Caprelsa 100 mg axicorp Filmtabletten
Verschreibungsinformationen
Versicherungsliste
Informationen zur Abgabe
Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Name des Präparats
Gluten/Laktose
Laktose: Nein
Darreichungsform
Hersteller
Letzte Aktualisierung der Fachinformation
Mediately App verwenden
Schnellerer Zugriff auf Medikamenteninformationen.
Über 36k bewertungen
Fachinfo - Caprelsa 100 mg
Caprelsa ist indiziert für die Behandlung eines aggressiven und symptomatischen Rearranged during Transfection (RET)-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinoms (MTC) bei Patienten mit nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.
Caprelsa ist angezeigt für Erwachsene sowie Jugendliche und Kinder im Alter von 5 Jahren und älter.
Die Behandlung sollte durch einen Arzt veranlasst und überwacht werden, der mit der Behandlung des MTC und mit der Anwendung von Arzneimitteln gegen Krebs sowie mit der Auswertung von Elektrokardiogrammen (EKG) Erfahrung hat.
Rearranged during transfection (RET)-Status
Da die Wirksamkeit von Caprelsa auf Grundlage der verfügbaren Daten bei Patienten ohne identifizierte RET-Mutation als unzureichend angesehen wird, sollte das Vorhandensein einer RET-Mutation vor Beginn der Behandlung mit Caprelsa durch einen validierten Test bestätigt werden. Bei der Ermittlung des RET-Mutationsstatus sollten Gewebeproben möglichst zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns anstatt zum Zeitpunkt der Diagnose gewonnen werden.
Dosierung bei erwachsenen Patienten mit MTC
Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 300 mg, eingenommen unabhängig von den Mahlzeiten zu ungefähr derselben Tageszeit.
Falls eine Dosis ausgelassen wird, sollte sie eingenommen werden, sobald der Patient dies bemerkt. Wenn der Zeitraum bis zur nächsten regulären Dosis weniger als 12 Stunden beträgt, sollte der Patient die ausgelassene Dosis nicht einnehmen. Patienten sollten keine doppelte Dosis (zwei Dosen zur selben Zeit) einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.
Dosisanpassungen bei erwachsenen Patienten mit MTC
Das QTc-Intervall sollte vor Behandlungsbeginn sorgfältig ausgewertet werden. Im Falle einer Toxizität des Grades 3 oder höher nach Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) oder einer Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG soll die Gabe von Caprelsa zumindest zeitweilig ausgesetzt werden und in einer reduzierten Dosierung wieder aufgenommen werden, wenn keine Toxizität mehr vorliegt oder sich bis zum CTCAE-Grad 1 verbessert hat (siehe Abschnitt 4.4). Die tägliche 300-mg-Dosis kann auf 200 mg (zwei 100-mg-Tabletten) und danach bei Bedarf auf 100 mg reduziert werden. Der Patient muss entsprechend überwacht werden. Bedingt durch die 19-tägige Halbwertszeit können Nebenwirkungen einschließlich einer Verlängerung des QTc-Intervalls möglicherweise nicht schnell überwunden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit MTC
Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen sollte auf Basis der Körperoberfläche (KOF) in mg/m2 erfolgen. Kindern und Jugendlichen, die mit Caprelsa behandelt werden, deren Eltern oder Pflegekräften muss der Einnahmeplan/das Therapietagebuch ausgehändigt werden und sie müssen über die einzunehmende Dosis für die Initialtherapie sowie über jede Dosisanpassung informiert werden. Empfohlene Dosisregime und Dosismodifikationen sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1: Dosierungsnomogramm für Kinder und Jugendliche mit MTC
| KOF (m2) | Anfangsdosis (mg)a | Erhöhte Dosis (mg)bbei guter Verträglichkeit der Anfangsdosis nach 8 Wochen | Reduzierte Dosis (mg)c |
| 0,7 bis < 0,9 | 100 jeden zweiten Tag | 100 täglich | – |
| 0,9 bis < 1,2 | 100 täglich | 7-Tage-Plan:100-200-100-200-100-200-100 | 100 jeden zweiten Tag |
| 1,2 bis < 1,6 | 7-Tage-Plan:100-200-100-200-100-200-100 | 200 täglich | 100 täglich |
| ≥ 1,6 | 200 täglich | 300 täglich | 7-Tage-Plan:100-200-100-200-100-200-100 |
a Die Anfangsdosis ist die Dosis, mit der die Behandlung initiiert werden sollte.
b Höhere Vandetanib-Dosen über 150 mg/m2 wurden in klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen nicht angewendet.
c Patienten mit einer Nebenwirkung, die eine Dosisreduktion erforderlich macht, sollten die Einnahme von Vandetanib für mindestens eine Woche unterbrechen. Nach vollständiger Erholung von der Nebenwirkung kann die Einnahme danach mit reduzierter Dosis wieder aufgenommen werden.
Dosisanpassungen bei Kindern und Jugendlichen mit MTC
-
Bei einem Ereignis mit CTCAE-Grad 3 oder einer höheren Toxizität oder einer Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG sollte die Behandlung mit Vandetanib zumindest zeitweilig ausgesetzt und mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden, sobald kein Toxizitätszeichen mehr vorliegt oder sich dieses bis zu einem CTCAE-Grad 1 verbessert hat.
-
Patienten, die die Anfangsdosis (a in Tabelle 1) erhalten, sollten die Behandlung mit der reduzierten Dosis (c in Tabelle 1) wieder aufnehmen.
-
Patienten, die die erhöhte Dosis erhalten (b in Tabelle 1), sollten die Behandlung mit der Anfangsdosis (a in Tabelle 1) wieder aufnehmen. Sollte ein anderes Ereignis der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des Grades 3 oder eine höhere Toxizität oder eine Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG eintreten, sollte die Behandlung mit Caprelsa zumindest zeitweilig ausgesetzt und mit der reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (c in Tabelle 1), sobald keine Toxizität mehr vorliegt oder sich diese bis zu einem CTCAE-Grad 1 verbessert hat.
-
Wenn ein weiteres Ereignis des CTCAE-Grades 3 oder eine höhere Toxizität oder eine Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG auftritt, sollte die Behandlung mit Vandetanib dauerhaft abgesetzt werden.
Der Patient muss entsprechend überwacht werden. Bedingt durch die 19-tägige Halbwertszeit können Nebenwirkungen einschließlich einer Verlängerung des QTc-Intervalls möglicherweise nicht schnell überwunden werden (siehe Abschnitt 4.4).
Dauer der Anwendung
Vandetanib kann angewendet werden bis zur Progression der Erkrankung oder bis der Nutzen der Fortsetzung der Behandlung nicht mehr deren Risiken überwiegt. Dabei soll die Schwere der Nebenwirkungen (siehe Abschnitt 4.8) im Verhältnis zum Ausmaß der klinischen Stabilisierung des Tumorstatus abgewogen werden.
Besondere Patientengruppen Kinder und Jugendliche
Caprelsa sollte Kindern unter 5 Jahren nicht gegeben werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Caprelsa bei Kindern unter 5 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Für Kinder jünger als 9 Jahre mit hereditärem MTC liegen keine Erfahrungen vor (siehe
Abschnitt 5.1). Patienten im Alter von 5 bis 18 Jahren sollten Dosierungen gemäß dem Nomogramm in Tabelle 1 erhalten. Höhere Dosen von Vandetanib über 150 mg/m2 wurden in klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen nicht angewendet.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Es liegen nur begrenzte Daten mit Vandetanib bei Patienten älter als 75 Jahre mit MTC vor.
