Präparate

Pifeltro® 100 mg Filmtabletten

Verschreibungsinformationen
AOK Bayern | Audi BKK | BAHN-BKK | BAHN-BKK (108434875, 108539520, 108734889, 108939535, 108939546, 109531272, 109531283, 109920525, 109920536, 109920547, 109928636, 109929249, 109939489, 109939490)…
Mehr...
Rezeptpflichtig
Keine Verschreibungseinschränkungen
Sonstige Informationen
Pifeltro® 100 mg Filmtabletten
Gluten: Nein
Laktose: Nein
Filmtbl.
Msd Sharp & Dohme GmbH
SmPC
lock
Sie können unbegrenzten Zugang erhalten, indem Sie sich anmelden oder sich für ein kostenloses Mediately-Konto registrieren.
Verbleibende Aufrufe: 5
Registrieren
Anwendungsgebiete


Pifeltro ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln angezeigt für die Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Gewicht von mindestens 35 kg, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV-1) infiziert sind. Die HI Viren dürfen keine Mutationen aufweisen, die bekanntermaßen mit einer Resistenz gegen die Substanzklasse der NNRTI (nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren) assoziiert sind (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Dosierung


Die Therapie sollte von einem in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt eine 100-mg-Tablette oral einmal täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme.

Dosisanpassungen
Falls Pifeltro gleichzeitig mit Rifabutin angewendet wird, sollte zweimal täglich (mit etwa 12 Stunden Abstand) eine 100-mg-Tablette Pifeltro eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Die gemeinsame Anwendung von Doravirin mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren wurde nicht untersucht, aber verringerte Konzentrationen von Doravirin sind zu erwarten. Ist eine gemeinsame Anwendung mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Thioridazin, Nafcillin, Modafinil, Telotristat) unumgänglich, sollte zweimal täglich (mit etwa 12 Stunden Abstand) eine 100-mg-Tablette Pifeltro eingenommen werden.

Ausgelassene Dosis
Falls der Patient eine Dosis Pifeltro innerhalb von 12 Stunden nach dem planmäßigen Einnahmezeitpunkt versäumt, sollte der Patient diese Dosis so bald wie möglich einnehmen und dann das normale Dosierungsschema wiederaufnehmen. Wenn später als 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt wird, dass eine Dosis ausgelassen wurde, sollte der Patient diese Dosis nicht nachholen, sondern die nächste Dosis zum planmäßigen Einnahmezeitpunkt einnehmen. Der Patient sollte keine 2 Dosen auf einmal einnehmen.

Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung von Doravirin erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Für Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Doravirin erforderlich. Doravirin wurde nicht bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung im Endstadium (ESRD) oder bei Dialysepatienten untersucht (siehe Abschnitt 5.2).

Leberfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Stadium A) oder moderater (Child-Pugh-Stadium B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Doravirin erforderlich. Doravirin wurde nicht bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) untersucht. Es ist nicht bekannt, ob die Exposition mit Doravirin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ansteigt. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung angewendet wird (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pifeltro bei Kindern unter 12 Jahren oder einem Gewicht unter 35 kg ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung
Pifeltro ist einmal täglich unabhängig von der Nahrungsaufnahme einzunehmen und als Ganzes zu schlucken (siehe Abschnitt 5.2).

Gegenanzeigen


Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Eine gemeinsame Anwendung mit Arzneimitteln, bei denen es sich um starke Induktoren von Cytochrom-P450-CYP3A-Enzymen handelt, ist kontraindiziert, da signifikante Verringerungen der Doravirin-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind, welche die Wirksamkeit von Pifeltro vermindern könnten (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5). Zu diesen starken Induktoren gehören u. a. die folgenden Arzneimittel:

• Carbamazepin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin
• Rifampicin, Rifapentin
• Johanniskraut (Hypericum perforatum)
• Mitotan
• Enzalutamid
• Lumacaftor

Warnhinweise


Obwohl sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression mittels einer antiretroviralen Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung von HIV-1 erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäß nationalen Leitlinien getroffen werden.

NNRTI-Substitutionen und die Anwendung von Doravirin
Doravirin wurde nicht bei Patienten mit vorherigem virologischen Versagen auf andere antiretrovirale Therapien untersucht. NNRTI-assoziierte Mutationen, die beim Screening entdeckt wurden, waren Teil der Ausschlusskriterien in den Phase-IIb- und -III-Studien. Ein Grenzwert für die durch verschiedene NNRTI-Substitutionen herabgesetzte Empfindlichkeit, der mit einer Verringerung der klinischen Wirksamkeit einhergeht, wurde nicht ermittelt (siehe Abschnitt 5.1). Für die Anwendung von Doravirin bei HIV-1-infizierten Patienten mit nachgewiesener Resistenz gegen die NNRTI-Substanzklasse gibt es keine ausreichende Evidenz.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A-Induktoren
Vorsicht ist geboten, wenn Doravirin mit Arzneimitteln verordnet wird, welche die Exposition von Doravirin herabsetzen können (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei Patienten unter einer antiretroviralen Kombinationstherapie ist das Immun-Reaktivierungs-Syndrom beschrieben worden. Während der Einleitungsphase der antiretroviralen Kombinationstherapie können Patienten, deren Immunsystem anspricht, eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen (wie eine Mycobacterium-avium-Infektion, eine Zytomegalie-Infektion, eine Pneumocystisjirovecii-Pneumonie [PCP] oder eine Tuberkulose) entwickeln, die eine weitere Evaluierung und Behandlung notwendig machen kann.
Autoimmunerkrankungen (wie Morbus Basedow, Autoimmunhepatitis, Polymyositis und Guillain-Barré-Syndrom) sind im Kontext von Immunreaktivierungen ebenfalls beschrieben worden; allerdings ist die Zeit bis zum Auftreten variabler und ein Auftreten ist viele Monate nach Einleitung der Therapie möglich.

Lactose
Die Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Wechselwirkungen


Wirkungen anderer Arzneimittel auf Doravirin
Doravirin wird hauptsächlich über CYP3A verstoffwechselt und es ist zu erwarten,
dass Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder inhibieren, die Elimination von Doravirin beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2). Doravirin sollte nicht zusammen mit Arzneimitteln, die starke CYP3A-Induktoren sind, angewendet werden, da signifikante Abnahmen der Doravirin-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind, welche die Wirkung von Doravirin herabsetzen können (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).
Die gemeinsame Anwendung mit dem moderaten CYP3A-Induktor Rifabutin verminderte Doravirin-Plasmakonzentrationen (siehe Tabelle 1). Bei gemeinsamer Anwendung von Doravirin mit Rifabutin sollte die Dosis von Doravirin auf 100 mg zweimal täglich erhöht werden (die Dosen sollten mit etwa 12 Stunden Abstand eingenommen werden) (siehe Abschnitt 4.2).
Die gemeinsame Anwendung von Doravirin mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren wurde nicht untersucht, aber verringerte Konzentrationen von Doravirin sind zu erwarten. Ist eine gemeinsame Anwendung mit anderen moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Dabrafenib, Lesinurad, Bosentan, Thioridazin, Nafcillin, Modafinil, Telotristat) unumgänglich, sollte die Dosis von Doravirin auf 100 mg zweimal täglich erhöht werden (die Dosen sollten mit etwa 12 Stunden Abstand eingenommen werden) (siehe Abschnitt 4.2).
Die gemeinsame Anwendung von Doravirin und Arzneimitteln, die Inhibitoren von CYP3A sind, kann zu erhöhten Doravirin-Plasmakonzentrationen führen. Jedoch ist keine Dosisanpassung bei einer gemeinsamen Anwendung von Doravirin mit CYP3A-Inhibitoren erforderlich.

