Bosutinib beta 100 mg Filmtabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Nein
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Fachinfo - Bosutinib 100 mg
Bosutinib beta ist angezeigt zur Behandlung von Erwachsenen mit:
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neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase (CP).
Die Therapie sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von CML-Patienten erfahrenen Arzt eingeleitet werden.
Dosierung
Neu diagnostizierte Ph+ CML in der CP
Die empfohlene Dosis beträgt 400 mg Bosutinib einmal täglich.
Die Behandlung mit Bosutinib wurde in klinischen Studien bis zum Krankheitsprogress oder bis zur Unverträglichkeit gegenüber der Therapie fortgesetzt.
Dosisanpassung
In der klinischen Phase-I/II-Studie mit CML-Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung war eine Dosissteigerung von 500 mg auf 600 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit bei Patienten erlaubt, bei denen innerhalb von 8 Wochen kein komplettes hämatologisches Ansprechen (complete haematologic response, CHR) oder innerhalb von
12 Wochen kein komplettes zytogenetisches Ansprechen (complete cytogenetic response, CCyR) zu beobachten war und bei denen keine Nebenwirkungen 3. Grades oder höher auftraten, die möglicherweise in Zusammenhang mit dem geprüften Arzneimittel standen. In der klinischen Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die mit 400 mg Bosutinib behandelt wurden, waren schrittweise Dosissteigerungen um je 100 mg bis zu einer Maximaldosis von 600 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit zulässig, wenn der Patient zum Zeitpunkt Monat 3 keine Breakpoint-Cluster-Region-Abelson (BCR-ABL)-Transkriptlevel ≤ 10 % aufwies, zum Zeitpunkt der Dosiserhöhung keine Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades entwickelt hatte und alle nicht-hämatologischen Toxizitäten von Grad 2 auf mindestens Grad 1 abgeklungen waren. In der klinischen Phase-IV-Studie an Patienten mit Ph+ CML, die zuvor mit mindestens 1 TKI behandelt worden waren, war bei Patienten mit nicht zufriedenstellendem Ansprechen oder Anzeichen einer Krankheitsprogression, bei denen keine Nebenwirkungen 3. oder 4. Grades oder anhaltende Nebenwirkungen 2. Grades auftraten, eine Dosissteigerung von 500 mg auf 600 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit erlaubt.
In der Phase-I/II-Studie mit CML-Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vorbehandlung, die die Behandlung mit ≤ 500 mg begannen, wurde die Dosis bei 93 (93/558; 16,7 %) Patienten auf 600 mg täglich erhöht.
In der Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die die Bosutinib-Behandlung mit 400 mg begannen, erhielten insgesamt 58 Patienten (21,6 %) Dosissteigerungen auf 500 mg pro Tag. Des Weiteren erhielten 10,4 % der Patienten in der Bosutinib-Behandlungsgruppe weitere Dosissteigerungen auf 600 mg pro Tag.
Dosen über 600 mg/Tag wurden nicht untersucht und sollten daher nicht gegeben werden.
Dosisanpassung bei Nebenwirkungen
Nicht-hämatologische Nebenwirkungen
Bei Auftreten einer klinisch signifikanten mäßigen oder schweren nicht-hämatologischen Toxizität sollte die Anwendung von Bosutinib unterbrochen werden. Nachdem die Toxizität abgeklungen ist, kann die Therapie mit einer um 100 mg reduzierten Dosis einmal täglich fortgeführt werden. Wenn klinisch angemessen, sollte erwogen werden, die Dosis wieder auf die einmal tägliche Dosis vor
der Dosisreduktion zu erhöhen (siehe Abschnitt 4.4). Es wurden Dosen unter 300 mg/Tag bei Patienten angewendet; die Wirksamkeit ist jedoch nicht erwiesen.
Erhöhte Lebertransaminasen: Bei einer Erhöhung der Lebertransaminasen um > 5 x des oberen Normalwerts (upper limit of normal, ULN) sollte die Anwendung von Bosutinib so lange unterbrochen werden, bis sie auf ≤ 2,5 x ULN zurückgegangen sind. Danach kann die Behandlung mit 400 mg einmal täglich fortgeführt werden. Wenn der Rückgang dieser Werte länger als 4 Wochen dauert, sollte ein Abbruch der Bosutinib-Behandlung in Betracht gezogen werden. Sind gleichzeitig mit der Erhöhung der Transaminasen auf ≥ 3 x ULN die Bilirubinwerte auf > 2 x ULN und der alkalische Phosphatase-Wert um < 2 x ULN erhöht, sollte die Behandlung mit Bosutinib abgebrochen werden (siehe Abschnitt 4.4).
Diarrhö: Bei einer Diarrhö 3. bis 4. Grades gemäß NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) sollte die Behandlung mit Bosutinib unterbrochen und kann bei einer Besserung auf Grad ≤ 1 mit einer Dosis von 400 mg einmal täglich fortgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).
Hämatologische Nebenwirkungen
Eine Dosisreduktion wird bei schwerer oder anhaltender Neutropenie und Thrombozytopenie, wie in Tabelle 1 beschrieben, empfohlen:
Tabelle 1 - Dosisanpassung bei Neutropenie und Thrombozytopenie
| ANZa < 1,0 x 109/lund/ oderThrombozyten < 50 x 109/l | Gabe von Bosutinib aussetzen, bis ANZ ≥ 1,0 x 109/l undThrombozyten ≥ 50 x 109/lBei einer Erholung innerhalb von 2 Wochen Behandlung mit Bosutinib mit der gleichen Dosis fortführen. Bleiben die Blutwerte länger als 2 Wochen niedrig, Dosis nach der Erholung um 100 mg reduzieren und Behandlung fortführen.Tritt die Zytopenie erneut auf, Dosis nach der Erholung um weitere 100 mg reduzieren und Behandlung fortführen.Dosen unter 300 mg/Tag wurden angewendet; die Wirksamkeit ist jedoch nicht erwiesen. |
a ANZ = absolute Neutrophilenzahl
Besondere Bevölkerungsgruppen
Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Bei älteren Patienten ist keine spezielle Dosisempfehlung notwendig. Da zu älteren Patienten nur begrenzte Informationen vorliegen, ist bei dieser Patientengruppe Vorsicht geboten.
Nierenfunktionsstörung
Patienten mit einem Serumkreatinin > 1,5 x ULN wurden von den CML-Studien ausgeschlossen. Bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung wurde während der Studien eine zunehmende Exposition (area under the curve, AUC) festgestellt.
Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML in der CP
Bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Creatinine Clearance [CLCr] 30 bis 50 ml/min, berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis 300 mg täglich mit einer Mahlzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLCr < 30 ml/min, berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) beträgt die empfohlene Bosutinib-Dosis 200 mg täglich mit einer Mahlzeit (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Eine Dosissteigerung auf 400 mg einmal täglich mit einer Mahlzeit bei Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung oder auf 300 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kann erwogen werden, wenn weder schwere noch anhaltende mäßige Nebenwirkungen auftreten und wenn sie kein angemessenes hämatologisches, zytogenetisches oder molekulares Ansprechen erreichen.
Herzerkrankungen
Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung (z. B. kürzlich aufgetretener Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz oder instabile Angina) wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei Patienten mit einer erheblichen Herzerkrankung ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).
Kürzlich aufgetretene oder bestehende klinisch signifikante Erkrankung des Gastrointestinaltrakts Patienten mit einer kürzlich aufgetretenen oder bestehenden klinisch signifikanten Erkrankung des Gastrointestinaltrakts (z. B. starkes Erbrechen und/ oder Diarrhö) wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei Patienten mit kürzlich aufgetretener oder bestehender klinisch signifikanter Erkrankung des Gastrointestinaltrakts ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Bosutinib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
Bosutinib beta soll einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Wenn die Einnahme einer Dosis um mehr als 12 Stunden vergessen wurde, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis, sondern am darauffolgenden Tag die übliche verschriebene Dosis einnehmen.
zum Einnehmen
Leberfunktionsstörungen
Eine Behandlung mit Bosutinib ist mit Erhöhungen von Serumtransaminasen (Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST]) assoziiert.
Transaminasenerhöhungen traten im Allgemeinen früh während der Behandlung auf (bei > 80 % der Patienten, die Transaminasenerhöhungen jeglichen Grades entwickelten, trat das erste Ereignis innerhalb der ersten 3 Monate auf). Bei Patienten, die Bosutinib erhalten, sollten vor Behandlungsbeginn, während der ersten 3 Behandlungsmonate monatlich und soweit klinisch indiziert Leberfunktionstests erfolgen.