Eingeschränkte Nierenfunktion bei erwachsenen Patienten mit MTC
Eine pharmakokinetische Studie mit Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz zeigt, dass die Vandetanib-Exposition nach einer Einzeldosis bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥ 30 bis < 50 ml/min) und schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) bei Behandlungsbeginn bis zu 1,5-, 1,6- bzw. 2-fach erhöht ist (siehe Abschnitt 5.2). Klinische Daten lassen vermuten, dass keine Änderung der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion erforderlich ist. Mit 300 mg liegen für Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz begrenzte Daten vor: Bei 5 von 6 Patienten musste die Dosierung aufgrund einer QT-Verlängerung als Nebenwirkung auf 200 mg erniedrigt werden. Die Anfangsdosis sollte bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz auf 200 mg reduziert werden; Sicherheit und Wirksamkeit mit 200 mg sind allerdings nicht nachgewiesen (siehe Abschnitt 4.4). Vandetanib wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz empfohlen, da Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nur begrenzt vorliegen und Sicherheit und Wirksamkeit bisher nicht nachgewiesen wurden.
Eingeschränkte Nierenfunktion bei Kindern und Jugendlichen mit MTC
Für die Anwendung von Vandetanib bei Kindern und Jugendlichen mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Erfahrungen vor. Unter Berücksichtigung der verfügbaren Daten von erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
-
Bei Kindern und Jugendlichen mit leichter Niereninsuffizienz wird keine Änderung der Anfangsdosis empfohlen.
-
Die in Tabelle 1 aufgeführte reduzierte Dosis sollte bei Kindern und Jugendlichen mit mittelschwerer Niereninsuffizienz angewendet werden. Individuelles Patientenmanagement durch den Arzt wird benötigt, besonders bei Kindern und Jugendlichen mit geringer KOF.
-
Vandetanib wird bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer Niereninsuffizienz nicht empfohlen.
Eingeschränkte Leberfunktion
Vandetanib wird nicht für die Anwendung bei erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen mit Leberfunktionsstörungen empfohlen (Serumbilirubin höher als das 1,5-Fache des oberen Referenzwertes [Upper Limit of Reference Range, ULRR]; dieses Kriterium trifft nicht zu auf Patienten mit Meulengracht-Krankheit und Alaninaminotransferase [ALT], Asparataminotransferase [AST] oder alkalischer Phosphatase [AP] höher als das 2,5-Fache des ULRR oder höher als das 5-Fache des ULRR, wenn dies durch den Arzt mit Lebermetastasen in Verbindung gebracht wird), da nur begrenzte Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vorliegen und die Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen wurden (siehe Abschnitt 4.4).
Pharmakokinetische Daten von Probanden lassen vermuten, dass keine Änderung der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).
Art der Anwendung
Caprelsa ist zur oralen Einnahme. Für Patienten, die Schwierigkeiten beim Schlucken haben, können die Vandetanib-Tabletten in einem halben Glas mit kohlensäurefreiem Wasser dispergiert werden. Es dürfen keine anderen Flüssigkeiten verwendet werden. Die Tablette wird unzerdrückt in das Wasser gegeben und so lange gerührt, bis die Tablette vollständig dispergiert ist (ca. 10 Minuten). Die entstandene Dispersion sollte sofort getrunken werden. Reste im Glas werden ggf. erneut mit einem halben Glas Wasser gemischt und getrunken. Die Flüssigkeit kann auch über Nasen-Magen-Sonden oder Magensonden gegeben werden.
-
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.
-
Kongenitales Long-QTc-Syndrom.
-
Patienten mit einem QTc-Intervall von über 480 ms.
-
Die gleichzeitige Anwendung von Vandetanib und den folgenden Arzneimitteln, die bekanntermaßen ebenfalls das QTc-Intervall verlängern und/oder Torsade de pointes induzieren: arsenhaltige Arzneimittel, Cisaprid, Erythromycin intravenös (i. v.), Toremifen, Mizolastin, Moxifloxacin, Antiarrhythmika der Klassen IA und III (siehe Abschnitt 4.5).
-
Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).
Im Hinblick auf die assoziierten Risiken ist es wichtig, die Behandlung mit Vandetanib auf Patienten mit einem wirklichen Bedarf für eine Therapie, d. h. mit einem symptomatisch-aggressiven Verlauf der Erkrankung, zu beschränken. Eine symptomatische Erkrankung oder eine progressive Erkrankung allein ist nicht ausreichend für die Notwendigkeit einer Behandlung mit Vandetanib. Die Änderungsrate in Biomarkerspiegeln wie die des Calcitonins (CTN) und/oder des carcinoembryonalen Antigens (CEA) sowie die Änderungsrate des Tumorvolumens während des beobachtenden Abwartens kann nicht nur dazu beitragen, Patienten mit einem Bedarf für die Therapie, sondern auch den optimalen Zeitpunkt für den Beginn der Behandlung mit Vandetanib zu erkennen.
QTc-Verlängerung und Torsade de pointes
Vandetanib ist in der Dosierung von 300 mg mit einer erheblichen und konzentrationsabhängigen Verlängerung des QTc-Intervalls (Durchschnitt 28 ms, Median 35 ms) assoziiert. Erstmalige QTc-Verlängerungen traten üblicherweise in den ersten 3 Monaten der Behandlung auf, traten aber auch nach dieser Zeit erstmalig auf. Die Halbwertszeit von Vandetanib (19 Tage) macht diese Verlängerung des QTc-Intervalls besonders problematisch (siehe Abschnitt 4.8). In einer Phase-III-Studie wurde bei 11 % der Patienten mit MTC, die eine Dosis von 300 mg täglich erhielten, eine QTc-Verlängerung im EKG bis über 500 ms beobachtet. Eine QTc-Verlängerung im EKG scheint dosisabhängig zu sein. Bei Patienten, die 300 mg Vandetanib täglich erhielten, wurden gelegentlich Torsade de pointes und ventrikuläre Tachykardien beobachtet. Das Risiko für Torsade de pointes kann bei Patienten mit Elektrolytveränderungen erhöht sein (siehe Abschnitt 4.8).
Die Behandlung mit Vandetanib darf bei Patienten, deren QTc-Intervall im EKG größer als 480 ms ist, nicht begonnen werden. Vandetanib soll Patienten mit Torsade de pointes in der Vorgeschichte nicht gegeben werden. Vandetanib wurde bei Patienten mit ventrikulären Arrhythmien oder kürzlichem Myokardinfarkt nicht untersucht.
Ein EKG sowie Messungen der Serumspiegel von Kalium, Kalzium und Magnesium sowie des thyroidstimulierenden Hormons (TSH) sollten bei Behandlungsbeginn, 1, 3, 6 und 12 Wochen nach Behandlungsbeginn sowie danach alle 3 Monate über mindestens ein Jahr vorgenommen werden.
Diese Termine sollten nach einer Dosisreduktion aufgrund einer QTc-Verlängerung und nach einer Dosisunterbrechung, die mehr als zwei Wochen andauert, erneut eingehalten werden. EKGs und Blutuntersuchungen sollten auch vorgenommen werden, wenn es während dieser Zeit oder danach klinisch angezeigt ist. Eine häufige EKG-Überwachung des QTc-Intervalls sollte fortgesetzt werden.
Serumkalium-, Serummagnesium- und Serumkalziumspiegel sollten innerhalb der Normwerte gehalten werden, um das Risiko einer QTc-Verlängerung im EKG zu reduzieren.
