EXBLIFEP 2 g/0,5 g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - EXBLIFEP 2 g/0,5 g
EXBLIFEP wird zur Behandlung der folgenden Infektionen bei Erwachsenen angewendet (siehe Abschnitt 4.4 und 5.1):
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Komplizierte Harnwegsinfektionen (complicated urinary tract infections, cUTI), einschließlich Pyelonephritis
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Nosokomiale Pneumonie (hospital-acquired pneumonia, HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie (ventilator associated pneumonia, VAP)
Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang mit einer der oben genannten Infektionen auftritt oder wenn ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird.
Die offiziellen Leitlinien zum sachgemäßen Gebrauch von Antibiotika sind zu berücksichtigen.
Dosierung
Für komplizierte Harnwegsinfektionen (cUTI), einschließlich Pyelonephritis, beträgt die empfohlene Dosis bei Patienten mit normaler Nierenfunktion 2 g/0,5 g Cefepim/Enmetazobactam alle 8 Stunden als intravenöse Infusion über eine Dauer von 2 Stunden.
Bei Patienten mit erhöhter renaler Clearance (eGFR > 150 ml/min) wird eine Verlängerung der Infusionsdauer auf 4 Stunden empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).
Für nosokomiale Pneumonien (HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP), beträgt die empfohlene Dosis für Patienten mit normaler Nierenfunktion 2 g/0,5 g Cefepim/Enmetazobactam alle 8 Stunden als intravenöse Infusion über eine Dauer von 4 Stunden.
Die übliche Behandlungsdauer beträgt 7 bis 10 Tage. Im Allgemeinen solltedie Behandlung mindestens 7 Tage und maximal 14 Tage dauern. Bei Patienten mit Bakteriämie kann eine Behandlung bis zu 14 Tagen notwendig sein.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung nur aufgrund des Alters erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung wird empfohlen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die eine absolute geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) unter 60 ml/min haben (siehe Abschnitt 5.2). Die empfohlene Dosis bei Patienten mit unterschiedlichen Graden der Nierenfunktion ist in Tabelle 1 dargestellt.
Patienten, die mit kontinuierlichen Nierenersatzverfahren (CRRT) behandelt werden, benötigen eine höhere Dosis als Hämodialysepatienten. Für Patienten, die mit kontinuierlichen Nierenersatzverfahren behandelt werden, sollte die Dosis entsprechend der CRRT-Clearance (CLCRRT in ml/min) angepasst werden.
Bei Patienten mit veränderlicher Nierenfunktion sollten Serumkreatinin-Konzentration und eGFR mindestens täglich kontrolliert und die EXBLIFEP-Dosis entsprechend angepasst werden.
Bei Patienten mit nosokomialer Pneumonie (HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie (VAP), sollte die Infusionsdauer unabhängig vom Grad der Nierenfunktionsstörung 4 Stunden betragen.
Tabelle 1: Empfohlene Dosis von EXBLIFEP bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
| Absolute eGFR (ml/min) | Empfohlenes Dosierungsschema für EXBLIFEP(Cefepim und Enmetazobactam) | Dosierungs intervall |
| Leicht (60 bis < 90) | Cefepim 2 g und Enmetazobactam 0,5 g | Alle8 Stunden |
| Mittelgradig (30 bis < 60) | Cefepim 1 g und Enmetazobactam 0,25 g | Alle8 Stunden |
| Schwer (15 bis < 30) | Cefepim 1 g und Enmetazobactam 0,25 g | Alle12 Stunden |
| Terminale Niereninsuffizienz (< 15) | Cefepim 1 g und Enmetazobactam 0,25 g | Alle24 Stunden |
| Hämodialyse-Patienten | Cefepim 1 g und Enmetazobactam 0,25 g als Sättigungsdosis am ersten Tag der Therapie, danach Cefepim 0,5 g und Enmetazobactam 0,125 g (an Dialysetagen alle 24 Stunden nach einer Hämodialysesitzung). | Alle24 Stunden |
| Patienten mit kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse (CAPD) | Cefepim 2 g und Enmetazobactam 0,5 g | Alle48 Stunden |
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
EXBLIFEP wird als intravenöse Infusion angewendet.
