Candecor®-Amlo 16 mg/10 mg Tabletten
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Gluten/Laktose
Laktose: Ja
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Fachinfo - Candecor®-Amlo 16 mg/10 mg
Candecor-Amlo wird angewendet als Sub-stitutionstherapie bei Erwachsenen mit es-senzieller Hypertonie, deren Blutdruck mit der gleichzeitigen Gabe von Candesartan und Amlodipin im selben Dosierungsbe-reich adäquat kontrolliert wird.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Candecor-Amlo beträgt 1 Tablette pro Tag.
Die Fixdosiskombination ist für die Einlei-tung der Therapie nicht geeignet.
Bevor Patienten auf Candecor-Amlo umge-stellt werden, sollten sie mit stabilen Dosen bei gleichzeitiger Einnahme der Monokom-ponenten kontrolliert sein. Die Dosierung von Candecor-Amlo sollte auf den Dosie-rungen der einzelnen Komponenten der Kombination zum Zeitpunkt der Umstellung beruhen.
Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpas-sung erforderlich. Eine Dosiserhöhung sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Ab-schnitte 4.4 und 5.2).
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizi-enz oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (ClKreatinin < 15 ml/min) liegen nur begrenzte Erfahrungswerte vor (siehe Abschnitt 4.4).
Für Patienten mit leichter bis mäßiger Nie-renfunktionsstörung ist keine Dosisanpas-sung erforderlich.
Amlodipin und Candesartancilexetil sind nicht dialysierbar.
Eingeschränkte Leberfunktion
Candecor-Amlo ist kontraindiziert bei Pati-enten mit schwerer Leberfunktionsstörung und/oder Cholestase (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Le-berfunktionsstörung wurden keine Dosie-rungsempfehlungen ermittelt, deshalb sollte Candecor-Amlo mit Vorsicht angewendet werden.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cande-cor-Amlo bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung Zum Einnehmen.
Candecor-Amlo kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe, Dihydropyridin-Derivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestand-teile.
Zweites und drittes Schwangerschaftstri-mester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).
Schwere Einschränkung der Leberfunktion und/oder Cholestase.
Kinder unter 1 Jahr (siehe Abschnitt 5.3). Schwere Hypotonie.
Schock (einschließlich kardiogenen Schocks).
Obstruktion des linksventrikulären Aus-flusstrakts (z. B. höhergradige Aortenste-nose).
Hämodynamisch instabile Herzinsuffizienz nach akutem Myokardinfarkt.
Die gleichzeitige Anwendung von Cande-cor-Amlo mit Aliskiren-haltigen Arzneimit-teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR
< 60 ml/min/1,73 m2) kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Intestinales Angioödem
Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschließlich Candesartan behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe Ab-schnitt 4.8). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intes-tinales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Candesartan abgesetzt und eine ange-messene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwun-den sind.
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Al-dosteron Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angioten-sin-II- Rezeptor-Antagonisten oder Aliski-ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliä-mie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversa-gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit einer dualen Blo-ckade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezia-listen und unter Durchführung engmaschi-ger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektro-lytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleich-zeitig angewendet werden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Wie bei anderen das Renin-Angiotensin-Al-dosteron-System hemmenden Substanzen können bei anfälligen Patienten, die mit Candecor-Amlo behandelt werden, Verän-derungen der Nierenfunktion erwartet wer-den.
Wenn Candesartan bei Bluthochdruck-Pati-enten mit eingeschränkter Nierenfunktion angewendet wird, wird eine regelmäßige Überwachung der Serumkalium und -krea-tininspiegel empfohlen. Bei Patienten mit ei-ner sehr schweren Nierenfunktionsstörung bzw. mit Nierenfunktionsstörung im Endsta-dium (ClKreatinin < 15 ml/min) liegen be-grenzte Erfahrungen vor. Bei diesen Patien-ten sollte Candesartancilexetil vorsichtig und unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks titriert werden.
Die Beurteilung von Patienten mit Herzin-suffizienz sollte eine regelmäßige Bewer-tung der Nierenfunktion einschließen, insbe-sondere bei Patienten, die 75 Jahre oder älter sind, und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Während der Dosistitration
| von Candesartancilexetil wird die Überwa-chung des Serumkreatinins und -kaliums empfohlen. In klinischen Studien zur Herz-insuffizienz waren keine Patienten mit Se-rumkreatinin > 265 μmol/l (> 3 mg/dl) ein-bezogen worden.Gleichzeitige Behandlung mit einem ACE-Hemmer bei HerzinsuffizienzBei Anwendung von Candesartancilexetil in Kombination mit einem ACE-Hemmer kann sich das Risiko für Nebenwirkungen, insbe-sondere Hypotonie, Hyperkaliämie und Ab-nahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens), erhöhen. Eine Dreifachkombination aus einem ACE Hemmer, einem Mineralokortikoid-Rezep-tor-Antagonisten und Candesartan wird ebenfalls nicht empfohlen. Solche Kombi-nationen sollten nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung eng-maschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck angewendet werden.ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.HämodialyseWährend der Dialyse kann der Blutdruck in-folge des reduzierten Plasmavolumens und der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Al-dosteron-Systems besonders empfindlich auf eine AT1-Rezeptorblockade reagieren. Deshalb sollte Candesartancilexetil bei Hä-modialyse-Patienten unter sorgfältiger Überwachung des Blutdrucks vorsichtig titriert werden.NierenarterienstenoseArzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen, ein-schließlich Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRAs), können bei Patienten mit bilateraler Nierenarterienste-nose bzw. Arterienstenose einer Einzelniere den Blutharnstoff und das Serumkreatinin erhöhen.NierentransplantationÜber die Anwendung von Candesartan bei Patienten, bei denen vor Kurzem eine Nie-rentransplantation vorgenommen wurde, liegen keine Erfahrungen vor.HypotonieBei Patienten mit Herzinsuffizienz kann un-ter der Behandlung mit Candesartancilexetil eine Hypotonie auftreten. Dies kann auch bei Hypertonie-Patienten mit intravaskulä-rem Volumenmangel vorkommen, z. B. bei jenen, die hoch dosierte Diuretika erhalten. Bei Behandlungsbeginn ist Vorsicht gebo-ten, und es sollte versucht werden, den Vo-lumenmangel zu beheben. | Bei Kindern mit einem möglichen intravas-kulären Volumenmangel (z. B. Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, insbe-sondere jene mit eingeschränkter Nieren-funktion), sollte die Einleitung der Behand-lung mit Candesartan unter sorgfältiger me-dizinischer Überwachung erfolgen. Es sollte außerdem eine geringere Anfangsdosis er-wogen werden (siehe Abschnitt 4.2).Anästhesie und ChirurgieAufgrund der Blockade des Renin-Angio-tensin-Systems kann bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Antagonisten behandelt werden, unter Narkose und bei chirurgi-schen Eingriffen eine Hypotonie auftreten. Sehr selten kann die Hypotonie so stark sein, dass die intravenöse Gabe von Flüssigkeiten und/oder Vasopressoren gerechtfertigt ist.Aorten- und Mitralklappenstenose (obstruk-tive hypertrophe Kardiomyopathie)Wie bei anderen Vasodilatatoren ist beson-dere Vorsicht angezeigt bei Patienten, die an hämodynamisch relevanter Aorten- oder Mitralklappenstenose oder obstruktiver hy-pertropher Kardiomyopathie leiden.Primärer HyperaldosteronismusPatienten mit primärem Hyperaldosteronis-mus sprechen im Allgemeinen nicht auf blutdrucksenkende Arzneimittel an, die über eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Al-dosteron-Systems wirken. Deshalb wird die Anwendung von Candesartancilexetil bei dieser Patientengruppe nicht empfohlen.HyperkaliämieDie gleichzeitige Anwendung von Candes-artancilexetil mit kaliumsparenden Diure-tika, Kaliumpräparaten, kaliumhaltigen Sal-zersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln, die die Kaliumspiegel erhöhen können (z. B. Heparin), kann zu einer Erhöhung des Se-rumkaliums bei hypertensiven Patienten führen. Soweit erforderlich, sollte eine Kon-trolle des Kaliums vorgenommen werden. Bei Herzinsuffizienz-Patienten, die mit Candesartancilexetil behandelt werden, kann eine Hyperkaliämie auftreten. Eine re-gelmäßige Überwachung des Serumkaliums wird empfohlen. Die Kombination eines ACE-Hemmers, eines kaliumsparenden Di-uretikums (z. B. Spironolacton) und Candes-artancilexetil wird nicht empfohlen und sollte nur nach sorgfältiger Beurteilung der möglichen Nutzen und Risiken in Erwägung gezogen werden.AllgemeinBei Patienten, deren Gefäßtonus und Nie-renfunktion überwiegend von der Aktivität des Renin- Angiotensin-Aldosteron-Sys-tems abhängen (z. B. Patienten mit schwererkongestiver Herzinsuffizienz oder renaler | Grunderkrankung, einschließlich Nierenar-terienstenose), wurden akute Hypotonie, Azotämie, Oligurie oder selten akutes Nie-renversagen mit der Behandlung mit ande-ren Arzneimitteln, die dieses System beein-flussen, in Verbindung gebracht. Die Mög-lichkeit ähnlicher Wirkungen kann für AIIRAs nicht ausgeschlossen werden. Wie bei jedem blutdrucksenkenden Mittel könnte ein übermäßiger Blutdruckabfall bei Patien-ten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer zerebrovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen. Die antihypertensive Wirkung von Candesartan kann durch andere Arzneimittel mit blutdrucksenkenden Eigenschaften ver-stärkt werden, unabhängig davon, ob diese als Antihypertensivum oder für andere Indi-kationen verschrieben wurden.SchwangerschaftEine Behandlung mit AIIRAs sollte nicht während der Schwangerschaft begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwanger-schaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alternative blutdrucksenkende Behand-lung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn, eine Fort-führung der Behandlung mit AIIRAs ist zwingend erforderlich. Wird eine Schwan-gerschaft festgestellt, ist die Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alternative Therapie zu be-ginnen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).AmlodipinDie Sicherheit und Wirksamkeit von Am-lodipin bei einer hypertensiven Krise konnte nicht bestätigt werden.Patienten mit HerzinsuffizienzBei der Behandlung von Patienten mit Herz-insuffizienz ist Vorsicht geboten. In einer placebokontrollierten Langzeitstudie gab es im Vergleich zur Placebogruppe bei Patien-ten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III und IV) unter Amlodipin ver-mehrte Berichte von Lungenödemen (siehe Abschnitt 5.1). Calciumkanalblocker, ein-schließlich Amlodipin, sollten bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden, da sie das Ri-siko zukünftiger kardiovaskulärer Ereig-nisse sowie das Mortalitätsrisiko erhöhen können.Patienten mit eingeschränkter Leberfunk-tionBei Patienten mit eingeschränkter Leber-funktion ist die Halbwertszeit von Amlodi-pin verlängert und die AUC-Werte sind hö-her; Dosisempfehlungen bestehen nicht. Amlodipin sollte daher bei diesen Patienten am unteren Ende des Dosierungsbereichs |
Candecor®-Amlo 16 mg/10 mg Tabletten
| begonnen werden und sowohl bei Therapie-beginn als auch bei einer Dosiserhöhung mit Vorsicht verabreicht werden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kann eine langsame Dosistitration sowie engmaschige Überwachung notwendig sein.Ältere PatientenBei älteren Patienten sollte die Dosierung nur mit Vorsicht erhöht werden (siehe Ab-schnitte 4.2 und 5.2).Patienten mit eingeschränkter Nierenfunk-tionAmlodipin kann bei derartigen Patienten in üblichen Dosierungen angewendet werden. Zwischen dem Grad der Nierendysfunktion und den Veränderungen der Amlodipin-Plasmaspiegel besteht keine Korrelation. Amlodipin ist nicht dialysierbar.Candecor-Amlo enthält Lactose und Nat-rium.Patienten mit der seltenen hereditären Ga-lactose-Intoleranz, völligem Lactase-Man-gel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Candecor-Amlo nicht einnehmen.Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Tablette, d. h., es ist nahezu „natriumfrei”.4.5 Wechselwirkungen mit anderen Arz-neimitteln und sonstige Wechselwirkun-genWechselwirkungen im Zusammenhang mit CandesartanSubstanzen, die in klinischen Pharmakoki-netikstudien untersucht wurden, umfassen Hydrochlorothiazid, Warfarin, Digoxin, orale Kontrazeptiva (d. h. Ethinylestra-diol/Levonorgestrel), Glibenclamid, Nifedi-pin und Enalapril. Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechsel-wirkungen mit diesen Arzneimitteln festge-stellt.Die gleichzeitige Anwendung von kalium-sparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, ka-liumhaltigen Salzersatzmitteln oder anderen Arzneimitteln (z. B. Heparin) kann den Ka-liumspiegel erhöhen. Eine Überwachung des Kaliums sollte, soweit erforderlich, durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.4).Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und ACE-Hemmern ist über reversible An-stiege der Serumlithium-Konzentrationen und der Toxizität berichtet worden. Eine ähnliche Wirkung kann unter AIIRAs auf-treten. Die Anwendung von Candesartan mit Lithium wird nicht empfohlen. Wenn sich die Kombination als notwendig erweist, wird eine sorgfältige Überwachung des Se-rumlithiumspiegels empfohlen. | Wenn AIIRAs gleichzeitig mit nichtsteroi-dalen entzündungshemmenden Arzneimit-teln (NSARs) (d. h. selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure (> 3 g/Tag) und nichtselektiven NSARs) verabreicht werden, kann es zu einer Abschwächung der antihypertensiven Wirkung kommen.Wie bei ACE-Hemmern kann die gleichzei-tige Gabe von AIIRAs und NSARs zu einem erhöhten Risiko einer sich verschlechtern-den Nierenfunktion führen, einschließlich möglichen akuten Nierenversagens, und zu einem Anstieg des Serumkaliums, beson-ders bei Patienten mit bereits bestehender schlechter Nierenfunktion. Die Kombina-tion sollte, besonders bei älteren Patienten, mit Vorsicht verabreicht werden. Die Pati-enten sollten ausreichend hydriert sein, und eine Überwachung der Nierenfunktion sollte nach Beginn der Begleittherapie und in re-gelmäßigen Abständen danach in Betracht gezogen werden.Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angio-tensin- Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, Angiotensin-II- Rezeptor-Anta-gonisten oder Aliskiren im Vergleich zur Anwendung einer einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit einer höheren Rate an unerwünschten Ereignissen wie Hypoto-nie, Hyperkaliämie und einer Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich eines akuten Nierenversagens) einhergeht (siehe Ab-schnitte 4.3, 4.4 und 5.1).Wechselwirkungen im Zusammenhang mit AmlodipinWirkungen von anderen Arzneimitteln auf AmlodipinCYP3A4-Inhibitoren:Die gleichzeitige Anwendung von Amlodi-pin mit starken oder mäßigen CYP3A4-Inhibitoren (Proteaseinhibitoren, Azol-An-timykotika, Makrolide, wie z. B. Erythro-mycin oder Clarithromycin, Verapamil oder Diltiazem) kann zu einer signifikanten Erhö-hung der Amlodipin-Exposition mit einem daraus resultierenden erhöhtem Hypotonie-risiko führen. Die klinischen Konsequenzen der geänderten Pharmakokinetik können bei Älteren ausgeprägter sein. Daher können eine klinische Kontrolle sowie eine Dosisan-passung notwendig werden.Clarithromycin:Clarithromycin ist ein Inhibitor von CYP3A4. Bei Patienten, die Clarithromycin zusammen mit Amlodipin erhalten, besteht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie. Bei gleichzeitiger Gabe von Clarithromycin und | Amlodipin wird eine engmaschige Überwa-chung der Patienten empfohlen.CYP3A4-Induktoren:Bei gleichzeitiger Anwendung von bekann-ten CYP3A4-Induktoren kann es zu unter-schiedlichen Plasmaspiegeln von Amlodipin kommen. Somit sollte der Blutdruck über-wacht und eine Dosisregulierung in Betracht gezogen werden, sowohl während als auch nach der gleichzeitigen Gabe insbesondere von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut [Hypericum per-foratum]).Die gleichzeitige Anwendung von Amlodi-pin mit Grapefruit oder Grapefruitsaft wird nicht empfohlen, weil dadurch die Biover-fügbarkeit von Amlodipin bei einigen Pati-enten erhöht sein kann. Dies würde zu einer verstärkten Blutdrucksenkung führen.Dantrolen (Infusion):Im Tiermodell wurde nach Verabreichung von Verapamil und intravenösem Dantrolen letales Kammerflimmern und Kreislaufkol-laps in Verbindung mit Hyperkaliämie beo-bachtet. Aufgrund des Hyperkaliämie-Risi-kos wird empfohlen, eine gleichzeitige Gabe von Kalziumblockern wie Amlodipin bei den Patienten zu vermeiden, die empfäng-lich für eine maligne Hyperthermie sind oder wegen einer malignen Hyperthermie behandelt werden.Einfluss von Amlodipin auf andere Arznei-mittelDie blutdrucksenkende Wirkung von Am-lodipin verstärkt die Blutdrucksenkung an-derer blutdrucksenkender Arzneimittel.Tacrolimus:Es besteht das Risiko eines erhöhten Ta-crolimusspiegels im Blut bei gleichzeitiger Gabe mit Amlodipin; der pharmakokineti-sche Mechanismus dieser Interaktion ist je-doch nicht vollständig geklärt. Um eine To-xizität von Tacrolimus zu vermeiden, muss bei der Verabreichung von Amlodipin an ei-nen Patienten unter Tacrolimusbehandlung der Tacrolimusspiegel im Blut überwacht und die Tacrolimusdosis gegebenenfalls an-gepasst werden.mTOR(mechanistic target of Rapamycin)-Inhibitoren:mTOR-Inhibitoren, wie z. B. Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus, sind CYP3A-Substrate und Amlodipin ist ein schwacher CYP3A-Inhibitor. Amlodipin kann bei gleichzeitiger Anwendung mit mTOR-Inhibitoren die mTOR-Inhibitoren-Exposition erhöhen.Ciclosporin: |
Candecor®-Amlo 16 mg/10 mg Tabletten
FachinformationCandecor®-Amlo 16 mg/10 mg Tabletten
Es wurden keine Studien zur Erfassung von Arzneimittelwechselwirkungen mit Ciclos-porin und Amlodipin an gesunden Proban-den oder anderen Patientengruppen durch-geführt. Eine Ausnahme sind Patienten mit Nierentransplantation, bei denen variable Anstiege der Talspiegelkonzentrationen (durchschnittlich 0 % bis 40 %) von Ciclos-porin beobachtet wurden. Bei Patienten mit Nierentransplantation sollte unter Anwen-dung von Amlodipin eine Überwachung der Ciclosporinspiegel erwogen und, falls erfor-derlich, eine Dosisreduktion von Ciclospo-rin vorgenommen werden.
Simvastatin:
Die gleichzeitige Mehrfachgabe von 10 mg Amlodipin mit 80 mg Simvastatin führte, im Vergleich zur alleinigen Gabe von Simvas-tatin, zu einer 77 %igen Erhöhung der Sim-vastatin-Exposition. Bei Patienten, die Am-lodipin erhalten, ist die Dosis von Simvasta-tin auf 20 mg täglich zu beschränken.
In klinischen Wechselwirkungsstudien zeigte Amlodipin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin, Digoxin, oder Warfarin.
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Schwangerschaft
Candecor-Amlo wird im ersten Schwanger-schaftstrimester nicht empfohlen, da keine Daten zur Verfügung stehen und das Sicher-heitsprofil für Amlodipin und Candesartan bisher nicht bestätigt werden konnte. Cande-cor-Amlo ist während des zweiten und drit-ten Schwangerschaftstrimesters kontraindi-ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Candesartan
Die Anwendung von Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten (AIIRAs) wird im ersten Schwangerschaftstrimester nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die An-wendung von AIIRAs im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimester ist kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Es liegen keine endgültigen epidemiologi-schen Daten hinsichtlich eines teratogenen Risikos nach Anwendung von ACE-Hemmern während des ersten Schwanger-schaftstrimesters vor; ein geringfügig erhöh-tes Risiko kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Auch wenn keine kontrollierten epi-demiologischen Daten zum Risiko von An-giotensin-II-Rezeptor-Hemmern (AIIRAs) vorliegen, so bestehen möglicherweise für diese Arzneimittelklasse vergleichbare Risi-ken. Sofern ein Fortsetzen der AIIRA-Therapie nicht als notwendig erachtet wird,
sollten Patientinnen, die planen, schwanger zu werden, auf eine alternative antihyperten-sive Therapie mit geeignetem Sicherheits-profil für Schwangere umgestellt werden. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist eine Behandlung mit AIIRAs unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine al-ternative Therapie zu beginnen.