Zusätzliche Kontrollen des QTc-Intervalls, der Elektrolyte und der Nierenfunktion sind besonders bei Diarrhö, Zunahme von Diarrhö/Dehydratation, unausgeglichenem Elektrolythaushalt und/oder Niereninsuffizienz erforderlich. Wenn das QTc-Intervall erheblich ansteigt, aber unter 500 ms bleibt, sollte ein Kardiologe zurate gezogen werden.
Die Anwendung von Vandetanib zusammen mit Wirkstoffen, die bekanntermaßen das QTc-Intervall im EKG verlängern, ist kontraindiziert oder wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung von Vandetanib mit Ondansetron wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten, bei denen einmalig eine Verlängerung des QTc-Intervalls auf ≥ 500 ms auftritt, sollen die Einnahme von Vandetanib beenden. Wenn nachgewiesen wurde, dass das QTc-Intervall auf Werte vor Behandlungsbeginn zurückgegangen ist und eine mögliche Störung im Elektrolythaushalt korrigiert wurde, kann die Einnahme mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden.
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom, PRES (Reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom, RPLS)
PRES ist ein Syndrom subkortikaler vasogener Ödeme, das mittels MRT des Gehirns diagnostiziert wird. Es wurde während der Behandlung mit Vandetanib in Kombination mit einer Chemotherapie selten beobachtet. PRES wurde auch bei Patienten beobachtet, die Vandetanib als Monotherapie erhielten. Dieses Syndrom sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Sehstörungen, Verwirrtheit oder eine Veränderung der mentalen Funktion auftreten. Ein MRT des Gehirns sollte bei jedem Patienten mit Krampfanfällen, Konfusion oder veränderter mentaler Funktion durchgeführt werden.
Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) und andere Hautreaktionen
SCARs, einschließlich toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), die lebensbedrohlich oder tödlich sein können, wurden im Zusammenhang mit einer Behandlung mit Vandetanib berichtet. Zum Zeitpunkt der Verschreibung sollten Patienten über Anzeichen und Symptome informiert und engmaschig auf Hautreaktionen überwacht werden. Bei Verdacht auf SJS oder TEN sollte Vandetanib abgesetzt und der Patient an einen Facharzt zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Sollte sich der Verdacht auf SJS oder TEN bestätigen, sollte Vandetanib dauerhaft abgesetzt und eine alternative Behandlung in Betracht gezogen werden (sofern angemessen).
Fotosensitive Reaktionen wurden bei Patienten beobachtet, die Vandetanib erhalten haben. Aufgrund des potenziellen Risikos für fototoxische Reaktionen, die mit der Vandetanib-Behandlung in Zusammenhang stehen, sollte der Exposition gegenüber Sonnenlicht durch das Tragen zusätzlicher Kleidung und/oder Sonnenschutzmittel Rechnung getragen werden.
Leichte bis mäßige Hautreaktionen können symptomatisch oder mittels Dosisreduktion oder Dosisunterbrechung behandelt werden.
Diarrhö
Diarrhö ist sowohl ein Symptom, das mit der Krankheit in Zusammenhang steht, als auch eine bekannte Nebenwirkung von Vandetanib. Zur Behandlung der Diarrhö werden die üblicherweise bei Diarrhö angewendeten Arzneimittel empfohlen. QTc-Intervall und Serumelektrolyte sollten häufiger überwacht werden. Bei schwerer Diarrhö (CTCAE-Grad 3–4) soll die Vandetanib-Therapie bis zur Besserung der Diarrhö unterbrochen werden. Nach Besserung sollte die Behandlung mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).
Hämorrhagie
Wenn Vandetanib bei Patienten mit Gehirnmetastasen angewendet wird, ist Vorsicht geboten, da über intrakranielle Blutungen berichtet wurde.
Herzinsuffizienz
Bei Patienten, die mit Vandetanib behandelt wurden, wurde Herzinsuffizienz beobachtet. Eine Unterbrechung oder ein Abbruch der Behandlung kann bei Patienten mit Herzinsuffienz erforderlich sein. Diese ist möglicherweise nach Beendigung der Vandetanib-Therapie nicht reversibel. Einige Fälle verliefen tödlich.
Hypertonie
Bei Patienten unter Behandlung mit Vandetanib wurde Hypertonie, einschließlich hypertensiver Krisen, beobachtet. Patienten sollten hinsichtlich Hypertonie überwacht und bei Bedarf behandelt werden. Wenn der Bluthochdruck durch medizinische Behandlung nicht kontrolliert werden kann, sollte die Vandetanib-Therapie nicht wieder aufgenommen werden, bis der Bluthochdruck medizinisch unter Kontrolle ist. Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.8).
Komplikationen bei der Wundheilung
Es wurden keine formellen Studien zur Wirkung von Vandetanib auf die Wundheilung durchgeführt. Bei Patienten, die den VEGF-Signalweg hemmende Arzneimittel erhalten, kann es zu einer Beeinträchtigung der Wundheilung kommen und dies wurde auch bei Patienten unter Vandetanib berichtet. Obwohl es sehr wenige Hinweise auf eine optimale Dauer der Behandlungsunterbrechung vor einer geplanten Operation gibt, sollte auf der Grundlage einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung eine vorübergehende Unterbrechung der Vandetanib-Behandlung für mindestens
4 Wochen vor einer geplanten Operation in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung über die Wiederaufnahme der Behandlung mit Vandetanib nach einem größeren chirurgischen Eingriff sollte auf der klinischen Beurteilung einer ausreichenden Wundheilung beruhen.
Osteonekrose
Bei Patienten, die mit Vandetanib behandelt wurden, wurden Fälle von Osteonekrose, einschließlich Osteonekrose des Kiefers, berichtet. Einige Fälle wurden bei Patienten berichtet, die zuvor oder
gleichzeitig eine antiresorptive Knochentherapie erhalten hatten. Vor Behandlungsbeginn und regelmäßig während der Therapie mit Vandetanib sollte eine zahnärztliche Untersuchung durchgeführt werden. Patienten sollten hinsichtlich der Mundhygiene beraten werden. Falls möglich, sollte die Behandlung mit Vandetanib mindestens 4 Wochen vor geplanten zahnchirurgischen Eingriffen oder invasiven Zahnbehandlungen unterbrochen werden, insbesondere bei Patienten, die mit Wirkstoffen behandelt werden, die mit Osteonekrose assoziiert sind, wie z.B. Bisphosphonate. Bei Patienten, die eine Osteonekrose entwickeln, sollte ein Absetzen von Vandetanib in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).
Aneurysmen und Arteriendissektionen
Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Caprelsa sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
Nierenversagen
Bei Patienten, die mit Vandetanib behandelt werden, wurde über Nierenversagen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Dosisunterbrechungen, -anpassungen oder Absetzen der Behandlung können erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).
Die Vandetanib-Exposition ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht. Die Anfangsdosis von Vandetanib sollte bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥ 30 bis < 50 ml/min) auf 200 mg reduziert und das QT-Intervall engmaschig überwacht werden.
Vandetanib wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz empfohlen (Clearance unter 30 ml/min) (siehe Abschnitte 4.2, 5.1 und 5.2). Es liegen keine Informationen zu dialysepflichtigen Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium vor.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Vandetanib wird nicht für die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion (Serumbilirubin höher als das 1,5-Fache des oberen Referenzwertes) empfohlen, da Daten von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nur begrenzt vorliegen und die Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen wurden. Pharmakokinetische Daten von Probanden lassen vermuten, dass keine Änderung der Anfangsdosis bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).
