml/GRANOCYTE 34 Millionen IE/ml bei Kindern, insbesondere bei Kindern mit einer günstigen Langzeitprognose, nur nach sorgfältiger Abwägung zwischen dem un-mittelbaren Nutzen und den Langzeitrisiken eingesetzt werden.
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Leukozytose
Leukozytenzahlen von mehr als 50 × 109 /l wurden bei keinem der 174 Patienten, die an klinischen Prüfungen teilnahmen und nach Knochenmarktransplantation mit 5 μg/kg KG/Tag (0,64 Mio. I.E./kg KG/Tag) behandelt wurden, beobachtet. Leukozytenzahlen von 70 × 109 /l oder mehr wurden bei weniger als 5 % der Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten hatten und die mit GRANOCYTE in einer Dosis von 5 μg/kg KG/Tag (0,64 Mio. I.E./kg KG/Tag) behandelt worden waren, beobachtet. Über uner-wünschte Ereignisse, die direkt diesem Grad der Leukozytose zugeschrieben wer-den mussten, wurde nicht berichtet. Ange-sichts des mit einer schweren Leukozytose verknüpften potentiellen Risikos sollten die Leukozytenzahlen jedoch während der The-rapie mit GRANOCYTE regelmäßig kontrol-liert werden.
Falls die Leukozytenzahlen nach Durch-laufen des erwarteten Nadirs einen Wert von 50 × 109 /l überschreiten, muss GRANOCYTE unverzüglich abgesetzt wer-den.
Die Verabreichung von GRANOCYTE sollte unterbrochen werden, wenn unter Gabe von GRANOCYTE zur Mobilisierung von Blut-stammzellen ins periphere Blut die Anzahl der Leukozyten auf einen Wert von > 70 × 109 /l ansteigt.
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Lunge
In seltenen Fällen (> 0.01 % und < 0.1 %) wurden pulmonale Nebenwirkungen, insbe-sondere interstitielle Pneumonie, nach Ver-abreichung von granulozytenstimulierenden Faktoren (G-CSFs) berichtet.
Patienten mit einer Anamnese kürzlich zu-rückliegender Lungeninfiltrate oder Pneumo-nie können ein größeres Risiko haben, oben genannte pulmonale Nebenwirkungen zu entwickeln.
Das Auftreten pulmonaler Symptome oder Anzeichen wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Anzeichen
auf pulmonale Infiltrate sowie die Ver-schlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für eine Schocklunge (ARDS) sein.
Die Behandlung mit GRANOCYTE sollte sofort unterbrochen und eine geeignete The-rapie eingeleitet werden.
Bei Spendern und Patienten wurden nach der Zulassung Fälle von pulmonalen Neben-wirkungen (Hämoptyse, pulmonale Hämor-rhagie, pulmonale Infiltrate, Dyspnoe und Hypoxie) berichtet. Im Falle von vermuteten oder bestätigten pulmonalen Nebenwirkun-gen sollte der Abbruch der Therapie mit GRANOCYTE erwogen und eine angemes-sene medizinische Versorgung sicherge-stellt werden.
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Venöse und arterielle thromboemboli-sche Ereignisse
Fälle von venösen Thromboembolien (z. B. tiefe Venenthrombose und Lungenembolie) und arteriellen Thromboembolien (z. B. Myokardinfarkt und zerebrovaskuläres Er-eignis) wurden bei Spendern berichtet, die mit Lenograstim behandelt wurden. Eine enge Überwachung wird bei Spendern und Patienten mit bekannten Thromboserisiko-faktoren empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).
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Bei peripherer Stammzell- oder Knochen-marktransplantation
Besondere Beachtung muss auf die Erho-lung der Thrombozytenwerte gelegt wer-den, da in doppel-blinden, plazebo-kontrol-lierten Studien der Mittelwert der Thrombo-zytenzahl bei mit GRANOCYTE behandelten Patienten niedriger war als in der Plazebo-gruppe.
Die Wirkung von GRANOCYTE auf Inzidenz und Schweregrad der akuten oder chroni-schen Graft-versus-host Erkrankung ist nicht genau bestimmt worden.
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bei konventioneller Chemotherapie
Die Behandlung mit GRANOCYTE wird nicht empfohlen 24 Stunden vor und bis 24 Stun-den nach Ende der Chemotherapie (s. Ab-schnitt 4.5) Die Sicherheit der Anwendung von GRANOCYTE in Verbindung mit anti-neoplastischen Wirkstoffen, die sich durch kumulative Knochenmarktoxizität oder eine überwiegend gegen die megakaryopoeti-sche Reihe gerichtete Toxizität auszeichnen (Nitrosoharnstoff, Mitomycin), ist nicht belegt. Die Anwendung von GRANOCYTE könnte sogar insbesondere die gegen die Throm-bozyten gerichtete Toxizität derartiger Arz-neimittel verstärken.