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.
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Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
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Überempfindlichkeit gegen ein anderes Cephalosporin-Antibiotikum.
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Schwere Überempfindlichkeit (z. B. anaphylaktische Reaktion, schwere Hautreaktion) gegen andere Betalactam-Antibiotika (z. B. Penicilline, Carbapeneme oder Monobactame).
Überempfindlichkeitsreaktionen
Schwere und gelegentlich tödliche Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei mit Cefepim und Cefepim-Enmetazobactam behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.3 und 4.8).
Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere Betalactam-Antibiotika in der Anamnese können auch überempfindlich gegen Cefepim-Enmetazobactam sein. Vor Beginn der Behandlung ist die Vorgeschichte des Patienten im Hinblick auf vorangegangene Überempfindlichkeitsreaktionen auf Betalactam-Antibiotika sorgfältig abzuklären (siehe Abschnitt 4.3).
Cefepim-Enmetazobactan ist bei Patienten mit Asthma oder allergische Diathese in der Anamnese mit Vorsicht anzuwenden.
Der Patient muss während der ersten Gabe sorgfältig überwacht werden. Bei Auftreten einer allergischen Reaktion ist die Behandlung sofort abzubrechen und geeignete Notfallmaßnahmen sind einzuleiten.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und absoluter eGFR unter 60 ml/min sollten Dosisanpassungen vorgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).
Reversible Enzephalopathien (Bewusstseinsstörung, einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonien, Krampfanfälle (einschließlich nicht-konvulsiver Status epilepticus) und/oder Nierenversagen wurden unter Cefepim/Enmetazobactam berichtet, wenn die Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht angepasst wurde. In einigen Fällen wurde Neurotoxizität bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion trotz Dosisanpassungen beschrieben.
Die Nierenfunktion ist sorgfältig zu überwachen, wenn Arzneimittel mit nephrotoxischem Potential, wie z. B. Aminoglykoside oder potente Diuretika, gleichzeitig mit Cefepim-Enmetazobactam angewendet werden.
Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD)
Bei Behandlung mit Cefepim-Enmetazobactam wurde über CDAD berichtet, sie reichte von leichter Diarrhö bis zu Kolitis mit tödlichem Ausgang. Eine CDAD muss daher bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen während oder nach der Anwendung von Cefepim-Enmetazobactam Durchfälle auftreten. Ein Abbruch der Cefepim-Enmetazobactam-Therapie und die Einleitung
unterstützender Maßnahmen zusammen mit einer spezifischen Behandlung gegen C. difficile sollten erwogen werden. Arzneimittel, die die Peristaltik unterdrücken, dürfen nicht angewendet werden.
Nicht empfindliche Erreger
Die Anwendung von Cefepim-Enmetazobactam kann zu einer Verschiebung der physiologischen Flora zugunsten von nicht empfindlichen Erregern führen, die eine Unterbrechung der Behandlung oder andere geeignete Maßnahmen erfordern kann.
Ältere Patienten
Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Da die Wahrscheinlichkeit einer verminderten Nierenfunktion bei älteren Patienten erhöht ist, ist bei der Wahl der Dosis Vorsicht geboten und die Nierenfunktion ist zu überwachen.
Einschränkungen der klinischen Daten
Nosokomiale Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie
Die Anwendung von Cefepim-Enmetazobactam zur Behandlung von Patienten mit nosokomialer Pneumonie, einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonie, basiert auf Erfahrungen mit Cefepim als Monotherapie und auf pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen für Cefepim-Enmetazobactam.