Bei Patienten mit Transaminasenerhöhungen sollte die Behandlung mit Bosutinib vorübergehend ausgesetzt (mit Erwägung einer Dosisreduktion nach Erholung auf Grad 1 oder den Ausgangswert) und/ oder abgebrochen werden. Erhöhungen der Transaminasen, insbesondere unter einer gleichzeitigen Erhöhung des Bilirubins, können ein früher Hinweis auf eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung sein; diese Patienten sollten entsprechend behandelt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Diarrhö und Erbrechen
Eine Behandlung mit Bosutinib ist mit Diarrhö und Erbrechen assoziiert. Daher sollten Patienten mit kürzlich aufgetretener oder bestehender klinisch signifikanter gastrointestinaler Erkrankung dieses Arzneimittel mit Vorsicht und nur nach eingehender Nutzen-Risiko-Beurteilung anwenden, da die entsprechenden Patienten aus den klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Patienten mit Diarrhö und Erbrechen sollten entsprechend dem aktuellen Behandlungsstandard, einschließlich Arzneimitteln zur Behandlung von Diarrhö oder Brechreiz und/ oder Flüssigkeitssubstitution, behandelt werden. Darüber hinaus können Diarrhö und Erbrechen durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eine Dosisreduktion und/ oder den Abbruch der Bosutinib-Therapie gelindert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Das Antiemetikum Domperidon hat das Potenzial, die Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) zu verstärken und Torsade-de-pointes-Arrhythmien zu induzieren; daher sollte die gleichzeitige Anwendung von Domperidon vermieden werden. Es sollte nur angewendet werden, wenn andere Arzneimittel nicht wirksam sind. In solchen Situationen ist eine individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung zwingend erforderlich und die Patienten sollten hinsichtlich des Auftretens einer QTc-Verlängerung überwacht werden.
Myelosuppression
Eine Behandlung mit Bosutinib ist mit einer Myelosuppression assoziiert, die mit Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie einhergeht. Das komplette Blutbild sollte im
1. Behandlungsmonat wöchentlich, danach monatlich oder soweit klinisch indiziert bestimmt werden.
Die Myelosuppression sollte/ kann durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eine Dosisreduktion und/ oder den Abbruch der Bosutinib-Therapie gelindert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Flüssigkeitsretention
Eine Behandlung mit Bosutinib kann mit einer Flüssigkeitsretention, einschließlich Perikarderguss, Pleuraerguss, Lungenödem und/ oder peripherem Ödem assoziiert sein. Die Patienten sollten überwacht und mit einer Standardtherapie behandelt werden. Darüber hinaus kann die Flüssigkeitsretention durch vorübergehendes Aussetzen von Bosutinib, eine Dosisreduktion und/ oder den Abbruch der Bosutinib-Therapie gelindert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Serumlipase
Es wurde eine Erhöhung der Serumlipase beobachtet. Bei Patienten mit einer vorangegangenen Pankreatitis ist Vorsicht geboten. Geht eine Lipaseerhöhung mit abdominellen Symptomen einher, sollten die Bosutinib-Therapie unterbrochen und entsprechende diagnostische Maßnahmen erwogen werden, um eine Pankreatitis auszuschließen (Abschnitt 4.2).
Infektionen
Bosutinib kann die Anfälligkeit von Patienten für bakterielle, virale, Pilz- oder Protozoen-Infektionen erhöhen.
Proarrhythmisches Potenzial
Im automatisiert ausgelesenen EKG wurde eine QTc-Verlängerung ohne begleitende Arrhythmien beobachtet. Bosutinib sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit einer Vorgeschichte oder Veranlagung für eine QTc-Verlängerung, oder Patienten, die an einer unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankung, einschließlich eines kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkts, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder klinisch signifikanter Bradykardie leiden, oder Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die bekannterweise zu einer Verlängerung des QTc führen (z. B. Antiarrhythmika und andere Substanzen, die eine QTc-Verlängerung verursachen können [Abschnitt 4.5]). Eine Hypokaliämie und eine Hypomagnesiämie können diesen Effekt verstärken. Eine Beobachtung hinsichtlich einer Auswirkung auf das QTc ist angezeigt. Ein Ausgangs-Elektrokardiogramm (EKG) wird vor Beginn der Bosutinib-Therapie und falls klinisch indiziert empfohlen. Eine Hypokaliämie oder eine Hypomagnesiämie müssen vor Bosutinib-Einnahme korrigiert und während der Behandlung regelmäßig überprüft werden.
Nierenfunktionsstörung
Die Behandlung von CML-Patienten mit Bosutinib kann zu einer klinisch signifikanten Verminderung der Nierenfunktion führen. In klinischen Studien wurde bei Patienten im Verlauf der Behandlung mit Bosutinib eine Verminderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet. Bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die 400 mg erhielten, betrug die mediane Abnahme der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 11,1 ml/min/1,73 m2 und nach 5 Jahren 14,1 ml/min/1,73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei zuvor unbehandelten CML-Patienten, die 500 mg erhielten, betrug die mediane Abnahme der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 9,2 ml/min/1,73 m2, nach 5 Jahren 12,0 ml/min/1,73 m2 und nach 10 Jahren 16,6 ml/min/1,73 m2 für Patienten in Behandlung.
Es ist wichtig, dass die Nierenfunktion vor Beginn der Behandlung beurteilt und während der Therapie mit Bosutinib engmaschig überwacht wird. Besondere Aufmerksamkeit ist dabei auf solche Patienten zu richten, die bereits eine eingeschränkte Nierenfunktion haben oder Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung aufweisen; dazu gehört die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit nephrotoxischem Potenzial, wie z. B. Diuretika, Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Inhibitoren, Angiotensin-Rezeptor-Blockern und nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs).
In einer Studie zur Nierenfunktionsstörung war die Bosutinib-Exposition bei Probanden mit mäßig bis schwer beeinträchtigter Nierenfunktion erhöht. Für Patienten mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Patienten mit einem Serumkreatinin-Wert > 1,5 x ULN wurden von den CML-Studien ausgeschlossen. Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde bei Patienten mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung zu Behandlungsbeginn während der Studien eine erhöhte Exposition (AUC) festgestellt (siehe Abschnitt 4.2 und 5.2).
Die klinischen Daten für CML-Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung, die eine gesteigerte Dosis von 600 mg Bosutinib erhielten, sind sehr begrenzt (n = 3).
Asiaten
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Asiaten eine niedrigere Clearance hatten, die zu einer erhöhten Exposition führte. Daher sollten diese Patienten insbesondere im Fall einer Dosiseskalation sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden.
Schwere Hautreaktionen
Bosutinib kann schwerwiegende Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom und Lyell-Syndrom (toxische epidermale Nekrolyse) hervorrufen. Bei Patienten, bei denen es während der Behandlung zu einer schweren Hautreaktion kommt, sollte Bosutinib dauerhaft abgesetzt werden.
Tumorlyse-Syndrom
Da es unter der Behandlung mit Bosutinib zu einem Tumorlyse-Syndrom (TLS) kommen kann, werden vor der Einleitung der Therapie ein Ausgleich des Flüssigkeitshaushalts bei klinisch erheblicher Dehydratation und die Behandlung erhöhter Harnsäurewerte empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).
Hepatitis-B-Reaktivierung
Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-TKI erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.
Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Bosutinib auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver HBV-Serologie (einschließlich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von HBV zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Bosutinib behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).
Photosensibilität
Die Exposition gegenüber direktem Sonnenlicht oder ultravioletter (UV) Strahlung ist wegen des Risikos der mit der Behandlung mit Bosutinib verbundenen Lichtempfindlichkeit zu vermeiden oder zu minimieren. Die Patienten müssen angewiesen werden, Maßnahmen wie Schutzkleidung und Sonnenschutz mit hohem Lichtschutzfaktor (LSF) zu verwenden.
Cytochrom-P-450 (CYP)3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib und starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden, da es dadurch zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt (siehe Abschnitt 4.5).
Nach Möglichkeit wird die Auswahl eines alternativen Arzneimittels ohne oder mit minimalem CYP3A-Hemmpotenzial zur gleichzeitigen Anwendung empfohlen.
Muss ein starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitor während der Bosutinib-Behandlung gegeben werden, sollte eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion von Bosutinib in Betracht gezogen werden.
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib mit starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden, da es dadurch zu einer Senkung der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt (siehe Abschnitt 4.5).
Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln
Grapefruitprodukte einschließlich Grapefruitsaft und andere Produkte, die bekanntermaßen eine Hemmung von CYP3A verursachen, sollten vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h., es ist nahezu „natriumfrei“.
Wirkungen anderer Arzneimittel auf Bosutinib
CYP3A-Inhibitoren
Die gleichzeitige Gabe von Bosutinib zusammen mit starken CYP3A-Inhibitoren (unter anderem Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon, Mibefradil, Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Boceprevir, Telaprevir, Grapefruitprodukten einschließlich Grapefruitsaft) oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren (unter anderem Fluconazol, Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Verapamil, Amprenavir, Atazanavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir, Aprepitant, Crizotinib, Imatinib) sollte vermieden werden, da es dadurch zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt.