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Risiken in Verbindung mit einer Chemo-therapie in höheren Dosen
Sicherheit und Wirksamkeit von GRANOCYTE sind im Zusammenhang mit einer intensivierten Chemotherapie noch nicht belegt. Es darf nicht verwendet wer-den, um die Intervalle zwischen chemothe-rapeutischen Zyklen unter die allgemein ak-zeptierte Dauer hinaus zu verkürzen und/ oder die Dosis eines Chemotherapeutikums zu steigern. In einer Phase-II-Studie zur Intensivierung der Chemotherapie mit GRANOCYTE waren nicht-myeloische toxi-sche Wirkungen die limitierenden Faktoren.
GRANOCYTE® 13 Millionen IE/ml GRANOCYTE® 34 Millionen IE/ml
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Vorsichtsmaßnahmen bei der Mobilisie-rung von Blutstammzellen ins periphere Blut
Auswahl der Mobilisierungsmethode Klinische Prüfungen, die bei demselben Pa-tientenkollektiv durchgeführt und von dem-selben Laboratorium ausgewertet wurden, zeigten, dass die Mobilisierung von Stamm-zellen ins periphere Blut größer war, wenn GRANOCYTE nach Chemotherapie ange-wandt wurde als wenn GRANOCYTE allein angewandt wurde. Dennoch sollte bei der Wahl zwischen den beiden Mobilisierungs-methoden das gesamte Behandlungsziel für den individuellen Patienten berücksichtigt werden.
Vorherige Behandlung mit Strahlentherapie und/oder zytotoxischen Wirkstoffen
Patienten, die zuvor einer extensiven myelo-suppressiven Therapie und/oder Strahlen-therapie ausgesetzt waren, zeigen unter Um-ständen keine ausreichende Mobilisierung von Blutstammzellen ins periphere Blut, um die Mindestausbeute (≥ 2,0 × 106 CD34+-Zellen/kg KG) und damit eine ausreichende hämatologische Rekonstitution zu erreichen. Ein Transplantationsprogramm peripherer Stammzellen sollte früh im Behandlungsver-lauf des Patienten definiert und der Anzahl peripher mobilisierter Stammzellen vor Ver-abreichung einer hochdosierten Chemothe-rapie besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden. Falls die Werte niedrig sind, sollte dieses Programm durch andere Formen der Behandlung ersetzt werden.
Bestimmung der Stammzellausbeute
Besondere Aufmerksamkeit sollte der Me-thode der Quantifizierung der Blutstamm-zellen geschenkt werden, da die Ergebnis-se einer Durchflusszytometrieanalyse für CD34+-Zellen von Labor zu Labor variieren. Die Minimalausbeute an CD34+-Zellen ist nicht genau definiert. Die Empfehlung einer Minimalausbeute von ≥ 2,0 × 106 CD34+-Zellen/kg KG, um eine adäquate häma-tologische Rekonstitution zu erreichen, ba-siert auf veröffentlichten Erfahrungswerten. CD34+-Werte, die höher als 2,0 × 106 Zellen/kg KG liegen, werden mit einer schnelleren Rekonstitution, einschließlich der Rekonstitution der Blutplättchen, in Ver-bindung gebracht, während niedrigere Wer-te mit einer langsameren Rekonstitution as-soziiert werden.
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Bei gesunden Spendern
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Die periphere Stammzelltransplantation ist ein Verfahren, das für den gesunden Spen-der keinen direkten Nutzen hat. Sie sollte nur auf solche Fälle begrenzt werden, die sich in Übereinstimmung mit den lokalen Richtlinien für die Knochenmarkspende befinden, so-fern diese anwendbar sind.
Februar 2023Bei Spendern über 60 Jahren wurden Wirk-samkeit und Sicherheit von GRANOCYTE nicht geprüft und die Anwendung kann des-halb nicht empfohlen werden. Aufgrund lo-kaler Vorschriften und aus Mangel an Stu-dien sollten Kinder als Spender nicht be-rücksichtigt werden.
Für die Mobilisierung von Blutstammzellen sind Spender geeignet, die den Einschluss-kriterien bezüglich der Labor- und klinischen Parameter für eine Knochenmarkspende ge-
nügen und insbesondere die hämatologi-schen Einschlusskriterien erfüllen.
Eine ausgeprägte Leukozytose (Leukozyten
≥ 50 × 109 /l) wurde bei 24 % der Spender beobachtet.
