Metalyse® 10 000 U (50 mg) Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Metalyse® 10 000
Metalyse wird angewendet bei Erwachsenen zur thrombolytischen Therapie bei Verdacht auf akuten Herzinfarkt mit andauernder ST-Streckenhebung oder frischem Linksschenkelblock innerhalb
6 Stunden nach Symptombeginn eines akuten Herzinfarkts.
Dosierung
Metalyse sollte von einem mit der Thrombolyse erfahrenen Arzt verordnet werden und die Therapie muss entsprechend überwacht werden.
Die Anwendung von Metalyse sollte so früh wie möglich nach Symptombeginn erfolgen. Die angemessene Darreichungsform eines Tenecteplase-Präparats sollte sorgfältig und in
Übereinstimmung mit dem Anwendungsgebiet gewählt werden. Die Darreichungsformen mit 40 mg und 50 mg sind nur für die Anwendung beim akuten Myokardinfarkt vorgesehen.
Metalyse muss körpergewichtsbezogen verabreicht werden, mit einer maximalen Dosis von 10 000 U (50 mg Tenecteplase). Das Volumen zur Verabreichung der richtigen Dosis kann mittels des folgenden Schemas ermittelt werden:
| Körpergewichtsbereich des Patienten (kg) | Tenecteplase (U) | Tenecteplase (mg) | Entsprechendes Volumen der rekonstituierten Lösung(ml) |
| < 60 | 6 000 | 30 | 6 |
| ≥ 60 bis < 70 | 7 000 | 35 | 7 |
| ≥ 70 bis < 80 | 8 000 | 40 | 8 |
| ≥ 80 bis < 90 | 9 000 | 45 | 9 |
| ≥ 90 | 10 000 | 50 | 10 |
| Weitere Informationen siehe Abschnitt 6.6: Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur Handhabung | |||
Ältere Patienten (≥ 75 Jahre)
Aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos sollte Metalyse bei älteren Patienten (≥ 75 Jahre) mit Vorsicht angewendet werden (siehe Informationen zu Blutungen in Abschnitt 4.4 und zur STREAM-Studie in Abschnitt 5.1).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Metalyse bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Begleittherapie
Eine antithrombotische Begleittherapie mit Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulanzien sollte nach Maßgabe der aktuellen relevanten Richtlinien für die Behandlung des ST-Hebungsinfarktes erfolgen.
Zur Koronarintervention siehe Abschnitt 4.4.
In klinischen Studien mit Metalyse wurden nichtfraktioniertes Heparin und Enoxaparin als antithrombotische Begleittherapie verwendet.
Sobald als möglich nach Symptombeginn sollte eine Therapie mit Acetylsalicylsäure begonnen und lebenslang beibehalten werden, es sei denn, sie ist kontraindiziert.
Art der Anwendung
Die rekonstituierte Lösung sollte intravenös verabreicht werden und ist zur sofortigen Anwendung bestimmt. Die rekonstituierte Lösung ist eine klare und farblose bis leicht gelbliche Lösung.
Die erforderliche Dosis sollte als intravenöser Einfach-Bolus innerhalb ca. 10 Sekunden verabreicht werden.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile oder gegen Gentamicin (Spurenrückstand aus dem Herstellungsprozess). Wird die Behandlung mit Metalyse dennoch als notwendig erachtet, sollte für den Notfall die Ausstattung zur sofortigen Reanimation bereitstehen.
Da eine thrombolytische Therapie das Blutungsrisiko erhöht, ist Metalyse außerdem in folgenden Situationen kontraindiziert:
-
Schwerwiegende Blutung (akut oder innerhalb der vergangenen 6 Monate)
-
Patienten, die eine wirksame orale Antikoagulanzientherapie erhalten (z. B. Vitamin-K-Antagonisten mit INR > 1,3) (siehe Abschnitt 4.4, Unterabschnitt „Blutungen“)
-
Jede Erkrankung des zentralen Nervensystems (z. B. Neoplasma, Aneurysma, intrakranielle oder intraspinale Operation) in der Anamnese
-
Bekannte hämorrhagische Diathese
-
Schwere, nicht kontrollierbare Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4)
-
Große Operation, Biopsie eines parenchymatösen Organs oder schweres Trauma in den letzten zwei Monaten (einschließlich jeglicher mit dem akuten Herzinfarkt zusammenhängender Traumen)
-
Kürzlich erlittene Kopf- oder Schädelverletzungen
-
Bakterielle Endokarditis, Perikarditis
-
Akute Pankreatitis
-
Schwere Leberfunktionsstörung einschließlich Leberversagen, Zirrhose, Pfortaderhochdruck (Ösophagusvarizen) und aktive Hepatitis
-
Aktive ulzerative gastrointestinale Erkrankung
-
Bekanntes arterielles Aneurysma und/oder arteriovenöse Missbildungen
-
Neoplasma mit erhöhtem Blutungsrisiko
-
Hämorrhagischer Schlaganfall oder Schlaganfall unklarer Genese in der Anamnese
-
Bekannter ischämischer Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke in den vergangenen 6 Monaten
-
Demenz
Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.