Bei der gleichzeitigen Einnahme schwacher CYP3A-Inhibitoren zusammen mit Bosutinib ist Vorsicht geboten.
Nach Möglichkeit wird die Auswahl eines alternativen Arzneimittels ohne oder mit minimalem CYP3A-Hemmpotenzial zur gleichzeitigen Anwendung empfohlen.
Muss ein starker oder mäßiger CYP3A-Inhibitor während der Bosutinib-Behandlung gegeben werden, sollte eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion von Bosutinib in Betracht gezogen werden.
In einer Studie mit 24 gesunden Probanden, die 5 Dosen von 400 mg Ketoconazol (ein starker CYP3A-Inhibitor) pro Tag zusammen mit einer Einzeldosis von 100 mg Bosutinib im nüchternen Zustand erhielten, erhöhte Ketoconazol die Cmax von Bosutinib um das 5,2-Fache und die AUC von Bosutinib im Plasma um das 8,6-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib.
In einer Studie mit 20 gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 125 mg Aprepitant (ein mäßiger CYP3A-Inhibitor) zusammen mit einer Einzeldosis von 500 mg Bosutinib im nicht nüchternen Zustand erhielten, erhöhte Aprepitant die Cmax von Bosutinib um das 1,5-Fache und die AUC von Bosutinib im Plasma um das 2,0-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib.
CYP3A-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Bosutinib mit starken CYP3A-Induktoren (unter anderem Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut) oder mäßigen CYP3A-Induktoren (unter anderem Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) sollte vermieden werden, da es dadurch zu einer Senkung der Plasmakonzentration von Bosutinib kommt.
Aufgrund der starken Abnahme der Bosutinib-Exposition, die bei einer gleichzeitigen Gabe von Bosutinib mit Rifampicin auftrat, ist es unwahrscheinlich, dass eine Dosiserhöhung von Bosutinib bei gleichzeitiger Anwendung von starken oder mäßigen CYP3A-Induktoren den Expositionsverlust ausreichend kompensiert.
Bei der gleichzeitigen Einnahme leichter CYP3A-Induktoren zusammen mit Bosutinib ist Vorsicht geboten.
Nach der gleichzeitigen Gabe einer Einzeldosis Bosutinib mit 6 Dosen von 600 mg Rifampicin pro Tag bei 24 gesunden, nicht nüchternen Probanden sank die Bosutinib-Exposition (Cmax und AUC im Plasma) auf 14 % bzw. 6 % der Werte, die bei der alleinigen Anwendung von 500 mg Bosutinib gemessen wurden.
Protonenpumpenhemmer (PPIs)
Bei gleichzeitiger Gabe von PPIs zusammen mit Bosutinib ist Vorsicht geboten. Kurzwirksame Antazida sollten als Alternative zu PPIs in Betracht gezogen werden, und die Einnahme von
Bosutinib und der Antazida sollte nach Möglichkeit zu unterschiedlichen Zeitpunkten erfolgen (d. h. Einnahme von Bosutinib morgens und Einnahme der Antazida abends). Bosutinib zeigt in vitro eine pH-abhängige Wasserlöslichkeit. Bei der gleichzeitigen Anwendung einer oralen Einzeldosis Bosutinib (400 mg) zusammen mit mehreren oralen Dosen Lansoprazol (60 mg) in einer Studie mit 24 gesunden, nüchternen Probanden sanken die Werte von Bosutinib-Cmax und -AUC auf 54 % bzw. 74 %, entsprechend den Werten bei einer alleinigen Gabe von Bosutinib (400 mg).
Wirkungen von Bosutinib auf andere Arzneimittel
In einer Studie mit 27 gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 500 mg Bosutinib zusammen mit einer Einzeldosis von 150 mg Dabigatranetexilatmesilat (ein Substrat von P-Glykoproteinen [P-gp]) im nicht nüchternen Zustand erhielten, erhöhte Bosutinib nicht die Cmax oder die AUC von Dabigatran im Plasma im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilatmesilat. Die Ergebnisse der Studie weisen darauf hin, dass Bosutinib keine klinisch relevanten P-gp-inhibitorischen Wirkungen hat.
Eine In-vitro-Studie zeigt, dass bei therapeutischer Dosierung Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich sind aufgrund einer durch Bosutinib verursachten Induktion des Metabolismus von Arzneimitteln, die Substrate für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP3A4 sind.
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass bei therapeutischen Dosen klinische Arzneimittelwechselwirkungen unwahrscheinlich sind aufgrund einer durch Bosutinib verursachten Hemmung des Metabolismus von Arzneimitteln, die Substrate für CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/ 5 sind.
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass das Potenzial von Bosutinib in klinisch relevanten Konzentrationen für die Hemmung von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, systemisch), organischem Anionen-transportierendem Polypeptid (OATP)1B1, OATP1B3, organischem Anionentransporter (OAT)1, OAT3, organischem Kationentransporter (OCT)2 zwar gering ist, die Hemmung von BCRP im Gastrointestinaltrakt und OCT1 jedoch nicht auszuschließen ist.
Antiarrhythmika und andere Substanzen, die eine QT-Verlängerung bewirken können Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Bosutinib bei Patienten, bei denen eine QT-Verlängerung vorliegt oder sich entwickeln könnte, einschließlich der Patienten, die Antiarrhythmika wie z. B. Amiodaron, Disopyramid, Procainamid, Chinidin und Sotalol oder
andere Arzneimittel einnehmen, die zu einer QT-Verlängerung führen können (z. B. Chloroquin, Halofantrin, Clarithromycin, Domperidon, Haloperidol, Methadon und Moxifloxacin) (siehe Abschnitt 4.4).
Frauen im gebärfähigen Alter/ Kontrazeption
Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Bosutinib und für mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden und es zu vermeiden, während der Behandlung mit Bosutinib schwanger zu werden. Darüber hinaus sollte die Patientin darauf hingewiesen werden, dass Erbrechen und Diarrhö die vollständige Resorption oraler Kontrazeptiva verhindern und damit deren Wirksamkeit vermindern können.
Schwangerschaft
Es liegen begrenzte Daten für die Verwendung von Bosutinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Behandlung mit Bosutinib während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Empfängnisverhütung anwenden, wird nicht empfohlen. Wird Bosutinib während der
Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin während der Behandlung mit Bosutinib schwanger, sollte sie über mögliche Risiken für den Fötus aufgeklärt werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Bosutinib und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Eine an Ratten durchgeführte Studie mit [14C] radioaktiv markiertem Bosutinib wies eine von Bosutinib abgeleitete Radioaktivität in der Muttermilch nach (siehe Abschnitt 5.3). Ein potenzielles Risiko für das zu stillende Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Bosutinib unterbrochen werden.
Fertilität
Auf Grundlage nichtklinischer Erkenntnisse wird davon ausgegangen, dass Bosutinib die Fortpflanzungsfunktion und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).
Männer, die mit Bosutinib behandelt werden, sollten sich vor Beginn der Behandlung über die Möglichkeit einer Spermakonservierung beraten lassen, da durch die Therapie mit Bosutinib die Möglichkeit einer verminderten Fruchtbarkeit besteht.
Bosutinib hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten, bei denen unter Bosutinib Schwindelgefühl, Fatigue, Beeinträchtigung des Sehvermögens oder andere Nebenwirkungen auftreten, die mit einer möglichen Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit und der sicheren Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen verbunden sein könnten, sollten diese Tätigkeiten jedoch so lange unterlassen, wie die Nebenwirkungen andauern.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Insgesamt erhielten 1.372 Leukämie-Patienten mindestens eine Dosis Bosutinib als alleinige Behandlung. Die mediane Therapiedauer betrug 26,30 Monate (Spanne: 0,03 bis 170,49 Monate). Diese Patienten hatten entweder eine neu diagnostizierte CP-CML oder waren resistent oder intolerant gegenüber einer Vortherapie und hatten CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder Blastenkrise oder Ph+ akute lymphatische Leukämie (ALL). 268 (Initialdosis 400 mg) und 248 (Initialdosis 500 mg) der Patienten stammen aus den 2 Phase-III-Studien bei vorher unbehandelter CML, 60 (Initialdosis 400 mg) Patienten aus einer Phase-II-Studie bei vorher unbehandelter CML, 570 und 63 (Phase II: Initialdosis 500 mg) Patienten aus den 2 Phase-I/II-Studien bei vorbehandelter Ph+ Leukämie und 163 (Initialdosis 500 mg) stammen aus einer Phase-IV-Studie bei vorbehandelter CML. Die medianen Therapiedauern betrugen 55,1 Monate (Spanne: 0,2 bis 60,05 Monate), 61,6 Monate (Spanne: 0,03 bis 145,86 Monate), 15,3 Monate (Spanne: 0,3
bis 21,8 Monate), 11,1 Monate (Spanne: 0,03 bis 170,49 Monate), 30,2 Monate (Spanne: 0,2 bis
85,6 Monate) bzw. 37,80 Monate (Spanne: 0,16 bis 50,0 Monate). Die Sicherheitsanalysen schlossen Daten aus einer abgeschlossenen Anschlussstudie ein.