Es ist bekannt, dass eine Therapie mit AIIRAs während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimesters fetotoxische Effekte (verminderte Nierenfunktion, Olig-ohydramnion, verzögerte Schädelossifika-tion) und neonatal-toxische Effekte (Nieren-versagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) hat (siehe auch Abschnitt 5.3).
Im Falle einer Exposition mit AIIRAs ab dem zweiten Schwangerschaftstrimester werden Ultraschalluntersuchungen der Nie-renfunktion und des Schädels empfohlen.
Säuglinge, deren Mütter AIIRAs eingenom-men haben, sollten häufig wiederholt auf Hypotonie untersucht werden (siehe auch Abschnitte 4.3 und 4.4).
Amlodipin
Die Sicherheit von Amlodipin während der Schwangerschaft konnte bisher nicht bestä-tigt werden.
In tierexperimentellen Studien wurde bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität beobachtet (siehe Abschnitt 5.3).
Eine Anwendung während der Schwanger-schaft wird nur dann empfohlen, wenn keine sichereren Therapiealternativen zur Verfü-gung stehen und die Krankheit ein höheres Risiko für Mutter und Fötus bedingt.
Stillzeit
Candecor-Amlo wird nicht empfohlen; eine alternative antihypertensive Therapie mit ei-nem besser geeigneten Sicherheitsprofil bei Anwendung in der Stillzeit ist vorzuziehen, insbesondere, wenn Neugeborene oder Frühgeborene gestillt werden.
Es gibt keine Erkenntnisse zur Anwendung von Candesartan in der Stillzeit.
Amlodipin geht beim Menschen in die Mut-termilch über. Der Anteil der mütterlichen Dosis, der auf den Säugling übergeht, wird in einem Interquartilbereich von 3 bis 7 % geschätzt, mit einem Maximum von 15 %. Es ist nicht bekannt, ob Amlodipin Auswir-kungen auf Säuglinge hat.
Fertilität
Amlodipin
Bei einigen Patienten, die mit Kalziumblo-ckern behandelt wurden, wurden reversible biochemische Veränderungen im Kopfteil
der Spermatozoen beobachtet. Die klini-schen Daten in Hinblick auf einen mögli-chen Einfluss von Amlodipin auf die Fertili-tät sind noch ungenügend. In einer Studie an Ratten zeigten sich Auswirkungen auf die Fertilität der männlichen Tiere (siehe Ab-schnitt 5.3).
Candecor-Amlo kann geringen oder mäßi-gen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Bei Patienten, die Candecor-Amlo einnehmen und unter Schwindel, Kopf-schmerzen, Übelkeit und Müdigkeit leiden kann die Reaktionsfähigkeit beeinträchtigt sein. Vor allem zu Beginn der Behandlung ist Vorsicht geboten.
Fixdosiskombination
Es wurden keine klinischen Studien durch-geführt. Unten sind die Nebenwirkungen für die einzelnen Wirkstoffe zusammengefasst.
Nebenwirkungen, die bereits in Zusammen-hang mit einer der Einzelkomponenten (Candesartan oder Amlodipin) berichtet wurden, sind auch mögliche Nebenwirkun-gen von Candecor-Amlo, selbst wenn sie in klinischen Studien und nach Markteinfüh-rung nicht beobachtet wurden.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Candesartan
In kontrollierten klinischen Studien waren die Nebenwirkungen leicht und vorüberge-hend. Die Gesamtinzidenz der unerwünsch-ten Ereignisse zeigte keinen Zusammenhang mit der Dosis oder dem Lebensalter. Thera-pieabbrüche wegen unerwünschter Ereig-nisse waren unter Candesartancilexetil (3,1 %) und Placebo (3,2 %) ähnlich.
Bei einer zusammenfassenden Analyse von Daten aus klinischen Studien bei hypertensi-ven Patienten wurden Nebenwirkungen un-ter Candesartancilexetil definiert auf Basis der Häufigkeit von unerwünschten Ereignis-sen unter Candesartancilexetil, die mindes-tens 1 % höher war als die Häufigkeit, die unter Placebo beobachtet wurde. Gemäß dieser Definition waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen Schwin-del/Drehschwindel, Kopfschmerzen und Atemwegsinfektionen.
Amlodipin
Die am häufigsten berichteten Nebenwir-kungen der Behandlung sind Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Palpitationen, Hautrötung mit Wärmegefühl, Bauch-schmerzen, Übelkeit, Knöchelschwellun-gen, Ödeme und Müdigkeit.
Die nachstehenden Nebenwirkungen wur-den während der Behandlung mit Amlodipin oder Candesartan als Einzelkomponenten
beobachtet und sind nach MedDRA Klassi-fikationen der Körpersysteme und nach den folgenden Häufigkeitsangaben gelistet:
FachinformationCandecor®-Amlo 16 mg/10 mg Tabletten
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Sehr häufig (≥ 1/10)
-
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
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Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
-
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
-
Sehr selten (< 1/10.000)
-
Nicht bekannt (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
| MedDRA Systemoganklasse | Nebenwirkungen | Häufigkeit | |
| Amlodipin | Candesartan | ||
| Infektionen und parasitäre Erkrankun-gen | Atemwegsinfektion | - | häufig |
| Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems | Leukozytopenie, Thrombozytopenie | sehr selten | - |
| Leukopenie, Neutropenie und Agranulozytose | - | sehr selten | |
| Erkrankungen des Immunsystems | Allergische Reaktionen | sehr selten | - |
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | Hyperkaliämie, Hyponatriämie | - | sehr selten |
| Hyperglykämie | sehr selten | - | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Depression, Stimmungsschwankungen (einschließ-lich Angst), Schlaflosigkeit | gelegentlich | - |
| Verwirrung | selten | - | |
| Erkrankungen des Nervensystems | Schwindel | häufig | häufig |
| Drehschwindel | - | häufig | |
| Somnolenz | häufig | - | |
| Kopfschmerzen (insbesondere zu Beginn der Be-handlung) | häufig | häufig | |
| Tremor, Geschmacksstörungen, Synkope, Hypästhe-sien, Parästhesien | gelegentlich | - | |
| Hypertonie, periphere Neuropathie | sehr selten | - | |
| Extrapyrimidale Störung | nicht bekannt | ||
| Augenerkrankungen | Sehstörungen (einschließlich Diplopie) | häufig | - |
| Erkrankungen des Ohrs und des Laby-rinths | Tinnitus | gelegentlich | - |
| Herzerkrankungen | Palpitationen | häufig | - |
| Arrhythmie (einschließlich Bradykardie, ventrikulä-rer Tachykardien und Vorhofflimmern) | gelegentlich | ||
| Myokardinfarkt | sehr selten | - | |
| Gefäßerkrankungen | Hautrötung mit Wärmegefühl | häufig | |
| Hypotonie | gelegentlich | häufig | |
| Vaskulitis | sehr selten | - | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums | Dyspnoe | häufig | - |
| Rhinitis | gelegentlich | - | |