Koronarintervention
Falls eine primäre perkutane Koronarintervention (PCI) entsprechend gegenwärtig geltender Behandlungsleitlinien durchgeführt werden soll, sollte Tenecteplase nicht eingesetzt werden (siehe Abschnitt 5.1 ASSENT-4-Studie).
Patienten, bei denen nicht innerhalb einer Stunde, wie von Leitlinien empfohlen, eine primäre perkutane Koronarintervention (PCI) durchgeführt werden kann, und die Tenecteplase als primäre Behandlung zur koronaren Rekanalisation erhalten, sollten unverzüglich in eine für eine Koronarintervention geeignete Einrichtung verlegt werden. So kann innerhalb von 6-24 Stunden oder, falls medizinisch angezeigt, früher eine Angiographie und eine rechtzeitige, damit verbundene Koronarintervention durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.1 STREAM-Studie).
Blutungen
Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung unter Tenecteplase sind Blutungen. Die Begleittherapie mit Heparin zur Antikoagulation kann hierbei mitverantwortlich sein. Da die Therapie mit Tenecteplase zu einer Auflösung von Fibrin führt, kann es zu Blutungen aus frischen Punktionsstellen kommen. Während der thrombolytischen Therapie müssen deshalb mögliche Blutungsquellen sorgfältig beobachtet werden (dies schließt Zugänge für Katheter, arterielle und venöse Punktionsstellen, Abbindestellen und Einstichstellen ein). Die Anwendung starrer Katheter, intramuskuläre Injektionen und nicht unbedingt erforderliche Maßnahmen am Patienten sollten
während der Therapie mit Tenecteplase unterbleiben.
Am häufigsten werden Blutungen an der Injektionsstelle, gelegentlich Blutungen im Urogenitaltrakt und Zahnfleischbluten beobachtet.
Bei schwerwiegenden Blutungen, besonders bei zerebralen Blutungen, muss eine Begleittherapie mit Heparin sofort beendet werden. Sofern Heparin innerhalb von 4 Stunden vor Beginn der Blutung gegeben wurde, muss die Gabe von Protamin erwogen werden. Falls in seltenen Fällen die Blutung mit dieser konservativen Therapie nicht zum Stillstand gebracht wird, kann die Gabe von Blutprodukten gerechtfertigt sein. Die Transfusion von Gerinnungsfaktoren, Frischplasma (fresh frozen plasma) und Thrombozytenkonzentraten muss erwogen werden und eine klinische und labormedizinische Beurteilung muss nach jeder Gabe erfolgen. Durch die Infusion der Gerinnungsfaktoren ist ein Fibrinogenspiegel von 1 g/l anzustreben. Als weitere Alternative kann die Gabe von Antifibrinolytika erwogen werden. Die Anwendung von Tenecteplase muss in folgenden Fällen wegen des möglicherweise erhöhten Risikos sorgfältig hinsichtlich des
Nutzen-Risiko-Verhältnisses abgewogen werden:
-
Systolischer Blutdruck > 160 mm Hg, siehe Abschnitt 4.3
-
Kurz zurückliegende gastrointestinale oder urogenitale Blutung (in den vergangenen 10 Tagen)
-
Kürzlich erfolgte intramuskuläre Injektion oder kleine kürzlich erfolgte Traumata, Punktionen großer Gefäße
-
Höheres Alter, d. h. Patienten ab 75 Jahren
-
Körpergewicht < 50 kg
-
Mit oralen Antikoagulanzien behandelte Patienten: Eine Anwendung von Metalyse kann in Erwägung gezogen werden, wenn Dosierung und Zeitpunkt der letzten Einnahme von Antikoagulanzien keine Restwirkung erwarten lassen und wenn (ein) geeignete(r) Test(s) zur Bestimmung der gerinnungshemmenden Aktivität des (der) betreffenden Arzneimittel(s) ergibt (ergeben), dass keine klinisch relevante Aktivität auf das Gerinnungssystem vorliegt (z. B. INR ≤ 1,3 für Vitamin-K-Antagonisten oder entsprechende Tests für andere orale Antikoagulanzien liegen unterhalb des jeweiligen oberen Grenzwertes).