Mindestens eine Nebenwirkung jeglichen Toxizitätsgrades wurde bei 1.349 (98,3 %) Patienten berichtet. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei ≥ 20 % der Patienten berichtet wurden, waren Diarrhö (80,4 %), Übelkeit (41,5 %), Abdominalschmerz (35,6 %), Thrombozytopenie (34,4 %),
Erbrechen (33,7 %), Ausschlag (32,8 %), ALT erhöht (28,0 %), Anämie (27,2 %), Fieber (23,4 %), AST erhöht (22,5 %), Fatigue (32,0 %) und Kopfschmerzen (20,3 %). Mindestens eine Grad 3-oder Grad 4-Nebenwirkung wurde bei 943 (68,7 %) Patienten berichtet. Die Grad 3- oder Grad 4-
Nebenwirkungen, die von ≥ 5 % der Patienten berichtet wurden, waren Thrombozytopenie (19,7
%), ALT erhöht (14,6 %), Neutropenie (10,6 %), Diarrhö (10,6 %), Anämie (10,3 %), Lipase erhöht (10,1 %), AST erhöht (6,7 %) und Ausschlag (5,0 %).
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen traten bei Patienten in klinischen Studien mit Bosutinib auf (Tabelle 2). Sie repräsentieren eine Auswertung der Daten zu den Nebenwirkungen von
1.372 Patienten mit entweder neu diagnostizierter CP-CML oder CML in der chronischen oder akzelerierten Phase oder Blastenkrise, die resistent oder intolerant gegenüber der vorherigen Therapie waren, oder mit Ph+ ALL, denen mindestens eine Dosis Bosutinib als alleinige Behandlung gegeben wurde. Diese Nebenwirkungen werden nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.
Häufigkeiten werden wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, <1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Tabelle 2 - Nebenwirkungen für Bosutinib
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | |
| Sehr häufig | Infektion der Atemwege (einschließlich Infektion der unteren Atemwege, Virusinfektion der Atemwege, Infektion der oberen Atemwege, viraler Infektion der oberen Atemwege), Nasopharyngitis |
| Häufig | Pneumonie (einschließlich atypischer Pneumonie, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Pilze, Pneumonie nekrotisierend, Pneumonie durch Streptokokken), Influenza (einschließlich H1N1-Influenza), Bronchitis |
| Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen) | |
| Gelegentlich | Tumorlyse-Syndrom** |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | |
| Sehr häufig | Thrombozytopenie (einschließlich verminderter Thrombozytenzahl), Neutropenie (einschließlich verminderter Neutrophilenzahl), Anämie (einschließlich erniedrigten Hämoglobins, Erythrozytenzahl erniedrigt) |
| Häufig | Leukopenie (einschließlich verminderter Leukozytenzahl) |
| Gelegentlich | Febrile Neutropenie, Granulozytopenie |
| Erkrankungen des Immunsystems | |
| Häufig | Arzneimittelüberempfindlichkeit |
| Gelegentlich | Anaphylaktischer Schock |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | |
| Sehr häufig | Verminderter Appetit |
| Häufig | Dehydratation, Hyperkaliämie (einschließlich erhöhter Kaliumwerte im Blut), Hypophosphatämie (einschließlich erniedrigter Phosphorwerte im Blut) |
| Erkrankungen des Nervensystems | |
| Sehr häufig | Schwindelgefühl, Kopfschmerzen |
| Häufig | Geschmacksstörung |
| Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths | |
| Häufig | Tinnitus |
| Herzerkrankungen | |
| Häufig | Perikarderguss |
| Gelegentlich | Perikarditis |
| Gefäßerkrankungen | |
| Häufig | Hypertonie (einschließlich erhöhten Blutdrucks, erhöhten systolischen Blutdrucks, essentieller Hypertonie, hypertensiver Krise) |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | |
| Sehr häufig | Pleuraerguss, Dyspnoe, Husten |
| Häufig | Pulmonale Hypertonie (einschließlich pulmonaler arterieller Hypertonie, Pulmonalarteriendruck erhöht), respiratorische Insuffizienz |
| Gelegentlich | Akutes Lungenödem (einschließlich Lungenödem) |
| Nicht bekannt | Interstitielle Lungenerkrankung |
| Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | |
| Sehr häufig | Diarrhö, Erbrechen, Übelkeit, Abdominalschmerz (einschließlich abdominaler Beschwerden, Schmerzen im Unterbauch, Schmerzen im Oberbauch, abdominaler Druckschmerzen, gastrointestinaler Schmerzen) |
| Häufig | Gastrointestinale Blutung (einschließlich Analblutung, Magenblutung, Darmblutung, Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt, Rektalblutung, Blutung im oberen Gastrointestinaltrakt), Pankreatitis (einschließlich akuter Pankreatitis), Gastritis |
| Leber- und Gallenerkrankungen | |
| Häufig | Hepatotoxizität (einschließlich Hepatitis, toxischer Hepatitis, Lebererkrankung), anormale Leberfunktion (einschließlich Leberenzym erhöht, Leberfunktionstest anormal, Leberfunktionstest erhöht, Transaminasen erhöht) |
| Gelegentlich | Leberverletzung (einschließlich arzneimittelinduzierter Leberverletzung, hepatozellulärer Schädigung) |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes | |
| Sehr häufig | Ausschlag (einschließlich makulösen Ausschlags, makulo-papulösen Ausschlags, papulösen Ausschlags, Ausschlag mit Juckreiz), Juckreiz |
| Häufig | Lichtempfindlichkeitsreaktion (einschließlich polymorpher Lichtdermatosen), Urtikaria, Akne |
| Gelegentlich | Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag, Medikamentenausschlag, Kutane Vaskulitis |
| Nicht bekannt | Stevens-Johnson-Syndrom**, toxische epidermale Nekrolyse** |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | |
| Sehr häufig | Arthralgie, Rückenschmerzen |
| Häufig | Myalgie |
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | |
| Häufig | Akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Nierenfunktionsbeeinträchtigung |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | |
| Sehr häufig | Ödem (einschließlich Augenlidödems, Gesichtsödems, generalisierten Ödems, lokalisierten Ödems, peripheren Ödems, Periorbitalödems, Schwellung um die Augenhöhle, periphere Schwellung, Schwellung, Schwellung des Augenlids), Fieber, Fatigue (einschließlich Asthenie, Unwohlsein) |
| Häufig | Brustschmerz (einschließlich Brustkorbbeschwerden), Schmerzen |
| Untersuchungen | |
| Sehr häufig | Lipase erhöht (einschließlich Hyperlipasämie), Alanin-Aminotransferase erhöht (einschließlich Alanin-Aminotransferase anomal), Aspartat-Aminotransferase erhöht, Kreatinin im Blut erhöht |
| Häufig | Elektrokardiogramm QT verlängert (einschließlich Long-QT-Syndrom), Amylase erhöht (einschließlich Hyperamylasämie), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht (einschließlich Hyperbilirubinämie, Bilirubin konjugiert erhöht, Bilirubin im Blut unkonjugiert erhöht) |
** UAW nach der Markteinführung.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die unten aufgeführten Beschreibungen basieren auf der für die Beurteilung der Sicherheit des Arzneimittels herangezogenen Population von 1.372 Patienten, die mindestens 1 Dosis Bosutinib erhalten hatten und entweder eine neu diagnostizierte CP-CML hatten oder gegenüber der vorherigen Therapie in der CP, AP oder BP der CML oder der Ph+ ALL resistent oder intolerant waren.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Von den 372 (27,1 %) Patienten mit Anämie als berichteter Nebenwirkung setzten 6 Patienten Bosutinib aufgrund von Anämie ab. Eine maximale Toxizität von Grad 1 trat bei 95 (25,5 %) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 2 bei 135 (36,3 %) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 3 bei 113 (30,4 %) Patienten und eine maximale Toxizität von Grad 4 bei 29 (7,8 %) auf. Bei diesen Patienten betrug die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 29 Tage (Spanne: 1 bis 3.999 Tage), die mediane Dauer pro Ereignis betrug 22 Tage (Spanne: 1 bis
3.682 Tage).
Von den 209 (15,2 %) Patienten mit Neutropenie als berichteter Nebenwirkung setzten
19 Patienten Bosutinib aufgrund von Neutropenie ab. Eine maximale Toxizität von Grad 1 trat bei 19 Patienten (9,1 %) auf, eine maximale Toxizität von Grad 2 bei 45 (21,5 %) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 3 bei 95 (45,5 %) Patienten und eine maximale Toxizität von Grad 4 bei 50 (23,9 %) Patienten auf. Bei diesen Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 56 Tage (Spanne: 1 bis 1.769 Tage), und die mediane Dauer pro Ereignis betrug 15 Tage (Spanne: 1 bis 913 Tage).