Einschränkungen des Spektrums der antibakteriellen Wirkung
Cefepim hat kaum oder keine Wirkung gegen die meisten grampositiven Erreger und Anaerobier (siehe Abschnitt 4.2 und 5.1). Wenn vermutet wird oder bekannt ist, dass diese Erreger zu dem Infektionsprozess beitragen, sollten zusätzliche Antibiotika angewendet werden.
Das Hemmspektrum von Enmetazobactam umfasst Extended-Spectrum-Betalactamasen (ESBL) Klasse A. Enmetazobactam hemmt nicht zuverlässig die Klasse-A-Carbapenemase Klebsiella pneumoniae-Carbapenemase (KPC) und hemmt keine Klasse-B-, Klasse-C- oder Klasse-D-Betalactamasen. Cefepim ist im Allgemeinen stabil gegenüber Hydrolyse durch AmpC-Enzyme der Klasse C und OXA-48-Enzyme der Klasse D (siehe Abschnitt 5.1).
Wechselwirkungen mit serologischen Tests
Während der Behandlung mit Cefepim-Enmetazobactam können positive Ergebnisse beim direkten oder indirekten Coombs-Test, ohne Nachweis einer Hämolyse, auftreten, wie es bei Cefepim beobachtet wurde.
Cephalosporin-Antibiotika können bei Kupfer-Reduktions-Tests zur Bestimmung von Glucose im Harn (Benedict- oder Fehling-Lösung oder mit Clinitest-Tabletten) ein falsch-positives Resultat ergeben, jedoch nicht bei Anwendung enzymatischer Methoden (Glucose-Oxidase) für Glucosurie. Daher wird empfohlen, Glucosetests auf der Basis von Glucose-Oxidase-Reaktionen zu verwenden.
Es wurden keine Studien mit Enmetazobactam zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Basierend auf In-vitro-Studien und angesichts der Eliminationswege ist das Potenzial für pharmakodynamische Wechselwirkungen für Enmetazobactam gering.
Eine gleichzeitige Anwendung mit bakteriostatischen Antibiotika kann die Wirkungsweise von Betalactam-Antibiotika beeinträchtigen. Cephalosporin-Antibiotika können die Wirkung von Cumarin-Antikoagulanzien verstärken, wie es bei Anwendung von Cefepim beobachtet wurde.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Cefepim-Enmetazobactam bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben bei klinisch relevanter Enmetazobactam-Exposition eine Entwicklungstoxizität gezeigt, aber keine Hinweise auf eine Teratogenität ergeben (siehe Abschnitt 5.3). Enmetazobactam sollte während der Schwangerschaft nur bei klarer Indikationsstellung angewendet werden und nur, wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das Kind überwiegt.
Stillzeit
Physikalisch-chemische Daten deuten auf eine Ausscheidung von Cefepim-Enmetazobactam in die Mutttermilch beim Menschen hin, und es wurde gezeigt, dass Cefepim-Enmetazobactam bei Ratten in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung getroffen werden, ob abgestillt oder die Cefepim-Enmetazobactam-
Behandlung unterbrochen/nicht durchgeführt werden soll, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter zu berücksichtigen sind.
Fertilität
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Cefepim und Enmetazobactam auf die Fertilität beim Menschen durchgeführt. Bei männlichen und weiblichen Ratten, die mit Cefepim oder Enmetazobactam behandelt wurden, wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).
EXBLIFEP hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Mögliche Nebenwirkungen, wie Bewusstseinsstörungen, Benommenheit, Verwirrtheit oder Halluzinationen, können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (siehe Abschnitt 4.4, 4.8 und 4.9).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen, die in der Phase-III-Studie auftraten, waren erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) (4,8 %), erhöhte Aspartataminotransferase (AST) (3,5 %), Diarrhö (2,9 %) und Phlebitis an der Infusionsstelle (1,9 %). Eine schwerwiegende Nebenwirkung in Form einer Clostridioides difficile-Kolitis trat bei 0,2 % (1/516) auf.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Cefepim als Monotherapie während klinischer Studien oder nach Markteinführung im Rahmen der Arzneimittelüberwachung berichtet und/oder wurden während Phase-II- oder Phase-III-Studien mit Cefepim-Enmetazobactam festgestellt.
Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit mit bevorzugten Bezeichnungen nach der MedDRA-Terminologie aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert wie folgt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis
< 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 2. Häufigkeit der Nebenwirkungen nach Systemorganklasse
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Bevorzugter Begriff (PT) nachMedDRA |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Gelegentlich | Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD), orale Candidiasisa, vaginale Infektion |
| Selten | Candida-Infektiona | |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Sehr häufig | Positiver Coombs-Testa |
| Häufig | Verlängerte Prothrombinzeita, verlängerte partielle Thromboplastinzeita, Anämiea, Eosinophiliea | |
| Gelegentlich | Thrombozytopenie, Leukopeniea, Neutropeniea | |
| Nicht bekannt | Aplastische Anämieb, hämolytische Anämieb, Agranulozytosea | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Selten | Anaphylaktische Reaktiona, Angioödema,allergische Dermatitis |
| Nicht bekannt | Anaphylaktischer Schocka | |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Nicht bekannt | Glucosetest im Urin falsch positiva |
| Psychiatrische Erkrankungen | Nicht bekannt | Verwirrtheita, Halluzinationena |
| Erkrankungen des Nervensystems | Häufig | Kopfschmerzen |
| Gelegentlich | Schwindel | |
| Selten | Krampfanfalla, Parästhesiena,Geschmacksstörungen | |
| Nicht bekannt | Komaa, Stupor, Enzephalopathiea, Bewusstseinstrübunga, Myoklonusa | |
| Gefäßerkrankungen | Häufig | Phlebitis an der Infusionsstelle |
| Selten | Vasodilatationa | |
| Nicht bekannt | Hämorrhagieb | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Selten | Dyspnoea |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | Häufig | Diarrhö |
| Gelegentlich | Pseudomembranöse Kolitis, Kolitis, Erbrechen, Übelkeit | |
| Selten | Bauchschmerzen, Obstipation |
| Systemorganklasse | Häufigkeit | Bevorzugter Begriff (PT) nach MedDRA |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Häufig | Alaninaminotransferase erhöht, Aspartataminotransferase erhöht, Bilirubinspiegel im Blut erhöht, alkalische Phosphatase erhöht |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | Häufig | Ausschlag |
| Gelegentlich | Erythem, Urtikaria, Pruritus | |
| Nicht bekannt | Toxische epidermale Nekrolyseb, Stevens-Johnson-Syndromb, Erythema multiformeb | |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Gelegentlich | Harnstoff im Blut erhöht, Kreatinin im Blut erhöht |
| Nicht bekannt | Nierenversagena, toxische Nephropathieb | |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Selten | Vulvovaginaler Pruritus |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Häufig | Reaktion an der Infusionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Entzündung an der Injektionsstelle |
| Gelegentlich | Fiebera, Entzündung an der Infusionsstelle | |
| Selten | Schüttelfrosta | |
| Untersuchungen | Häufig | Amylase erhöht, Lipase erhöht, Lactatdehydrogenase erhöht |
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Symptome
Mögliche Symptome einer Überdosierung sind Enzephalopathie (Bewusstseinsstörung, einschließlich Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonien und Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.8).
Behandlung
Eine unbeabsichtigte Überdosierung trat auf, wenn Patienten mit Nierenfunktionsstörung hohe Dosen gegeben wurden (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
In Fällen einer starker Überdosierung, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, kann eine Hämodialyse die Elimination von Cefepim und Enmetazobactam aus dem Körper unterstützen. Peritonealdialyse ist erfolglos (siehe Abschnitt 5.2).
Pharmakologische Eigenschaften - EXBLIFEP 2 g/0,5 g
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Andere Beta-Lactam-Antibiotika, Cephalosporine der vierten Generation. ATC-Code: J01DE51
Wirkmechanismus
Die bakterizide Wirkung von Cefepim beruht auf einer Hemmung der Synthese der Peptidoglycane in der Zellwand durch die Bindung an Penicillin-bindenden Proteinen (PBPs) und deren Hemmung.