| Husten | gelegentlich | sehr selten | |
| Erkrankungen des Gastrointestinal-trakts | Bauchschmerzen, Dyspepsie, veränderte Darment-leerungsgewohnheiten (einschließlich Verstopfung) | häufig | - |
| Übelkeit | häufig | sehr selten | |
| Erbrechen, Mundtrockenheit | gelegentlich | - | |
| Pankreatitis, Gastritis, Gingivahyperplasie | sehr selten | - | |
| Diarrhö | häufig | nicht bekannt | |
| Intestinales Angioödem | sehr selten | ||
| Leber- und Gallenerkrankungen | abnormale Leberfunktionsstörungen oder Hepatitis | - | sehr selten |
| Hepatitis, Ikterus | sehr selten | - | |
| Erhöhte Leberenzymwerte | sehr selten* | sehr selten | |
| Erkrankungen der Haut und des Un-terhautzellgewebes | Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria | gelegentlich | sehr selten |
| Alopezie, Purpura, Hautverfärbung, vermehrtes Schwitzen, Exanthem | gelegentlich | - | |
| Erythema multiforme, exfoliative Dermatitis, Ste-vens-Johnson-Syndrom, Quincke-Ödem, Lichtemp-findlichkeit | sehr selten | - | |
| Angioödem | sehr selten | sehr selten | |
| Toxische epidermale Nekrolyse | nicht bekannt | - | |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen | Knöchelschwellungen, Muskelkrämpfe | häufig | - |
| Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen | gelegentlich | sehr selten | |
| Erkrankungen der Nieren und Harn-wege | Einschränkung der Nierenfunktion, einschließlich Nierenversagen bei anfälligen Patienten (siehe Ab-schnitt 4.4) | - | sehr selten |
| Störungen beim Wasserlassen, Nykturie, erhöhte Miktionsfrequenz | gelegentlich | - | |
| Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse | Impotenz, Gynäkomastie | gelegentlich | - |
| Allgemeine Erkrankungen und Be-schwerden am Verabreichungsort | Ödeme | sehr häufig | - |
| Müdigkeit, Astenie | häufig | - | |
| Unwohlsein, Thoraxschmerzen, Schmerzen, | gelegentlich | - | |
| Untersuchungen | Gewichtszunahme, Gewichtsabnahme | gelegentlich | - |
| *meistens im Zusammenhang mit CholestaseCandesartan begrenzt. Die verfügbaren Daten deuten da- 5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN-rauf hin, dass eine markante Überdosierung SCHAFTENLaborwerte von Amlodipin zu ausgeprägter peripherer 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Im Allgemeinen gab es keine klinisch wich- Vasodilatation und möglicherweise reflek- Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel mit tigen Auswirkungen von Candesartancile- torischer Tachykardie führen kann. Ausge- Wirkung auf das Renin-Angiotensin-Sys-xetil auf die Routine-Laborparameter. Wie prägte und möglicherweise andauernde sys- tem, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten bei anderen Inhibitoren des Renin-Angio- temische Hypotonie, einschließlich und bis und Calciumkanalblocker, ATC-Code: tensin-Aldosteron-Systems zeigte sich ein hin zu Schock mit tödlichem Ausgang wur- C09DB07.geringfügiges Absinken des Hämoglobins. den berichtet.Bei Patienten, die Candesartancilexetil er- Als Folge einer Überdosierung mit Amlodi- Candesartan halten, ist üblicherweise keine routinemä- pin wurde selten von nicht-kardiogenemßige Überwachung der Laborwerte erforder- Lungenödem berichtet, welches sich verzö- Angiotensin II ist das primäre vasoaktive lich. Bei Patienten mit eingeschränkter Nie- gert manifestieren kann (24-48 Stunden Hormon des Renin-Angiotensin-Aldoste-renfunktion wird jedoch eine regelmäßige nach Einnahme) und Beatmungshilfe erfor- ron-Systems und spielt eine Rolle in der Pa-Überwachung der Serumkalium- und Se- derlich macht. Frühzeitige Wiederbele- thophysiologie des Bluthochdrucks, der rumkreatininspiegel empfohlen. bungsmaßnahmen (einschließlich Flüssig- Herzinsuffizienz und anderer kardiovasku-keitsüberschuss) zum Erhalt der Durchblu- lärer Erkrankungen. Es hat darüber hinaus tung und der Herzleistung können Auslöser Bedeutung in der Pathogenese der Endor-Meldung des Verdachts auf Nebenwir- sein. ganhypertrophie und -schädigung. Diekungen hauptsächlichen physiologischen Wirkun-Die Meldung des Verdachts auf Nebenwir- Behandlung gen von Angiotensin II, wie z. B. Vasokon-kungen nach der Zulassung ist von großer Bei klinisch relevanter Hypotonie aufgrund striktion, Aldosteronstimulation, Regulation Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuier- einer Überdosis Candecor-Amlo bedarf es der Salz- und Wasserhomöostase und Sti-liche Überwachung des Nutzen-Risiko-Ver- aktiver Unterstützung des Herz-Kreislauf- mulation des Zellwachstums, werden über hältnisses des Arzneimittels. Systems, einschließlich engmaschiger Über- den Rezeptortyp 1 (AT1 ) vermittelt.Angehörige von Gesundheitsberufen sind wachung von Herz- und Lungenfunktion,aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Ne- Hochlagerung der Extremitäten und Kon- Candesartancilexetil ist ein Prodrug, das für benwirkung dem Bundesinstitut für Arznei- trolle der Flüssigkeitsbilanz und der Urin- die orale Anwendung geeignet ist. Während mittel und Medizinprodukte, Abt. Pharma- ausscheidung. Zur Wiederherstellung von der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt kovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, Gefäßtonus und Blutdruck kann ein Vaso- wird es durch Esterhydrolyse rasch in die D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de an- konstriktor verabreicht werden, sofern die- aktive Wirkform Candesartan umgewandelt. zuzeigen. ser nicht kontraindiziert ist. Intravenös ver- Candesartan ist ein für den AT1-Rezeptor abreichtes Kalziumgluconat kann bei der selektiver AIIRA, der stark an den Rezeptor4.9 Überdosierung Umkehr der Effekte der Kalziumkanalblo- bindet und langsam von ihm dissoziiert. EsSymptome ckade von Nutzen sein. hat keine agonistische Aktivität.Aufgrund pharmakologischer Überlegungen Eine Magenspülung kann in bestimmten Candesartan hemmt nicht das ACE, welches ist es wahrscheinlich, dass eine Überdosie- Fällen sinnvoll sein. Bei gesunden Proban- das Angiotensin I in Angiotensin II umwan-rung sich hauptsächlich als symptomatische den hat sich gezeigt, dass durch die Gabe delt und Bradykinin abbaut. Es hat keine Hypotonie und als Schwindel manifestiert. von Aktivkohle bis zu 2 Stunden nach der Wirkung auf ACE und keine Potenzierung In Einzelfallberichten zu Überdosierungen Einnahme von 10 mg Amlodipin die Re- von Bradykinin oder Substanz P. In kontrol-(von bis zu 672 mg Candesartancilexetil) bei sorption von Amlodipin verringert wird. lierten klinischen Vergleichsstudien mit Erwachsenen verlief die Erholung der Pati- Candesartan und ACE-Hemmern war die In-enten ohne Zwischenfälle. Sowohl für Candesartan als auch für Am- zidenz von Husten bei den Patienten, dielodipin ist eine Dialyse nicht Erfolg verspre- Candesartancilexetil erhielten, geringer. Erfahrungen mit beabsichtigter Überdosie- chend. Weder bindet Candesartan an noch blockiertrung von Amlodipin beim Menschen sind es andere Hormonrezeptoren oder Ionenka- | |||