Bei 42 % der Versuchspersonen wurden Apherese-bedingte Thrombozytopenien (Thrombozytenwerte < 100 × 109 /l) beob-achtet, bei denen gelegentlich Thrombozy-tenwerte unter 50 × 109/l festgestellt wurden; bei allen Versuchspersonen verliefen die Thrombozytopenien symptomlos und rege-nerierten. Daher dürfen keine Leukaphe-resen an Spendern durchgeführt werden, die mit Antikoagulanzien behandelt werden oder bei denen Hämostasestörungen be-kannt sind. Falls mehr als eine Leukaphe-rese notwendig ist, sollte vor der Apherese Spendern mit Thrombozytenwerten
< 100 × 109 /l besondere Beachtung ge-schenkt werden. Bei Thrombozytenwerten
< 75 × 109 /l sollten grundsätzlich keine Apheresen durchgeführt werden. Das An-legen eines zentralvenösen Katheters sollte im Hinblick auf den venösen Zugang bei der Auswahl der Spender möglichst vermieden werden.
Es wurden transiente zytogenetische Verän-derungen bei gesunden Spendern nach Gabe von G-CSF beobachtet. Die Bedeu-tung dieser Veränderungen ist unbekannt. Langzeitbeobachtungen zur Sicherheit der Spender werden fortlaufend durchgeführt. Dennoch kann die Möglichkeit der Stimula-tion eines malignen myeloischen Klons nicht ausgeschlossen werden. Zur weiteren Be-obachtung der Langzeitsicherheit der Spen-der wird deshalb die systematische Doku-mentation der Spenderdaten und die Nach-beobachtung für mindestens 10 Jahre empfohlen.
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Bei Empfängern allogener, durch GRANOCYTE mobilisierter, peripherer Stammzellen
Die allogene Stammzelltransplantation kann mit einem höheren Auftreten chronischer Transplantat-Wirt-Reaktionen in Verbindung stehen, wobei wenige Daten über die Funk-tion des Transplantates über einen längeren Beobachtungszeitraum vorliegen.
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Andere Vorsichtsmaßnahmen
Bei Patienten mit einer schweren Beein-trächtigung der Leber- oder Nierenfunktion sind Sicherheit und Wirksamkeit von GRA-NOCYTE nicht belegt.
Bei Patienten mit einer erheblich reduzierten Zahl an Blutstammzellen (z. B. wegen einer zuvor erfolgten intensiven Radio- oder Che-motherapie) ist die Erholung der Neutrophi-len mitunter vermindert. In diesen Fällen wurde die Verträglichkeit von GRANOCYTE noch nicht belegt.
Häufige, aber im Allgemeinen asymptoma-tische Fälle einer Splenomegalie und sehr seltene Fälle einer Milzruptur wurden sowohl bei gesunden Spendern als auch Patienten nach Verabreichung granulozytenstimulie-render Faktoren (G-CSF’s) einschließlich Lenograstim berichtet (s. Abschnitt 4.8). Deshalb sollte die Milzgröße sorgfältig überwacht werden (z. B. klinische Untersu-chung, Ultraschall). Wenn während der Le-
nograstim-Therapie eine Vergrößerung der Milz beobachtet wird, sollten geeignete therapeutische Maßnahmen ergriffen wer-den, einschließlich des Absetzens der Ver-abreichung des Produkts. Die Diagnose einer Milzruptur sollte erwogen werden, wenn über Schmerzen im linken Oberbauch oder der Schulterspitze berichtet wird.
Das Auftreten eines Kapillarlecksyndroms wurde nach der Behandlung mit G-CSF berichtet und ist durch Hypotonie, Hypal-buminämie, Ödeme und Hämokonzentration gekennzeichnet. Lenograstim sollte abge-setzt werden, wenn Patienten die Sympto-me eines Kapillarlecksyndroms entwickeln. Eine entsprechende symptomatische – gegebenenfalls auch intensivmedizinische – Behandlung sollte folgen (siehe Ab-schnitt 4.8).
Die Anwendung von Lenograstim bei Pa-tienten mit einem Sichelzellenanämiemerk-mal oder einer Sichelzellenanämie kann potentiell eine Sichelzellkrise hervorrufen. Deswegen sollten Ärzte bei der Verschrei-bung von Granocyte für Patienten mit einem Sichelzellenanämiemerkmal oder einer Si-chelzellenanämie besonders vorsichtig sein.
Eine Glomerulonephritis wurde bei Patienten und Spendern berichtet, denen Lenogras-tim verabreicht wurde. Das Auftreten einer Glomerulonephritis klang im Allgemeinen nach einer Dosisreduktion oder der Abset-zung von G-CSF ab. Eine Überwachung des Urinstatus wird empfohlen.
GRANOCYTE enthält Phenylalanin, das schädlich für Personen mit Phenylketonurie sein kann.