Cefepim ist allgemein stabil gegenüber der Hydrolyse durch AmpC-Enzyme der Klasse C und OXA-48-Enzyme der Klasse D.
Enmetazobactam ist ein Penicillansäuresulfon aus der Gruppe der Betalactamase-Inhibitoren und ist strukturell mit Penicillin verwandt. Enmetazobactam bindet an β-Lactamasen und verhindert die Hydrolyse von Cefepim. Es ist wirksam gegen ESBL der Klasse A.
Enmetazobactam hemmt die Carbapenemase KPC der Klasse A nicht zuverlässig und hemmt nicht die Betalactamasen der Klassen B, C oder D.
Resistenz
Mögliche bakterielle Resistenzmechanismen, die die Wirkung von Cefepim-Enmetazobactam potenziell beeinträchtigen könnten, sind mutierte oder erworbene PBPs, eine verringerte Permeabilität der äußeren Zellmembran gegenüber einem der Wirkstoffe, ein aktiver Efflux von einem der Wirkstoffe, und β-Lactamase-Enzyme, die gegenüber einer Hemmung durch Enmetazobactam refraktär sind und Cefepime hydrolysieren können.
Antibakterielle Wirkung in Kombination mit anderen Wirkstoffen
In In vitro-Arzneimittelkombinationsstudien wurde kein Antagonismus zwischen Cefepim-Enmetazobactam und Azithromycin, Aztreonam, Clindamycin, Daptomycin, Doxycyclin, Gentamicin Levofloxacin, Linezolid, Metronidazol, Trimethoprim-Sulfamethoxazol und Vancomycin festgestellt.
Grenzwerte für Empfindlichkeitstests
Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung in der MHK (minimalen Hemmkonzentration) wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Cefepim-Enmetazobactam festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Es hat sich gezeigt, dass die antimikrobielle Wirkung von Cefepim am besten mit dem Prozentwert der Zeitdauer des Dosierungsintervalls korreliert, in dem die Konzentration des freien Wirkstoffs über der MHK von Cefepim-Enmetazobactam lag (% fT > MHK). Für Enmetazobactam ist der pharmakokinetisch/pharmakodynamische (PK-PD-) Index der Prozentwert der Zeitdauer des Dosierungsintervalls, in dem die Konzentration des freien Wirkstoffs über einer Grenzkonzentration lag (% fT > CT).
Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Erreger
In klinischen Studien wurde eine Wirksamkeit gegen die unter jeder Indikation aufgeführten Erreger, die in vitro empfindlich gegen Cefepim-Enmetazobactam waren, nachgewiesen.
Komplizierte Harnwegsinfektionen einschließlich Pyelonephritis
Gramnegative Erreger:
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Escherichia coli
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Klebsiella pneumoniae
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Proteus mirabilis
Eine klinische Wirksamkeit wurde nicht nachgewiesen gegen die folgenden Erreger, die für die zugelassenen Indikationen relevant sind, obwohl In-vitro-Studien nahelegen, dass diese Erreger bei Nichtvorhandensein erworbener Resistenzmechanismen empfindlich gegen Cefepim und Cefepim-Enmetazobactam sein würden:
Gramnegative Erreger:
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Klebsiella aerogenes
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Klebsiella oxytoca
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Serratia marcescens
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Citrobacter freundii
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Citrobacter koseri
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Providencia rettgeri
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Providencia stuartii
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Acinetobacter baumannii
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Pseudomonas aeruginosa
-
Enterobacter cloacae
Grampositive Erreger:
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Staphylococcus aureus (nur Methicillin-empfindlich)
In-vitro-Daten zeigen, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich gegen Cefepim-Enmetazobactam sind:
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Enterococcus spp.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für EXBLIFEP eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Behandlung von durch gramnegative Erreger verursachte Infektionen (für die Zielindikationen
„Behandlung von komplizierten Harnwegsinfektionen (cUTI), einschließlich Pyelonephritis“,
„Behandlung von nosokomialen Pneumonien (HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP)“ und „Behandlung von Patienten mit Bakteriämie, die im Zusammenhang mit
einer der oben genannten Infektionen auftritt oder wenn ein entsprechender Zusammenhang vermutet wird“) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Resorption
Nach intravenöser (i.v.) Gabe von 2 g Cefepim und 0,5 g Enmetazobactam über 2 Stunden an Patienten mit cUTI alle 8 Stunden (q8h) betrugen die Plasmaspitzenkonzentrationen (Cmax), die an Tag 1 und Tag 7 bestimmt wurden, 87–100 μg/ml für Cefepim und 17–20 μg/ml für Enmetazobactam.