Erhöhungen der Alaninaminotransferase
Bei Patienten, die mit Vandetanib behandelt werden, kommt es häufig zu Erhöhungen der Alaninaminotransferase. Ein Großteil der Erhöhungen geht unter fortgesetzter Therapie mit Vandetanib zurück, andere gehen üblicherweise nach einer 1–2-wöchigen Unterbrechung der Therapie zurück. Eine periodische Überwachung der Alaninaminotransferase wird empfohlen.
Interstitielle Lungenerkrankung
Bei Patienten, die Vandetanib erhielten, wurde eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) beobachtet, die in einigen Fällen tödlich verlief. Bei Patienten, bei denen Symptome einer Atemwegserkrankung wie Atemnot, Husten und Fieber auftreten, sollte die Behandlung mit Vandetanib unterbrochen und unverzüglich eine Untersuchung eingeleitet werden. Wenn sich der Verdacht auf eine ILD bestätigt, sollte die Behandlung mit Vandetanib dauerhaft abgebrochen und der Patient entsprechend behandelt werden.
CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Vandetanib und starken CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenobarbital) sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).
CTN unter 500 pg/ml
Der Nutzen von Vandetanib bei Patienten mit CTN unter 500 pg/ml wurde nicht nachgewiesen. Deshalb sollte die Anwendung bei Patienten mit CTN < 500 pg/ml aufgrund der mit der Vandetanib-Behandlung verbundenen Risiken sorgfältig geprüft werden.
Kinder und Jugendliche
Basierend auf der Größenmessung bei allen Untersuchungsterminen wiesen alle Kinder und Jugendlichen im Rahmen einer pädiatrischen Studie ein lineares Wachstum während der Anwendung von Vandetanib auf. Es stehen jedoch keine Langzeitdaten in Bezug auf die Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen zur Verfügung.
Patientenpass
Alle Ärzte, die Caprelsa verschreiben, müssen mit der Arzt-Information und den Behandlungsrichtlinien vertraut sein. Der verschreibende Arzt muss die Risiken der Caprelsa-Therapie mit dem Patienten besprechen. Mit jeder Verschreibung wird dem Patienten der Patientenpass ausgehändigt.
Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Effekte von Vandetanib auf andere Arzneimittel
Die Exposition von Midazolam (CYP3A4-Substrat) wurde bei gesunden Probanden bei gleichzeitiger Gabe einer Einzeldosis von 800 mg Vandetanib nicht beeinflusst.
Vandetanib ist ein Inhibitor des organischen Kationentransporters 2 (OCT2). Bei gleichzeitiger Gabe mit Vandetanib waren die AUC(0–t) und Cmax von Metformin (OCT2-Substrat) bei gesunden Probanden mit Wildtyp für OCT2 um 74 % bzw. 50 % erhöht und die ClR von Metformin war um 52 % erniedrigt. Bei Patienten, die gleichzeitig Metformin und Vandetanib erhalten, werden eine angemessene klinische Überwachung und/oder Laborkontrollen empfohlen. Diese Patienten benötigen möglicherweise eine geringere Metformin-Dosis.
Bei gesunden Probanden waren die AUC(0–t) und Cmax von Digoxin (P-Glykoprotein-[P-gp-]Substrat) bei gleichzeitiger Gabe aufgrund der Inhibition des P-gp durch Vandetanib um 23 % bzw. 29 % erhöht. Darüber hinaus kann der bradykarde Effekt von Digoxin das durch Vandetanib bedingte Risiko für QTc-Intervall-Verlängerung und Torsade de pointes erhöhen. Daher werden bei Patienten, die gleichzeitig Digoxin und Vandetanib erhalten, eine angemessene klinische Überwachung (z. B. EKG) und/oder Laborkontrollen empfohlen. Diese Patienten benötigen möglicherweise eine geringere Digoxin-Dosis. (Zur Überwachung von Vandetanib, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Bezüglich anderer P-gp-Substrate, wie zum Beispiel Dabigatran, wird bei Kombination mit Vandetanib eine klinische Überwachung empfohlen.
Effekte anderer Arzneimittel auf Vandetanib
Bei gesunden Probanden wurde zwischen Vandetanib (Einzeldosis von 300 mg) und dem potenten CYP3A4-Inhibitor Itraconazol (wiederholte Dosen von 200 mg einmal täglich) keine klinisch signifikante Interaktion gezeigt. Bei gesunden männlichen Probanden war die Vandetanib-Exposition bei einer gleichzeitigen Gabe mit dem potenten CYP3A4-Induktor Rifampicin um 40 % vermindert. Die Gabe von Vandetanib mit potenten CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden.
Bei gleichzeitiger Gabe mit Omeprazol war die Cmax von Vandetanib bei gesunden Probanden um 15 % erniedrigt, während die AUC(0–t) von Vandetanib nicht beeinflusst wurde. Weder Cmax noch AUC(0–t) von Vandetanib wurden bei gleichzeitiger Gabe mit Ranitidin beeinflusst. Daher ist keine Anpassung der Dosierung von Vandetanib erforderlich, wenn Vandetanib zusammen mit Omeprazol oder Ranitidin angewendet wird.
Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Die biliäre Exkretion von unverändertem Vandetanib ist einer der Ausscheidungswege von Vandetanib. Vandetanib ist kein Substrat des Multidrug Resistance Protein 2 (MRP2), des P-Glykoproteins (P-gp) oder des Breast Cancer Resistance Protein (BCRP).
Arzneimittel, die bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern
Es wurde gezeigt, dass Vandetanib das QTc-Intervall im EKG verlängert; gelegentlich wurde von Torsade de pointes berichtet. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Vandetanib und Arzneimitteln, die ebenfalls bekanntermaßen das QTc-Intervall verlängern und/oder Torsade de pointes induzieren, abhängig von existierenden alternativen Therapien, entweder kontraindiziert oder wird nicht empfohlen.
-
Kontraindizierte Kombinationen (siehe Abschnitt 4.3): Cisaprid, Erythromycin intravenös (i. v.), Toremifen, Mizolastin, Moxifloxacin, arsenhaltige Arzneistoffe, Antiarrhythmika der Klassen IA und III
-
Kombinationen, die nicht empfohlen werden: Methadon, Haloperidol, Amisulprid, Chlorpromazin, Sulpirid, Zuclopenthixol, Halofantrin, Pentamidin und Lumefantrin.
Wenn es keine angemessene Alternativbehandlung gibt, können nicht empfohlene Kombinationen mit Vandetanib bei zusätzlicher Überwachung des QTc-Intervalls, Bestimmung der Elektrolyte und weiterer Kontrolle bei Beginn oder Verschlimmerung einer Diarrhö eingesetzt werden.
Die Ergebnisse einer pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudie wiesen darauf hin, dass die gleichzeitige Anwendung mit Ondansetron bei gesunden Probanden wenig Einfluss auf die Pharmakokinetik von Vandetanib zu haben schien, aber einen kleinen additiven Effekt auf die Verlängerung des QTc-Intervalls von ca. 10 ms hatte. Daher wird die gleichzeitige Anwendung von Ondansetron und Vandetanib nicht empfohlen. Wenn Ondansetron und Vandetanib gleichzeitig gegeben werden, sind eine engmaschigere Kontrolle der Serumelektrolyte und des EKGs und eine konsequente Behandlung jeglicher Auffälligkeiten erforderlich.
Vitamin-K-Antagonisten
Die Anwendung von Antikoagulanzien ist bei Krebspatienten wegen ihres erhöhten Thromboserisikos häufig. Wenn entschieden wird, dass der Patient mit Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden soll, wird aufgrund der hohen intraindividuellen Variabilität des Ansprechens auf die Antikoagulation und die Möglichkeit einer Wechselwirkung zwischen Vitamin-K-Antagonisten und der Chemotherapie eine häufigere Überprüfung der INR (International Normalized Ratio) empfohlen.
