Faktor VIII SDH Intersero 500, Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

Therapie und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit

• Hämophilie A (angeborenem Faktor VIII-Mangel)

• Erworbenem Faktor VIII-Mangel.

  Behandlung von Patienten mit Faktor VIII-Inhibitor.

  Dieses Produkt enthält den von Willebrand-Faktor nicht in pharmakologisch wirksa-mer Menge und ist daher nicht für die Behandlung des von Willebrand-Syndroms in-diziert.

Die Behandlung sollte unter Überwachung eines Arztes erfolgen, der mit der Thera-pie von Hämophilie vertraut ist.

Behandlungsüberwachung

Zur Festlegung der benötigten Dosis und Injektionshäufigkeit werden im Verlauf der Behandlung geeignete Bestimmungen der Faktor VIII-Spiegel empfohlen. Das An-sprechen der jeweiligen Patienten auf Faktor VIII kann variieren, was sich an

unterschiedlichen Halbwertszeiten und in vivo-Wiederfindungsraten zeigt. Eine auf dem Körpergewicht basierende Dosierung ist bei unter- oder übergewichtigen Patien-ten gegebenenfalls anzupassen. Besonders bei größeren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mittels einer Gerinnungsanalyse (Faktor VIII-Aktivität) unerlässlich.

Wenn zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im menschlichen Blut ein in vitro-Test zur Bestimmung der aktivierten Thromboplastinzeit (aPTT) verwendet wird, kann die resultierende Faktor VIII-Aktivität signifikant durch das verwendete aPTT-Reagenz und den verwendeten Referenzstandard beeinflusst werden. Es können ebenfalls sig-nifikante Diskrepanzen zwischen den Ergebnissen eines aPTT-Tests und dem chro-mogenen Test gemäß Ph. Eur. auftreten. Dies ist von großer Wichtigkeit, besonders wenn das bestimmende Labor und/oder verwendete Testreagenz gewechselt wird.

Dosierung

Die Dosis und Dauer der Substitutionstherapie sind abhängig von der Schwere des Faktor VIII-Mangels sowie von Lokalisation und Ausmaß der Blutung und vom klini-schen Zustand des Patienten. Die verabreichten Faktor VIII-Einheiten werden in In-ternationalen Einheiten (I.E.) angegeben, abgeleitet vom aktuellen WHO-Standard-konzentrat für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entwe-der als Prozentsatz (bezogen auf normales Humanplasma) oder bevorzugt in Interna-tionalen Einheiten (bezogen auf den Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben. Eine Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem Milliliter normalen menschlichen Plasmas.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der erforderlichen Faktor VIII-Dosis basiert auf dem empirischen Be-fund, dass die Gabe von 1 Internationalen Einheit (I.E.) Faktor VIII pro kg Körperge-wicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 1% – 2% - bezogen auf den Normal-wert - anhebt. Die benötigte Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Benötigte Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (%) x 0,5

Die Dosis und die Häufigkeit der Verabreichung sollten sich immer an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren. Im Fall der aufgeführten Blutungsereignisse sollte die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter den angege-benen Wert im Plasma (in % der Norm) fallen. Die folgende Tabelle kann als Richtli-nie für die Dosierung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen dienen:

Prophylaxe

Bei der Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A beträgt die übliche Dosis 20 bis 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2 – 3 Tagen. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kür-zere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung. Es wird empfohlen, die maximale Infusionsrate von Faktor VIII SDH Intersero (2 – 3 ml/min) nicht zu überschreiten. Hinweise zur Rekonstitu-tion des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Bestandteile.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sind der Handels-name und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig zu do-kumentieren.

Überempfindlichkeit

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen sind mit Faktor VIII SDH Intersero mög-lich. Das Produkt enthält Spuren anderer humaner Proteine außer Faktor VIII. Die Patienten sind darüber zu informieren, dass die Behandlung sofort abgebrochen und ein Arzt konsultiert werden muss, wenn Symptome einer Überempfindlichkeitsreak-tion auftreten. Die Patienten sollten über frühe Anzeichen einer Überempfindlichkeits-reaktion, wie z. B. Nesselausschlag, generalisierte Urtikaria, Brustenge, Stridor,

Hypotonie und Anaphylaxie informiert werden. Beim Auftreten eines Schocks ist die medizinische Standardtherapie bei Schock durchzuführen.

Inhibitoren

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine be-kannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhi-bitoren sind meistens gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerich-tete IgG-Immunglobuline, die in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels ei-nes modifizierten Assays quantifiziert werden. Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Schweregrad der Erkrankung sowie der Faktor VIII-Exposition.

Das Risiko ist innerhalb der ersten 50 Expositionstage am größten, besteht jedoch le-benslang, auch wenn es nur gelegentlich auftritt.