Bei der populationspharmakokinetischen Analyse ergaben sich keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Cmax und der AUC zwischen gesunden Probanden und Patienten mit cUTI.
Verteilung
Cefepim und Enmetazobactam verteilen sich gut in Körperflüssigkeiten und Geweben, einschließlich der Bronchialschleimhaut. Nach der populationspharmakokinetischen Analyse betrug das gesamte Verteilungsvolumen 16,9 l für Cefepim und 20,6 l für Enmetazobactam.
Die Serumproteinbindung von Cefepim beträgt etwa 20 %, und ist nicht von der Konzentration im Serum abhängig. Für Enmetazobactam ist die Serumproteinbindung vernachlässigbar.
Eine Studie zum Flüssigkeitsfilm, der das Lungenepithel auskleidet (epithelial lining fluid, ELF), mit gesunden Probanden zeigte, dass Cefepim und Enmetazobactam 8 Stunden nach Beginn der Infusion eine vergleichbare Lungengewebepenetration bis zu 73 % bzw. 62 % aufweisen. Der
Biodistributionskoeffizient fAUC (ELF/Plasma) betrug über das gesamte 8-Stunden-Dosierungsintervall 47 % für Cefepim und 46 % für Enmetazobactam.
Biotransformation
Cefepim wird in geringem Umfang metabolisiert. Der primäre Metabolit ist N-Methylpyrrolidin (NMP), das ca. 7 % der angewendeten Dosis ausmacht.
Enmetazobactam unterliegt einem minimalen hepatischen Metabolismus. Elimination
Cefepim und Enmetazobactam werden überwiegend über die Nieren als unveränderte Substanzen ausgeschieden.
Bei kombinierter Anwendung bei Patienten mit cUTI betrug die mittlere Eliminationshalbwertszeit von 2 g Cefepim und 500 mg Enmetazobactam 2,7 Stunden bzw. 2,6 Stunden.
Die Ausscheidung von unverändertem Cefepim über den Harntrakt beträgt ca. 85 % der angewendeten Dosis.
Von Enmetazobactam wurden ungefähr 90 % der Dosis über eine Dauer von 24 Stunden unverändert im Urin ausgeschieden. Die mittlere renale Clearance für Enmetazobactam betrug 5,4 l/h und die mittlere Gesamtclearance 8,1 l/h.
Nach mehrfachen intravenösen Infusionen alle 8 Stunden über 7 Tage bei Probanden mit normaler Nierenfunktion findet keine Akkumulation von Cefepim oder Enmetazobactam statt.
Linearität/Nicht-Linearität
Bei Gabe als einzelne intravenöse Infusion stiegen die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Wirkstoff-Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) von Cefepim und Enmetazobactam über den untersuchten Dosisbereich (1 bis 2 Gramm für Cefepim und 0,6 bis
4 Gramm für Enmetazobactam) proportional mit der Dosis. Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Cefepim wurde bei älteren (ab 65 Jahre) Männern und Frauen untersucht. Die Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten waren vergleichbar mit denjenigen bei Erwachsenen, während bei älteren Patienten die Eliminationshalbwertszeit geringfügig länger und die renale Clearance geringer war. Bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).