Wirkung von Doravirin auf andere Arzneimittel

Es ist unwahrscheinlich, dass Doravirin in einer Dosierung von 100 mg einmal täglich klinisch relevante Auswirkungen auf die Plasmakonzentrationen anderer Arzneimittel hat, deren Resorption und/oder Elimination von Transportproteinen abhängt oder die über CYP-Enzyme verstoffwechselt werden.
Jedoch führte die gemeinsame Anwendung von Doravirin und dem sensiblen CYP3A-Substrat Midazolam zu einer 18%igen Abnahme der Midazolam-Exposition, was darauf hindeutet, dass Doravirin ein schwacher CYP3A-Induktor sein könnte. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Doravirin mit Arzneimitteln kombiniert wird, die sensible CYP3A-Substrate sind sowie eine geringe therapeutische Breite haben (z. B. Tacrolimus und Sirolimus).

Tabellarische Zusammenfassung der Wechselwirkungen
Tabelle 1 zeigt die bekannten und andere potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen von Doravirin, erhebt jedoch keinen Anspruch auf Vollständigkeit (↑ kennzeichnet eine Zunahme, ↓ eine Abnahme, ↔ keine Veränderung).

Tabelle 1: Wechselwirkungen von Doravirin mit anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach TherapiegebietAuswirkungen auf das Verhältnis
der geometrischen Mittel der
Arzneimittelspiegel (90%-KI)*
Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung
mit Doravirin
Antazida und Protonenpumpenhemmer
Antazidum (Aluminium- und Magnesium-
hydroxid als Suspension zum Einnehmen)
(20 ml als Einzeldosis, Doravirin 100 mg als
Einzeldosis)
↔ Doravirin
AUC 1,01 (0,92; 1,11)
Cmax 0,86 (0,74; 1,01)
C24 1,03 (0,94; 1,12)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Pantoprazol (40 mg einmal täglich,
Doravirin 100 mg als Einzeldosis)
↓ Doravirin
AUC 0,83 (0,76; 0,91)
Cmax 0,88 (0,76; 1,01)
C24 0,84 (0,77; 0,92)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
OmeprazolWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
ACE-Inhibitoren
LisinoprilWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Lisinopril
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Antiandrogene
EnzalutamidWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Antibiotika
NafcillinWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine
gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist zweimal
täglich eine Tablette Doravirin einzunehmen (mit etwa
12 Stunden Abstand).
Antiepileptika
Carbamazepin
Oxcarbazepin
Phenobarbital
Phenytoin
Wechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Antidiabetika
Metformin (1000 mg als Einzeldosis,
Doravirin 100 mg einmal täglich)
↔ Metformin
AUC 0,94 (0,88; 1,00)
Cmax 0,94 (0,86; 1,03)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Canagliflozin
Liraglutid
Sitagliptin
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Canagliflozin
↔ Liraglutid
↔ Sitagliptin
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Antidiarrhoika
TelotristatWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine
gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist zweimal
täglich eine Tablette Doravirin einzunehmen (mit etwa
12 Stunden Abstand).
Arzneimittel gegen Gicht inkl. Urikosurika
LesinuradWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine
gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist zweimal
täglich eine Tablette Doravirin einzunehmen (mit etwa
12 Stunden Abstand).
Antimykobakterielle Wirkstoffe
Rifampicin als Einzeldosis (600 mg als Einzel-
dosis, Doravirin 100 mg als Einzeldosis)
Rifampicin als Mehrfachdosis (600 mg als
jeweilige Einzeldosis, Doravirin 100 mg als
Einzeldosis)
↔ Doravirin
AUC 0,91 (0,78; 1,06)
Cmax 1,40 (1,21; 1,63)
C24 0,90 (0,80; 1,01)
↓ Doravirin
AUC 0,12 (0,10; 0,15)
Cmax 0,43 (0,35; 0,52)
C24 0,03 (0,02; 0,04)
(Induktion von CYP3A)
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.

Fortsetzung Tabelle

Arzneimittel nach TherapiegebietAuswirkungen auf das Verhältnis
der geometrischen Mittel der
Arzneimittelspiegel (90%-KI)*
Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung
mit Doravirin
RifapentinWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Rifabutin (300 mg einmal täglich,
Doravirin 100 mg als Einzeldosis)
↓ Doravirin
AUC 0,50 (0,45; 0,55)
Cmax 0,99 (0,85; 1,15)
C24 0,32 (0,28; 0,35)
(Induktion von CYP3A)
Falls Doravirin gleichzeitig mit Rifabutin angewendet wird,
so ist die Doravirin-Dosis auf 100 mg zweimal täglich zu
erhöhen (einzunehmen mit etwa 12 Stunden Abstand).
Antineoplastische Arzneimittel
MitotanWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Antipsychotika
ThioridazinWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine
gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist zweimal
täglich eine Tablette Doravirin einzunehmen (mit etwa
12 Stunden Abstand).
Azol-Antimykotika
Ketoconazol
(400 mg einmal täglich,
Doravirin 100 mg als Einzeldosis)
↑ Doravirin
AUC 3,06 (2,85; 3,29)
Cmax 1,25 (1,05; 1,49)
C24 2,75 (2,54; 2,98)
(Hemmung von CYP3A)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Fluconazol
Itraconazol
Posaconazol
Voriconazol
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Doravirin
(Hemmung von CYP3A)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Calciumkanalblocker
Diltiazem
Verapamil
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Doravirin
(Hemmung von CYP3A)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Behandlung der zystischen Fibrose (Mukoviszidose)
LumacaftorWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Endothelin-Rezeptorantagonisten
BosentanWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine
gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist zweimal
täglich eine Tablette Doravirin einzunehmen (mit etwa
12 Stunden Abstand).
Antivirale Wirkstoffe gegen Hepatitis C
Elbasvir + Grazoprevir
(Elbasvir 50 mg einmal täglich +
Grazoprevir 200 mg einmal täglich,
Doravirin 100 mg einmal täglich)
↑ Doravirin
AUC 1,56 (1,45; 1,68)
Cmax 1,41 (1,25; 1,58)
C24 1,61 (1,45; 1,79)
(Hemmung von CYP3A)
↔ Elbasvir
AUC 0,96 (0,90; 1,02)
Cmax 0,96 (0,91; 1,01)
C24 0,96 (0,89; 1,04)
↔ Grazoprevir
AUC 1,07 (0,94; 1,23)
Cmax 1,22 (1,01; 1,47)
C24 0,90 (0,83; 0,96)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Fortsetzung Tabelle