-
Länger andauernde (> 2 Minuten) oder traumatische Wiederbelebungsmaßnahmen oder Herzdruckmassage.
Arrhythmien
Durch die Thrombolyse eines akuten Myokardinfarkts kann es zu Reperfusionsarrhythmien kommen. Reperfusionsarrhythmien können zu Herzstillstand führen, lebensbedrohlich sein und die Anwendung konventioneller antiarrhythmischer Therapien erforderlich machen. Es wird empfohlen, dass Therapiemaßnahmen zur Beherrschung von Bradykardien und/oder ventrikulären Tachyarrhythmien (Schrittmacher, Defibrillator) bei einer Gabe von Tenecteplase verfügbar sind.
GP-IIb/IIIa-Antagonisten
Die gleichzeitige Anwendung von GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko. Thromboembolie
Die Anwendung von Metalyse kann das Risiko für thromboembolische Ereignisse bei Patienten mit bestehenden Thromben, z. B. Linksherzthrombus (Mitralklappenstenose oder Vorhofflimmern usw.), erhöhen.
Überempfindlichkeit/wiederholte Anwendung
Eine anhaltende Bildung von Antikörpern gegen Tenecteplase wurde nach der Behandlung nicht beobachtet. Es liegen jedoch keine systematischen Erfahrungen zu einer wiederholten Anwendung vor. Es ist besondere Vorsicht geboten, wenn Tenecteplase bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit (anderen als anaphylaktischen Reaktionen) gegen den Wirkstoff, einen der
sonstigen Bestandteile oder Gentamicin (Spurenrückstand aus dem Herstellungsprozess) angewendet wird. Sollte eine anaphylaktische Reaktion auftreten, ist die Injektion sofort abzubrechen und eine entsprechende Therapie einzuleiten. Eine wiederholte Gabe von Tenecteplase sollte keinesfalls vor einer Bestimmung der Gerinnungsfaktoren wie Fibrinogen, Plasminogen und α2-Antiplasmin erfolgen.
Kinder und Jugendliche
Metalyse wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.
Metalyse enthält Polysorbat 20
Dieses Arzneimittel enthält 3,2 mg bzw. 4,0 mg Polysorbat 20 pro 40-mg- bzw.
50-mg-Durchstechflasche. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.
Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen von Tenecteplase mit Arzneimitteln, die üblicherweise bei Patienten mit akutem Herzinfarkt eingesetzt werden, durchgeführt. Die Auswertung der Daten von über 12 000 Patienten, die in den Phasen I, II und III behandelt wurden, ergaben jedoch keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die üblicherweise Patienten mit akutem Herzinfarkt verabreicht werden und gleichzeitig mit Tenecteplase gegeben wurden.
Arzneimittel mit Einfluss auf Blutgerinnung/Thrombozytenfunktion
Arzneimittel, welche die Blutgerinnung beeinflussen oder die Thrombozytenfunktion verändern (z. B. Ticlopidin, Clopidogrel, niedermolekulares Heparin), können die Blutungsgefahr vor, während oder nach einer Behandlung mit Tenecteplase erhöhen.
Die gleichzeitige Anwendung von GP-IIb/IIIa-Antagonisten erhöht das Blutungsrisiko.
Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Metalyse bei Schwangeren vor. In mit Tenecteplase durchgeführten präklinischen Studien wurden bei Muttertieren Blutungen und als Sekundärfolge Todesfälle aufgrund der bekannten pharmakologischen Aktivität des Wirkstoffes beobachtet. In einigen Fällen kam es zu Fehlgeburten und zur Resorption der Feten (diese Wirkungen wurden nur bei Mehrfachgabe beobachtet). Tenecteplase wird nicht als teratogen angesehen (siehe Abschnitt 5.3).
Während der Schwangerschaft muss der Nutzen der Therapie gegenüber den potenziellen Risiken abgewogen werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Tenecteplase in die Muttermilch übergeht.
Vorsicht ist geboten, wenn Metalyse einer stillenden Frau verabreicht wird. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Verabreichung von Metalyse zu unterbrechen ist.