Frauen im gebärfähigen Alter / Kontrazeption bei Männern & Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter und zeugungsfähige Männer müssen während der Behandlung und für mindestens vier Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Vandetanib bei Schwangeren vor. Wie aufgrund der pharmakologischen Wirkung zu erwarten, zeigte Vandetanib bei Ratten signifikante Wirkungen auf alle Stadien der weiblichen Reproduktion (siehe Abschnitt 5.3).
Wenn Vandetanib während der Schwangerschaft angewendet oder die Patientin während der Therapie mit Vandetanib schwanger wird, sollte sie über das Risiko für fetale Anomalien oder eine Fehlgeburt aufgeklärt werden. Die Behandlung der Schwangeren sollte nur dann fortgeführt werden, wenn der potenzielle Nutzen für die Mutter das Risiko für den Fötus überwiegt.
Stillzeit
Es liegen keine Daten über die Anwendung von Vandetanib bei stillenden Frauen vor. Vandetanib und/oder seine Metaboliten gehen bei Ratten in die Muttermilch über und finden sich im Plasma der Jungen nach Gabe an säugende Ratten wieder (siehe Abschnitt 5.3).
Das Stillen ist während der Behandlung mit Vandetanib kontraindiziert.
Fertilität
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Vandetanib auf die Fertilität beim Menschen vor. Die Ergebnisse tierexperimenteller Studien weisen darauf hin, dass Vandetanib die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).
Auswirkungen auf die Reproduktion bei Kindern und Jugendlichen, die mit Vandetanib behandelt werden, sind nicht bekannt.
Studien zu den Auswirkungen von Vandetanib auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Es wurde jedoch über Erschöpfung und verschwommenes Sehen berichtet; Patienten, bei denen diese Symptome auftreten, müssen beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Diarrhö, Hautausschlag, Übelkeit, Hypertonie und Kopfschmerzen.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien festgestellt, die mit Patienten durchgeführt wurden, die Vandetanib als Therapie gegen MTC erhielten, sowie in der Zeit nach Markteinführung. Ihre Häufigkeit wird in Tabelle 2, Nebenwirkungen gemäß dem Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS-III), aufgelistet gemäß MedDRA-Systemorganklassen (SOC) und auf dem Preferred Term Level und dann nach Häufigkeitsklassifizierung, dargestellt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der vorliegenden Daten nicht abschätzbar).
| Tabelle 2: Nebenwirkungen und Systemorganklasse | ||||
| Systemorganklas se | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Nicht bekannt |
| Infektionen und parasitäre Erkrankungen | Nasopharyngitis, Bronchitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen | Pneumonie, Sepsis, Influenza, Zystitis, Sinusitis, Laryngitis, Folliculitis, Furunkel,Pilzinfektion, Pyelonephritis | Appendizitis, Staphylokokken-Infektion, Divertikulitis, Zellulitis, Abszess der Abdominalwand | |
| Endokrine Erkrankungen | Hypothyreose | |||
| Stoffwechsel- und Ernährungsstörun gen | Appetitabnahme, Hypokalzämie | Hypokaliämie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Dehydratation,Hyponatriämie | Malnutrition | |
| Psychiatrische Erkrankungen | Schlafstörungen, Depression | Angst | ||
| Tabelle 2: Nebenwirkungen und Systemorganklasse | ||||
| Systemorganklas se | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Nicht bekannt |
| Erkrankungen des Nervensystems | Kopfschmerzen, Parästhesie, Dysästhesie, Schwindel | Tremor, Lethargie, Bewusstseinsverlus t, Gleichgewichts-störungen, Geschmacksstörun gen | Konvulsion, Klonus, Gehirnödeme | |
| Augenerkrankung en | Verschwommenes Sehen, Strukturveränderung der Hornhaut (einschließlich Ablagerungen aufder Hornhaut und Hornhauttrübungen) | Sehstörung, Halos, Photopsie, Glaukome, Konjunktivitis, Augentrockenheit, Keratopathie | Katarakt, Akkomodations-störungen | |
| Herzerkrankunge n | Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG (*) (**) | Herzinsuffizienz, akutes Herzversagen, Frequenz- und Rhythmus-störungen, Reizleitungs-störungen, ventrikuläre Arrhythmien undHerzstillstand | ||
| Gefäßerkrankung en | Hypertonie | Hypertensive Krisen, ischämischezerebrovaskuläre Störungen | Aneurysmen und Arteriendissek-tionen | |
| Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums undMediastinums | Epistaxis, Hämoptyse, Pneumonitis | Respiratorisches Versagen, Aspirations-pneumonie | ||
| Erkrankungen des Gastrointestinaltr akts | Abdominalschmerz, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Dyspepsie | Kolitis, Mundtrockenheit, Stomatitis, Dysphagie, Obstipation, Gastritis,gastrointestinale Hämorrhagie | Pankreatitis, Peritonitis, Ileus, intestinale Perforation, fäkale Inkontinenz | |
| Leber- und Gallenerkrankungen | Cholelithiasis | |||
| Tabelle 2: Nebenwirkungen und Systemorganklasse | ||||
| Systemorganklas se | Sehr häufig | Häufig | Gelegentlich | Nicht bekannt |
| Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebe s | Reaktion aufgrund von Lichtempfindlichkeit, Ausschlag und andere Hautreaktionen (darunter Akne, trockene Haut, Dermatitis, Pruritus),Nagelerkrankungen | Palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Alopezie | Bullöse Dermatitis | Stevens-Johnson-Syndrom/Toxische epidermale Nekrolyse (***), Erythema multiforme |
| Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen | Osteonekrose, Osteonekrose des Kiefers | |||
| Erkrankungen der Nieren und Harnwege | Proteinurie, Nephro-lithiasis | Dysurie, Hämaturie, Nierenversagen, Pollakisurie,Harndrang | Chromaturie, Anurie | |
| Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort | Asthenie, Erschöpfung, Schmerzen, Ödeme | Pyrexie | Beeinträchtigte Wundheilung | |
| Untersuchungen | QTc-Intervall im EKG verlängert | Anstieg von Serum-ALT und - AST,Gewichtsverlust, Blutkreatininerhöht | Anstieg des Hämoglobins, Anstieg der Serumamylase | |
*13,4 % der Vandetanib-Patienten hatten eine QTc-Zeit (nach Bazett) von ≥ 500 ms verglichen mit 1,0 % Placebo-Patienten. Die QTcF-Verlängerung war > 20 ms bei über 91 % der Patienten, > 60 ms bei 35 %,
> 100 ms bei 1,7 %. Bei acht Prozent der Patienten wurde die Dosierung aufgrund einer QTc-Verlängerung reduziert.
**Einschließlich zwei Todesfällen bei Patienten mit einer QTc-Zeit > 550 ms (ein Fall aufgrund von Sepsis und ein Fall aufgrund von Herzversagen).
*** Siehe Abschnitt 4.4.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Bei Patienten unter Behandlung mit Vandetanib als Monotherapie traten Ereignisse wie Torsade de pointes, interstitielle Lungenerkrankung (manchmal mit tödlichem Ausgang) und PRES (RPLS) auf. Es ist zu erwarten, dass diese Nebenwirkungen bei Patienten, die Vandetanib gegen MTC erhalten, gelegentlich vorkommen.