Von den 472 (34,4 %) Patienten mit Thrombozytopenie als berichteter Nebenwirkung setzten 42 Patienten Bosutinib aufgrund von Thrombozytopenie ab. Eine maximale Toxizität von Grad 1 trat bei 114 (24,2 %) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 2 bei 88 (18,6 %) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 3 bei 172 (36,4 %) Patienten und eine maximale Toxizität von Grad 4 bei 98 (20,8 %) Patienten auf. Bei diesen Patienten betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 28 Tage (Spanne: 1 bis 1.688 Tage), und die mediane Dauer pro Ereignis betrug 15 Tage (Spanne: 1 bis 3.921 Tage).
Leber- und Gallenerkrankungen
Im Rahmen der Studie betrug die beobachtete mediane Dauer bis zum Auftreten der berichteten Nebenwirkungen unter Patienten mit entweder erhöhten ALT- oder AST-Werten (alle Grade) 29 Tage (Spanne: 1 bis 3.995 Tage für ALT und AST). Die mediane Dauer eines Ereignisses betrug 17 Tage für ALT (Spanne: 1 bis 1.148 Tage) bzw. 15 Tage für AST (Spanne: 1 bis 803 Tage).
Bei 2/1.711 (0,1 %) der mit Bosutinib behandelten Patienten kam es zu zwei Fällen mit
arzneimittelinduzierter Leberverletzung (definiert als gleichzeitige Erhöhung von ALT oder AST
auf ≥ 3 x ULN und des Gesamtbilirubins auf > 2 x ULN und der alkalischen Phosphatase auf < 2 x
ULN) ohne alternative Ursachen.
Hepatitis-B-Reaktivierung
In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Von den 1.103 (80,4 %) Patienten, die eine Diarrhö erlitten, setzten 14 Patienten Bosutinib
aufgrund von Diarrhö ab. Begleitende Arzneimittel zur Behandlung der Diarrhö erhielten 756 (68,5
%) Patienten. Eine maximale Toxizität von Grad 1 trat bei 575 (52,1 %) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 2 bei 383 (34,7 %) Patienten, eine maximale Toxizität von Grad 3 bei 144 (13,1 %) Patienten und eine maximale Toxizität von Grad 4 bei 1 Patienten (0,1 %) auf. Unter den Patienten mit Diarrhö betrug die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten Ereignisses 2 Tage (Spanne: 1 bis 2.702 Tage), die mediane Dauer der Diarrhö (jeglichen Grades) betrug 2 Tage (Spanne: 1 bis 4.247 Tage).
Unter den 1.103 Patienten mit Diarrhö wurde bei 218 (19,8 %) Patienten die Behandlung unterbrochen und bei 208 (95,4 %) dieser Patienten wurde die Behandlung mit Bosutinib danach wieder aufgenommen. Bei 201 (96,6 %) dieser Patienten, bei denen die Behandlung wieder aufgenommen wurde, kam es zu keinem erneuten Ereignis bzw. zu keinem nachfolgenden Diarrhö-bedingten Behandlungsabbruch.
Herzerkrankungen
7 Patienten (0,5 %) erlitten eine QTcF-Verlängerung (länger als 500 ms). Bei 11 Patienten (0,8 %) kam es zu einer QTcF-Verlängerung > 60 ms gegenüber der Eingangsuntersuchung. Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung einschließlich einer QTc-Verlängerung bei Studienbeginn, wurden in die klinischen Studien nicht eingeschlossen (siehe Abschnitte 5.1 und 5.3).
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.
Pharmakologische Eigenschaften - Bosutinib 100 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EA04
Wirkmechanismus
Bosutinib gehört zur pharmakologischen Arzneimittelklasse der Kinaseinhibitoren. Bosutinib hemmt die pathologisch veränderte BCR-ABL-Kinase, die zur Entwicklung einer CML führt. Modellierungsstudien zeigen, dass Bosutinib an die Kinasedomäne von BCR-ABL bindet.
Bosutinib
hemmt ebenfalls die Aktivität von Kinasen der Src-Familie, einschließlich Src-, Lyn- und Hck-Kinasen. Bosutinib bewirkt eine minimale Hemmung von Platelet Derived Growth Factor (PDGF)-Rezeptoren und c-Kit.
In-vitro-Studien zeigen, dass Bosutinib die Proliferation und das Überleben etablierter CML-Zelllinien, von Zelllinien der Ph+ ALL und von Patienteneigenen primären primitiven CML-Zellen hemmt. Darüber hinaus hemmt Bosutinib Rezeptortyrosinkinasen c-Fms, EphA- und B-Rezeptoren, Kinasen der Trk-Familie, Kinasen der Axl-Familie, Kinasen der Tec-Familie, einige Mitglieder der ErbB-Familie, die Nicht-Rezeptor-Tyrosinkinase Csk, Serin/ Threonin-Kinasen der Ste20-Familie und 2 Calmodulin-abhängige Proteinkinasen.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die Wirkung von Bosutinib 500 mg auf das korrigierte QTc wurde in einer randomisierten, in Bezug auf Bosutinib doppelblinden, placebo- und Moxifloxacin-kontrollierten, offenen Einzeldosis-Crossover-Studie an gesunden Probanden untersucht.
Die Daten dieser Studie belegen, dass die tägliche Einnahme der Dosis von 500 mg Bosutinib in Verbindung mit Mahlzeiten und unter Bedingungen, die eine Erhöhung auf supratherapeutische Plasmakonzentrationen bewirken, bei gesunden Probanden nicht zu einer Verlängerung des QTc führt.
Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von Bosutinib 500 mg (therapeutische Dosis) bzw. von Bosutinib 500 mg mit Ketoconazol 400 mg (um eine supratherapeutische Bosutinib-Konzentrationen zu erreichen) an gesunde Probanden lag die obere Grenze des einseitigen 95%-Konfidenzintervalls (KI) um die mittlere QTc-Veränderung zu allen Zeitpunkten nach der Anwendung der Dosis unter 10 ms. In dieser Studie wurden keine unerwünschten Ereignisse beobachtet, die auf eine QTc-Verlängerung hindeuten.
Im Rahmen einer Studie mit Probanden mit beeinträchtigter Leberfunktion wurde eine steigende Häufigkeit der QTc-Verlängerung > 450 ms mit zunehmender Beeinträchtigung der Leberfunktion beobachtet. In der klinischen Phase-I/II-Studie bei Patienten mit einer vorbehandelten Ph+ Leukämie, die 500 mg Bosutinib erhielten, wurde bei 9 (1,6 %) von 570 Patienten eine QTcF-Verlängerung > 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. In der klinischen Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML, die mit 400 mg Bosutinib behandelt wurden, wurde im Bosutinib-Behandlungsarm (n = 268) bei keinem Patienten eine QTcF-Verlängerung von > 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. In der klinischen Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CML in der chronischen Phase, die mit 500 mg Bosutinib behandelt wurden, wurde bei 2 (0,8 %) von 248 Patienten, denen Bosutinib gegeben wurde, eine QTcF-Verlängerung > 60 ms im Vergleich zum Ausgangswert beobachtet. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosutinib über ein proarrhythmisches Potenzial verfügt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Klinische Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit CP-CML
Studie Bosutinib 400 mg
Es wurde eine zweiarmige, offene, multizentrische Phase-III-Überlegenheitsstudie durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie
verglichen mit Imatinib 400 mg einmal täglich als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter Ph+ CP-CML zu untersuchen. In der Studie wurden 536 Patienten (268 in jedem Behandlungsarm) mit Ph+ oder Ph- neu diagnostizierter CP-CML (intent-to-treat-population, ITT) randomisiert einschließlich 487 Patienten mit Ph+ CML, die b2a2- und/ oder b3a2-Transkripte und bei der Eingangsuntersuchung > 0 BCR-ABL-Kopien aufwiesen (modifizierte intent-to-treat-population, mITT).
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Anteil an Patienten mit gutem molekularen Ansprechen (major molecular response, MMR) zum Zeitpunkt 12 Monate (48 Wochen) im Bosutinib-Behandlungsarm verglichen mit dem im Imatinib-Behandlungsarm in der mITT-Population. MMR war definiert als ≤ 0,1 % BCR-ABL/ABL-Quotient auf der internationalen Skala (entsprechend einer Log-Reduktion von ≥ 3 im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert), bei mindestens 3.000 ABL-Transkripten, gemessen vom Zentrallabor.