Fertilität
Für Tenecteplase (Metalyse) liegen weder klinische Daten noch präklinische Studien zur Fertilität vor.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Blutungen sind eine sehr häufig beobachtete Nebenwirkung unter Tenecteplase. Überwiegend handelt es sich um oberflächliche Blutungen an der Injektionsstelle. Blutergüsse sind häufig, bedürfen im Allgemeinen jedoch keiner spezifischen Therapie. Bei Patienten, die einen Schlaganfall (einschließlich intrakranialer Blutungen) oder andere schwerwiegende Blutungen erlitten, wurden Todesfälle und bleibende Behinderungen berichtet.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die nachfolgenden Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit und nach Systemorganklassen geordnet. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten
| Systemorganklassen | Nebenwirkung |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Selten | anaphylaktoide Reaktion (einschließlich Ausschlag, Urtikaria, Bronchospasmus, Larynxödem) |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Gelegentlich | intrakraniale Blutung (z. B. Hirnblutung, Zerebralhämatom, hämorrhagischer Schlaganfall, hämorrhagische Transformation eines Hirninfarktes, intrakranielles Hämatom, subarachnoidale Blutung)einschließlich Begleitsymptome wie Somnolenz, Aphasie, Hemiparese und Konvulsion |
| Augenerkrankungen | |
| Gelegentlich | Augenblutung |
| Herzerkrankungen | |
| Gelegentlich | Reperfusionsarrhythmien (z. B. Asystolie, akzelerierte idioventrikuläre Arrhythmie, Arrhythmie, Extrasystolen, Vorhofflimmern, AV-Block ersten Grades bis zum kompletten AV-Block, Bradykardie, Tachykardie, ventrikuläre Arrhythmie, Kammerflimmern, ventrikuläreTachykardie) treten in engem zeitlichen Zusammenhang mit einer Tenecteplase-Behandlung auf. |
| Selten | perikardiale Blutung |
| Gefäßerkrankungen | |
| Sehr häufig | Blutung |
| Selten | Embolie (thrombotische Embolisierung) |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| Häufig | Epistaxis |
| Selten | pulmonale Blutungen |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Häufig | gastrointestinale Blutung (z. B. Magenblutung,Magenulkus-Blutung, Rektalblutung, Hämatemesis, Meläna, Blutung im Mund) |
(< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit der Nebenwirkungen
| Gelegentlich | retroperitoneale Blutung (z. B. Retroperitonealhämatom) |
| Nicht bekannt | Übelkeit, Erbrechen |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | |
| Häufig | Bluterguss |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| Häufig | urogenitale Blutung (z. B. Hämaturie, Harnwegsblutung) |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Häufig | Blutung an der Injektionsstelle, Blutung an der Punktionsstelle |
| Untersuchungen | |
| Selten | erniedrigter Blutdruck |
| Nicht bekannt | erhöhte Körpertemperatur |
| Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen | |
| Nicht bekannt | Fettembolie, die zu entsprechenden Folgen in den betroffenen Organen führen kann |
Wie bei anderen Thrombolytika wurden folgende Ereignisse als Folge des Herzinfarkts und/oder der thrombolytischen Therapie berichtet:
-
sehr häufig: Hypotonie, Herzfrequenz- und Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris
-
häufig: erneute Ischämie, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, kardiogener Schock, Perikarditis, Lungenödem
-
gelegentlich: Herzstillstand, Mitralklappeninsuffizienz, Perikarderguss, Venenthrombose, Herzbeuteltamponade, Myokardruptur
-
selten: Lungenembolie
Diese kardiovaskulären Ereignisse können lebensbedrohlich sein und zum Tod führen. Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Symptome
Im Falle einer Überdosierung könnte eine erhöhte Blutungsgefahr bestehen. Behandlung
Bei schweren, langanhaltenden Blutungen kann eine Substitutionstherapie (Plasma, Plättchen) erwogen werden. Siehe hierzu auch Abschnitt 4.4.
Pharmakologische Eigenschaften - Metalyse® 10 000
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antithrombotische Mittel, Enzyme; ATC-Code: B01A D11 Wirkmechanismus
Tenecteplase ist ein rekombinanter fibrinspezifischer Plasminogen-Aktivator, der durch Modifizierung von natürlichem t-PA an drei Stellen der Proteinstruktur entsteht. Er bindet an den Fibrinbestandteil
eines Thrombus (Blutgerinnsel) und überführt selektiv an den Thrombus gebundenes Plasminogen in Plasmin, welches das Fibringerüst des Thrombus abbaut. Tenecteplase weist eine höhere Fibrinspezifität als natürliches t-PA auf und wird weniger durch den endogenen Inhibitor (PAI-1) inaktiviert.