Okulare Ereignisse wie verschwommenes Sehen kommen bei Patienten, die Vandetanib gegen MTC erhalten, häufig vor. Vorsorgliche Spaltlampenuntersuchungen zeigten Hornhauttrübungen (Vortex-Keratopathien) bei behandelten Patienten; es sind jedoch keine regelmäßigen Spaltlampenuntersuchungen bei Patienten, die Vandetanib erhalten, notwendig.
Nach unterschiedlicher Expositionsdauer waren die mittleren Hämoglobinspiegel bei Patienten, die mit Vandetanib behandelt wurden, im Vergleich zum Ausgangswert um 0,5–1,5 g/dl erhöht.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.
Kinder und Jugendliche
Daten aus klinischen Studien mit Vandetanib bei Kindern und Jugendlichen mit MTC (siehe Abschnitt 5.1), die während der Arzneimittelentwicklung gewonnen wurden, sind begrenzt auf
16 Patienten im Alter von 9 Jahren bis 17 Jahren mit hereditärem, medullärem Schilddrüsenkarzinom (Studie IRUSZACT0098). Obwohl die Studiengröße aufgrund des seltenen Vorkommens von MTC bei Kindern gering ist, wird sie im Hinblick auf die Zielpopulation als repräsentativ erachtet. Die aus dieser Studie gewonnenen Ergebnisse zur Sicherheit sind konsistent zum Sicherheitsprofil von Vandetanib bei erwachsenen Patienten mit MTC. Es stehen keine Langzeitdaten zur Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen zur Verfügung.
Es gibt keine spezifische Behandlung bei einer Überdosierung mit Vandetanib, und mögliche Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden und Patienten wurde eine Zunahme der Häufigkeit und des Schweregrads einiger Nebenwirkungen, wie Hautausschlag, Diarrhö und Hypertonie, bei Mehrfachdosierung von 300 mg und darüber beobachtet. Weiterhin sollte die Möglichkeit der QTc-Verlängerung und Torsade de pointes in Betracht gezogen werden. Dosen von Vandetanib über 150 mg/m2 wurden in klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen nicht angewendet.
Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Überdosierung sollten symptomatisch behandelt werden; insbesondere sollte eine schwere Diarrhö entsprechend behandelt werden. Im Fall einer Überdosierung müssen weitere Dosen ausgesetzt werden, und es müssen geeignete Maßnahmen ergriffen werden, um sicherzustellen, dass kein unerwünschtes Ereignis aufgetreten ist. Das heißt, innerhalb von 24 Stunden muss ein EKG durchgeführt werden, um auf eine QTc-Verlängerung zu untersuchen. Nebenwirkungen, die mit einer Überdosierung im Zusammenhang stehen, können aufgrund der langen Halbwertszeit von Vandetanib länger andauern (siehe Abschnitt 5.2).
Pharmakologische Eigenschaften - Caprelsa 100 mg
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren, ATC-Code: L01EX04.
Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen
Vandetanib ist ein potenter Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (VEGFR-2, auch bekannt als Kinase-Insert-Domain-Rezeptor [KDR]), des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) und der RET-Rezeptortyrosinkinase. Vandetanib ist auch ein submikromolarer Inhibitor des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors 3.
Vandetanib hemmt die VEGF-stimulierte endotheliale Zellmigration, Zellproliferation, das Überleben von Zellen und die Bildung neuer Blutgefäße in In-vitro-Modellen der Angiogenese. Darüber hinaus hemmt Vandetanib die durch den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) stimulierte
EGF-Rezeptortyrosinkinase in Tumorzellen und Endothelzellen. Vandetanib hemmt in vitro die EGFR-abhängige Zellproliferation und das Überleben der Zelle. Vandetanib hemmt außerdem sowohl den Wildtyp als auch die meisten aktiven Mutationen der RET-Rezeptortyrosinkinase und hemmt in vitro signifikant die Proliferation von MTC-Zelllinien.
In vivo reduzierte die Gabe von Vandetanib die Tumorzellen-induzierte Angiogenese, die Tumorgefäßpermeabilität, die Mikrogefäßdichte des Tumors, und es verhinderte das Tumorwachstum einer Reihe von menschlichen Xenograft-Tumormodellen in athymischen Mäusen. Vandetanib hemmte in vivo auch das Wachstum von MTC-Xenograft-Tumoren.
Der genaue Wirkmechanismus von Vandetanib beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten MTC ist unbekannt.
Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen
Klinische Daten zu MTC
Um Sicherheit und Wirksamkeit von Vandetanib 300 mg gegenüber Placebo zu zeigen, wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie (Studie 58) durchgeführt. An der Studie nahmen 331 Patienten mit nicht resektablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem MTC teil. Es wurden nur Patienten mit CTN ≥ 500 pg/ml (konventionelle Einheiten) oder ≥ 146,3 pmol/l (internationale Standard-Einheiten) eingeschlossen. Von den an der Studie teilnehmenden Patienten hatten 10 Patienten unter Vandetanib sowie 4 Patienten unter Placebo (4 % aller Patienten) einen World Health Organization Performance Status-(WHO PS-)Wert von ≥ 2. 28 (12,1 %) der Patienten unter Vandetanib und 10 (10,1 %) der Patienten unter Placebo litten an einer Störung der Herzfunktion. Eine Störung der Herzfunktion wurde definiert als Patienten mit kardiovaskulären Anomalitäten in der Vorgeschichte.
Hauptziel der Studie war es, die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (Progression-Free Survival, PFS) unter Vandetanib im Vergleich zu Placebo zu zeigen. Die sekundären Endpunkte waren die Evaluation der objektiven Gesamtansprechrate (Overall Objective Response Rate, ORR), Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR), definiert als partielles Ansprechen (Partial Response, PR) oder vollständiges Ansprechen (Complete Response, CR) oder stabiles Krankheitsbild, mindestens anhaltend für 24 Wochen (Stable Disease, SD), Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), Zeit bis zur Schmerzverschlimmerung, basierend auf einem Schmerzfragebogen (Brief Pain Inventory, BPI) für die Erfassung schwerster Schmerzen, und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS). Der primäre Endpunkt PFS, ORR und DCR basierten auf einer zentralisierten, unabhängig verblindeten Auswertung der bildgebenden Daten. Biochemisches Ansprechen unter Vandetanib verglichen mit Placebo, gemessen anhand von CTN und CEA, wurde ebenfalls als sekundärer Endpunkt beurteilt.
Die Patienten wurden mit Vandetanib oder Placebo behandelt, bis eine objektive Krankheitsprogression auftrat. Bei objektiver Krankheitsprogression, basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes, wurde die verblindete Studienbehandlung beendet und die Patienten hatten die Möglichkeit, nicht verblindet Vandetanib zu erhalten. 28 der 231 Patienten (12,1 %) unter Vandetanib und 3 der 99 Patienten (3,0 %) unter Placebo brachen die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. 14 der 28 Patienten (50 %), die Vandetanib aufgrund eines unerwünschten Ereignisses nicht weiter einnahmen, brachen die Behandlung ohne Reduzierung der Dosis ab. Bei 5 von
6 Patienten (83 %) mit mittelschwerer Niereninsuffizienz, die mit Vandetanib behandelt wurden, wurde die Dosis aufgrund einer Nebenwirkung auf 200 mg reduziert; bei 1 Patienten war eine weitere Reduktion auf 100 mg erforderlich.
Die Ergebnisse der primären PFS-Analyse zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung in Bezug auf PFS für Patienten, die für Vandetanib verglichen mit Placebo randomisiert waren (Hazard Ratio [HR] = 0,46; 95 %-Konfidenzintervall [KI] = 0,31–0,69; p = 0,0001).