Arzneimittel nach TherapiegebietAuswirkungen auf das Verhältnis
der geometrischen Mittel der
Arzneimittelspiegel (90%-KI)*
Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung
mit Doravirin
Ledipasvir + Sofosbuvir (Ledipasvir 90 mg als
Einzeldosis + Sofosbuvir 400 mg als Einzel-
dosis, Doravirin 100 mg als Einzeldosis)
↑ Doravirin
AUC 1,15 (1,07; 1,24)
Cmax 1,11 (0,97; 1,27)
C24 1,24 (1,13; 1,36)
↔ Ledipasvir
AUC 0,92 (0,80; 1,06)
Cmax 0,91 (0,80; 1,02)
↔ Sofosbuvir
AUC 1,04 (0,91; 1,18)
Cmax 0,89 (0,79; 1,00)
↔ GS-331007
AUC 1,03 (0,98; 1,09)
Cmax 1,03 (0,97; 1,09)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Sofosbuvir/VelpatasvirWechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
SofosbuvirWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
DaclatasvirWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Ombitasvir /Paritaprevir /Ritonavir und
Dasabuvir +/- Ritonavir
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Doravirin
(Hemmung von CYP3A durch
Ritonavir)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
DasabuvirWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Glecaprevir, PibrentasvirWechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Doravirin
(Hemmung von CYP3A)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
RibavirinWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Pflanzliche Arzneimittel
Johanniskraut (Hypericum perforatum)Wechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
Die gleichzeitige Anwendung ist kontraindiziert.
Antiretrovirale Wirkstoffe gegen HIV
Fusionsinhibitoren
EnfuvirtidWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
↔ Enfuvirtid
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
MaravirocWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
↔ Maraviroc
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Protease-Inhibitoren (PIs)
Ritonavir†-geboosterte PIs (Atazanavir,
Darunavir, Fosamprenavir, Indinavir,
Lopinavir, Saquinavir, Tipranavir)
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Doravirin
(Hemmung von CYP3A)
↔ geboosterte PIs
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Fortsetzung Tabelle

Arzneimittel nach TherapiegebietAuswirkungen auf das Verhältnis
der geometrischen Mittel der
Arzneimittelspiegel (90%-KI)*
Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung
mit Doravirin
Cobicistat-geboosterte PIs
(Darunavir, Atazanavir)
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Doravirin
(Hemmung von CYP3A)
↔ geboosterte PIs
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Integrase-Strang-Transfer-Inhibitoren
Dolutegravir (50 mg einmal täglich,
Doravirin 200 mg einmal täglich)
↔ Doravirin
AUC 1,00 (0,89; 1,12)
Cmax 1,06 (0,88; 1,28)
C24 0,98 (0,88; 1,09)
↑ Dolutegravir
AUC 1,36 (1,15; 1,62)
Cmax 1,43 (1,20; 1,71)
C24 1,27 (1,06; 1,53)
(Hemmung von BCRP)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
RaltegravirWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
↔ Raltegravir
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Ritonavir†-geboostertes ElvitegravirWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Doravirin
(Hemmung von CYP3A)
↔ Elvitegravir
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Cobicistat geboostertes ElvitegravirWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Doravirin
(Hemmung von CYP3A)
↔ Elvitegravir
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
Tenofovirdisoproxil (245 mg einmal täglich,
Doravirin 100 mg als Einzeldosis)
↔ Doravirin
AUC 0,95 (0,80; 1,12)
Cmax 0,80 (0,64; 1,01)
C24 0,94 (0,78; 1,12)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Lamivudin + Tenofovirdisoproxil (Lamivudin
300 mg als Einzeldosis + Tenofovirdisoproxil
245 mg als Einzeldosis, Doravirin 100 mg als
Einzeldosis)
↔ Doravirin
AUC 0,96 (0,87; 1,06)
Cmax 0,97 (0,88; 1,07)
C24 0,94 (0,83; 1,06)
↔ Lamivudin
AUC 0,94 (0,88; 1,00)
Cmax 0,92 (0,81; 1,05)
↔ Tenofovir
AUC 1,11 (0,97; 1,28)
Cmax 1,17 (0,96; 1,42)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
AbacavirWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
↔ Abacavir
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
EmtricitabinWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
↔ Emtricitabin
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
TenofoviralafenamidWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
↔ Tenofoviralafenamid
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Immunsuppressiva
Tacrolimus
Sirolimus
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Doravirin
↓ Tacrolimus, Sirolimus
(Induktion von CYP3A)
Die Blutkonzentrationen von Tacrolimus und Sirolimus
sollten überwacht werden, da für diese Arzneimittel eine
Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Fortsetzung Tabelle

Arzneimittel nach TherapiegebietAuswirkungen auf das Verhältnis
der geometrischen Mittel der
Arzneimittelspiegel (90%-KI)*
Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung
mit Doravirin
Proteinkinase-Inhibitoren
DabrafenibWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine
gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist zweimal
täglich eine Tablette Doravirin einzunehmen (mit etwa
12 Stunden Abstand).
Opioidanalgetika
Methadon
individualisierte Dosierung
von 20 – 200 mg einmal täglich,
Doravirin 100 mg einmal täglich
↓ Doravirin
AUC 0,74 (0,61; 0,90)
Cmax 0,76 (0,63; 0,91)
C24 0,80 (0,63; 1,03)
↔ R-Methadon
AUC 0,95 (0,90; 1,01)
Cmax 0,98 (0,93; 1,03)
C24 0,95 (0,88; 1,03)
↔ S-Methadon
AUC 0,98 (0,90; 1,06)
Cmax 0,97 (0,91; 1,04)
C24 0,97 (0,86; 1,10)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Buprenorphin
Naloxon
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Buprenorphin
↔ Naloxon
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Orale Kontrazeptiva
Ethinylestradiol
0,03 mg/Levonorgestrel 0,15 mg als Einzel-
dosis, Doravirin 100 mg einmal täglich
↔ Ethinylestradiol
AUC 0,98 (0,94; 1,03)
Cmax 0,83 (0,80; 0,87)
↑ Levonorgestrel
AUC 1,21 (1,14; 1,28)
Cmax 0,96 (0,88; 1,05)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Norgestimat/EthinylestradiolWechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Norgestimat/Ethinylestradiol
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Pharmakokinetische Booster
Ritonavir (100 mg zweimal täglich,
Doravirin 50 mg als Einzeldosis)
↑ Doravirin
AUC 3,54 (3,04; 4,11)
Cmax 1,31 (1,17; 1,46)
C24 2,91 (2,33; 3,62)
(Hemmung von CYP3A)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
CobicistatWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↑ Doravirin
(Hemmung von CYP3A)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Psychostimulanzien
ModafinilWechselwirkung nicht untersucht.
Erwartet:
↓ Doravirin
(Induktion von CYP3A)
Eine gemeinsame Anwendung ist zu vermeiden. Ist eine
gemeinsame Anwendung unumgänglich, so ist zweimal
täglich eine Tablette Doravirin einzunehmen (mit etwa
12 Stunden Abstand).
Sedativa/Hypnotika
Midazolam (2 mg als Einzeldosis,
Doravirin 120 mg einmal täglich)
↓ Midazolam
AUC 0,82 (0,70; 0,97)
Cmax 1,02 (0,81; 1,28)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Statine
Atorvastatin (20 mg als Einzeldosis,
Doravirin 100 mg einmal täglich)
↔ Atorvastatin
AUC 0,98 (0,90; 1,06)
Cmax 0,67 (0,52; 0,85)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Rosuvastatin
Simvastatin
Wechselwirkungen nicht untersucht.
Erwartet:
↔ Rosuvastatin
↔ Simvastatin
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
↑: Zunahme; ↓: Abnahme; ↔: keine Veränderung
KI: Konfidenzintervall.
* AUC0 – ∞ bei Einzeldosen, AUC0 – 24 bei Anwendung einmal täglich.
† Wechselwirkungen wurden nur mit Ritonavir evaluiert.