Die wichtigsten sekundären Endpunkte schlossen das komplette zytogenetische Ansprechen (Complete Cytogenetic Response, CCyR) innerhalb von 12 Monaten, Dauer des CCyR, Dauer des MMR, das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) ein. Das CCyR innerhalb von 12 Monaten war definiert als die Abwesenheit von Ph+ Metaphasen im Knochenmark auf Basis einer Chromosomenbandenanalyse von ≥ 20 beurteilten Metaphasen aus Knochenmarksaspirat oder ein MMR, wenn eine adäquate zytogenetische Beurteilung nicht verfügbar war. Es wurde keine Adjustierung der p-Werte für die neben dem MMR zum Zeitpunkt 12 Monate und CCyR innerhalb von 12 Monaten definierten Endpunkte für Mehrfachvergleiche vorgenommen.
Die Basischarakteristika wie Alter (medianes Alter war 52 Jahre für die Bosutinib-Gruppe und 53 Jahre für die Imatinib-Gruppe, wobei 19,5 % bzw. 17,4 % der Patienten 65 Jahre oder älter waren); Geschlecht (42,3 % bzw. 44,0 % Frauen); ethnische Zugehörigkeit (78,0 % bzw. 77,6 %
Kaukasier, 12,2 % bzw. 12,4 % Asiaten, 4,1 % bzw. 4,1 % Schwarze oder Afroamerikaner und 5,7
% bzw. 5,4 % Andere, mit einem Unbekannten in der Imatinib-Gruppe) und Sokal-Risiko-Score (niedriges Risiko 35,0 % bzw. 39,4 %, intermediäres Risiko 43,5 % bzw. 38,2 %, hohes Risiko 21,5 % bzw. 22,4 %) waren für die mITT-Population zwischen beiden Behandlungsarmen gut ausgeglichen.
Nach einer Beobachtungszeit von 60 Monaten in der mITT-Population erhielten 60,2 % der mit Bosutinib behandelten Patienten (n = 246) und 59,8 % der mit Imatinib behandelten Patienten (n = 239) immer noch die Erstlinientherapie.
Nach einer Beobachtungszeit von 60 Monaten in der mITT-Population hatten 0,8 % der mit Bosutinib behandelten Patienten verglichen mit 1,7 % der mit Imatinib behandelten Patienten die Behandlung aufgrund einer Progression in die AP oder BK abgesetzt. 6 (2,4 %) Bosutinib-Patienten und 7 (2,9 %) Imatinib-Patienten zeigten eine Transformation in die AP oder BK der CML. 5,3 % der Patienten in der Bosutinib-Gruppe verglichen mit 15,5 % der Patienten in der Imatinib-Gruppe setzten die Behandlung aufgrund eines unzureichenden Ansprechens bzw.
Therapieversagens nach prüfärztlicher Bewertung ab. 12 (4,9 %) Patienten verstarben während der Therapie mit Bosutinib und 14 (5,8 %) Patienten unter Imatinib. Es traten keine weiteren Transformationen in der ITT-Population auf. Im Bosutinib-Arm traten 2 weitere Todesfälle in der ITT-Population auf.
Die Wirksamkeitsergebnisse in Bezug auf MMR und CCyR sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Tabelle 3 - Zusammenfassung des MMR zum Zeitpunkt 12 und 18 Monate und des CCyR innerhalb von 12 Monaten je Behandlungsarm in der mITT-Population
| Ansprechen | Bosutinib(n = 246) | Imatinib(n = 241) | Odds Ratio (95%-KI)a |
| Gutes molekulares Ansprechen MMR zum Zeitpunkt 12 Monate, n (%) (95%-KI) | 116 (47,2)b(40,9; 53,4) | 89 (36,9)(30,8; 43,0) | 1,55 (1,07; 2,23) |
| Einseitiger p-Wert | 0,0100b | ||
| MMR zum Zeitpunkt 18 Monate, n(%) (95%-KI) | 140 (56,9)(50,7; 63,1) | 115 (47,7)(41,4; 54,0) | 1,45 (1,02; 2,07) |
| Einseitiger p-Wert | 0,0208c | ||
| Komplettes zytogenetisches AnsprechenCCyR innerhalb von 12 Monaten, n(%) (95%-KI) | 190 (77,2)b(72,0; 82,5) | 160 (66,4)(60,4; 72,4) | 1,74 (1,16; 2,61) |
| Einseitiger p-Wert | 0,0037b | ||
Hinweis: MMR war definiert als ≤ 0,1 % BCR-ABL/ABL-Quotient auf der internationalen Skala (entsprechend einer Log-Reduktion von ≥ 3 im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert), bei mindestens 3.000 ABL-Transkripten gemäß Beurteilung durch das Zentrallabor. Das komplette zytogenetische Ansprechen war definiert als die Abwesenheit von Ph+ Metaphasen auf Basis einer Chromosomenbandenanalyse von ≥ 20 beurteilten Metaphasen aus Knochenmarksaspirat oder ein MMR, wenn eine adäquate zytogenetische Beurteilung nicht verfügbar war.
Abkürzungen: BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson; KI = Konfidenzintervall;
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel; CCyR = komplettes zytogenetisches Ansprechen; mITT = modifizierte intent-to-treat; MMR = gutes molekulares Ansprechen; n = Anzahl Patienten; Ph+ = Philadelphia-Chromosom-positiv.
a Adjustiert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.
b Statistisch signifikanter Vergleich bei vordefiniertem Signifikanzniveau; auf Basis des CMH-Tests stratifiziert nach geographischer Region und nach Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.
c Auf Basis des CMH-Tests stratifiziert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.
Die MR4-Rate zum Zeitpunkt 12 Monate (definiert als ≤ 0,01 % BCR-ABL [entsprechend einer Log-Reduktion von ≥ 4 im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert] bei mindestens 9.800 ABL-Transkripten) war im Bosutinib-Arm im Vergleich zum Imatinib-Arm in der mITT-Population höher (20,7 % [95%-KI: 15,7 %; 25,8 %] gegenüber 12,0 % [95%-KI: 7,9 %; 16,1 %],
Odds Ratio (OR) 1,88 [95%-KI: 1,15; 3,08], einseitiger p-Wert = 0,0052).
Nach 3, 6 und 9 Monaten war der Anteil an Patienten mit MMR im Bosutinib-Arm höher als im Imatinib-Arm (Tabelle 4).
Tabelle 4 - Vergleich des MMR zum Zeitpunkt 3, 6 und 9 Monate je Behandlungsarm in der mITT-Population
| Zeitpunkt | Anzahl (%) Patienten mit MMR | Odds Ratio (95%-KI)a | |
| Bosutinib(n=246) | Imatinib(n=241) | ||
| Monat 3(95%-KI) | 10 (4,1)(1,6; 6,5) | 4 (1,7)(0,0; 3,3) | 2,48(0,77; 7,98) |
| Einseitiger p-Wertb | 0,0578 | ||
| Monat 6(95%-KI) | 86 (35,0)(29,0; 40,9) | 44 (18,3)(13,4; 23,1) | 2,42 (1,59; 3,69) |
| Einseitiger p-Wertb | < 0,0001 | ||
| Monat 9(95%-KI) | 104 (42,3)(36,1; 48,4) | 71 (29,5)(23,7; 35,2) | 1,78 (1,22; 2,60) |
| Einseitiger p-Wertb | 0,0015 | ||
Hinweis: Die Prozentangaben basierten auf der Anzahl an Patienten in jedem Behandlungsarm. Das MMR war definiert als ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL-Quotient auf der internationalen Skala (entsprechend ≥ 3-Log-Reduktion im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert) bei mindestens 3.000 ABL-Transkripten gemäß Beurteilung durch das Zentrallabor.
Abkürzungen: BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson; KI = Konfidenzintervall;
CMH = Cochran-Mantel-Haenszel;mITT = modifizierte intent-to-treat; MMR = gutes molekulares Ansprechen; n = Anzahl Patienten. a Adjustiert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung. b Auf Basis des CMH-Tests stratifiziert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.
Innerhalb von 60 Monaten war in der mITT-Population der Anteil an Patienten mit MMR, MR4 und MR4,5 im Bosutinib-Arm höher als im Imatinib-Arm (Tabelle 5). Die MMR-Raten innerhalb von 60 Monaten in den Sokal-Risiko-Subgruppen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
Tabelle 5 – Zusammenfassung des molekularen Ansprechens innerhalb von 60 Monaten in der mITT-Population
| Ansprechen | Bosutinib (n = 246) | Imatinib (n = 241) | Odds Ratio (95%-KI)a |
| Molekulares Ansprechen innerhalb von60 Monaten, n (%) (95%-KI) | |||
| MMR | 182 (74,0) | 158 (65,6) | 1,52 (1,02; 2,25) |
| (68,5; 79,5) | (59,6; 71,6) | ||
| MR4 | 145 (58,9) | 120 (49,8) | 1,46 (1,02; 2,09) |
| (52,8; 65,1) | (43,5; 56,1) | ||
| MR4,5 | 119 (48,4) | 93 (38,6) | 1,50 (1,05; 2,16) |
| (42,1; 54,6) | (32,4; 44,7) |
Hinweis: MMR/MR4/MR4,5 waren definiert als ≤ 0,1/0,01/0,0032 % BCR-ABL/ABL-Quotient auf der internationalen Skala (entsprechend einer Log-Reduktion von ≥ 3/4/4,5 im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert) bei mindestens 3.000/9.800/30.990 ABL-Transkripten gemäß Beurteilung durch das Zentrallabor.