Pharmakodynamische Wirkungen
Nach Gabe von Tenecteplase wurde ein dosisabhängiger Verbrauch von α2-Antiplasmin (dem plasmatischen Inhibitor des Plasmins) mit gleichzeitiger Zunahme einer systemischen Plasminbildung beobachtet. Diese Beobachtung stimmt mit einer erwarteten Plasminogenaktivierung überein. In Vergleichsstudien wurde bei Patienten, die mit der Maximaldosis von Tenecteplase (10 000 U, entsprechend 50 mg) behandelt wurden, ein Abfall des Fibrinogens um weniger als 15 % und des Plasminogens um weniger als 25 % beobachtet. Demgegenüber kam es unter Alteplase zu einem Abfall der Fibrinogen- und Plasminogenspiegel um ca. 50 %. Eine klinisch relevante Antikörperbildung wurde bis Tag 30 nicht beobachtet.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Daten zur Durchgängigkeit der Koronararterien in angiographisch kontrollierten Phase-I- und
II-Studien zeigen, dass Tenecteplase als intravenöser Einfach-Bolus dosisabhängig Thromben in der Infarktarterie von Patienten mit akutem Herzinfarkt wirksam auflöst.
ASSENT-2
Eine große Mortalitätsstudie (ASSENT-2) mit etwa 17 000 Patienten zeigte, dass Tenecteplase zu Alteplase hinsichtlich der Mortalitätssenkung therapeutisch äquivalent ist (6,2 % in beiden Therapiegruppen nach 30 Tagen, die Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervalls (KI) des relativen Risikoverhältnisses beträgt 1,124), und dass es unter Tenecteplase zu signifikant weniger
nicht-intrakranialen Blutungen kommt (26,4 % versus 28,9 %, p = 0,0003). Dies bedingt eine signifikant geringere Bluttransfusionsrate (4,3 % versus 5,5 %, p = 0,0002). Die intrakraniale Blutungsrate betrug 0,93 % für Tenecteplase bzw. 0,94 % für Alteplase.
Aus Daten zur Durchgängigkeit der Koronararterien und begrenzt verfügbaren klinischen Daten geht hervor, dass Patienten mit akutem Herzinfarkt auch bei einer Symptomdauer von über 6 Stunden erfolgreich behandelt werden konnten.
ASSENT-4
Die ASSENT-4-PCI-Studie sollte an 4 000 Patienten mit ausgedehntem Myokardinfarkt die Überlegenheit der Vorbehandlung mit der vollen Dosis Tenecteplase und der gleichzeitigen einmaligen Bolusgabe von 4 000 I.E. unfraktioniertem Heparin vor der innerhalb von 60-180 min durchzuführenden PCI im Vergleich zur primären PCI allein zeigen. Die Studie wurde bei einer Zahl von 1 667 randomisierten Patienten vorzeitig wegen höherer Mortalität im PCI-Arm, in dem Patienten mit Tenecteplase vorbehandelt wurden („facilitated“ PCI), abgebrochen. Der primäre
Endpunkt – zusammengesetzt aus Tod oder kardiogenem Schock oder Herzinsuffizienz innerhalb von 90 Tagen – wurde signifikant häufiger in der Gruppe, die vor der sofortigen PCI mit Tenecteplase vorbehandelt wurde, beobachtet: 18,6 % (151/810) gegenüber 13,4 % (110/819) in der Gruppe mit PCI allein, p = 0,0045. Dieser signifikante Unterschied zwischen den Gruppen im primären Endpunkt nach 90 Tagen zeigte sich bereits während der Hospitalzeit und nach 30 Tagen.
Numerisch zeigten alle Komponenten des zusammengesetzten klinischen Endpunktes einen Trend zugunsten der PCI allein: Tod: 6,7 % im Vergleich zu 4,9 % (p = 0,14); kardiogener Schock: 6,3 % im Vergleich zu 4,8 % (p = 0,19); Herzinsuffizienz: 12,0 % im Vergleich zu 9,2 % (p = 0,06). Die sekundären Endpunkte Reinfarkt und neuerliche Revaskulation des Zielgefäßes waren in der mit Tenecteplase vorbehandelten Gruppe signifikant erhöht: Reinfarkt: 6,1 % versus 3,7 % (p = 0,0279); neuerliche Revaskulation des Zielgefäßes: 6,6 % versus 3,4 % (p = 0,0041).