Das Auftreten einer Aortitis wurde sowohl bei gesunden Spendern als auch bei Krebs-patienten nach Verabreichung von G-CSF berichtet und ist durch Fieber, Bauch-schmerzen, Unwohlsein, Rückenschmer-zen und erhöhte Entzündungsmarker (z.B. C-reaktives Protein und Anzahl weißer Blut-körperchen) gekennzeichnet. In den meis-ten Fällen wurde eine Aortitis mittels CT diagnostiziert und klang nach Absetzen von G-CSF wieder ab (s. Abschnitt 4.8).
Rückverfolgbarkeit:
Um die Rückverfolgbarkeit von biologi-schen Arzneimitteln zu verbessern, sollten der Name und die Chargennummer des verabreichten Produkts eindeutig festge-halten werden.
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Angesichts der Sensitivität sich rasch tei-lender Zellen myeloischen Ursprungs ge-genüber einer zytotoxischen Chemothera-pie, wird die Anwendung von GRANOCYTE im Zeitraum von 24 Stunden vor bis 24 Stun-den nach Ende der Chemotherapie nicht empfohlen (s. Abschnitt 4.4).
Mögliche Wechselwirkungen mit ande-ren hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen müssen noch in klinischen Studien untersucht werden.
GRANOCYTE® 13 Millionen IE/ml GRANOCYTE® 34 Millionen IE/ml
Schwangerschaft
Es existieren keine validen Daten über die Anwendung von Lenograstim bei Schwan-geren. Studien bei Tieren zeigen eine Re-produktionstoxizität (s. Abschnitt 5.3). Das mögliche Risiko für Menschen ist unbe-kannt.
GRANOCYTE sollte nicht in der Schwan-gerschaft gegeben werden, außer wenn es dringend erforderlich ist.
Stillen
Es ist nicht bekannt, ob Lenograstim in die Muttermilch übergeht. Der Übergang von Lenograstim in die Muttermilch wurde in Tierstudien nicht geprüft. Das Stillen sollte während der Behandlung mit GRANOCYTE unterbrochen werden.
Es wurden keine Studien zu den Auswirkun-gen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Das Sicherheitsprofil bei Kindern, Heran-wachsenden und Erwachsenen ist ver-gleichbar.
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Bei peripherer Stammzell- oder Knochen-marktransplantation
In doppel-blinden, plazebo-kontrollierten Studien zeigte sich bei Patienten unter GRANOCYTE ein niedrigerer Mittelwert der Thrombozytenzahl im Vergleich zu Patienten unter Plazebo. Damit war jedoch keine Zu-nahme unerwünschter Ereignisse im Hin-blick auf den Blutverlust verbunden. Die mediane Anzahl der Tage bis zur letzten Thrombozyten- transfusion nach Knochen-marktransplantation war in beiden Gruppen ähnlich (siehe Abschnitt 4.4).
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Bei peripherer Stammzell- oder Knochen-marktransplantation und Chemotherapie-induzierter Neutropenie
In klinischen Studien traten die häufigsten unerwünschten Ereignisse (15 % in mindes-tens einer Behandlungsgruppe) mit gleicher Häufigkeit bei GRANOCYTE und Plazebo-Patienten auf. Diese unerwünschten Ereig-nisse entsprachen denen, die normalerwei-se bei Konditionierungstherapien auftreten und denen, die bei den Krebspatienten beobachtet werden, die eine Chemothera-pie erhalten. Die am häufigsten beobach-teten unerwünschten Ereignisse waren infektiös/entzündliche Erkrankungen der Mundhöhle, Sepsis und Infektion, Fieber, Diarrhoe, abdominale Schmerzen, Erbre-chen, Übelkeit, Ausschlag, Alopezie und Kopfschmerzen.
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Bei der Mobilisierung peripherer Blut-stammzellen bei gesunden Spendern
Die am häufigsten beobachteten uner-wünschten Wirkungen traten vorüberge-hend auf und waren leicht bis mäßig: Schmerzen, Knochenschmerzen, Rücken-schmerzen, Kraftlosigkeit, Fieber, Kopf-schmerzen und Übelkeit, Erhöhungen der
Spiegel von ALAT, ASAT, alkalischer Phos-phatase und LDH.
Apherese-bedingte Thrombozytopenie und Leukozytose wurden in 42 % beziehungs-weise in 24 % der Spender beobachtet.
Häufige, aber im Allgemeinen asymptoma-tische Fälle einer Splenomegalie und sehr seltene Fälle einer Milzruptur wurden beob-achtet.
In seltenen Fällen wurden pulmonale Ne-benwirkungen wie Dyspnoe, Hypoxie oder Hämoptyse berichtet, einschließlich der sehr selten auftretenden akuten respiratorischen Insuffiziens (ARDS).