Abkürzungen: BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson; KI = Konfidenzintervall; mITT = modifizierte intent-to-treat; MMR = gutes molekulares Ansprechen; n = Anzahl Patienten.
a Adjustiert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.
Tabelle 6 – Zusammenfassung des MMR innerhalb von 60 Monaten nach Sokal-Risiko-Score in der mITT-Population
| Ansprechen | Bosutinib | Imatinib | Odds Ratio (95%-KI) |
| Niedriges Sokal-RisikoMMR, n (%)(95%-KI) | n = 8667 (77,9)(69,1; 86,7) | n = 9568 (71,6)(62,5; 80,6) | 1,40 (0,71; 2,76) |
| Intermediäres Sokal-RisikoMMR, n (%)(95%-KI) | n = 10779 (73,8)(65,5; 82,2) | n = 9262 (67,4)(57,8; 77,0) | 1,37 (0,74; 2,52) |
| Hohes Sokal-RisikoMMR, n (%)(95%-KI) | n = 5336 (67,9)(55,4; 80,5) | n = 5428 (51,9)(38,5; 65,2) | 1,97 (0,90; 4,32) |
Hinweis: Die Prozentangaben basierten auf der Anzahl an Patienten in jedem Behandlungsarm. Das MMR
war definiert als ≤ 0,1 % BCR-ABL/ABL-Quotient auf der internationalen Skala (entsprechend ≥ 3-Log-
Reduktion im Vergleich zum standardisierten Ausgangswert) bei mindestens 3.000 ABL-Transkripten gemäß Beurteilung durch das Zentrallabor.
Abkürzungen: BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson; KI = Konfidenzintervall; mITT = modifizierte intent-to-treat; MMR = gutes molekulares Ansprechen; n = Anzahl Patienten.
Die kumulative Inzidenz des CCyR war in der mITT-Population nach Adjustierung für das Risiko eines Behandlungsabbruchs ohne CCyR im Bosutinib-Arm höher als im Imatinib-Arm (83,3 % [95%-KI: 78,1 %; 87,4 %] gegenüber 76,8 % [95%-KI: 70,9 %; 81,6 %] zum Zeitpunkt 60 Monate; Hazard Ratio [HR] nach einem stratifizierten Proportional-Subdistributional-Hazard-Modell: 1,35 [95%-KI: 1,11; 1,64]). Die mediane Dauer bis zum CCyR (ausschließlich Responder) betrug im Bosutinib-Arm 24,0 Wochen (Spanne: 11,4 bis 120,7) gegenüber 24,3 Wochen (Spanne: 11,4 bis
96,6) im Imatinib-Arm.
Die mediane Zeit bis zum MMR, MR4 und MR4.5 (ausschließlich Responder) betrug im Bosutinib-Arm in der mITT-Population jeweils 36,1 Wochen (Spanne: 11,9 bis 241,9), 83,7 Wochen
(Bereich: 12,4 bis 244,3) bzw. 108,0 Wochen (Spanne: 24,1 bis 242,1) gegenüber 47,7 Wochen
(Spanne: 12,1 bis 216,1), 84,4 Wochen (Spanne: 23,6 bis 241,9) bzw. 120,4 Wochen (Spanne: 24,6 bis 240,7) im Imatinib-Arm.
Die kumulative Inzidenz des MMR, MR4 und MR4,5 nach Adjustierung für das konkurrierende Risiko eines Behandlungsabbruchs ohne Ereignis war im Bosutinib-Arm höher als im Imatinib-Arm, wie in den Abbildungen 1 bis 3 gezeigt.
Abbildung 1 – Kumulative Inzidenz des MMR (mITT-Population)
Abbildung 2 – Kumulative Inzidenz des MR4 (mITT-Population)
Abbildung 3 – Kumulative Inzidenz des MR4,5 (mITT-Population)
Von den Patienten in der mITT-Population, die ein CCyR erreichten, betrug die nach Kaplan-Meier- Methode geschätzte Aufrechterhaltung des Ansprechens nach 4 Jahren 97,4 % (95%-KI: 93,9 %; 98,9 %) bei Patienten im Bosutinib-Arm bzw. 93,7 % (95%-KI: 88,9 %; 96,5 %) bei
Patienten im Imatinib-Arm (HR 0,39 [95%-KI: 0,14; 1,13]). Von den Patienten, die ein MMR erreichten, betrug die nach Kaplan-Meier-Methode geschätzte Aufrechterhaltung des Ansprechens nach 4 Jahren 92,2 % (95%-KI: 86,8 %; 95,4 %) bei Patienten im Bosutinib-Arm bzw. 92,0 % (95%-KI: 85,9 %; 95,5 %) bei Patienten im Imatinib-Arm (HR 1,09 [95%-KI: 0,49; 2,44]).
Innerhalb von 60 Monaten zeigten 43,9 % (95%-KI: 37,7 %; 50,1 %) der Bosutinib- bzw. 38,6 % (95%-KI: 32,4 %; 44,7 %) der Imatinib-Patienten (OR 1,24 [95%-KI: 0,87; 1,78]) in der mITT-Population eine Aufrechterhaltung des MR4, definiert durch die folgenden Kriterien: Behandlung über einen Zeitraum von mindestens 3 Jahren mit mindestens MR4 bei allen Untersuchungen innerhalb eines einjährigen Zeitraums.
Die kumulative Inzidenz von EFS-Ereignissen in der mITT-Population während der Behandlung betrug zum Zeitpunkt 60 Monate 6,9 % (95%-KI: 4,2 %; 10,5 %) im Bosutinib-Arm und 10,4 % (95%-KI: 6,9 %; 14,6 %) im Imatinib-Arm (HR 0,64, 95%-KI: 0,35; 1,17).
Das nach Kaplan-Meier-Methode geschätzte OS zum Zeitpunkt 60 Monate für Bosutinib- bzw. Imatinib-Patienten in der mITT-Population betrug 94,9 % (95%-KI: 91,1 %; 97,0 %) bzw. 94,0 % (95%-KI: 90,1 %; 96,4 %, (HR 0,80; 95%-KI: 0,37; 1,73).
In einer retrospektiven Analyse erreichten von den auswertbaren Patienten in der ITT-Population mehr Patienten im Bosutinib-Arm [200 von 248 (80,6 %)] ein frühes molekulares Ansprechen (BCR‑ABL-Transkriptlevel zum Zeitpunkt Monat 3 ≤ 10 %) verglichen mit Patienten im Imatinib-Arm [153 von 253 (60,5 %), OR 2,72 (95%-KI: 1,82; 4,08)]. MMR und EFS-Ereignisse zum
Zeitpunkt 60 Monate bei Bosutinib-Patienten mit und ohne frühes molekulares Ansprechen sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Tabelle 7 – Ergebnisse zum Zeitpunkt 60 Monate bei Bosutinib-Patienten mit BCR-ABL ≤
10 % gegenüber > 10 % zum Zeitpunkt 3 Monate in der ITT-Population
| Bosutinib (n = 248) | Patienten mit BCR-ABL ≤ 10 %zum Zeitpunkt3 Monate(n = 200) | Patienten mit BCR-ABL > 10 %zum Zeitpunkt3 Monate(n = 48) | Hazard Ratio (95%-KI)a |
| Kumulative Inzidenzdes MMR, % (95%-KI) | 84,0 (78,1; 88,4) | 56,5 (41,1; 69,4) | 2,67 (1,90; 3,75) |
| Kumulative Inzidenz von EFS-Ereignissen,% (95%-KI) | 5,5 (2,9; 9,3) | 12,5 (5,1; 23,4) | 0,40 (0,14; 1,17) |
Abkürzungen: BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson; KI = Konfidenzintervall; ITT = intent-to-treat; MMR = gutes molekulares Ansprechen; EFS = ereignisfreies Überleben; n = Anzahl Patienten mit ≥ 3000 ABL-Kopien zum Zeitpunkt Monat 3.
a Adjustiert nach geografischer Region und Sokal-Risiko-Score bei Randomisierung.