Schwangerschaft


Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Doravirin bei Schwangeren vor.

Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie (Anti-retroviral pregnancy registry)
Ein Register für Schwangerschaften unter antiretroviraler Therapie wurde zur Überwachung der maternalen bzw. fetalen Verläufe von Patientinnen, die während ihrer Schwangerschaft einen antiretroviralen Wirkstoff eingenommen hatten, eingerichtet. Die Ärzte sind aufgefordert, schwangere Patientinnen in dieses Register einzutragen.
Tierexperimentelle Studien zu Doravirin ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Doravirin während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Doravirin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Doravirin in die Milch übergeht (für Details siehe Abschnitt 5.3).

Aufgrund der Möglichkeit einer HIV-1-Übertragung und der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen sind Mütter anzuweisen, nicht zu stillen, wenn sie Pifeltro erhalten.

Fertilität
Es sind keine Daten zu den Auswirkungen von Doravirin auf die Fertilität beim Menschen verfügbar. Tierexperimentelle Studien deuten nicht darauf hin, dass Doravirin bei Expositionen, die höher sind als die beim Menschen unter der empfohlenen klinischen Dosis erzielte Exposition, schädliche Wirkungen auf die Fertilität hat (siehe Abschnitt 5.3).

Fahrtüchtigkeit


Pifeltro kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass unter der Behandlung mit Doravirin Ermüdung, Schwindel und Schläfrigkeit berichtet wurden (siehe Abschnitt 4.8). Dies ist bei der Beurteilung der Verkehrstüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen zu berücksichtigen.

Nebenwirkungen


Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen mit einem möglichen oder wahrscheinlichen Zusammenhang mit Doravirin waren Übelkeit (4 %) und Kopfschmerzen (3 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen mit einem vermuteten (oder zumindest möglichen) Zusammenhang mit der Behandlung, sind unten nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt.
Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind die Nebenwirkungen absteigend nach ihrem Schweregrad geordnet.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
sehr häufig (≥ 1/10),
häufig (≥ 1/100, < 1/10),
gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100),
selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000).

Siehe Tabelle 2

Tabelle 2: Tabellarische Zusammenfassung der mit Doravirin assoziierten Nebenwirkungen bei Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln

HäufigkeitNebenwirkungen
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Seltenpustulöser Ausschlag

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
GelegentlichHypophosphatämie
SeltenHypomagnesiämie

Psychiatrische Erkrankungen
Häufigabnorme Träume, Schlaflosigkeit1
GelegentlichAlpträume, Depression2, Angst3, Reizbarkeit, Verwirrtheitszustände,
 Suizidgedanken
SeltenAggression, Halluzinationen, Anpassungsstörungen, Verstimmung,
Schlafwandeln

Erkrankungen des Nervensystems
HäufigKopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit (Somnolenz)
GelegentlichAufmerksamkeitsstörungen, eingeschränktes Erinnerungsvermögen,
 Parästhesie, erhöhter Muskeltonus, schlechte Schlafqualität

Gefäßerkrankungen
GelegentlichHypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
SeltenDyspnoe, tonsilläre Hypertrophie
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
HäufigÜbelkeit, Diarrhö, Flatulenz, Abdominalschmerz4, Erbrechen
GelegentlichObstipation, Abdominalbeschwerden5, aufgetriebener Bauch,
Dyspepsie, weicher Stuhl6, Motilitätsstörungen des Darms7
Seltenschmerzhafter Stuhldrang (Tenesmus ani)

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
HäufigAusschlag8
GelegentlichPruritus
Seltenallergische Dermatitis, Rosazea
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
GelegentlichMyalgie, Arthralgie
Seltenmuskuloskelettale Schmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Seltenakute Nierenschädigung, Nierenerkrankung, Harnsteinbildung,
Nephrolithiasis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
HäufigErmüdung (Fatigue)
GelegentlichAsthenie, Unwohlsein
SeltenSchmerzen im Brustkorb, Schüttelfrost, Schmerzen, Durst

Untersuchungen
Häufigerhöhte Alaninaminotransferase9
Gelegentlicherhöhte Lipase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte
Amylase, erniedrigtes Hämoglobin
Seltenerhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
1 Schlaflosigkeit umfasst: Schlaflosigkeit, Einschlafstörungen, Durchschlafstörungen
2 Depression umfasst: Depression, depressive Verstimmung, endogene (Major) Depression
und anhaltende depressive Verstimmung
3 Angst umfasst: Angst und generalisierte Angststörung
4 Abdominalschmerz umfasst: Abdominalschmerz und Oberbauchschmerzen
5 Abdominalbeschwerden umfasst: Abdominalbeschwerden und epigastrische Beschwerden
6 Weicher Stuhl umfasst: weicher Stuhl und abnormer Stuhl
7 Motilitätsstörungen des Darms umfasst: Motilitätsstörungen des Darms und häufige Darm-
entleerungen
8 Ausschlag umfasst: Ausschlag, makulöses Exanthem, erythematöses Exanthem, generali-
sierter Ausschlag, makulopapuläres Exanthem, papulöser Ausschlag und Urtikaria
9 erhöhte Alaninaminotransferase umfasst: erhöhte Alaninaminotransferase und hepatozellu-
läre Läsion


Immun-Reaktivierungs-Syndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit einer schwerwiegenden Immunschwäche zu Beginn der CART kann eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Erreger auftreten. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z. B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit von Doravirin als Bestandteil von Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil wurde an 45 HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren mit supprimierter Viruslast oder ohne Vorbehandlung bis Woche 48 in einer offenen Studie untersucht (IMPAACT 2014 [Protokoll 027]). Das Sicherheitsprofil bei jugendlichen Patienten war dem von Erwachsenen ähnlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Überdosierung


Es gibt keine Informationen über mögliche akute Symptome und Anzeichen einer Überdosierung mit Doravirin.

Pharmakologische Eigenschaften
Pharmakodynamik


Pharmakotherapeutische Gruppe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung,

ATC-Code: J05AG06

Wirkmechanismus

Doravirin ist ein nicht-nukleosidischer HIV-1-Reverse-Transkriptase-Inhibitor aus der Gruppe der Pyridinone und hemmt die HIV-1-Replikation durch nicht-kompetitive Hemmung der HIV-1-Reverse-Transkriptase (RT). Doravirin hemmt weder die humanen zellulären DNA-Polymerasen α und β, noch die mitochondriale DNA-Polymerase γ.