Allergische Reaktionen, einschließlich Ana-phylaxie, wurden sehr selten nach der ersten subkutanen Gabe von Lenograstim berichtet.
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Nach Markteinführung aufgetretene lebensbedrohliche Nebenwirkung
Das Kapillarlecksyndrom kann bei zu später Behandlung lebensbedrohlich sein. Nach Markteinführung wurde es nach der Anwendung von G-CSF gelegentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100) berichtet, meist bei Krebspatienten, die mit einer Chemothera-pie behandelt werden (siehe Abschnitt 4.4)
Häufigkeit von Nebenwirkungen beobachtet in klinischen Studien und Anwendungsbe-obachtungen.
Sehr häufig (≥ 10 %); Häufig (≥ 1/100 und
< 1/10); Gelegentlich (≥ 1/1000 und
≤ 1/100); Selten (≥ 1/10000 und ≤ 1/1000); Sehr selten (≤ 1/10000); Unbekannt (Kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Siehe Tabelle auf Seite 5
Meldung bei dem Verdacht auf Nebenwir-kungen
Es ist wichtig, potentielle Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, zu melden. Dies ermöglicht die weitere Beobachtung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Beruflich im Gesundheitswesen tätige Personen sind gebeten, jeglichen Verdacht auf Ne-benwirkungen an die folgende Behörde zu melden:
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
Die Auswirkungen einer Überdosierung mit GRANOCYTE stehen nicht fest (s. Ab-schnitt 5.3). Das Absetzen von GRANOCYTE führt üblicherweise innerhalb von 1 bis 2 Tagen zu einem Rückgang der zir-kulierenden Neutrophilen um 50 %. Nor-malwerte werden nach 1 bis 7 Tagen er-reicht. Bei einem von drei Patienten, die eine Höchstdosis von 40 μg/kg KG/Tag (5,12 Mio. IE/kg KG/Tag) erhielten, wurde ein Leukozytenwert von 50 × 109 /l am
Behandlungstag gemessen.
Beim Menschen traten bei Dosierungen bis zu 40 μg/kg KG/Tag außer Schmerzen im Bewegungsapparat keine anderen toxi-schen Erscheinungen auf.
Pharmakologische Eigenschaften - GRANOCYTE® 34 Millionen
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytokine, ATC Code: L03 AA10
Lenograstim (rHuG-CSF) gehört zu der Zy-tokin-Gruppe der biologisch aktiven Pro-teine, welche die Zelldifferenzierung und das Zellwachstum regulieren.
Wirkmechanismus und pharmakodynami-sche Effekte
Bei rHuG-CSF handelt es sich um einen Faktor, der die neutrophilen Vorläuferzellen stimuliert. Dies zeigt sich am Anstieg der CFU-S und CFU-GM-Werte im peripheren Blut.
GRANOCYTE induziert innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung einen deut-lichen Anstieg der Neutrophilenzahlen im peripheren Blut.
Die Erhöhung der Neutrophilenzahlen ist innerhalb des Bereichs von 1 – 10 μg/kg KG/Tag dosisabhängig. Bei der empfohle-nen Dosierung induziert die wiederholte Gabe eine Verstärkung der Neutrophi-lenantwort. Die nach Anwendung von GRANOCYTE produzierten Neutrophilen zeigen normale chemotaktische und phago-zytäre Funktionen.
Wie andere hämatopoetische Wachstums-faktoren haben auch Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren stimulierende Eigen-schaften bei menschlichen Endothelzellen in vitro gezeigt.
Klinische Effektivität und Sicherheit
Die Anwendung von GRANOCYTE bei Pa-tienten nach Knochenmarktransplantation oder nach zytotoxischer Chemotherapie führt zu einer signifikanten Verkürzung der Dauer der Neutropenie und der damit ver-bundenen Komplikationen.
Die Anwendung von GRANOCYTE entwe-der als alleinige Therapie oder nach Chemo-therapie dient zur Mobilisierung von Blut-stammzellen ins periphere Blut. Diese Blut-stammzellen können geerntet werden und nach einer hochdosierten Chemotherapie entweder anstelle von oder zusätzlich zu einer Knochenmarktransplantation infundiert werden. Es konnte gezeigt werden, dass diese reinfundierten Zellen, die durch Mobi-lisierung mit GRANOCYTE gewonnen wur-den, die Hämatopoese rekonstituieren, die Zeit bis zum Anwachsen des Transplantats verkürzen und, verglichen mit einer autolo-gen Knochenmarktransplantation, zu einer deutlichen Verkürzung der Dauer der Throm-bozytopenie führen.