Der PFS-Median für Patienten, die auf Vandetanib randomisiert waren, wurde nicht erreicht; auf Basis von statistischen Datenmodellen, die bis zum 43. Perzentil beobachtet wurden, wurde der PFS-Median auf 30,5 Monate mit einem 95 %-Konfidenzintervall von 25,5 bis 36,5 Monaten prognostiziert. Der PFS-Median bei Patienten, die auf Placebo randomisiert waren, betrug 19,3 Monate. Im Monat 12 betrug der Anteil an lebenden, progressionsfreien Patienten 192 (83 %) bei der Gruppe von Patienten, die auf Vandetanib randomisiert waren, und 63 (63 %) bei den Patienten, die auf Placebo randomisiert waren.
Im Vandetanib-Arm schritt die Krankheit bei insgesamt 73 (32 %) Patienten voran: Bei 64 (28 %) kam es zur Progression nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) und bei 9 (4 %) zum Tod ohne Progression. Die Beobachtung der verbleibenden 158 Patienten (68 %) wurde in der PFS-Analyse zensiert. Im Placebo-Arm war die Krankheit bei insgesamt 51 (51 %) der Patienten vorangeschritten: Bei 46 (46 %) kam es zu Progression nach RECIST und bei 5 (5 %) zum Tod ohne Progression. Die Beobachtung der verbleibenden 49 Patienten wurde in der PFS-Analyse zensiert.
Abbildung 1: Kaplan-Meier-Plot für PFS
| Monate | 0 | 6 | 12 | 18 | 24 | 30 | 36 |
| n-Vandetanib | 231 | 196 | 169 | 140 | 40 | 1 | 0 |
| n-Placebo | 100 | 71 | 57 | 45 | 13 | 0 | 0 |
Vandetanib 300 mg, Placebo, y-Achse = PFS, x-Achse = Zeit in Monaten, n-Vandetanib = Anzahl
| PFS | N | PFS-Median | HR | 95 %-KI | p-Wert |
| Vandetanib 300 mg | 73/231 | Nicht erreicht | |||
| (32 %) | (erwartet | ||||
| 30,5 Monate) | 0,46 | 0,31; 0,69 | 0,0001 | ||
| Placebo | 51/100 | 19,3 Monate | |||
| (51 %) |
der Risikopatienten – Vandetanib, n-Placebo = Anzahl der Risikopatienten – Placebo HR = 0,46, 95 %-KI (0,31–0,69), p = 0,0001
Die Überlebensrate und das mediane Gesamtüberleben (81,6 Monate im Vandetanib-Arm und 80,4 Monate im Placebo-Arm) waren vergleichbar in beiden Behandlungsgruppen. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied hinsichtlich des Gesamtüberlebens (HR 0,99; 95,002 %-
KI = 0,72; 1,38; p = 0,9750). Aufgrund des hohen prozentualen Anteils an Patienten (79 % [79/100 Patienten]), die aus dem Placebo-Arm in den offenen Vandetanib-Arm wechselten, sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.
Die meisten (95 % der Patienten) hatten eine metastasierte Erkrankung. Vierzehn Patienten, die mit Vandetanib behandelt wurden, und 3 mit Placebo behandelte Patienten hatten ausschließlich eine nicht resektable, lokal fortgeschrittene Erkrankung. Die klinische Erfahrung mit Vandetanib bei Patienten mit nicht resektabler, lokal fortgeschrittener Erkrankung und ohne Metastasierung ist begrenzt.
Statistisch signifikante Vorteile für Vandetanib wurden für die sekundären Endpunkte Ansprechrate, Krankheitskontrollrate und biochemisches Ansprechen gesehen.
| Vandetanib 300 mg | 104/231 | 45 % |
| Placebo | 13/100 | 13 % |
| DCRa N Ansprechrate ORb 95 %-KI p-Wert | ||
| Vandetanib 300 mg | 200/231 | 87 % |
| Placebo | 71/100 | 71 % |
| CTN-Ansprechrate N Ansprechrate ORb 95 %-KI p-Wert | ||
| Vandetanib 300 mg | 160/231 | 69 % |
| Placebo | 3/100 | 3 % |
| CEA-Ansprechrate N Ansprechrate ORb 95 %-KI p-Wert | ||
| Vandetanib 300 mg | 119/231 | 52 % |
| Placebo | 2/100 | 2% |
Tabelle 3: Zusammenfassung der wichtigsten Erkenntnisse zur Wirksamkeit aus Studie 58 ORRa N Ansprechrate ORb 95 %-KI p-Wert
5,48 2,99; 10,79 < 0,0001
2,64 1,48; 4,69 0,001
72,9 26,2; 303,2 < 0,0001
52,0 16,0; 320,3 < 0,0001
Gesamtüberleben N Medianes Gesamt-
überleben
HRc 95 %-KI p-Wert
| Vandetanib 300 mg | 116/231 | 81,6 Monate |
| Placebo | 52/100 | 80,4 Monate |
0,99 0,72; 1,38 0,9750
a Gesamtansprechrate (Overall Response Rate) = vollständiges + partielles Ansprechen. Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate) = Ansprechrate + stabiles Krankheitsbild für 24 Wochen. Die Intent-to-treat-(ITT-)Analyse schließt Patienten ein, die Vandetanib nicht verblindet erhielten, bevor gemäß der zentral durchgeführten Auswertung eine Progression beobachtet wurde.
b OR = Quotenverhältnis (Odds Ratio). Ein Wert > 1 begünstigt Vandetanib. Bei der Analyse wurde ein logistisches Regressionsmodell verwendet, wobei die Behandlung der einzige Faktor war.
c HR = Hazard Ratio. Ein Wert < 1 begünstigt Vandetanib. Bei der Analyse wurde ein Log-rank-Test verwendet,
wobei die Behandlung der einzige Faktor war.
N = Anzahl Ereignisse/Anzahl an randomisierten Patienten.
Ein statistisch signifikanter Vorteil für Vandetanib wurde für den sekundären Endpunkt Zeit bis zur Schmerzverschlimmerung (als kompositärer Endpunkt abgeleitet aus der Bewertung für den stärksten Schmerz nach BPI sowie der Angabe des Patienten über die Anwendung von Opiatanalgetika) gesehen (Vandetanib 49 %, Placebo 57 %, HR 0,61, KI 0,43–0,87, p < 0,006: 8 vs. 3 Monate).
Statistisch signifikante Unterschiede in Bezug auf den exploratorischen Endpunkt Diarrhö (berichtet als Stuhlhäufigkeit) wurden nicht beobachtet.
RET-Mutationsstatus
Reanalyse zum RET-Mutationsstatus in Studie 58
In Studie 58 wurde unter Verwendung des auf der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) basierenden Amplification Refractory Mutations System-(ARMS-)Assays für die M918T-Mutation und der direkten Sequenzierung der DNA auf Mutationen in den Exons 10, 11, 13, 14, 15 und 16 (Stelle der M918T-Mutation) bei allen Patienten mit sporadischen MTC, von denen DNA verfügbar war (297/298), initial ein Test auf RET-Mutation durchgeführt.
Für die Reanalyse der Proben ohne M918T-Mutation wurden die RET-Sequenzen mittels eines speziell angepassten Agilent SureSelect Reagenz angereichert und mittels Illumina Sequencer sequenziert. Die Datenverarbeitung und automatische Bestimmung der RET-Varianten wurden unter Verwendung der Broad Genome Analysis ToolKits (GATK)-Pipeline mit manueller Pflege aller schwierigen Fälle mittels Broad Integrative Genomics Viewer (IGV) durchgeführt.