Antivirale Aktivität in Zellkultur
Doravirin zeigte eine EC50 von 12,0 ± 4,4 nM gegen Wildtyp-Laborstämme von HIV-1, wenn es in Anwesenheit von 100 % normalem Humanserum unter Verwendung von MT4-GFP-Reporterzellen getestet wurde. Doravirin zeigte antivirale Aktivität gegen ein breites Spektrum an HIV-1-Primärisolaten (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), mit EC50 von 1,2 – 10,0 nM.

Antivirale Aktivität in Kombination mit anderen antiretroviralen HIV-Arzneimitteln
Die antivirale Aktivität von Doravirin war nicht antagonistisch in Kombination mit den NNRTIs Delavirdin, Efavirenz, Etravirin, Nevirapin oder Rilpivirin, den NRTIs Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovirdisoproxil oder Zidovudin, den PIs Darunavir oder Indinavir, dem Fusionshemmer Enfuvirtid, dem CCR5-Co-Rezeptor-Antagonist Maraviroc oder dem Integrase-Strang-Transfer-Inhibitor Raltegravir.

Resistenz
In Zellkultur
Ausgehend von Wildtyp-HIV-1 unterschiedlichen Ursprungs und unterschiedlicher Subtypen sowie von NNRTI-resistentem HIV-1 wurden in Zellkultur doravirinresistente Stämme selektiert. Unter anderem wurde das Auftreten folgender Aminosäuresubstitutionen in der RT beobachtet:
V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L und Y318F. Die Substitutionen V106A, V106M, V108I, H221Y, F227C, M230I, P236L und Y318F führten zu 3,4-fachen bis 70-fachen Verringerungen der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin. Y318F in Kombination mit V106A, V106M, V108I und F227C führte zu größeren Verringerungen der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin als Y318F allein, welches zu einer 10-fachen Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Doravirin führte. Häufige NNRTI Resistenzmutationen (K103N, Y181C) wurden in vitro nicht beobachtet. V106A (führt zu einer etwa 19-fachen Änderung) trat als initiale Substitution im Virussubtyp B auf, und V106A oder M in den Virussubtypen A und C. Daraufhin trat F227(L/C/V) oder L234I zusätzlich zu der V106 Substitution auf (doppelte Mutanten ergeben eine Veränderung über das 100-Fache).

In klinischen Studien
Therapienaive erwachsene Patienten
In den Phase-III-Studien, DRIVE-FOR-WARD und DRIVE-AHEAD, waren für therapienaive Patienten (n = 747) folgende NNRTI Substitutionen unter den Ausschlusskriterien: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
Das Neuauftreten der folgenden Resistenzen wurde in einer Resistenzanalyse einer Untergruppe (Patienten mit einer HIV-1 RNA > 400 Kopien/ml bei virologischem Versagen oder bei vorzeitigem Ausscheiden aus der Studie und vorliegenden Resistenzdaten) beobachtet.

Siehe Tabelle 3

Tabelle 3: Resistenzentwicklung bis Woche 96 in der Gruppe mit protokolldefiniertem virologischen Versagen und der Gruppe mit vorzeitigem Ausscheiden

 DRIVE-FORWARDDRIVE-AHEAD
Doravirin +
NRTIs*
(383)
DRV + r +
NRTIs*
(383)
Doravirin/
TDF/3TC
(364)
EFV/TDF/FTC
(364)
Erfolgreicher Genotyp, n15183233
Genotypische Resistenz
gegen
    
Doravirin oder Kontrolle
(DRV oder EFV)
2 (Doravirin)0 (DRV)8 (Doravirin)14 (EFV)
NRTI
Hintergrundtherapie
nur M184I/V
nur K65R
K65R +
M184I/V
2**
2
0
0
0
0
0
0
6
4
1
1
5
4
0
1
* NRTIs in der Doravirin-Gruppe: FTC/TDF (333) oder ABC/3TC (50); NRTIs in der DRV + r
Gruppe: FTC/TDF (335) oder ABC/3TC (48)
** Die Patienten erhielten FTC/TDF
ABC = Abacavir, FTC = Emtricitabin, DRV = Darunavir, r = Ritonavir


Die aufgetretenen Doravirin-assoziierten Resistenzsubstitutionen in der RT umfassten eine oder mehrere der folgenden: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R und Y318Y/F.

Vorbehandelte erwachsene Patienten mit supprimierter Viruslast

In die DRIVE-SHIFT-Studie waren vorbehandelte Patienten ohne Therapieversagen in der Vorgeschichte eingeschlossen, deren Viruslast supprimiert war (N = 670) (siehe Abschnitt „Klinische Erfahrung“). Patienten, die von einer Proteaseinhibitor- oder Integraseinhibitor-basierten Therapie umgestellt wurden, durften als Einschlusskriterium keine dokumentierte genotypische Resistenz (vor Start der initialen Therapie) gegen Doravirin, Lamivudin oder Tenofovir aufweisen. Ausgeschlossen davon waren die oben genannten NNRTI-Substitutionen (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD), mit Ausnahme der RT-Substitutionen K103N, G190A und Y181C (in DRIVE-SHIFT akzeptiert). Eine Dokumentation der genotypischen Resistenz vor Behandlung war nicht für Patienten erforderlich, die von einer NNRTI-basierten Ausgangstherapie umgestellt wurden.
In der klinischen Studie DRIVE-SHIFT kam es zu keiner genotypischen oder phänotypischen Resistenz gegenüber Doravirin, Lamivudin oder Tenofovirdisoproxil, weder während der initialen 48 Wochen (unmittelbare Umstellung, N = 447) noch während der 24 Wochen (verzögerte Umstellung, N = 209) der Therapie mit Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil. Ein Patient entwickelte die RT-Mutation M184M/I sowie eine phänotypische Resistenz gegenüber Lamivudin und Emtricitabin während der Behandlung mit der Ausgangstherapie. Bei keinem der 24 Patienten (11 in der Gruppe mit unmittelbarer Umstellung, 13 in der Gruppe mit verzögerter Umstellung) mit bereits vorliegenden NNRTI-Mutationen (RT K103N, G190A oder Y181C) kam es bis Woche 48 oder dem Zeitpunkt des Therapieabbruchs zu einem virologischen Versagen.

Kinder und Jugendliche

In der klinischen Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027) erfüllte kein Studienteilnehmer, der zu Baseline virologisch supprimiert war, die Kriterien für eine Resistenzanalyse. Ein nicht vorbehandelter Studienteilnehmer entsprach den Kriterien des Protokolls für virologisches Versagen (definiert als 2 aufeinanderfolgende HIV-1-RNA Plasmatestergebnisse ≥ 200 Kopien/ml) in oder nach Woche 24 und wurde hinsichtlich einer Resistenzentwicklung ausgewertet; es wurde weder das Entstehen einer genotypischen noch einer phänotypischen Resistenz gegenüber Doravirin festgestellt.