Zusammengefasste Daten aus 3 doppel-blinden, placebokontrollierten Studien an 861 Patienten (n = 411; ≥ 55 Jahre) ergaben eine vorteilhafte Nutzen-Risikobewertung für die Behandlung mit Lenograstim bei Patien-ten über 55 Jahre, die sich aufgrund einer neu diagnostizierten akuten myeloischen Leukämie einer konventionellen Chemothe-rapie zu unterziehen hatten, mit Ausnahme von Patienten mit akuter myeloischer Leuk-ämie mit guter Zytogenetik, z. B. t(8; 21), t (15; 17) und inv (16).
Der Nutzen in der Subgruppe der Patienten über 55 Jahre definierte sich aus dem durch Lenograstim induzierten beschleunigten An-stieg der Neutrophilen, im höheren prozen-
| MeDRA Systemorganklasse | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Selten | Sehr selten | Nicht bekannt |
| Laborveränderungen | Erhöhung LDH | Erhöhtes C-re-aktives Protein | ||||
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Leukocytose Thrombozytopenie | Splenomegalie | Milzruptur (5) | |||
| Erkrankung des Nervensystems | Kopfschmerzen Asthenie | |||||
| Gefäßerkrankungen | Kapillarleck-syndrom (6) | Aortitis | Venöse Throm-boembolien Arterielle Throm-boembolien | |||
| Erkrankung der Atem-wege, des Brustraums und Mediastinums | Hämoptyse (8) | Lungenödem (3) Interstitielle Pneumonie Pulmonare Infiltrate Pulmonare Fibrose Pulmonale Hämorrhagie (8) | ||||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Abdominal-schmerz | |||||
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautfett-gewebes | Kutane Vasculi-tidenSweet’s syndrome (4) Erythema nodosum Pyoderma gangrenosumLyell’s Syndrom | |||||
| Erkrankungen des Muskel-/Skelettsystems | Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (7) | Schmerz (1) | ||||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Glomerulo-nephritis | |||||
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Lokale Reak-tionen an der Einstichstelle | |||||
| Erkrankungen des Immunsystems | Allergische Reaktion Anaphylaktischer Schock | |||||
| Hepatobiliäre Erkrankungen | Erhöhung ASAT/ALAT (2)Erhöhung alkali-sche-Phosphatase |
GRANOCYTE® 13 Millionen IE/ml GRANOCYTE® 34 Millionen IE/ml
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Das Risiko für Auftreten von Schmerz ist erhöht für Personen mit hohem Leukozytenwerten speziell bei Leukozytenwerten ≥ 50 × 109/L
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Ein vorrübergehender Anstieg von ASAT und/oder ALAT wurde beobachtet. In den meisten Fällen verbesserten sich die Leberwerte nach Absetzen von Lenograstim
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Einige der berichteten Atemwegsfälle mündeten in einem Lungenversagen oder in eine akute respiratorische Insuffizienz (ARDS), welche letal verlaufen können
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Sweet’s Syndrom, Erythema nodosum und Pyoderma gangraenosum wurden hauptsächlich bei Patienten mit hämatolgischen Erkrankungen beschrieben, die bekanntermaßen mit einer neutrophilen Dermatose einhergehen, aber auch bei nicht-maligner Neutropenie
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Milzruptur wurde sowohl bei gesunden Spendern, als auch bei Patienten nach Verabreichung von G-CSF berichtet (siehe Abschnitt 4.4)
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Nach der Markteinführung wurde das lebensbedrohliche Kapillarlecksyndrom berichtet (siehe Abschnitt 4.4)
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Einschließlich Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen und Schmerzen in den Extremitäten
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Pulmonale Nebenwirkungen wie Dyspnoe, Hypoxie oder Hämoptyse wurden berichtet, einschließlich der sehr selten auftretenden akuten respi-ratorischen Insuffizienz (ARDS) (siehe Abschnitt 4.4)
Februar 2023tualen Anteil der Patienten ohne Infektionen, in der geringeren Dauer von Infektionen, in der verringerten Hospitalisationsdauer so-wie in der verkürzten Dauer einer i. v. Anti-biotikatherapie. Dennoch gingen diese vor-teilhaften Ergebnisse weder mit einer Ver-minderung der Inzidenz schwerer oder le-bensbedrohlicher Infektionen noch mit einer verringerten infektionsbedingten Mortalität einher.
Daten aus einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie an 446 Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie zeigten für die Subgruppe von 99 Patienten mit guter Zytogenetik eine ge-ringere rezidivfreie Überlebensrate für den Lenograstimarm im Gegensatz zum Place-boarm. Darüber hinaus zeigte sich ein Trend zu einer verkürzten Gesamtüberlebensrate im Lenograstimarm im Vergleich zur Sub-gruppe mit schlechter Zytogenetik.
Absorption und Verteilung
Die Pharmakokinetik von GRANOCYTE ist dosis- und zeitabhängig.