Die folgenden Nebenwirkungen traten in der mit Tenecteplase vorbehandelten PCI-Gruppe häufiger auf: Intrakraniale Blutung: 1 % versus 0 % (p = 0,0037); Schlaganfall: 1,8 % versus 0 % (p < 0,0001); stärkere Blutungen: 5,6 % versus 4,4 % (p = 0,3118); leichte Blutungen: 25,3 % versus 19,0 %
(p = 0,0021), Bluttransfusionen: 6,2 % versus 4,2 % (p = 0,0873); plötzlicher Gefäßverschluss: 1,9 %
versus 0,1 % (p = 0,0001).
STREAM-Studie
Die STREAM-Studie diente zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit einer
pharmako-invasiven Strategie im Vergleich zu einer Strategie mit einer primären Standard-PCI bei Patienten mit akutem Herzinfarkt mit ST-Hebung, bei denen der Symptombeginn nicht länger als
3 Stunden zurücklag und bei denen innerhalb einer Stunde nach dem ersten Arztkontakt keine primäre PCI durchgeführt werden konnte. Die pharmako-invasive Strategie bestand aus der frühzeitigen fibrinolytischen Behandlung mit Tenecteplase-Bolus und einer zusätzlichen Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern und Antikoagulanzien, gefolgt von einer Angiographie innerhalb von 6-24 Stunden oder einer Rescue-Koronarintervention.
Die Studienpopulation bestand aus 1 892 Patienten, die mit Hilfe eines Sprachdialogsystems randomisiert wurden. Der primäre Endpunkt – zusammengesetzt aus Tod oder kardiogenem Schock oder Herzinsuffizienz oder Reinfarkt innerhalb von 30 Tagen – wurde bei 12,4 % (116/939) der Patienten mit der pharmako-invasiven Strategie beobachtet, dagegen bei 14,3 % (135/943) der Patienten mit der primären PCI (relatives Risiko 0,86 (0,68-1,09).
Für die einzelnen Komponenten des zusammengesetzten primären Endpunkts wurden mit der pharmako-invasiven Strategie bzw. mit der primären PCI folgende Häufigkeiten beobachtet:
| Pharmako-invasiv (n = 944) | Primäre PCI (n = 948) | p | |
| Zusammengesetzt aus Tod, Schock, Herzinsuffizienz, Reinfarkt | 116/939 (12,4 %) | 135/943 (14,3 %) | 0,21 |
| Mortalität aller Ursachen | 43/939 (4,6 %) | 42/946 (4,4 %) | 0,88 |
| Kardiogener Schock | 41/939 (4,4 %) | 56/944 (5,9 %) | 0,13 |
| Herzinsuffizienz | 57/939 (6,1 %) | 72/943 (7,6 %) | 0,18 |
| Reinfarkt | 23/938 (2,5 %) | 21/944 (2,2 %) | 0,74 |
| Kardiale Mortalität | 31/939 (3,3 %) | 32/946 (3,4 %) | 0,92 |
Die beobachtete Inzidenz stärkerer und leichter nicht-intrakranialer Blutungen war in beiden Gruppen vergleichbar:
| Pharmako-invasiv (n = 944) | Primäre PCI (n = 948) | p | |
| Stärkere nicht-intrakraniale Blutungen | 61/939 (6,5 %) | 45/944 (4,8 %) | 0,11 |
| Leichte nicht-intrakraniale Blutungen | 205/939 (21,8 %) | 191/944 (20,2 %) | 0,40 |
Gesamtinzidenz von Schlaganfällen und intrakranialen Blutungen:
| Pharmako-invasiv (n = 944) | Primäre PCI (n = 948) | p | |
| Schlaganfälle insgesamt (alle Typen) | 15/939 (1,6 %) | 5/946 (0,5 %) | 0,03* |
| Intrakraniale Blutung Intrakraniale Blutungen nach der Protokoll-Änderung auf die halbeDosis bei Patienten ≥ 75 Jahren: | 9/939 (0,96 %)4/747 (0,5 %) | 2/946 (0,21 %)2/758 (0,3 %) | 0,04**0,45 |
* Die Inzidenzen in beiden Gruppen entsprechen den bei Patienten mit STEMI zu erwartenden Inzidenzen, wenn sie mit Fibrinolytika oder einer primären PCI behandelt werden (wie sie in früheren Studien beobachtet wurden).
** Die Inzidenz in der mit der pharmako-invasiven Strategie behandelten Gruppe entspricht der für eine Fibrinolyse mit Tenecteplase erwarteten Inzidenz (wie sie in früheren Studien beobachtet wurde).