Kreuzresistenz

Doravirin wurde bei einer begrenzten Anzahl von Patienten mit NNRTI-Resistenz (K103N n = 7, G190A n = 1) untersucht; alle Patienten lagen bei < 40 Kopien/ml in Woche 48. Ein Cut-off für eine Verminderung der Sensibilität durch mehrere NNRTI-Substitutionen, welcher mit einer Verminderung der klinischen Wirksamkeit assoziiert ist, wurde nicht bestimmt.
HIV-1-Laborstämme, die die häufigen NNRTI-assoziierten Substitutionsmutationen K103N, Y181C oder K103N/Y181C in der RT tragen, zeigen bei Testung in Anwesenheit von 100 % normalem Humanserum im Vergleich zum Wildtyp-Virus eine um weniger als das 3-Fache verringerte Sensibilität gegenüber Doravirin. In In-vitro-Studien konnte Doravirin die folgenden NNRTI-assoziierten Substitutionen unter klinisch relevanten Konzentrationen supprimieren: Mutanten K103N, Y181C und G190A.
Ein Panel von 96 unterschiedlichen klinischen Isolaten mit NNRTI-assoziierten Mutationen wurde in Anwesenheit von 10 % fetalem Rinderserum auf Sensibilität gegenüber Doravirin getestet. Klinische Isolate mit Substitution Y188L oder mit Substitutionen an V106 in Kombination mit A98G, H221Y, P225H, F227C oder Y318F zeigten eine um mehr als das 100-Fache verringerte Sensibilität gegenüber Doravirin. Weitere nachgewiesene NNRTI-Substitutionen führten zu einer Veränderung um das 5 – 10-Fache (G190S (5,7), K103N/P225H (7,9), V108I/Y181C (6,9) Y181V (5,1)). Die klinische Relevanz einer 5 – 10-fachen Verringerung der Sensibilität ist nicht bekannt. Unter der Therapie auftretende, mit einer Doravirinresistenz assoziierte Substitutionen können eine Kreuzresistenz gegenüber Efavirenz, Rilpivirin, Nevirapin und Etravirin vermitteln. Von den 8 Patienten, die in den pivotalen Studien eine hochgradige Doravirinresistenz entwickelten, zeigten im PhenoSense-Assay von Monogram 6 Patienten eine phänotypische Resistenz gegenüber Efavirenz und Nevirapin, 3 Patienten gegenüber Rilpivirin und 3 Patienten eine partielle Resistenz gegenüber Etravirin.

Klinische Erfahrung
Therapienaive erwachsene Patienten Die Wirksamkeit von Doravirin beruht auf den Auswertungen der 96-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktivkontrollierten Phase-III-Studien (DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD) bei nicht mit antiretroviralen Arzneimitteln vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten (n = 1.494). Siehe die NNRTI-Substitutionen im Abschnitt zu Resistenz, die Teil der Ausschlusskriterien waren.
In der Studie DRIVE-FORWARD wurden 766 Patienten randomisiert und erhielten mindestens 1 Dosis Doravirin 100 mg einmal täglich oder Darunavir+Ritonavir 800+100 mg einmal täglich, jeweils in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (FTC/ TDF) oder Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC) je nach Ermessen des Prüfarztes. Zu Baseline betrug das mediane Alter der Patienten 33 Jahre (Bereich von 18 bis 69 Jahre); 86 % hatten eine CD4+-T-Zellzahl > 200 Zellen/mm3, 84 % waren männlich, 27 % hatten keine weiße Hautfarbe, 4 % waren mit dem Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus koinfiziert, 10 % hatten AIDS in der Anamnese, 20 % hatten HIV-1-RNA > 100.000 Kopien/ml, 13 % erhielten ABC/3TC und 87 % erhielten FTC/TDF; diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. In der Studie DRIVE-AHEAD wurden 728 Patienten randomisiert und erhielten mindestens 1 Dosis Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil 100/300/245 mg (DOR/3TC/ TDF) oder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (EFV/FTC/TDF) einmal täglich. Zu Baseline betrug das mediane Alter der Patienten 31 Jahre (Bereich von 18 bis 70 Jahre); 85 % waren männlich, 52 % hatten keine weiße Hautfarbe, 3 % waren mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus koinfiziert, 14 % hatten AIDS in der Anamnese, 21 % hatten HIV-1-RNA > 100.000 Kopien/ml und 12 % hatten eine CD4+-T-Zellzahl < 200 Zellen/mm3; diese Merkmale waren zwischen den Behandlungsgruppen vergleichbar. Die Woche-48- und Woche-96-Ergebnisse aus den Studien DRIVE-FORWARD und DRIVE-AHEAD sind in Tabelle 4 aufgeführt. Die auf Doravirin basierten Therapieschemata zeigten über alle demographischen und prognostischen Baselinefaktoren hinweg eine konsistente Wirksamkeit.

Tabelle 4: Wirksamkeitsansprechen (< 40 Kopien/ml, Snapshot-Ansatz) in den pivotalen Studien

 DRIVE-FORWARDDRIVE-AHEAD
 DOR + 2 NRTIs
(383)
DRV + r + 2 NRTIs
(383)
DOR/3TC/TDF
(364)
EFV/FTC/TDF
(364)
Woche 4883 %79 %84 %80 %
Unterschied (95 % KI)4,2 % (–1,4 %; 9,7 %)4,1 % (–1,5 %; 9,7 %)
Woche 96*72 % (N = 379)64 % (N = 376)76 % (N = 364)73 % (N = 364)
Unterschied (95 % KI)7,6 % (1,0 %; 14,2 %)3,3 % (–3,1 %; 9,6 %)
Ergebnisse zu Woche 48 (< 40 Kopien/ml) nach Baselinefaktoren
HIV-1 RNA Kopien/ml
≤ 100.000256/285 (90 %)248/282 (88 %)251/277 (91 %)234/258 (91 %)
> 100.00063/79 (80 %)54/72 (75 %)54/69 (78 %)56/73 (77 %)
CD4-Zellzahl, Zellen/μl
≤ 20034/41 (83 %)43/61 (70 %)27/42 (64 %)35/43 (81 %)
> 200285/323 (88 %)260/294 (88 %)278/304 (91 %)255/288 (89 %)
NRTI-Hintergrundtherapie
TDF/FTC276/316 (87 %)267/312 (86 %)NA
ABC/3TC43/48 (90 %)36/43 (84 %)
Viraler Subtyp
B222/254 (87 %)219/255 (86 %)194/222 (87 %)199/226 (88 %)
Nicht-B97/110 (88 %)84/100 (84 %)109/122 (89 %)91/105 (87 %)
Mittlere Veränderung der CD4-Zellzahl zu Baseline
Woche 48193186198188
Woche 96224207238223

* In Woche 96 wurden bestimmte Patienten mit fehlenden Daten zur HIV-1 RNA von der Analyse ausgeschlossen.

P007 war eine Phase-IIb-Studie bei nicht mit antiretroviralen Arzneimitteln vorbehandelten HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten (n = 340). In Teil I wurden die Patienten zu Doravirin in einer von vier Dosierungen oder zu EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. Nach Woche 24 wurden alle zu Doravirin randomisierten Patienten auf Doravirin 100 mg umgestellt (bzw. setzten diese Behandlung fort). In Teil II wurden zusätzliche Patienten zu Doravirin 100 mg oder zu EFV, jeweils in Kombination mit FTC/TDF, randomisiert. In beiden Teilen der Studie wurden Doravirin und EFV verblindet und FTC/TDF unverblindet angewendet.