Nach wiederholter intravenöser und subku-taner Gabe sind die maximalen Serumkon-zentrationen (unmittelbar nach Beendigung der i. v. Infusion oder der s. c. Injektion) pro-portional zur applizierten Dosis. Unabhängig
GRANOCYTE® 13 Millionen IE/ml GRANOCYTE® 34 Millionen IE/ml
von der Art der Anwendung zeigte die wie-derholte Gabe von GRANOCYTE keine Ku-mulation des Wirkstoffes.
Bei der empfohlenen Dosis beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von GRANOCYTE 30 %. Nach subkutaner Applikation beträgt das apparente Verteilungsvolumen (Vd) etwa 1 l/kg Körpergewicht und die mittlere Verweildauer nach subkutaner Dosierung etwa 7 Stunden.
Elimination
Nach subkutaner Applikation von Lenogras-tim beträgt die apparente Serum-Elimina-tionshalbwertszeit etwa 3 – 4 Stunden im steady state (nach wiederholter Gabe) und ist nach wiederholter i. v. Infusion kürzer (1 – 1,5 Stunden).
Während wiederholter subkutaner Anwen-dung steigt die Plasma Clearance von rHuG-CSF um das 3fache (von 50 auf bis zu 150 ml/min) an. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis von Lenograstim wird unverändert renal ausgeschieden und es wird angenommen, dass es zu Peptiden metabolisiert wird.
Während wiederholter subkutaner Gabe von Lenograstim betragen die maximalen Se-rumspiegel etwa 100 pg/ml/kg Körperge-wicht. Es besteht eine positive Korrelation zwischen der Lenograstim-Dosis und der Serumkonzentration sowie zwischen der Neutrophilen-Antwort und der Gesamtmen-ge von Lenograstim im Serum.
Pharmazeutische Angaben - GRANOCYTE® 34 Millionen
Pulver Arginin Phenylalanin Methionin
Mannitol (E421)
Polysorbat 20 verdünnte Salzsäure (zur pH-Wert-Einstellung)
Lösungsmittel
Wasser für Injektionszwecke
Dieses medizinische Produkt darf nicht mit anderen, als den in Abschnitt 6.6 erwähnten medizinischen Produkten gemischt werden.
Die Haltbarkeit für GRANOCYTE beträgt 30 Monate.
Nach Rekonstitution oder Verdünnung wird der umgehende Gebrauch empfohlen.
Jedoch wurde für das rekonstituierte/ver-dünnte medizinische Produkt eine Stabilität und Verwendbarkeit für 24 Stunden unter Lagerung bei 2 °C – 8 °C (in einem Kühl-schrank) nachgewiesen.
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Nicht über 30 °C lagern
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Nicht einfrieren
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Für die Beschreibung der Lagerungsbe-dingungen nach der Rekonstitution/Ver-dünnung des medizinischen Produktes
s. Abschnitt 6.3
Packungsgrößen von GRANOCYTE® 13 Millionen IE:
105 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung in einer Duchstechflasche (Typ 1 Glas) mit Gummistopfen (Typ 1 Butyl-Gummi) + 1 ml Lösungsmittel in einer vorgefüllten Einmal-spritze (Typ 1 Glas) mit einer Schutzkappe
+ 2 Nadeln (19G und 26G)
in einer Packungsgröße von 1 oder 5
Klinikpackungen
105 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung in einer Duchstechflasche (Typ 1 Glas) mit Gummistopfen (Typ 1 Butyl-Gummi)
+ 1 ml Lösungsmittel in einer vorgefüllten Einmalspritze (Typ 1 Glas) mit einer Schutz-kappe + 2 Nadeln (19G und 26G)
in einer Packungsgröße mit 5 × 1 oder
105 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung in ei-ner Durchstechflasche (Typ 1 Glas) mit Gummistopfen (Typ 1 Butyl-Gummi)
+ 1 ml Lösungsmittel in einer Ampulle (Typ 1 Glas)
in einer Packungsgröße mit 5 × 1
Packungsgrößen von GRANOCYTE® 34 Millionen IE:
263 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung in einer Durchstechflasche (Typ 1 Glas) mit Gummistopfen (Typ 1 Butyl-Gummi)
+ 1 ml Lösungsmittel in einer vorgefüllten Einmalspritze (Typ 1 Glas) mit einer Schutz-kappe + 2 Nadeln (19G und 26G)
in einer Packungsgröße von 1 oder 5
Klinikpackungen
263 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung in ei-ner Durchstechflasche (Typ 1 Glas) mit Gummistopfen (Typ 1 Butyl-Gummi)
+ 1 ml Lösungsmittel in einer vorgefüllten Einmalspritze (Typ 1 Glas) mit einer Schutz-kappe + 2 Nadeln (19G und 26G)
in einer Packungsgröße mit 5 × 1 oder
263 Mikrogramm Pulver zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung in einer Durchstechflasche (Typ 1 Glas) mit Gummistopfen (Typ 1 Butyl-Gummi)
+ 1 ml Lösungsmittel in einer Ampulle (Typ 1 Glas)
in einer Packungsgröße mit 5 × 1
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Nicht verwendetes Produkt, nicht verwende-te Lösung oder Abfall sollten entsprechend den lokalen Erfordernissen entsorgt werden. Unter Berücksichtigung möglicher mikro-bakterieller Kontamination ist die vorgefüllte Spritze nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
Bei GRANOCYTE Durchstechflaschen han-delt es sich um Einzeldosisbehältnisse.