Zum Zeitpunkt 60 Monate war die Zahl der Patienten in der mITT-Population mit neu nachweisbaren Mutationen im Bosutinib-Arm (6 [2,4 %]) niedriger als im Imatinib-Arm (12 [5,0 %]).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Referenzarzneimittel, das Bosutinib enhält, eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen mit CML gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
Resorption
Bei gesunden Probanden betrug die absolute Bioverfügbarkeit nach Einnahme einer Einzeldosis von Bosutinib (500 mg) mit einer Mahlzeit 34 %. Die Resorption war mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration (tmax) nach 6 Stunden verhältnismäßig langsam. Bosutinib zeigte in einem Dosisbereich von 200 bis 600 mg einen dosisproportionalen Anstieg von AUC und cmax. Bei Einnahme von Bosutinib mit einer Mahlzeit wurden Cmax und AUC um das 1,8- bzw. 1,7-Fache im Vergleich zur nüchternen Einnahme erhöht. Bei CML-Patienten im Steady State lagen max (geometrisches Mittel, Variationskoeffizient [VK]%) bei 145 (14) ng/ml und AUCss (geometrisches Mittel, VK%) bei 2.700 (16) ng•h/ml nach Gabe von 400 mg Bosutinib täglich mit einer Mahlzeit. Nach Gabe von 500 mg Bosutinib täglich mit einer Mahlzeit lagen Cmax bei 200 (6) ng/ml und AUCss bei 3.640 (12) ng•h/ml. Die Löslichkeit von Bosutinib ist pH-abhängig, und die Resorption sinkt mit zunehmendem gastrischen pH-Wert (siehe Abschnitt 4.5).
Verteilung
Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 120 mg Bosutinib bei gesunden Probanden zeigte Bosutinib ein mittleres (% Variationskoeffizient [VK]) Verteilungsvolumen von 2.331 (32) l, was darauf hinweist, dass sich das Arzneimittel überwiegend im Extravasalraum verteilt.
Bosutinib war stark an humane Plasmaproteine gebunden, bei In-vitro-Experimenten zu 94 % und bei gesunden Probanden ex vivo zu 96 %, wobei die Bindung unabhängig von der Konzentration war.
Biotransformation
In-vitro- und In-vivo-Studien zufolge wird Bosutinib (Stammverbindung) beim Menschen hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Nach Gabe einer Einzeldosis oder mehrerer Dosen Bosutinib (400 oder 500 mg) an Menschen konnten als hauptsächlich zirkulierende Metaboliten oxydechloriertes (M2) und N-desmethyliertes (M5) Bosutinib und als geringfügig zirkulierender Metabolit Bosutinib-N-Oxid (M6) festgestellt werden. Die systemische Exposition des N-desmethylierten Metaboliten machte 25 % der Stammverbindung aus, während der oxydechlorierte Metabolit 19 % der Stammverbindung ausmachte. Die Aktivität aller 3 Metaboliten betrug ≤ 5 % der Aktivität von Bosutinib, die mit einem ankerunabhängigen Proliferationsassay mit Src-transformierten Fibroblasten gemessen wurde. In Fäzes wurden Bosutinib und N-desmethyl-Bosutinib als die hauptsächlichen arzneimittelbezogenen Bestandteile festgestellt. In In-vitro-Studien an humanen Lebermikrosomen zeigte sich, dass das CYP-450-Isozym CYP3A4 in erster Linie an der Metabolisierung von Bosutinib beteiligt war und Wechselwirkungsstudien zeigten, dass Ketoconazol und Rifampicin eine ausgeprägte Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Bosutinib hatten (siehe Abschnitt 4.5). Mit folgenden CYP-Isoenzymen wurde keine Metabolisierung von Bosutinib beobachtet: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A5.
Elimination
Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 120 mg Bosutinib bei gesunden Probanden betrug die mittlere (% VK) terminale Eliminationshalbwertzeit 35,5 (24) Stunden und die mittlere (% VK) Clearance betrug 61,9 (26) l/h. In einer Studie zur Stoffmassenbilanz mit oralem Bosutinib wurden durchschnittlich 94,6 % der gesamten Dosis nach 9 Tagen ausgeschieden; Fäzes (91,3 %) stellten den hauptsächlichen Ausscheidungsweg dar, 3,29 % der Dosis wurden im Urin wiedergefunden. 75 % der Dosis wurden innerhalb von 96 Stunden ausgeschieden. Die Ausscheidung von unverändertem Bosutinib im Urin war niedrig mit ca. 1 % der Dosis sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Studienteilnehmern mit fortgeschrittenen malignen soliden Tumoren.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Leberfunktionsstörung
Eine mit der Nahrung gegebene 200-mg-Dosis Bosutinib wurde in einer Kohorte mit 18 Studienteilnehmern mit Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klassen A, B und C) und 9 passenden gesunden Probanden untersucht. Die cmax von Bosutinib im Plasma erhöhte sich um das 2,4-Fache, 2-Fache bzw. 1,5-Fache bei Studienteilnehmern mit Child-Pugh-Klasse A, B bzw. C; die Bosutinib-AUC im Plasma stieg um das 2,3-Fache, 2-Fache bzw. 1,9-Fache. Der t½-Wert von Bosutinib erhöhte sich bei Patienten mit Leberfunktionsstörung im Vergleich zu den gesunden Probanden.
Nierenfunktionsstörung
In einer Studie zur Nierenfunktionsstörung wurde eine Einzeldosis von 200 mg Bosutinib mit einer Mahlzeit an 26 Probanden mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung sowie an 8 entsprechende, gesunde Probanden verabreicht. Die Nierenfunktionsstörung war bezogen auf eine CLCr (berechnet mittels Cockcroft-Gault-Formel) von < 30 ml/min (schwere Nierenfunktionsstörung), 30 ≤ CLCr ≤ 50 ml/min (mäßige Nierenfunktionsstörung) oder 50 < CLCr
≤ 80 ml/min (leichte Nierenfunktionsstörung). Bei Probanden mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung zeigte sich ein Anstieg der AUC im Vergleich zu gesunden Probanden von 35 % bzw. 60 %. Der maximale Spiegel cmax stieg in den Gruppen mit mäßiger und schwerer Nierenfunktionsstörung um 28 % bzw. 34 % an. Bei Probanden mit leichter Nierenfunktionsstörung war die Bosutinib-Exposition nicht erhöht. Die Eliminationshalbwertszeit von Bosutinib war bei Probanden mit Nierenfunktionsstörung ähnlich derjenigen bei gesunden Probanden.
Die Dosisanpassungen bei Nierenfunktionsstörung erfolgten auf Grundlage der Ergebnisse dieser Studie und der bekannten linearen Pharmakokinetik von Bosutinib im Dosisbereich von 200 bis 600 mg.
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Es wurden keine formalen Studien zur Auswertung der Auswirkungen dieser demografischen Faktoren durchgeführt. Populationspharmakokinetische Analysen bei Patienten mit Ph+ Leukämie oder malignem soliden Tumor und bei gesunden Probanden weisen darauf hin, dass Alter, Geschlecht oder Körpergewicht keine klinisch relevanten Auswirkungen haben.
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten, dass Asiaten eine um 18 % niedrigere Clearance hatten. Dies entsprach einer Erhöhung der Bosutinib-Exposition (AUC) um ca. 25 %.
Kinder und Jugendliche
Bosutinib wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren noch nicht untersucht.
Pharmazeutische Angaben - Bosutinib 100 mg
Tablettenkern
Mikrokristalline Cellulose (E460) Croscarmellose-Natrium (E468) Hochdisperses Siliciumdioxid Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich]
Filmüberzug
Bosutinib beta 100 mg Filmtabletten Poly(vinylalkohol) (E1203) Macrogol 4000
Talkum (E553b) Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Bosutinib beta 400 mg Filmtabletten Poly(vinylalkohol) (E1203) Macrogol 4000
Talkum (E553b) Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172)
Eisen(III)-oxid (E172)
Bosutinib beta 500 mg Filmtabletten Poly(vinylalkohol) (E1203) Macrogol 4000
Talkum (E553b) Titandioxid (E 171) Eisen(III)-oxid (E172)
Für diese Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich.
Die Tabletten sind in Alu/PVC/Alu/OPA-Blisterpackungen oder in perforierte Alu/PVC/Alu/OPA-Einzeldosis-Blisterpackungen verpackt.
Bosutinib beta 100 mg
Jeder Umkarton enthält 28 oder 112 Filmtabletten. Jeder Umkarton enthält 28x1 oder 112x1 Filmtabletten.
Bosutinib beta 400 mg
Jeder Umkarton enthält 28 Filmtabletten. Jeder Umkarton enthält 28x1 Filmtabletten.
Bosutinib beta 500 mg
Jeder Umkarton enthält 28 Filmtabletten. Jeder Umkarton enthält 28x1 Filmtabletten.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.