Die populationspharmakokinetische Analyse für Enmetazobactam zeigte keine klinisch relevante Änderung der PK-Parameter bei älteren Patienten.
Nierenfunktionsstörungen
Für Cefepim ist die AUC0inf ohne Dosisanpassung bei Probanden mit leichter, mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionseinschränkung ungefähr 1,9-fach, 3-fach bzw. 5-fach erhöht, verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion, und 12-fach erhöht bei Probanden mit ESRD, die sich vor der Gabe von Cefepim-Enmetazabactam einer Dialyse unterzogen haben, verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion.
Für Enmetazobactam ist die AUC0inf ohne Dosisanpassung bei Probanden mit leichter, mittelgradiger und schwerer Nierenfunktionseinschränkung ungefähr 1,8-fach, 3-fach bzw. 5-fach erhöht, verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion, und 11-fach erhöht bei Probanden mit ESRD, die sich vor der Gabe von Cefepim-Enmetazabactam einer Dialyse unterzogen haben, verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion.
Um vergleichbare systemische Expositionen wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion zu erreichen, ist eine Dosisanpassung notwendig (siehe Abschnitt 4.2).
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei Hämodialyse-Probanden (n=6) nach der Anwendung betrug 23,8 Stunden für Cefepim und 16,5 Stunden für Enmetazobactam. Bei Hämodialysepatienten sollte die Dosis unmittelbar nach der Dialysesitzung angewendet werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Hämodialyse erhöhte die systemische Clearance bei Probanden mit ESRD, wenn die Dialyse nach der Infusion durchgeführt wurde (Clearance 2,1 l/h und 3,0 l/h für Cefepim bzw. Enmetazobactam) verglichen mit den Werten bei einer Dialyse vor der Infusion (Clearance 0,7 l/h und 0,8 l/h für Cefepim bzw. Enmetazobactam).
Bei Patienten mit kontinuierlicher ambulanter Peritonealdialyse betrug die Halbwertszeit von Cefepim 19 Stunden.
Erhöhte renale Clearance
Simulationen mit dem Populations-PK-Modell zeigten, dass bei Patienten mit supranormaler Kreatinin-Clearance (> 150 ml/min) die systemische Exposition um 28 % verringert war, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion (80–150 ml/min). In dieser Population wird aufgrund pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Erwägungen eine Verlängerung der Infusionsdauer auf 4 Stunden empfohlen, um eine angemessene systemische Exposition zu erreichen (siehe Abschnitt 4.2).
Leberfunktionsstörungen
Bei einer Einzeldosisgabe von 1 g war die Kinetik von Cefepim bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unverändert.
Enmetazobactam unterliegt einem minimalen hepatischen Metabolismus und die Wahrscheinlichkeit einer veränderten Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist gering. Daher ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Cefepim-Enmetazobactam wurde bei Patienten von 0 bis 18 Jahre noch nicht untersucht.
Pharmazeutische Angaben - EXBLIFEP 2 g/0,5 g
Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungen gemischt werden.
Es besteht eine physikalisch-chemische Inkompatibilität mit folgenden Antibiotika: Metronidazol, Vancomycin, Gentamicin, Tobramycinsulfat und Netilmicinsulfat. Wenn eine gleichzeitige Therapie angezeigt ist, müssen diese Arzneimittel separat angewendet werden.
2 Jahre.
Nach Rekonstitution
Die rekonstituierte Lösung in der Durchstechflasche sollte sofort weiterverdünnt werden. Nach Verdünnung
Die chemische und physikalische Stabilität nach Anbruch wurde für 6 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und anschließend 2 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode der Öffnung/Rekonstitution/Verdünnung schließt das Risiko einer mikrobiellen Kontamination aus. Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Lagerungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung verantwortlich.
Im Kühlschrank lagern (2 °C–8 °C).
Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels siehe Abschnitt 6.3.