Initial wurde bei 79 Patienten keine M918T-Mutation identifiziert. Von diesen 79 Patienten hatten 69 genügend Gewebeproben, um eine Post-hoc-Reanalyse des RET-Mutationsstatus basierend auf neu verfügbaren Assays zu ermöglichen. Die meisten Patienten wurden als RET-Mutante (52/69) reklassifiziert und bei 17/69 Patienten wurde keine RET-Mutation (M918T oder andere) nachgewiesen (11 mit Vandetanib und 6 mit Placebo). Patienten, die als RET-Mutante reklassifiziert wurden (N = 52), wurden mit den 187 Patienten, die ursprünglich als RET-Mutante identifiziert wurden, gepoolt, was zu einer Gesamtzahl von 239 Patienten mit RET-Mutation führte (172 wurden mit Vandetanib behandelt und 67 wurden mit Placebo behandelt). Die Ergebnisse basierten auf einer verblindeten zentralen Überprüfung der Bildgebung.
Tabelle 4: Wirksamkeitsendpunkte bei Patienten mit RET-Mutation
Wirksamkeitsendpunkt (Vandetanib vs. Placebo)
Patienten mit RET-Mutation (n = 239)
Objektive Ansprechrate 51,7 % vs. 14,9%
Wirksamkeitsendpunkt
PFS HR (95 %)-Konfidenzintervall
0,46 (0,29; 0,74)
2-Jahres-PFS-Rate 55,7 % vs. 40,1 %
Klinische Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen
Eine monozentrische, offene, einarmige Phase-I/II-Studie (Studie IRUSZACT0098) bewertete die Aktivität von Vandetanib bei 16 Patienten mit nicht resektablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem hereditärem MTC. Die Charakterisika der Patienten zum Studieneintritt waren wie folgt: mittleres Alter 14,2 Jahre (Spannweite 9–17 Jahre), 50 % weiblich, 50 % männlich, 93,8 % weiße Hautfarbe, 26,7 % Hispanoamerikaner und 6,3 % waren schwarzer Hautfarbe. Die meisten Patienten (81,3 %) hatten sich vor Studieneintritt einer partiellen oder totalen Thyreoidektomie unterzogen. Die Anfangsdosis von Vandetanib betrug für alle Patienten 100 mg/m2/Tag, ausgenommen ein Patient, der die Behandlung mit 150 mg/m2/Tag begann. Nachdem sie die ersten 1 oder 2 Therapiezyklen (1 Zyklus = 28 Tage) gut vertragen hatten, führten die verbleibenden Patienten die Behandlung mit 100 mg/m2 fort. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR gemäß RECIST Vers. 1.0. Die beobachtete objektive Ansprechrate betrug 43,8 %, wobei es sich durchweg um ein partielles Ansprechen handelte. Bei 31,3 % der Patienten blieb das Krankheitsbild über mindestens
8 Wochen stabil. Die Krankheitskontrollrate, einschließlich der besten Ansprechrate oder des stabilen Krankheitsbildes ≥ 24 Wochen, betrug 75,0 %. Aus dieser Studie gibt es keine Erfahrungen mit Caprelsa bei Patienten im Alter von 5–8 Jahren.
Resorption
Nach oraler Gabe von Vandetanib erfolgt eine langsame Resorption, und es treten maximale Plasmakonzentrationen typischerweise durchschnittlich 6 Stunden nach der Einnahme auf, mit einer Streubreite von 4–10 Stunden. Nach Mehrfachgabe akkumuliert Vandetanib auf ungefähr das 8-Fache, wobei der Steady State ungefähr nach 2 Monaten erreicht ist.
Verteilung
Vandetanib bindet an menschliches Serumalbumin und an alpha-1-saures Glykoprotein mit einer
In-vitro-Proteinbindung von ~ 90 %. In Ex-vivo-Plasmaproben von Kolorektalkarzinom-Patienten während der Exposition im Steady State nach einer Gabe von 300 mg einmal täglich war die mittlere prozentuale Proteinbindung 93,7 % (Bereich 92,2 bis 95,7 %). Bei MTC-Patienten ist die Pharmakokinetik von Vandetanib bei der 300-mg-Dosis durch ein Verteilungsvolumen von ca. 7450 l gekennzeichnet.
Biotransformation
Nach oraler Einnahme von 14C-Vandetanib wurden unverändertes Vandetanib und die Metaboliten Vandetanib-N-oxid und N-Desmethyl-Vandetanib in Plasma, Urin und Fäzes nachgewiesen. Ein Glukuronid-Konjugat wurde als unbedeutender Metabolit nur in Exkreten nachgewiesen.
N-Desmethyl-Vandetanib wird hauptsächlich durch CYP3A4 gebildet und Vandetanib-N-oxid durch flavinhaltige Monooxygenase-Enzyme (FMO1 und FMO3). N-Desmethyl-Vandetanib und Vandetanib-N-oxid zirkulieren in Konzentrationen von ungefähr 11 % bzw. 1,4 % derer von Vandetanib.
Elimination
Bei MTC-Patienten ist die Pharmakokinetik von Vandetanib bei der 300-mg-Dosis durch eine Clearance von etwa 13,2 l/h und eine Plasmahalbwertszeit von ca. 19 Tagen gekennzeichnet. Über einen Erfassungszeitraum von 21 Tagen wurden nach einer Einzeldosis von 14C-Vandetanib ungefähr 69 %, davon 44 % in den Fäzes und 25 % im Urin, wiedergefunden. Die Ausscheidung der Dosis erfolgte langsam, und basierend auf der Plasmahalbwertszeit ist eine weitere Ausscheidung über
21 Tage hinaus zu erwarten.
Spezielle Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Eine pharmakokinetische Studie mit Probanden, die Einzeldosen erhielten, weist darauf hin, dass die Vandetanib-Exposition bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Niereninsuffizienz im Vergleich zu Personen mit normaler Nierenfunktion erhöht ist (bis zu 1,5-, 1,6- bzw. 2-fach; siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).
Leberinsuffizienz
Eine pharmakokinetische Studie mit Probanden, die Einzeldosen erhielten, deutete darauf hin, dass eine Leberinsuffizienz keinen Einfluss auf die Exposition von Vandetanib hat. Es liegen begrenzte Daten von Patienten mit Leberinsuffizienz (Serumbilirubin größer als das 1,5-Fache der oberen Grenze des -Referenzbereichs) vor (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).
Einfluss durch Nahrungsmittel
Die Vandetanib-Exposition wird durch Nahrung nicht beeinflusst.
Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen
Die pharmakokinetischen Parameter von Vandetanib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 17 Jahren mit MTC ähnelten denen bei Erwachsenen. Die Vandetanib-Spiegel waren bei Kindern im Alter von 5 bis 8 Jahren in der Anwendung bei Gliom-verwandten Erkrankungen vergleichbar derer von MTC-Patienten im Alter von 9 bis 18 Jahren. Bei Kindern und Jugendlichen führt eine Dosierung entsprechend der (abhängig von KOF) empfohlenen Dosierung von 100 mg/m2/Tag zu einer ähnlichen Exposition wie diejenige, die bei Erwachsenen bei einer Dosierung von 300 mg täglich erreicht wird.
Pharmazeutische Angaben - Caprelsa 100 mg
Tablettenkern Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat Mikrokristalline Cellulose
Crospovidon (Typ A) Povidon (K29–32) Magnesiumstearat
Filmüberzug Hypromellose Macrogol (300)
Titandioxid (E 171)
Mit Aluminiumfolie versiegelte PVC/PVDC/Alu-Blisterpackungen mit je 30 Filmtabletten.