Die klinische Relevanz der Inhibitorentwicklung ist abhängig vom Titer des Inhibitors, wobei niedrigtitrige ein geringeres Risiko eines ungenügenden klinischen Anspre-chens aufweisen als solche mit hohem Titer.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt werden, sorgfältig mittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsicht-lich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn der erwartete Faktor VIII-Spiegel nicht erreicht wird oder die Blutung nicht durch die Verabreichung einer geeigneten Dosis gestillt werden kann, sollte der Patient auf Faktor VIII-Hemmkörper hin untersucht werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die Faktor VIII-Therapie unwirksam sein und es müssen andere Therapiemöglichkeiten in Be-tracht gezogen werden. Die Behandlung solcher Patienten sollte durch Ärzte erfol-gen, die Erfahrung mit Hämophilie und mit Inhibitoren gegen Faktor VIII haben.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit bestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann die Substituti-onstherapie mit Faktor VIII das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen.

Katheter-bedingte Komplikationen

Wird ein zentraler Venenkatheter benötigt, ist das Risiko für Katheter-bedingte Kom-plikationen zu berücksichtigen. Dazu gehören lokale Infektionen, Bakteriämie und Thrombosen im Bereich des Katheters.

Übertragbare Infektionserreger

Standardmaßnahmen zur Verhütung von Infektionen durch die Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, sind Spen-derauswahl, Testung einzelner Spenden und von Plasmapools auf spezifische Infekti-onsmarker und Einführung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminie-rung von Viren. Dennoch kann bei Verabreichung von Arzneimitteln, die aus mensch-lichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, die Möglichkeit der Übertragung von Er-regern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies trifft auch für bisher unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Erreger zu. Die ergriffenen Maßnahmen wer-den als wirksam gegen umhüllte Viren wie Human-Immunodeficiency-Virus (HIV), Hepatitis B-Virus (HBV) und Hepatitis C-Virus (HCV) sowie gegen das nicht umhüllte Hepatitis A-Virus (HAV) angesehen. Die ergriffenen Maßnahmen sind möglicherweise bei nicht umhüllten Viren wie Parvovirus B19 von begrenztem Wert. Eine Parvovirus

B19-Infektion kann schwere Erscheinungen bei schwangeren Frauen (fetale Infek-tion) und Patienten mit einer Immunschwäche oder verstärkter Erythropoese (z. B. bei hämolytischer Anämie) hervorrufen. Bei Patienten, die regelmäßig/wiederholt aus Plasma vom Menschen gewonnene Faktor VIII-Präparate erhalten, sollten entspre-chende Impfungen (Hepatitis A und B) vorgesehen werden. Es wird dringend emp-fohlen, bei jeder Behandlung mit Faktor VIII SDH Intersero den Namen und die Chargenbezeichnung des Präparats zu dokumentieren, um auf diese Weise eine Ver-bindung zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.

Kinder und Jugendliche

Die für Erwachsene beschriebenen besonderen Warnhinweise und Vorsichtsmaßnah-men für die Anwendung sind auch bei Kindern und Jugendlichen zu beachten.

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 32,2 mg (1,4 mmol) Natrium pro Durchstechfla-sche. Dies entspricht 1,61 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Präparaten mit Blutgerinnungsfaktor VIII vom Menschen und anderen Arzneimitteln beschrieben.

Reproduktionsstudien bei Tieren wurden mit Faktor VIII nicht durchgeführt. Auf-grund des seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwen-dung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Faktor VIII darf daher nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewandt wer-den.

Faktor VIII SDH Intersero hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (wie z. B. Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hautrötungen, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerz, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, nervöse Unruhe, Ta-chykardie, Brustenge, Kribbeln, Erbrechen, Stridor) wurden selten beobachtet und können in manchen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschließlich Schock) führen. Bei Patienten mit Hämophilie A, die mit Faktor VIII, einschließlich Faktor VIII SDH In-tersero, behandelt werden, können sich neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) ent-wickeln. Bei Auftreten solcher Inhibitoren kann sich dieser Zustand in einer unzu-reichenden klinischen Wirksamkeit manifestieren. In diesem Fall wird empfohlen, Kontakt mit einem auf Hämophilie spezialisierten Zentrum aufzunehmen.

Für Informationen über die Sicherheit im Hinblick auf übertragbare Erreger siehe Ab-schnitt 4.4.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unten dargestellte Tabelle entspricht der MedDRA-Systemorganklassifizierung (Systemorganklasse und Ebene der bevorzugten Begriffe).

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zu-grunde gelegt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis ≤1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis ≤1/100); selten (≥1/10.000 bis ≤1/1.000); sehr selten (≤1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Im Zusammenhang mit der Verabreichung von Faktor VIII SDH Intersero wurden im Rahmen von klinischen Studien, Nicht-interventionellen Studien, Spontanmeldungen und routinemäßigen Literaturrecherchen die folgenden Nebenwirkungen berichtet:

* Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen Faktor VIII-Produkten, wozu auch Pati-enten mit schwerer Hämophilie A gehörten. PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs = zuvor unbehandelte Patienten.

Kinder und Jugendliche

Mit Ausnahme der Faktor VIII-Inhibition ist davon auszugehen, dass die bei Kindern und Jugendlichen auftretenden Nebenwirkungen die gleichen sind wie bei Erwachse-nen (Tabelle, siehe oben).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver-hältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und bio-medizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Lan-gen, Tel: 06103 770, Fax: 06103 771234, Internetseite www.pei.de, anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.