20-ml-Durchstechflasche (Klarglas Typ I) mit Stopfen (Brombutyl-Kautschuk) und Flip-Off-Verschluss.
Packungsgröße: 10 Durchstechflaschen
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Dieses Arzneimittel ist zur intravenösen Infusion bestimmt und jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.
Bei der Herstellung der Infusionslösung sind aseptische Verfahren anzuwenden. Zubereitung der Dosen
Cefepim-Enmetazobactam ist kompatibel mit Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9%) Injektionslösung, 5%iger Glucoselösung für Injektionszwecke und einer Kombination aus Glucose-Injektionslösung und Natriumchlorid-Injektionslösung (mit 2,5 % Glucose und 0,45 % Natriumchlorid).
EXBLIFEP ist als trockenes Pulver in einer Einzeldosis-Durchstechflasche erhältlich; es muss vor der intravenösen Infusion rekonstituiert und weiterverdünnt werden, wie nachstehend beschrieben.
Für die Zubereitung der benötigten Dosis zur intravenösen Infusion ist der Inhalt der Durchstechflasche zu rekonstituieren, siehe nachstehende Tabelle 3:
-
10 ml aus einem 250-ml-Infusionsbeutel (kompatible Injektionslösung) entnehmen und die Cefepim-Enmetazobactam-Durchstechflasche rekonstituieren.
-
Vorsichtig mischen, um das Pulver aufzulösen. Die rekonstituierte Cefepim-Enmetazobactam-Lösung hat eine ungefähre Cefepim-Konzentration von 0,20 g/ml und eine ungefähre Enmetazobactam-Konzentration von 0,05 g/ml. Das Endvolumen beträgt etwa 10 ml. ACHTUNG: DIE REKONSTITUIERTE LÖSUNG DARF NICHT DIREKT INJIZIERT WERDEN.
Die rekonstituierte Lösung muss vor der intravenösen Infusion sofort in einem 250-ml-Infusionsbeutel (kompatible Injektionslösung) weiterverdünnt werden. Zur Verdünnung der rekonstituierten Lösung den gesamten oder einen Teil des Inhalts gemäß nachstehender Tabelle 3 aus der rekonstituierten Durchstechflasche entnehmen und ihn wieder in den Infusionsbeutel überführen.
-
Die intravenöse Infusion der verdünnten Lösung muss innerhalb von 8 Stunden beendet sein, wenn die Lösung gekühlt gelagert wurde (d. h. bei 2 °C bis 8 °C über weniger als 6 Stunden, danach bei Raumtemperatur stehen lassen und dann bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 2 oder 4 Stunden anwenden).
Tabelle 3: Zubereitung der Cefepim-Enmetazobactam-Dosen
| Cefepim/Enmetazobactam-Dosis | Anzahl der zu rekonstituie renden Durchstechflaschen | Aus der rekonstituierten Durchstechflasche zu entnehmendes Volumen für die weitere Verdünnung | Endvolumen des Infusionsbeutels |
| 2,5 g (2 g / 0,5 g) | 1 | Gesamter Inhalt (ca. 10 ml) | 250 ml |
| 1,25 g (1 g / 0,25 g) | 1 | 5,0 ml(nicht verwendeten Anteil verwerfen) | 245 ml |
| 0,625 g (0,5 g / 0,125 g) | 1 | 2,5 ml(nicht verwendeten Anteil verwerfen) | 242,5 ml |
Die Durchstechflasche ist vor der Anwendung visuell zu prüfen. Sie darf nur verwendet werden, wenn die Lösung frei von Partikeln ist. Nur klare Lösungen verwenden.
Wie andere Cephalosporine können Cefepim-Enmetazobactam-Lösungen je nach den Lagerungsbedingungen eine gelbe bis bernsteinfarbene Farbe entwickeln. Dies hat jedoch keinen negativen Einfluss auf die Wirkung des Arzneimittels.
Die zubereitete Lösung ist als intravenöse Infusion anzuwenden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.