Siehe Tabelle 5

Tabelle 5: Wirksamkeitsansprechen zu Woche 24 (Snapshot-Ansatz)

 Doravirin 25 mg
(N = 40)
n (%)
Doravirin 50 mg
(N = 43)
n (%)
Doravirin 100 mg
(N = 42)
n (%)
Doravirin 200 mg
(N = 41)
n (%)
Efavirenz 600 mg
(N = 42)
n (%)
HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml32 (80)32 (74)30 (71)33 (80)27 (64)

Behandlungsunterschied †
(95 % KI) ††
16 (–4, 34)10 (–10, 29)6,6 (–13, 26)16 (–3, 34) 
Mittlere CD4-Veränderung gegenüber
Baseline (Zellen/mm3) **
154113134141121
† Ein positiver Wert begünstigt Doravirin gegenüber Efavirenz.
†† Die 95 % KIs wurden gemäß der Miettinen/Nurminen-Methode berechnet, mit einer proportionalen Gewichtung je nach Größe der jeweiligen

Behandlungsgruppe (HBV-1 RNA > 100.000 Kopien/ml oder ≤ 100.000 Kopien/ml bei Screening).
** Ansatz zur Auswertung fehlender Daten: Observed-Failure-Ansatz: Für die Auswertung der mittleren Veränderung der CD4+-Zellzahl wurden
Daten, die aufgrund eines Abbruchs wegen mangelnder Wirksamkeit fehlten, gemäß dem Baseline-carried-forward-Ansatz ausgewertet.
Hinweis: Sowohl Doravirin als auch Efavirenz wurden mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (FTC/TDF) gegeben.

Vorbehandelte erwachsene Patienten mit supprimierter Viruslast
Die Wirksamkeit einer Therapieumstellung von einer Ausgangstherapie mit zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren in Kombination mit einem Ritonavir- oder Cobicistat-geboosterten Proteasehemmer, Cobicistat-geboostertem Elvitegravir oder einem NNRTI auf Doravirin/Lamivudin/ Tenofovirdisoproxil wurde in einer randomisierten, offenen Studie (DRIVE-SHIFT) bei HIV-1 infizierten, vorbehandelten Erwachsenen, deren Viruslast supprimiert war, untersucht. Die Viruslast der Patienten musste unter dem bestehenden Therapieregime mindestens 6 Monate vor Studieneinschluss supprimiert sein (HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml), ohne ein Therapieversagen in der Krankengeschichte und ohne dokumentierte RT-Substitutionen, die zu Resistenzen gegenüber Doravirin, Lamivudin und Tenofovir führen (siehe Abschnitt „Resistenz“). Die Patienten wurden randomisiert entweder gleich zu Studienbeginn auf Doravirin/ Lamivudin/Tenofovirdisoproxil umgestellt [N = 447, Gruppe mit unmittelbarer Umstellung, Immediate Switch Group (ISG)], oder sie behielten ihre Ausgangstherapie bis Woche 24 bei und wurden dann auf Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil umgestellt [N = 223, Gruppe mit verzögerter Umstellung, Delayed Switch Group (DSG)]. Zu Baseline betrug das mediane Alter der Studienteilnehmer 43 Jahre, 16 % waren weiblich und 24 % hatten keine weiße Hautfarbe.
In der DRIVE-SHIFT-Studie wurde gezeigt, dass eine unmittelbare Umstellung auf Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil zu Woche 48 einer Fortführung der Ausgangstherapie bis Woche 24 nicht unterlegen war, definiert durch den Anteil der Patienten mit einer HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml. Die Behandlungsergebnisse sind in Tabelle 6 dargestellt. In Studienwoche 24 wurden zwischen beiden Behandlungsgruppen konsistente Ergebnisse beobachtet.

Tabelle 6: Wirksamkeitsansprechen (< 40 Kopien/ml, Snapshot-Ansatz) in der DRIVE-SHIFT-Studie
ErgebnisDoravirin/Lamivudin/
Tenoforvirdisoproxil
Einmal täglich ISG
Woche 48
N = 447
Ausgangstherapie
DSG
Woche 24
N = 223
HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml90 %93 %
ISG-DSG, Unterschied (95 % KI)*–3,6 % (–8,0 %; 0,9 %)
Anteil (%) der Patienten mit einer HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml nach Ausgangstherapie
Ritonavir- oder Cobicistat-geboosterter PI280/316 (89 %)145/156 (93 %)
Cobicistat-geboostertes Elvitegravir23/25 (92 %)11/12 (92 %)
NNRTI98/106 (92 %)52/55 (95 %)
Anteil (%) von Patienten mit einer HIV-1 RNA < 40 Kopien/ml nach Ausgangswerten
für CD4+ T-Zellzahl (Zellen/mm3)
< 200 Zellen/mm310/13 (77 %)3/4 (75 %)
≥ 200 Zellen/mm3384/426 (90 %)202/216 (94 %)
HIV-1 RNA ≥ 40 Kopien/ml†3 %4 %
Keine virologischen Daten im Zeitfenster
Studienabbruch aufgrund eines uner-
wünschten Ereignisses oder Tod‡
Studienabbruch aus anderen Gründen§
Studie fortgesetzt, aber fehlende Daten
im Zeitfenster
8 %
3 %
4 %
0
3 %
0
3 %
0
* Das 95 % KI für die Behandlungsunterschiede wurde mit der Mantel-Haenszel-Methode
nach Stratum adjustiert.
† Umfasst Patienten, welche die Behandlung oder die Studie aufgrund eines Nicht-Anspre-
chens oder Wirksamkeitsverlusts der Therapie vor Woche 48 für ISG oder vor Woche 24
für DSG abbrachen, und Patienten mit einer HIV-1 RNA ≥ 40 Kopien/ml im Zeitfenster von
48 Wochen für ISG und im Zeitfenster von 24 Wochen für DSG.
‡ Umfasst Patienten, die aufgrund eines unerwünschten Ereignisses oder Tod die Studie ab-
brachen, wenn dies dazu führte, dass keine virologischen Daten im spezifizierten Zeitfens-
ter vorlagen.
§ Andere Gründe umfassen: ohne Verlaufskontrolle, Non-Compliance mit der Studienmedi-
kation, Entscheidung des Prüfarztes, Protokollabweichung, Studienabbruch auf Wunsch
des Patienten.
Ausgangstherapie = Ritonavir- oder Cobicistat-geboosterter Proteasehemmer (insbesondere
Atazanavir, Darunavir oder Lopinavir), Cobicistat-geboostertes Elvitegravir, oder NNRTI (ins-
besondere Efavirenz, Nevirapin oder Rilpivirin), jeweils mit 2 NRTIs angewendet.


Studienabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen
In einer gepoolten Analyse der kombinierten Daten aus zwei Studien bei nicht vorbehandelten Patienten (P007 und DRIVE-AHEAD) war der Anteil an Patienten, welche die Behandlung bis Woche 48 aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, in den kombinierten Behandlungsgruppen unter Doravirin (100 mg) niedriger (2,8 %) als in der kombinierten EFV-Behandlungsgruppe (6,1 %) (Behandlungsunterschied: –3,4 %; p-Wert 0,012).