Nach der Halbierung der Tenecteplase-Dosis bei Patienten ≥ 75 Jahren traten keine weiteren
intrakranialen Blutungen auf (0 von 97 Patienten) (95 %-KI: 0,0-3,7) versus 8,1 % (3 von
37 Patienten) (95 %-KI: 1,7-21,9) vor der Dosisreduktion. Die Grenzen des Konfidenzintervalls der vor und nach der Dosisreduktion beobachteten Inzidenzen überschneiden sich.
Bei Patienten ≥ 75 Jahren wurde mit der pharmako-invasiven Strategie bzw. der primären PCI folgende Inzidenz für den zusammengesetzten primären Wirksamkeitsendpunkt beobachtet: vor der Dosisreduktion 11/37 (29,7 %) (95 %-KI: 15,9-47,0) versus 10/32 (31,3 %) (95 %-KI: 16,1-50,0),
nach der Dosisreduktion 25/97 (25,8 %) (95 %-KI: 17,4-35,7) versus 25/88 (24,8 %) (95 %-KI: 19,3-39,0). In beiden Gruppen überschnitten sich die Grenzen des Konfidenzintervalls der vor und nach der Dosisreduktion beobachteten Inzidenzen.
Resorption und Verteilung
Tenecteplase ist ein intravenös verabreichtes rekombinantes Protein, das Plasminogen aktiviert. Nach Verabreichung von 30 mg Tenecteplase als intravenöser Bolus an Patienten mit akutem Herzinfarkt betrug die initiale geschätzte Plasmakonzentration von Tenecteplase 6,45 ± 3,60 µg/ml (Mittelwert ± SD). Die Verteilungsphase macht 31 % ± 22 % bis 69 % ± 15 % (Mittelwert ± SD) der Gesamt-AUC nach Verabreichung von Dosen im Bereich von 5 bis 50 mg aus.
Daten zur Verteilung im Gewebe sind in Studien an Ratten mit radioaktiv markierter Tenecteplase gemessen worden. Tenecteplase ist dabei hauptsächlich in der Leber gefunden worden. Ob und inwieweit Tenecteplase beim Menschen an Plasmaproteine gebunden wird, ist nicht bekannt. Die mittlere Verweildauer (MRT) im Körper beträgt etwa 1 h und das mittlere (± SD) Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) reicht von 6,3 ± 2 l bis 15 ± 7 l.
Biotransformation
Aus dem Kreislauf wird Tenecteplase durch Bindung an spezifische Leberrezeptoren und nachfolgende Spaltung in kleine Peptide eliminiert. Im Vergleich zu natürlichem t-PA ist die Bindung an die Leberrezeptoren jedoch weniger stark ausgeprägt, was zu einer verlängerten Halbwertszeit führt.
Elimination
Nach einem intravenösen Einfach-Bolus von Tenecteplase bei Patienten mit akutem Herzinfarkt ergibt sich für Tenecteplase-Antigen eine biphasische Elimination aus dem Plasma. Im therapeutischen Dosisbereich findet sich keine Dosisabhängigkeit für die Elimination von Tenecteplase. Die initiale, dominante Halbwertszeit beträgt 24 ± 5,5 min (Mittelwert ± SD), entsprechend einer fünffachen Verlängerung im Vergleich zu natürlichem t-PA. Die terminale Halbwertszeit beträgt 129 ± 87 min und die Plasmaclearance 119 ± 49 ml/min.
Mit steigendem Körpergewicht nimmt die Clearance von Tenecteplase etwas zu, höheres Alter führt zu einer etwas niedrigeren Clearance. Frauen weisen im Allgemeinen eine niedrigere Clearance als Männer auf, was sich durch das allgemein niedrigere Körpergewicht erklären lässt.
Linearität/Nicht-Linearität
Die auf der AUC basierende Analyse der Dosislinearität ergab, dass Tenecteplase im untersuchten Dosisbereich, d. h. von 5 bis 50 mg, eine nichtlineare Pharmakokinetik aufweist.
Nieren- und Leberinsuffizienz
Da die Elimination von Tenecteplase über die Leber erfolgt, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Dies wird auch durch tierexperimentelle Daten gestützt. Die Auswirkungen einer Nieren- oder Leberinsuffizienz auf die
Pharmakokinetik von Tenecteplase beim Menschen wurden jedoch nicht spezifisch untersucht. Daher können keine Empfehlungen für die Anpassung der Tenecteplase-Dosis bei Patienten mit Leber- oder mit schwerer Niereninsuffizienz gegeben werden.