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| näle, die bekannterweise für die kardiovas-kuläre Regulation bedeutend sind. Der An-tagonismus des Angiotensin-II-(AT1-) Re-zeptors führt zu einem dosisabhängigen An-stieg der Plasma-Renin- Spiegel, Angioten-sin-I- und Angiotensin-II-Spiegel und zu ei-ner Abnahme der Plasma-Aldosteron- Kon-zentration.HypertonieBei Hypertonie bewirkt Candesartan eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Die antihyperten-sive Wirkung beruht auf einem verminder-ten systemischen peripheren Widerstand, ohne reflektorische Zunahme der Herzfre-quenz. Es gibt keinen Hinweis auf eine schwerwiegende oder überschießende First-Dose-Hypotonie oder einen Rebound-Effekt nach Beendigung der Therapie.Nach Gabe einer Einmaldosis von Candes-artancilexetil setzt die antihypertensive Wir-kung in der Regel innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Therapie wird bei jeder Dosierung die antihypertensive Wir-kung normalerweise innerhalb von vier Wo-chen erreicht und bleibt bei einer Langzeit-therapie erhalten. Gemäß einer Meta-Ana-lyse war der durchschnittliche zusätzliche Effekt einer Dosiserhöhung von 16 mg auf 32 mg einmal täglich gering. Unter Berück-sichtigung der interindividuellen Schwan-kung kann bei einigen Patienten eine über-durchschnittliche Wirkung erwartet werden. Candesartancilexetil einmal täglich bewirkt eine effektive und gleichmäßige Blutdruck-senkung über 24 Stunden mit geringem Un-terschied zwischen den maximalen und mi-nimalen Effekten während des Dosierungs-intervalls. Die antihypertensive Wirkung und die Verträglichkeit von Candesartan und Losartan wurden in zwei randomisierten Doppelblindstudien mit insgesamt 1.268 Pa-tienten mit leichter bis mäßiger Hypertonie verglichen. Die minimale Absenkung des Blutdrucks (systolisch/diastolisch) betrug 13,1/10,5 mmHg unter Candesartancilexetil 32 mg einmal täglich und 10,0/8,7 mmHg unter Losartan-Kalium 100 mg einmal täg-lich (Unterschied der Blutdrucksenkung 3,1/1,8 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).Wenn Candesartancilexetil zusammen mit Hydrochlorothiazid angewendet wird, ist die Senkung des Blutdrucks additiv. Eine ver-stärkte antihypertensive Wirkung wird eben-falls beobachtet, wenn Candesartancilexetil mit Amlodipin oder Felodipin kombiniert wird.Arzneimittel, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System blockieren, haben eine weniger ausgeprägte antihypertensive Wir-kung bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe | (üblicherweise eine Population mit niedri-gen Reninspiegeln) als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe. Dies ist ebenso für Candesartan der Fall. In einer offenen klinischen Studie mit 5.156 Patienten mit di-astolischer Hypertonie war die Blutdruck-senkung während der Therapie mit Candes-artan bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe signifikant geringer als bei Patienten mit nichtschwarzer Hautfarbe (14,4/10,3 mmHg vs. 19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001/p < 0,0001).Candesartan steigert den renalen Blutfluss und hat entweder keinen Einfluss auf oder erhöht die glomeruläre Filtrationsrate, wäh-rend der renale Gefäßwiderstand und die Filtrationsfraktion reduziert sind. In einer 3-monatigen klinischen Studie an hypertensi-ven Patienten mit Typ-2- Diabetes mellitus und Mikroalbuminurie reduzierte die antihy-pertensive Behandlung mit Candesartancile-xetil die Albuminausscheidung im Urin (Al-bumin/Kreatinin-Quotient, Mittelwert 30 %; 95 % KI: 15-42 %). Es gibt gegenwärtig keine Daten zur Wirkung von Candesartan auf den Verlauf einer diabetischen Nephro-pathie.Die Effekte von Candesartancilexetil 8–16 mg (durchschnittliche Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden in einer randomisier-ten klinischen Studie mit 4.937 älteren Pati-enten (70-89 Jahre alt; 21 % 80 Jahre oder älter) mit leichter bis mäßiger Hypertonie über einen Zeitraum von durchschnittlich 3,7 Jahren beobachtet (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten Candesartancilexetil oder Placebo und zusätzlich nach Bedarf eine andere anti-hypertensive Behandlung.Der Blutdruck war in der Candesartan-Gruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg reduziert. Es gab keine statis-tisch signifikanten Unterschiede im pri-mären Endpunkt, schwere kardiovaskuläre Ereignisse (kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall und nicht tödli-cher Myokardinfarkt). In der Candesartan-Gruppe gab es 26,7 Ereignisse pro 1.000 Pa-tientenjahre gegenüber 30,0 Ereignissen pro1.000 Patientenjahre in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89; 95 % KI: 0,75 bis1,06; p = 0,19).In zwei großen randomisierten, kontrollier-ten Studien („ONTARGET“ (ONgoing Tel-misartan Alone and in combination with Ra-mipril Global Endpoint Trial) und „VA NEPHRON-D“ (The Veterans Affairs Ne-phropathy in Diabetes)) wurde die gleichzei-tige Anwendung eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht. | Die „ONTARGET“-Studie wurde bei Pati-enten mit einer kardiovaskulären oder einer zerebrovaskulären Erkrankung in der Vor-geschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endorganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropa-thie durchgeführt.Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kar-diovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein höheres Risiko für Hyperkaliä-mie, akute Nierenschädigung und/oder Hy-potonie im Vergleich zur Monotherapie be-obachtet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar.Aus diesem Grund sollten ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.In der „ALTITUDE“-Studie (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde unter-sucht, ob die Anwendung von Aliskiren zu-sätzlich zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Di-abetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulä-rer Erkrankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos unerwünschter Ereignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, ebenso unerwünschte Ereignisse und besondere schwerwiegende uner-wünschte Ereignisse (Hyperkaliämie, Hypo-tonie, Nierenfunktionsstörung).AmlodipinAmlodipin ist ein Calziumantagonist vom Dihydropyridin-Typ (Blockade der langsa-men Kalziumkanäle; Calciumkanalblocker), der den Einstrom von Kalziumionen in die Herzmuskelzellen und glatten Gefäßmus-kelzellen hemmt.Die blutdrucksenkende Wirkung von Am-lodipin beruht auf der Erschlaffung der glat-ten Gefäßmuskulatur. Die genaue Wir-kungsweise, durch die Amlodipin antiangi-nös wirkt, ist noch nicht vollständig be-kannt; es verringert die Ischämie jedoch durch folgende zwei Wirkungen:1. Periphere Arteriolen werden erweitert. Damit wird der periphere Widerstand(Nachlast), gegen den das Herz arbeiten |
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| muss, gesenkt. Da die Herzfrequenz stabil bleibt, verringert diese Entlastung des Herzens den myokardialen Energie-verbrauch und den Sauerstoffbedarf.2. Wahrscheinlich bewirkt Amlodipin auch eine Dilatation von koronaren Arterien und Arteriolen, sowohl in normalen als auch in ischämischen Bereichen. Durch diese Dilatation wird die myokardiale Sauerstoffversorgung bei Patienten mit Spasmen der Koronararterien (Prinzme-tal- oder Variantangina) verstärktBei Hypertonikern führt eine einmal tägli-che Gabe von Amlodipin zu einer signifi-kanten Senkung des Blutdrucks im Liegen und im Stehen über 24 Stunden. Aufgrund des langsamen Wirkungseintritts, ist bei Amlodipin-Gabe nicht mit akutem Blut-druckabfall zu rechnen.Unter Amlodipin kam es zu keinen uner-wünschten metabolischen Wirkungen oder zu Veränderungen der Lipidwerte. Es kann bei Patienten mit Asthma, Diabetes und Gicht angewendet werden.5.2 Pharmakokinetische EigenschaftenResorption und VerteilungCandesartanNach oraler Gabe wird Candesartancilexetil in die aktive Wirkform Candesartan umge-wandelt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Candesartan beträgt nach einer oralen Candesartancilexetil-Lösung etwa 40 %. Die relative Bioverfügbarkeit der Tabletten-formulierung, verglichen mit der gleichen oralen Lösung, beträgt ca. 34 % mit sehr ge-ringer Variabilität. Die geschätzte absolute Bioverfügbarkeit der Tablette beträgt daher 14 %. Die mittlere Serumhöchstkonzentra-tion (Cmax ) wird 3–4 Stunden nach Kapsel-einnahme erreicht. Die Candesartan-Serum-konzentrationen steigen innerhalb des thera-peutischen Dosierungsbereichs mit steigen-den Dosen linear an. Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Candesartan wurden nicht beobachtet. Die Fläche unter der Serumkonzentration/Zeit-kurve (AUC) von Candesartan wird durch Nahrung nicht signifikant beeinflusst.Candesartan wird in hohem Maße an Plas-maproteine gebunden (mehr als 99 %). Das apparente Verteilungsvolumen von Candes-artan beträgt 0,1 l/kg.Die Bioverfügbarkeit von Candesartan wird durch Nahrung nicht beeinflusst.AmlodipinNach Einnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin gut resorbiert, wobei Spitzen- | konzentrationen nach 6 bis 12 Stunden er-reicht werden. Die absolute Bioverfügbar-keit beim Menschen beträgt etwa 64 bis 80%. Das Verteilungsvolumen beträgt etwa 21 l/kg. In vitro konnte gezeigt werden, dass etwa 97,5 % des zirkulierenden Amlodipin an Plasmaeiweiße gebunden sind.Die Bioverfügbarkeit von Amlodipin ist un-abhängig von der Nahrungsaufnahme.Biotransformation und EliminationCandesartanCandesartan wird hauptsächlich unverändert über Urin und Galle und nur in einem ge-ringfügigen Umfang durch den Leber-Meta-bolismus (CYP2C9) ausgeschieden. Vor-handene Interaktionsstudien zeigen keine Wirkungen auf CYP2C9 und CYP3A4. Ba-sierend auf in-vitro-Daten, würden in vivo keine Wechselwirkungen mit Substanzen er-wartet werden, deren Metabolismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6,CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist. Die terminale Halbwertszeit von Candesartan beträgt ca. 9 Stunden. Nach Mehrfachgabe kommt es nicht zu einer Akkumulation.Die Gesamtplasma-Clearance von Candes-artan beträgt ca. 0,37 ml/min/kg mit einer renalen Clearance von etwa 0,19 ml/min/kg. Die renale Ausscheidung von Candesartan erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion. Nach einer oralen Dosis von 14C-markiertem Candesartancilexetil werden ungefähr 26 % der Dosis als Candesartan und 7 % als inak-tiver Metabolit mit dem Urin ausgeschieden, während ungefähr 56 % der Dosis als Candesartan und 10 % als inaktiver Metabo-lit in den Faeces wiedergefunden werden.AmlodipinDie terminale Plasmahalbwertszeit beträgt 35 bis 50 Stunden und ermöglicht eine ein-mal tägliche Dosierung. Amlodipin wird in der Leber größtenteils zu inaktiven Metabo-liten verstoffwechselt. Im Urin werden 10 % der Substanz unverändert sowie 60 % der Metaboliten ausgeschieden.Ältere PatientenCandesartanBei älteren Menschen (über 65 Jahre) sind Cmax und AUC von Candesartan um ca. 50% bzw. 80 % im Vergleich zu jungen Pro-banden erhöht. Das Ansprechen des Blut-drucks und die Häufigkeit von unerwünsch-ten Ereignissen sind jedoch nach Verabrei-chung der Dosis von Candesartancilexetil bei jungen und älteren Patienten ähnlich (siehe Abschnitt 4.2).Amlodipin | Die Zeitspanne bis zum Erreichen von ma-ximalen Plasmakonzentrationen ist bei älte-ren und jüngeren Patienten gleich. Bei älte-ren Patienten scheint die Amlodipin-Clearance herabgesetzt zu sein, was zu einer Erhöhung der AUC und der Eliminations-halbwertszeit führt. Die Erhöhung der AUC und der Eliminationshalbwertszeit bei Pati-enten mit Herzinsuffizienz entsprach den Erwartungen in Bezug auf die untersuchte Altersgruppe.Eingeschränkte NierenfunktionCandesartanBei Patienten mit leicht bis mäßig einge-schränkter Nierenfunktion stiegen Cmax und AUC von Candesartan während wiederhol-ter Dosierung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um ca. 50 % bzw. 70 % an, t1/2 blieb unverändert. Die entspre-chenden Veränderungen bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion betrugen ca. 50 % bzw. 110 %.Die terminale t. ½ von Candesartan war bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ungefähr verdoppelt. Die AUC von Candesartan bei Dialysepatienten war ähnlich der von Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion. Die AUC von Candesartan bei Patienten unter Hämodialyse war vergleichbar der von Pati-enten mit schwerer Niereninsuffizienz.AmlodipinVeränderungen der Amlodpin Plasmakon-zentration korrelieren nicht mit dem Aus-maß der Einschränkung der Nierenfunktion. Deshalb wird die normale Dosierung emp-fohlen. Amlodipin ist nicht dialysierbar.Eingeschränkte LeberfunktionCandesartanIn zwei Studien, an denen Patienten mit leichter bis mäßiger Leberfunktionsstörung teilnahmen, zeigte sich in einer Studie ein Anstieg der mittleren AUC von Candesartan um ca. 20 %, in der anderen Studie um 80 % (siehe Abschnitt 4.2). Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Erfahrungen vor.AmlodipinZur Anwendung von Amlodipin bei Patien-ten mit eingeschränkter Leberfunktion lie-gen sehr begrenzte klinische Daten vor. Pa-tienten mit eingeschränkter Leberfunktion zeigen eine verringerte Clearance von Am-lodipin, was zu einer verlängerten Halb-wertszeit und einer um ca. 40 bis 60 % er-höhten AUC führt.5.3 Präklinische Daten zur SicherheitCandesartan |
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| Unter klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine abnorme systemi-sche oder eine Zielorgan-Toxizität. In präk-linischen Sicherheitsstudien hatte Candes-artan in hohen Dosen bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Wirkungen auf die Nie-ren und auf die Parameter der roten Blutkör-perchen. Candesartan führte zu einem Rück-gang der Parameter der roten Blutkörper-chen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämato-krit).Effekte auf die Nieren (wie z. B. interstitielle Nephritis, Tubulusvergrößerung, basophile Tubuli; erhöhte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin) wurden durch Candesartan hervorgerufen, was eine Folge der hypotensiven Wirkung sein könnte, wel-che zu Veränderungen der Nierendurchblu-tung führt. Darüber hinaus führte Candes-artan zu Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen. Man nimmt an, dass diese Veränderungen durch die phar-makologische Aktivität von Candesartan verursacht werden.Für therapeutische Dosen von Candesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hy-pertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keinerlei Bedeutung zu haben.In der späten Trächtigkeit ist eine Fetotoxi-zität beobachtet worden (siehe Abschnitt 4.6).Daten aus in-vitro- und in-vivo-Mutageni-tätstests zeigen, dass Candesartan unter den Bedingungen einer klinischen Anwendung keine mutagenen oder klastogenen Aktivitä-ten ausübt.Es gab keine Anzeichen auf Kanzerogenität.Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System spielt eine kritische Rolle bei der Nierenent-wicklung in utero.Es wurde gezeigt, dass eine Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu einer anomalen Nierenentwicklung bei sehr jungen Mäusen führt. Die Verabreichung von Arzneimitteln, die direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirken, können eine normale Nierenentwicklung be-einflussen.Daher sollten Kinder, die jünger als 1 Jahr sind, Candesartan nicht erhalten (siehe Ab-schnitt 4.3).AmlodipinIn Studien zur Reproduktionstoxizität wur-den bei Ratten und Mäusen bei Dosierun-gen, die rund 50-mal höher waren als die auf mg/kg bezogene empfohlene Maximaldosis beim Menschen, eine Verzögerung des Ge-burtstermins, eine Verlängerung des Ge-burtsvorgangs und eine erhöhte perinatale Mortalität der Nachkommen beobachtet. | Bei Dosierungen bis zu 10 mg/kg/Tag (das 8-Fache* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität von mit Amlodipin behan-delten Ratten (Männchen: 64 Tage; Weib-chen: 14 Tage vor der Paarung).In einer anderen Studie an Ratten, in der männliche Ratten über 30 Tage mit Amlodi-pinbesilat in Dosen behandelt wurden, die, bezogen auf mg/kg, mit der Dosierung beim Menschen vergleichbar waren, wurde so-wohl eine Abnahme des follikelstimulieren-den Hormons und des Testosterons im Plasma als auch eine Abnahme der Sper-miendichte und eine Verringerung reifer Spermatiden und Sertoli-Zellen gefunden.Bei Ratten und Mäusen, die über zwei Jahre Amlodipin in Tagesdosen von 0,5, 1,25 und 2,5 mg/kg im Futter erhielten, ergaben sich keine Hinweise auf eine Kanzerogenität. Die höchste Dosis (für Mäuse ebenso viel und für Ratten das Doppelte* der empfohlenen Maximaldosis von 10 mg beim Menschen, bezogen auf mg/m²) lag nahe an der maxi-mal von Mäusen tolerierten Dosis, jedoch nicht an der von Ratten.Mutagenitätsstudien ergaben keine arznei-mittelbedingten Wirkungen auf dem Gen-oder auf dem Chromosomen-Niveau.*Ausgehend von einem 50 kg schweren Pa-tientenPHARMAZEUTISCHE ANGABENListe der sonstigen Bestandteile Mikrokristalline Cellulose Vorverkleisterte MaisstärkeCarboxymethylstärke-Natrium (Typ A) (Ph.Eur.)Magnesiumstearat (Ph.Eur.) [pflanzlich] Hochdisperses SiliciumdioxidLactose-Monohydrat MaisstärkeHyprolose (53,4-80,5 % Hydroxypropoxy-Gruppen)Macrogol 8000 Carmellose CalciumEisen(III)-hydroxid-oxid x H2 O (E172) Eisen(III)-oxid (E172)InkompatibilitätenNicht zutreffend.Dauer der Haltbarkeit2 JahreBesondere Vorsichtsmaßnahmen für die AufbewahrungNicht über 30°C lagern.In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.Art und Inhalt des Behältnisses | Packungsgrößen (Blisterpackungen OPA/Al/PVC//Al): 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56,60, 90, 98 und 100 Tabletten, in einer Falt-schachtel.Packungsgrößen (perforierte Einzeldosis-Blisterpackungen OPA/Al/PVC//Al): 7 x 1,10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 56 x 1,60 x 1, 90 x 1, 98 x 1 und 100 x 1Tablette, in einer Faltschachtel.Es werden möglicherweise nicht alle Pa-ckungsgrößen in den Verkehr gebracht.6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die BeseitigungKeine besonderen Anforderungen.Nicht verwendetes Arzneimittel oder Ab-fallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.INHABER DER ZULASSUNGTAD Pharma GmbH Heinz-Lohmann-Straße 527472 CuxhavenTel.: (04721) 606-0Fax: (04721) 606-333E-Mail: info@tad.deZULASSUNGSNUMMER2203031.00.00DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNGDatum der Erteilung der Zulassung: 13.01.2020Datum der letzten Verlängerung der Zulas-sung: 09.09.2024STAND DER INFORMATIONFebruar 2025VERKAUFSABGRENZUNGVerschreibungspflichtig |
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