Kinder und Jugendliche
Die Wirksamkeit von Doravirin wurde in Kombination mit Lamivudin und Tenofovirdisoproxil (DOR/3TC/TDF) in einer offenen, einarmigen Studie an HIV-1-infizierten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren untersucht (IMPAACT 2014 [Protokoll 027]).
Zu Baseline betrug das mediane Alter der Studienteilnehmer 15 Jahre (Bereich: 12 bis 17), 58 % waren weiblich, 78 % waren asiatischer Herkunft und 22 % waren Schwarz. Die mediane CD4+ T-Zell Zahl betrug 713 Zellen pro mm3 (Bereich: 84 bis 1.397). Nach der Umstellung auf DOR/ 3TC/TDF waren 95 % (41/43) der virologisch supprimierten Studienteilnehmer in Woche 24 weiterhin supprimiert (HIV-1 RNA < 50 Kopien/ml) und 93 % (40/43) (HIV-1 RNA < 59 Kopien/ml) blieben in Woche 48 supprimiert.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Doravirin eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Behandlung der HIV-1-Infektion gewährt, entsprechend der Entscheidung über das pädiatrische Prüfkonzept (PIP) im zugelassenen Anwendungsgebiet (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik



Resorption
Die Pharmakokinetik von Doravirin wurde bei gesunden Probanden und HIV-1-infizierten Patienten untersucht. Die Pharmakokinetik von Doravirin ist bei gesunden Probanden und HIV-1-infizierten Patienten vergleichbar. Ein Steady State wurde in der Regel bis Tag 2 bei einmal täglicher Dosierung erreicht, mit Kumulationsfaktoren von 1,2 bis 1,4 für die AUC0 – 24, die Cmax und die C24. Die auf einer populationspharmakokinetischen Auswertung basierende Pharmakokinetik von Doravirin im Steady State nach Anwendung von 100 mg einmal täglich bei HIV-1-infizierten Patienten ist in Tabelle 7 aufgeführt.

Bei oraler Anwendung sind die Plasmaspitzenspiegel 2 Stunden nach der Anwendung erreicht. Doravirin als 100-mg-Tablette hat eine geschätzte absolute Bioverfügbarkeit von ca. 64 %.

Tabelle 7

Parameter
GM (% VK)
AUC0 – 24
μg∙h/ml
Cmax
μg/ml
C24
μg/ml
Doravirin 100 mg einmal täglich16,1 (29)0,962 (19)0,396 (63)
GM: geometrischer Mittelwert; % VK: geometrischer Variationskoeffizient.

Auswirkungen von Nahrung auf die Resorption bei Einnahme

Die Anwendung einer Einzeldosis Doravirin als Tablette zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit bei gesunden Probanden führte zu einem Anstieg der AUC von Doravirin um 16 % und der C24 um 36 %, während Cmax nicht in signifikanter Weise beeinflusst wurde.

Verteilung
Basierend auf der Gabe einer intravenösen Mikrodosis beträgt das Verteilungsvolumen von Doravirin 60,5 l. Doravirin liegt zu ca. 76 % an Plasmaproteine gebunden vor.

Biotransformation

Basierend auf In-vitro-Daten wird Doravirin hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt.

Elimination
Doravirin hat eine terminale Halbwertzeit (t1/2) von ca. 15 Stunden. Doravirin wird hauptsächlich über den oxidativen, über CYP3A4 vermittelten Stoffwechsel eliminiert. Eine biliäre Ausscheidung des unveränderten Wirkstoffs kann zur Elimination von Doravirin beitragen, aber es ist nicht zu erwarten, dass dieser Eliminationsweg von entscheidender Bedeutung ist. Die Ausscheidung von unverändertem Wirkstoff über den Harn ist gering.

Nierenfunktionsstörung
Die renale Elimination von Doravirin ist gering. In einer Studie, in der 8 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung mit 8 Patienten ohne Nierenfunktionsstörung verglichen wurden, war die Doravirin-Exposition nach Einzeldosisanwendung 31 % höher bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung. In einer populationspharmakokinetischen Analyse, die auch Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 17 und 317 ml/min einschloss, hatte die Nierenfunktion keinen klinisch relevanten Effekt auf die Pharmakokinetik von Doravirin. Bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Doravirin wurde weder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz noch bei dialysepflichtigen Patienten untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Leberfunktionsstörung
Doravirin wird hauptsächlich über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (als Child-Pugh-Stadium B hauptsächlich über erhöhte Enzephalopathie und Aszites-Scores klassifiziert) mit 8 Patienten ohne Leberfunktionsstörung verglichen wurden, gab es keine klinisch relevanten Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Doravirin. Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Doravirin ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Stadium C) nicht untersucht worden (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche
Die mittleren Doravirin-Expositionen von 54 jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 35 kg, die Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil in der Studie IMPAACT 2014 (Protokoll 027) erhielten, waren ähnlich denen von Erwachsenen nach der Anwendung von Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/Tenofovirdisoproxil (Tabelle 8).

Tabelle 8: Steady-State Pharmakokinetik von Doravirin nach Anwendung von Doravirin oder Doravirin/Lamivudin/ Tenofovirdisoproxil bei HIV-infizierten jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis unter 18 Jahren und einem Gewicht von mindestens 35 kg
Parameter*Doravirin
AUC0 − 24
(μg∙h/ml)
16,4 (24)
Cmax
(μg/ml)
1,03 (16)
C24
(μg/ml)
0,379 (42)
*Dargestellt als geometrischer Mittelwert
(% VK: geometrischer Variationskoeffi-
zient)

Aus einer populationspharmakokineti-
schen Studienanalyse (n = 54)
Abkürzungen: AUC = area under the time
concentration curve/Fläche unter der
Zeitkonzentrationskurve; Cmax = maximale
Konzentration; C24 = Konzentration nach
24 Stunden

Ältere Patienten
Obwohl nur eine begrenzte Anzahl von Patienten ≥ 65 Jahren (n = 36) in die klinischen Studien eingeschlossen wurde, zeigten sich zwischen Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren und Patienten mit einem Alter von weniger als 65 Jahren weder in einer Phase-I-Studie noch in einer populationspharmakokinetischen Analyse klinisch relevante Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Doravirin. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Geschlecht
Zwischen Männern und Frauen zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Doravirin.

Ethnische Zugehörigkeit
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse zu Doravirin bei Probanden und HIV-1-infizierten Patienten zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit bezüglich der Pharmakokinetik von Doravirin.

Packungen
Pifeltro® 100 mg 30 Filmtabletten
Preis
574,38 €
Zuzahlung
10,00 €
AOK Bayern | Audi BKK | BAHN-BKK | BAHN-BKK (108434875, 108539520, 108734889, 108939535, 108939546, 109531272, 109531283, 109920525, 109920536, 109920547, 109928636, 109929249, 109939489, 10…
Mehr...
14260609
Pifeltro® 100 mg 90 Filmtabletten
Preis
1.695,31 €
Zuzahlung
10,00 €
AOK Bayern | Audi BKK | BAHN-BKK | BAHN-BKK (108434875, 108539520, 108734889, 108939535, 108939546, 109531272, 109531283, 109920525, 109920536, 109920547, 109928636, 109929249, 109939489, 10…
Mehr...
14260615
Ähnliche
© Mediately v.7.8.2
MEDIATELY
PresseBusinessCareers
© Mediately v.7.8.2
DOWNLOAD THE APP
We use cookies to personalize content, ads, and analyze site traffic. Read our Privacy policy to learn more