Pharmazeutische Angaben - Metalyse® 10 000
Pulver
Arginin
Phosphorsäure 85 % (E 338)
Polysorbat 20 (E 432)
Spurenrückstand aus dem Herstellungsprozess: Gentamicin Lösungsmittel
Wasser für Injektionszwecke
Haltbarkeit bei handelsüblicher Verpackung
3 Jahre
Rekonstituierte Lösung
Chemische und physikalische gebrauchsfertige Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C und für 8 Stunden bei 30 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verwendet werden. Andernfalls liegen die Aufbewahrungsdauer und Lagerbedingungen der gebrauchsfertigen Lösung vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten üblicherweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten.
Nicht über 30 °C lagern. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.
Metalyse 8 000 U (40 mg) Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
20-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Silikon-beschichtetem grauem Gummistopfen und Flip-off-Schutzkappe, gefüllt mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Jede Durchstechflasche enthält 40 mg Tenecteplase.
10-ml-Kunststoff-Fertigspritze mit 8 ml Lösungsmittel. Steriler Durchstechflaschen-Adapter.
Metalyse 10 000 U (50 mg) Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung
20-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ I) mit Silikon-beschichtetem grauem Gummistopfen und Flip-off-Schutzkappe, gefüllt mit Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung. Jede Durchstechflasche enthält 50 mg Tenecteplase.
10-ml-Kunststoff-Fertigspritze mit 10 ml Lösungsmittel. Steriler Durchstechflaschen-Adapter.
und sonstige Hinweise zur Handhabung
Metalyse wird rekonstituiert, indem die gesamte Menge Lösungsmittel aus der Fertigspritze in die Durchstechflasche mit dem Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung zugegeben wird.
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Versichern Sie sich, dass die Durchstechflasche mit der dem Körpergewicht des Patienten entsprechenden Wirkstärke gewählt wurde.
Körpergewicht des Patienten(kg) Volumen derrekonstituierten Lösung (ml) Tenecteplase (U) Tenecteplase (mg) < 60 6 6 000 30 ≥ 60 bis < 70 7 7 000 35 ≥ 70 bis < 80 8 8 000 40 ≥ 80 bis < 90 9 9 000 45 ≥ 90 10 10 000 50 -
Prüfen Sie die Unversehrtheit der Schutzkappe der Durchstechflasche.
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Entfernen Sie die Flip-off-Schutzkappe von der Durchstechflasche.
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Öffnen Sie die Oberseite des Durchstechflaschen-Adapters. Entfernen Sie die Schutzkappe von der Fertigspritze mit dem Lösungsmittel. Schrauben Sie gleich danach die Fertigspritze fest auf den Durchstechflaschen-Adapter, durchbohren Sie mit dem Dorn des
Durchstechflaschen-Adaptors den Stopfen der Durchstechflasche in der Mitte.
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Injizieren Sie langsam zur Vermeidung von Schaumbildung das Lösungsmittel in die Durchstechflasche, indem Sie den Spritzenstempel runterdrücken.
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Belassen Sie die Spritze auf dem Durchstechflaschen-Adapter und rekonstituieren Sie durch vorsichtiges Schwenken.
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Die rekonstituierte Injektionslösung ist eine farblose bis schwach gelbliche und klare Lösung. Nur klare, partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.
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Drehen Sie die Durchstechflasche samt Spritze unmittelbar vor Gabe der Lösung um, so dass sich nun die Spritze unter der Durchstechflasche befindet.
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Ziehen Sie das erforderliche Volumen der rekonstituierten Metalyse-Lösung in die Spritze auf, entsprechend dem Körpergewicht des Patienten.
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Schrauben Sie die Spritze vom Durchstechflaschen-Adapter ab.
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Ein liegender intravenöser Zugang, der nur für die Verabreichung einer 0,9%igen Natriumchloridlösung genutzt wurde, darf zur Gabe von Metalyse verwendet werden. Andere Arzneimittel dürfen der Injektionslösung nicht zugemischt werden.
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Metalyse wird intravenös innerhalb etwa 10 Sekunden verabreicht. Die Anwendung darf nicht über einen Katheter erfolgen, der Glucose enthält, da Metalyse mit Glucoselösung inkompatibel ist.
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Der Zugang sollte nach der Injektion von Metalyse gespült werden, um eine ordnungsgemäße Verabreichung sicherzustellen.
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Nicht verbrauchte rekonstituierte Lösung muss verworfen werden.
Alternativ kann die Rekonstitution auch mit Hilfe einer Nadel anstelle des beigefügten Durchstechflaschen-Adapters vorgenommen werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.