Nicht verwendete Lösung muss verworfen werden.
GRANOCYTE Ampullen sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
GRANOCYTE muss vor der subkutanen oder intravenösen Verabreichung rekonsti-tuiert werden.
Zubereitung der rekonstituierten GRANOCYTE Lösung
Mit Hilfe einer mit einer Nadel versehenen Spritze, den gesamten Inhalt einer Ampulle mit Lösungsmittel für GRANOCYTE unter aseptischen Bedingungen entnehmen. Den gesamten Inhalt der Spritze in die entsprechende Durchstechflasche mit GRANOCYTE überführen.
Mit Hilfe der 19G Nadel, die der Packung beiliegt, und der vorgefüllten Einmal-spritze, befüllt mit dem Lösungsmittel für GRANOCYTE zum Sofortgebrauch, den gesamten Inhalt einer vorgefüllten Spritze mit Lösungsmittel aseptisch in die Durch-stechflasche mit GRANOCYTE überführen.
Behutsam bis zur vollständigen Auflösung schütteln. Nicht heftig schütteln.
Die rekonstituierte parenterale Lösung er-scheint farblos und partikelfrei.
Zubereitung für die subkutane Verabreichung
Herstellen einer rekonstituierten GRANOCYTE Lösung, wie oben beschrieben.
Mit Spritze und Nadel, die sich noch an der Durchstechflasche befinden, die benötigte Menge an rekonstituierter Lösung aus der Durchstechflasche entnehmen. Die Nadel entfernen und durch eine Nadel ersetzen, die für die subkutane Verabreichung geeig-net ist.
Mit der Spritze und der 19G Nadel, die sich noch an der Durchstechflasche befinden, die benötigte Menge an rekonstituierter Lö-sung aus der Durchstechflasche entneh-men. Die Nadel entfernen und durch die 26G Nadel ersetzen, die für die subkutane Verabreichung vorgesehen ist.
Unverzüglich durch subkutane Injektion ver-abreichen (Bezug auf Abschnitt 4.2 zu Vo-raussetzungen für die Verabreichung).
Zubereitung der Infusionslösung für die intravenöse Verabreichung
Wenn intravenös zu verabreichendes GRANOCYTE nach der Rekonstitution ver-dünnt werden muss.
Herstellen einer rekonstituierten GRANOCYTE Lösung, wie oben beschrieben.
GRANOCYTE® 13 Millionen IE/ml GRANOCYTE® 34 Millionen IE/ml
Mit Spritze und Nadel, die sich noch an der Durchstechflasche befinden, die benötigte Menge an rekonstituierter Lösung aus der Durchstechflasche entnehmen.
Verdünnen der rekonstituierten GRANOCYTE Lösung auf die benötigte Konzentration durch Überführen der benötigten Menge in entweder eine 0,9 % Kochsalzlösung oder eine 5 % Glucose-Lösung.
Verabreichung über einen intravenösen Zu-gang (Bezug auf Abschnitt 4.2 zu Voraus-setzungen für die Verabreichung).
GRANOCYTE ist mit den gebräuchlichen Infusions-Sets kompatibel, wenn es in 0,9 % Natriumchloridlösung (Polyvinylchlo-rid- oder Glasampullen) oder in 5 % Gluco-se-Lösung (Glasampullen) verdünnt ist.
Eine Verdünnung von GRANOCYTE 13 Mil-lionen IE/ml auf eine Endkonzentration unter 0,26 Millionen IE/ml (2 μg/ml) wird nicht empfohlen. Eine Durchstechflasche mit re-konstituiertem GRANOCYTE 13 Millionen IE/ml soll nicht in mehr als 50 ml verdünnt werden.
Eine Verdünnung von GRANOCYTE 34 Mil-lionen IE/ml auf eine Endkonzentration unter 0,32 Millionen IE/ml (2,5 μg/ml) wird nicht empfohlen. Eine Durchstechflasche mit re-konstituiertem GRANOCYTE 34 Millionen IE/ml soll nicht in mehr als 100 ml verdünnt werden.